[go: up one dir, main page]

HRP970060A2 - Tetrahydroisoquinoline derivatives - Google Patents

Tetrahydroisoquinoline derivatives

Info

Publication number
HRP970060A2
HRP970060A2 HR96101553.4A HRP970060A HRP970060A2 HR P970060 A2 HRP970060 A2 HR P970060A2 HR P970060 A HRP970060 A HR P970060A HR P970060 A2 HRP970060 A2 HR P970060A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
disease
neurodegeneration
methyl
dimethoxy
phenyl
Prior art date
Application number
HR96101553.4A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Alanine
Anne Bourson
Bernd Buettelmann
Guenther Fischer
Marie-Paule Heitz Neidhart
Vincent Mutel
Emmanuel Pinard
Stephan Roever
Gerhard Trube
Rene Wyler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP970060A2 publication Critical patent/HRP970060A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Prikazani izum se odnosi na spojeve opće formule
[image]
gdje
A predstavlja aril
R1predstavlja vodik, hidroksi, niži alkil, niži alkosi, R-CO- ili R-COO-, gdje je R niži alkil;
R2predstavlja vodik, niži alkil ili cikloalkil
R3-R7predstavlja vodik, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi ili
R3 i R4uzeti zajedno predstavljaju -(CH2)n- ili
R6 i R7uzeti zajedno predstavljaju -OCH2O- i
n je 3 ili 4
kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Većina gore opisanih derivata izokvinolina i njihovih soli su poznati spojevi. U US patentima 3.238.212, 3.067.203 i 3.217.007 za ove spojeve je navedeno da imaju analgetska, spazmolitička i antitusička svojstva. Mol. Pharmacol. (1976), 12(5), 854-61 opisuje testove tetrahidroizokvinolina za agonističko i antagonističke djelovanje s dopaminom i beta adenilat ciklaza sistemom.
Sada je iznenađujuće došlo do saznanja da su spojevi prikazanog izuma selektivni blokatori NMDA-R subtipa. NMDA receptori imaju ključnu ulogu u moduliranju neurološke aktivnosti i promjenjivosti što ih čini glavnim čimbenicima u procesima mijenjanja i razvijanja CNS-a kao i u formiranju učenja i pamćenja. Pod patološkim uvjetima akutne i kronične neurodegeneracije, pretjerana aktivnost receptora NMDA je ključno zbivanje za pokretanje ugibanja neuroloških stanica.
NMDA receptori su sastavljeni od članova dviju subjediničnih porodica, imenom NR-1 (8 različito spletenih varijanti) i NR-2 (A do D) koje potječu od različitih gena. Članovi ovih dviju subjediničnih porodica pokazuju različitu distribuciju u različitim dijelovima mozga. Heteromerične kombinacije NR-1 članova s različitim NR-2 subjedinicama rezultiraju NMDA receptorima, koji pokazuju različita farmakološka svojstva.
Moguće terapeutske indikacije za specifične blokatore NMDA receptora uključuju akutne oblike neurodegeneracije uzrokovane npr. moždanim udarom i traumom mozga kao i kronične oblike neurodegeneracije poput Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, ALS (amilotropske lateralne skleroze) i neurodegeneracije povezane s bakterijskim ili virusnim infekcijama, te dodatno, terapeutske indikacije su i šizofrenija, anksioznost i depresija.
Spojevi prikazanog izuma su stoga korisni u liječenju akutnih oblika neurodegeneracije uzrokovanih moždanim udarom ili moždanom traumom kao i kroničnih oblika neurodegeneraci je poput Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, ALS (amilotropske lateralne skleroze) i neurodegeneracije povezane s bakterijskim ili virusnim infekcijama, te dodatno, terapeutske indikacije su i šizofrenija, anksioznost i depresija.
Predmeti prikazanog izuma su i uporaba spojeva formule I u liječenju ili profilaksi oboljenja uzrokavanih pretjeranom aktivnošću određenog subtipa NMDA receptora, poput akutnih oblika neurodegeneracije uzrokovanih moždanim udarom ili moždanom traumom kao i kroničnih oblika neurodegeneracije poput Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, ALS (amilotropske lateralne skleroze) i neurodegeneracije povezane s bakterijskim ili virusnim infekcijama, te dodatno, terapeutske indikacije su i šizofrenija, anksioznost i depresija, kao i uporaba navedenih spojeva za proizvodnju odgovarajućih lijekova, te lijekovi koji sadrže navedene spojeve. Predmeti prikazanog izuma su također novi spojevi formule
[image]
gdje su A, R1, R2 i R5-R7 isti kao što je to ranije u tekstu opisano, te je m 1 ili 2.
