HK1108367A1 - 