Idući aspekt prikazanog izuma se odnosi na postupak smanjivanja akutnih ili kroničnih oblika neurodegeneracije koji se sastoji u primjeni pacijentu učinkovite količine spoja formule I.
Slijedeće definicije općih pojmova uporabljenih u prikazanom opisu su jednoznačno određene bez obzira na to da li se termin koristi sam ili u kombinaciji.
Kad se koristi u tekst, termin vvniži alkil" označava ravni ili razgranati lanac alkil grupe koji sadrži od jednog do četiri atoma ugljika, na primjer, metil, etil, propil, izopropil,butil i slično. Termin "aril" označava aromatski ugljikovodikov ostatak, poželjno je fenil, koji može biti nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili više supstituenata izabranih između hidroksi nižeg alkila, halogena, nižeg alkoksi ili nitro.
Termin "halogen" označava klor, jod, fluor ili brom. Termin "niži alkoksi" označava alkil grupu, kako je to već ranije određeno, koja je vezana preko kisika. Termin "cikloalkil" označava zasićeni ciklički ugljikovodikov ostatak koji sadrži 3 do 6 ugljikovih atoma.
Tetrahidroizokvinolinski spojevi formule I sadrže dva asimetrična ugljikova atoma. Prema tome, moguće je formiranje dvaju stereoizomernih racemata. Prikazani izum obuhvaća sve moguće racemate i njihove optičke antipode.
Primjeri preferiranih spojeva su:
2-(6,7-dimetoksi-2-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-1-il)-1-p-tolil-etanol;
1-[2-(4-kloro-fenil)-etil]-6-metoksi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-7-ol;
1-(4-kloro-fenil)-2-(6,7-dimetoksi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-1-il)-etanol;
1-[2-(4-kloro-fenil)-etil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizo-kvinolin-6,7-diol;
6,7-dimetoksi-2-metil-1-(2-p-tolil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokvonolin;
6-[2-(4-kloro-fenil) -etil]-8,9-dimetoksi-5-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidro-fenantridin; 2-(6,7-dimetoksi-2-metil - 1, 2, 3,4-tetrahidroizokvinolin-1-il)-1-(4-nitrofenil)-etanol; te
6-[2-(4-kloro-fenil)-etil]-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidro-fenantridin.
Prikazani spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu pripremiti postupcima opisanim u ranije navedenim prijavama, na primjer u US 3.238.212 ili 3.217.007 su opisani postupci koji obuhvaćaju reakciju dihidroizokvinolin spoja opće formule
[image]
gdje su R2 i R5-R7 isti kao i ranije opisani, sa ketonom formule CH3COA, gdje je A isti kao i ranije u tekstu opisanim, u prisutnosti bazičnog sredstva kondenzacije.
Redukcija okso grupe u hidroksi grupu se, prema prikazanom izumu, provodi opće poznatim postupcima. Uputno je, naravno, provesti redukciju polaznog materijala uporabom alkalijskog metal-metal hidrida, poput litij aluminij hidrida ili posebno, natrij boronhidrida, kalijevog boronhidrida i slično.
Poželjan postupak obuhvaća provođenje redukcije uporabom natrijevog boronhidrida u prisutnosti otapala stabilnog u prisutnosti reducirajućeg sredstva. Prikladna otapala uključuju, na primjer, metanol, etanol ili dimetilformamid. Nakon provedene redukcije, može se bilo koja aralkiloksi grupa, posebno je povoljna benziloksi grupa, odcijepiti hidrilozom, da bi se dobila slobodna hidroksi grupa.
Takovo debenziliranje je povoljno provesti katalitički, na primjer u prisutnosti katalizatora od plemenitog metala, poput paladija. U idućem, dodatnom koraku, spoj se može esterif icirati. Esteri se mogu pripremiti reakcijom s uobičajenim acilirajućim sredstvom.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli se također mogu pripremiti postupkom koji obuhvaća ciklizaciju kiselinskog amida formule
[image]
gdje su A, R1 i R5-R7 isti kao i ranije u tekstu opisani, u prisutnosti kiseline, povoljno je POCl3, do odgovarajućeg derivata l-fenil-etil-3,4-dihidroizokvinolona, te se neposredno zatim spoj reducira pomoću prikladnog reducirajućeg sredstva, poput alkalijskog metal-metal hidrida, na primjer, natrijevog boronhidrida.
Novi spojevi formule IA se mogu pripremiti postupkom koji obuhvaća ciklizaciju kiselinskog amida formule
[image]
u prisutnosti kiseline, povoljno je POCl3, na ranije opisan način za ciklizaciju kiselinskog amida formule III.
Kako je to već ranije opisano, tetrahidroizokvinolini formule I sadrže dva asimetrična ugljikova atoma i moguće je formiranje dvaju stereoizomernih racemata. Ako se racemati istovremeno formiraju, oni se mogu odijeliti opće poznatim postupcima, na primjer, kromatografijom ili frakcijskom kristalizacijom. Racemati sami mogu, ako se to želi, biti odijeljeni u svoje optičke antipode opće poznatim postupcima,poput, na primjer, frakcijske kristalizacije soli s optički aktivnim kiselinama, poput α-tartarne kiseline, dibenzoil-α-tartarne kiseline ili α-kamforsulfonske kiseline.
Spojevi formule I mogu biti prevedeni u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli. Te soli se mogu dobiti opće poznatim postupcima poznatim dobrim stručnjacima iz ove struke.
Aktivnost spojeva formule I će biti prikazana pomoću slijedećeg:
3H-MK801 (Dizocilpin) vezivanje in vitro
Cijeli mozak iz 150-200 g muškog štakora, bez malog mozga i medullae oblongatae je seciran na ledu. Tkivo je zatim homogenizirano pomoću Ultra-Turrax pri najvećoj brzini tijekom 30 sekundi pri 4°C u 50 ml hladne Tris HC1 50 mM, EDTA dinatrij 10 mM, pH=7.4 pufer (vlažna tež/vol). Homogenat se centrifugira na 48.000 x g (20.000 okr/min, SS34, Sorvall RC5C) tijekom 10 minuta. Opeleta se rehomogenizira s istim volumenom pufera i homogenat se inkubira na 37°C tijekom 10 minuta. Nakon završenog centrifugiranja, peleta se rehomogenizira s istim volumenom pufera i zamrzne na -80°C u 35 ml frakcijama tijekom najmanje 16 sati i ne duže od dva tjedna.
Za ispitivanje vezivanja, homogenat se centrifugira kao što je to već ranije navedeno i peleta se ispere tri puta homogenizacijom u 25 volumena hladne Tris HCl 5 mM, pH=7.4 pufer (Ultra-Turrax, najveća brzina, 30 sekundi) i centrifugira kao što je to ranije navedeno. Konačna peleta se rehomogenizira u 25 volumena pufera (izvorna vlažna težina) i uporabi kao takva u ispitivanju. Konačna koncentracija membrane u ispitivanju je bila 20 mg/ml (vlažna težina).
Inkubacija je provedena u prisutnosti 1 nM glutamata, glicina i spermidina. MK-801, (+)-[3-3H(N)], NEN (NET-972) 20 Ci/mmol, je uporabijeno pri 5 nM konačnoj koncentraciji. Ne specifično vezivanje je određeno u prisutnosti 100 mM TPC. Nakon inkubacije tijekom dva sata na sobnoj temperaturi, suspenzija se filtrira (Whatman GF/B, namočen u 0.1% polietilemin tijekom dva sata) i ispere 5 puta s 3 ml hladne Tris HCl 5mM, pH 7.4 pufer. Zračno-sušeni filteri su podvrgnuti brojenju s 10 ml Ultima-gold (Packard) u Tri-Carb 2500 TR scintilacijskom brojaču nakon protresanja.
DPM je transformiran u % specifičnog vezivanja i te vrijednosti su podvrgnute nelinearnom regresijskom kalkulacijskom programu (BINDING, H. Affolter, Switzerland) koji izračunava IC50 vrijednosti i za niske i za visoke afinitete vezivanja. Svako ispitivanje je ponovljeno najmanje tri puta i konačna IC50 vrijednost se izračuna kao +/- standardna devijacija pojedinačnog ispitivanja.
Literatura: R.W. Ransom i N.L. Stec. Journal of Neurochemistry 51, 830-836, 1988.
Elekrofiziologija rekombiniranih NMDA receptora
cDNA klonovi kodirani za suh jedinice NMDAR1C i NMDAR2A NMDA receptora (pogledaj Hollman i Heinemann, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31 za nazivlje NMDA receptorskih siibjedinica) su izolirani iz cDNA mozga štakora λgtll kako je to u literaturi opisano (Sigel i sur. 1994, J. Biol. Chem. 269:8204) . Klon za subjedinicu NMDAR2B, NMDA receptora mozga štakora je dobiven iz S.Nakanishi (Kvoto, Japan). cDNA je transkribirana, poly(A+)-rascijepana kako je to ranije opisano (Malherbe i sur, 1990, Mol. Brain Res. 8:199). Oociti južno afričke žabe (Kenopus laevis) su uporabijeni za izlučivanje bilo kombinacije NMDAR1C i NMDAR2A subjedinica bilo NMDAR1C i NMDAR2B subjedinica. Aproksimativno 3 f mol a 1:1 smjese odgovarajuće mRNA vrste je injicirano u svaki oocit. Četiri do pet dana kasnije, mjerena je struja iona kroz NMDA kanale receptora u ispitivanju pomoću kleme pod naponom (pogledaj Methfessel i sur. 1986, Pflugers Arch. 407:577 za postupke ekspresije oocita i napon). Potencijal membrane je pomoću kleme priključen na -80mV i receptori su aktivirani nanošenjem modificirane Ringer-ove otopine koja sadrži agoniste L-aspartata (Asp) i glicina (Gly). Izabrane su različite koncentracije agonista za svaku kombinaciju subjedinica da bi se odredila različita osjetljivost agonista dvaju tipova receptora (70 μM Asp plus 2.5 μM Gly za NMDAR1C-NMDAR2A i 15 μM Asp plus 0.2 μM Gly za NMDAR1C-NMDAR2B). Agonisti su primjenjivani tijekom 15 s u intervalima jednom u 2.5 .minute brzom superfuzijom oocita. Nakon niza početnih stimulirajuće povećavajućih koncentracija antagonista za ispitivanje, dodane su Ringer-ova otopina i otopina koja sadrži agonist. Za podatke ispitivanja, amplituda (y) agonist-inducirane struje je ucrtana u dijagram nasuprot koncentracije (x) antagonista i logistička funkcija y=A/[1+(x/IC50)H] je određena tako da određuje koncentraciju 50% inhibicije (IC50). Testirana su tri do šest oocita za svaki antagonist i ako je bilo moguće najmanje tri koncentracije koje postižu IC50 su primjenjene na svaki oocit. Naravno, koncentracije više od 100 μM nisu nikada uporabljene i u slučaju kada IC50 nije postignut s koncentracijama do 100 μM i za dva spoja je maksimum koncentracije čak i manji (20-30 μM) zbog ograničene topivosti. U navedenim slučajevima gornja granica (npr.">100 μM") za IC50 je prikazana u tabeli “Test rezultati”. U preostala dva slučaja koncentracija 0.1 μM producira slabo povećavajući blok koji nadmašuje 50% nakon 30 minuta. Zbog slabog odgovora bloka, nerazumno je testirati niže koncentracije; gornja granica (“<0.1 μM”) za IC50 je prikazana u tabeli “Test rezultati”. Crteži za IC50 su u svim ostalim slučajevima aritmetičke sredine vrijednosti pojedinačnih IC50s određenih pomoću logističke krivulje.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Podvrgavanjem ispitivanju spojeva formule I, ova kemijska grupa spojeva može biti određena kao selektivni blokatori subtipa NMDA receptora, te - za izabrane spojeve - može se pokazati preferiranje KMDAR-2B subjedinica pomoću elektrofizioloških svojstava uporabom subtipa NMDA receptora izlučenog u oocitima.
Spojevi formule I i njihove soli, kako je to u tekstu opisano, mogu biti oblikovani u standardne farmaceutske dozirne oblike, na primjer, za oralnu ili parenteralnu primjenu pomoću uobičajenih pomoćnih sredstava, na primjer, organskih ili anorganskih inertnih podloga, poput vode, želatine, laktoze, škroba, magnezij stearata, talka, biljnih ulja, guma, polialkilen-glikola i slično. Farmaceutski pripravci se mogu koristiti u krutom obliku, na primjer, u tabletama, čepićima, kapsulama ili u tekućem obliku, na primjer, kao otopine, suspenzije ili emulzije. Mogu se dodati farmaceutska pomoćna sredstva i ona uključuju konzervanse, stabilizatore, sredstva za vlaženje ili emulgiranje, soli za mijenjanje osmotskog tlaka ili za postizanje puferiranja. Farmaceutski pripravci mogu također sadržavati ostale farmaceutski aktivne sastojke.
Dnevna doza spojeva formule I koju treba primjeniti ovisi o pojedinačnom spoju koji se koristi, o izabranom načinu primjene i o pacijentu. Najpovoljniji postupci primjene spojeva formule I su oralni ili parenteralni način primjene. Oralni pripravak spoja formule I povoljan za primjenu odraslim pacijentima sadrži 150 mg do 1.5 g dnevno. Parenteralni pripravak spoja formule I povoljan za primjenu odraslim pacijentima sadrži od 5 mg do 500 mg dnevno.
Izum je nadalje prikazan slijedećim primjerima:
Primjer 1
Formuliranje tableta (vlažno granuliranje)
[image]
Postupak proizvodnje:
1. Pomiješaj 1, 2, 3 i 4 i granuliraj s pročišćenom vodom.
2. Osuši granulat na 50°C.
3. Propusti granulat kroz prikladni uređaj za mljevenje.
4. Dodaj sastojak 5 i miješaj tijekom 3 minute; komprimiraj u odgovarajućem uređaju.
Primjer 2
Formuliranje kapsula
[image]
Postupak proizvodnje:
1. Pomiješaj 1, 2 i 3 u prikladnoj mješalici tijekom 30 minuta.
2. Dodaj sastojke 4 i 5 i miješaj 3 minute.
3. Puni u prikladne kapsule.
Primjer 3
Formuliranje tableta (vlažno granuliranje)
[image]
Postupak proizvodnje:
1. Pomiješaj 1, 2, 3 i 4 i granuliraj s pročišćenom vodom.
2. Osuši granulat na 50°C.
3. Propusti granulat kroz prikladni uređaj za mljevenje.
4. Dodaj sastojak 5 i miješaj tijekom 3 minute; komprimiraj u odgovarajućem uređaju.

Claims (6)

1. Uporaba spoja, naznačena time, da je derivat tetrahidroizokvinolina opće formule [image] gdje A predstavlja aril R1predstavlja vodik, hidroksi, niži alkil, niži alkosi, R-CO- ili R-COO-, gdje je R niži alkil; R2predstavlja vodik, niži alkil ili cikloalkil R3-R7predstavlja vodik, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi ili R3 i R4uzeti zajedno predstavljaju -(CH2)n- ili R6 i R7uzeti zajedno predstavljaju -OCH2O- i n je 3 ili 4 kao i njegovih farmaceuski prihvatljivih soli za proizvodnju lijekova za kontrolu ili liječenje oboljenja koja predstavljaju terapeutsku indikaciju za specifične blokatore subtipa NMDA receptora.
2. Uporaba spojeva formule I prema zahtjevu 1, naznačena time, da terapeutske indikacije uključuju oblike neurodegeneracije uzrokovane npr. moždanim udarom ili traumom mozga kao i kronične oblike neurodegeneracije poput Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, ALS (amilotropske lateralne skleroze) i neurodegeneracije povezane s bakterijskim ili virusnim infekcijama, te dodatno, terapeutske indikacije su i šizofrenija, anksioznost i depresija.
3. Uporaba spoja, naznačena time, da je 2-(6,7-dimetoksi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-1-il)-1-p-tolil-etanol; 1-[2-(4-kloro-fenil)-etil]-6-metoksi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-7-ol; 1-(4-kloro-fenil)-2-(6,7-dimetoksi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-1-il)-etanol; 1-[2-(4-kloro-fenil)-etil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-6,7-diol; 6,7-dimetoksi-2-metil-1-(2-p-tolil-etil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvonolin; 6-[2-(4-kloro-fenil)-etil]-8,9-dimetoksi-5-metil-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidro-fenantridin; 2-(6,7-dimetoksi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-1-il)-1-(4-nitrofenil)-etanol; te 6-[2-(4-kloro-fenil)-etil]-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-oktahidro-fenantridin prema zahtjevu 1 ili 2.
4. Spojevi, naznačeni time, da imaju formulu [image] gdje su A, R1, R2 i R5-R7 isti kao u zahtjevu 1 i m je 1 ili 2.
5. Lijek koji sadrži jedan ili više spojeva formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se koristi za liječenje oboljenja uzrokovanih akutnim oblicima neurodegeneracije uzrokovanih npr. moždanim udarom i traumom mozga kao i kroničnih oblike neurodegeneracije poput Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, ALS (amilotropske lateralne skleroze) i neurodegeneracija povezanih s bakterijskim ili virusnim infekcijama, te dodatno, terapeutskih indikacija kao šizofrenije, anksioznosti i depresije.
6. Postupak liječenja ili prevencije oboljenja, naznačen time, da obuhvaća terapeutske indikacije za specifične blokatore subtipa NMDA receptora kao što su oboljenja uzrokovana akutnim oblicima neurodegeneracije npr. moždanim udarom ili traumom mozga kao i kronične oblike neurodegeneracije poput Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, ALS (amilotropske lateralne skleroze) i neurodegeneracije povezane s bakterijskim ili virusnim infekcijama, te dodatno, terapeutske indikacije su i šizofrenija, anksioznost i depresija, a navedeni postupak obuhvaća primjenu pacijentu, radi liječenja ili prevencije, učinkovite količine spoja u skladu s formulom I prema zahtjevu 1.
HR96101553.4A 1996-02-03 1997-01-31 Tetrahydroisoquinoline derivatives HRP970060A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96101553 1996-02-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970060A2 true HRP970060A2 (en) 1998-04-30

Family

ID=8222462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR96101553.4A HRP970060A2 (en) 1996-02-03 1997-01-31 Tetrahydroisoquinoline derivatives

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5952344A (hr)
JP (1) JP3217290B2 (hr)
KR (1) KR100229298B1 (hr)
CN (1) CN1167762A (hr)
AR (1) AR005613A1 (hr)
AU (1) AU723586B2 (hr)
BR (1) BR9700816A (hr)
CA (1) CA2196392A1 (hr)
CO (1) CO4761069A1 (hr)
CZ (1) CZ29497A3 (hr)
DE (1) DE19703985A1 (hr)
ES (1) ES2124672B1 (hr)
FR (1) FR2744447B1 (hr)
GB (1) GB2309642A (hr)
HR (1) HRP970060A2 (hr)
HU (1) HUP9700273A1 (hr)
ID (1) ID15866A (hr)
IL (1) IL120100A (hr)
IT (1) IT1289621B1 (hr)
MA (1) MA24078A1 (hr)
NO (1) NO970431L (hr)
NZ (1) NZ314130A (hr)
PE (1) PE35698A1 (hr)
PL (1) PL318256A1 (hr)
SG (1) SG55273A1 (hr)
TR (1) TR199700071A2 (hr)
TW (1) TW427978B (hr)
YU (1) YU3997A (hr)
ZA (1) ZA97672B (hr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005506292A (ja) * 2001-03-08 2005-03-03 エモリー　ユニバーシティ ｐＨに依存するＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト
BRPI0813001A2 (pt) * 2007-06-29 2019-09-24 Univ Emory composto, método de tratamento ou profilaxia de dor neuropática e composição farmacêutica
JP2012158527A (ja) * 2011-01-31 2012-08-23 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc うつ予防
WO2025124571A1 (zh) * 2023-12-14 2025-06-19 斯莱普泰(上海)生物医药科技有限公司 Nmda受体拮抗剂及其用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3067203A (en) * 1962-12-04 Tetrahybroisqquinoline derivatives
US3217007A (en) * 1965-11-09 Halo- and nitro-substituted phenethyl-z- methyl tetrahydroisoquinolsnes
NL286505A (hr) * 1961-12-15
US3243438A (en) * 1962-02-23 1966-03-29 Hoffmann La Roche Octahydro phenanthridine compounds
CH418336A (de) * 1962-02-23 1966-08-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Octahydrophenanthridinverbindungen
US3480714A (en) * 1966-02-07 1969-11-25 Ciba Geigy Corp N-substituted isoquinolines as antiprotozoal agents
US3361767A (en) * 1966-04-04 1968-01-02 American Home Prod 10, 5(epoxymethano)-10, 11-dihydro-5h-dibenzo[a, d]cyclohepten-13-one and derivatives
GB1386076A (en) * 1971-06-03 1975-03-05 Wyeth John & Brother Ltd Isoquinoline derivatives
US3803151A (en) * 1972-08-23 1974-04-09 Bristol Myers Co Synthesis for the preparation of 3-hydroxy-n-alkylisomorphinans
JPS5291868A (en) * 1976-01-26 1977-08-02 Takeda Chem Ind Ltd Indenopyridine derivatives
US4689330A (en) * 1985-04-15 1987-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
DE3664768D1 (en) * 1985-12-13 1989-09-07 Lafon Labor 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives, preparation process and medicinal use
ATE97893T1 (de) * 1988-02-19 1993-12-15 Smithkline Beecham Farma 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, verfharen zu ihrer herstellung und ihre verwendung als kappa- rezeptor agonisten.
US5011834A (en) * 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
US5306723A (en) * 1990-05-10 1994-04-26 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
US5192751A (en) * 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
JPH0741481A (ja) * 1993-05-21 1995-02-10 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 両性型三環系化合物
US5389638A (en) * 1993-09-10 1995-02-14 Abbott Laboratories Tetrahydroisoquinolines as alpha-2 antagonists and biogenic amine uptake inhibitors
US5439915A (en) * 1994-10-20 1995-08-08 American Home Products Corporation Pyrido[3,4-B]indole carboxamide derivatives as serotonergic agents
US5605906A (en) * 1995-03-24 1997-02-25 Merck Frosst Canada, Inc. Cannabinoid receptor agonists
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU1233597A (en) 1997-08-07
PL318256A1 (en) 1997-08-04
GB2309642A (en) 1997-08-06
GB9702049D0 (en) 1997-03-19
JP3217290B2 (ja) 2001-10-09
CN1167762A (zh) 1997-12-17
HUP9700273A1 (hu) 1999-08-30
ES2124672B1 (es) 1999-11-16
SG55273A1 (en) 1998-12-21
IL120100A (en) 2001-01-28
PE35698A1 (es) 1998-07-16
YU3997A (sh) 1999-09-27
AU723586B2 (en) 2000-08-31
US5952344A (en) 1999-09-14
BR9700816A (pt) 1998-07-07
FR2744447B1 (fr) 2000-09-29
FR2744447A1 (fr) 1997-08-08
NO970431L (no) 1997-08-04
CA2196392A1 (en) 1997-08-04
CZ29497A3 (en) 1997-08-13
IT1289621B1 (it) 1998-10-15
TR199700071A2 (tr) 1997-08-21
JPH09221474A (ja) 1997-08-26
MA24078A1 (fr) 1997-10-01
ES2124672A1 (es) 1999-02-01
US6071929A (en) 2000-06-06
HU9700273D0 (en) 1997-03-28
DE19703985A1 (de) 1997-10-30
NZ314130A (en) 1998-04-27
IL120100A0 (en) 1997-04-15
AR005613A1 (es) 1999-06-23
KR100229298B1 (ko) 1999-11-01
ZA97672B (en) 1997-08-04
KR970061871A (ko) 1997-09-12
NO970431D0 (no) 1997-01-31
ID15866A (id) 1997-08-14
TW427978B (en) 2001-04-01
CO4761069A1 (es) 1999-04-27
ITMI970153A1 (it) 1998-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gasparini et al. 2-Methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine (MPEP), a potent, selective and systemically active mGlu5 receptor antagonist
Shinkai et al. 4-Aminoquinolines: novel nociceptin antagonists with analgesic activity
ES2565515T3 (es) Derivados de 2-oxo-1-pirrolidinil imidazotiadiazol
EP0787493A1 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
JP2014511883A (ja) ２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体
AU2010340745B2 (en) Sulfone compounds as 5-HT6 receptor ligands
US5834482A (en) Heterocyclic chemistry
HRP970060A2 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
US5962472A (en) Use of 4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridyl derivatives
Hagan et al. The relative potencies of cholinomimetics and muscarinic antagonists on the rat iris in vivo: effects of pH on potency of pirenzepine and telenzepine
US6756398B1 (en) Positive modulators of nicotinic receptor agonists
MXPA97000775A (en) Derivatives of tetrahidroisoquinol
HK1001764A (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
CA2242775A1 (en) 1-arylphthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors
ITTO960564A1 (it) Derivati diammidici dell&#39;acido antranilico ad attivita&#39; antigastrinica procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
Cannon et al. cis-and trans-4-n-Propyl-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydrobenzo (f) quinolines
KR100222238B1 (ko) 스피로 교상 및 비교상 헤테로고리 화합물
Schwartz HoF

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBI Application refused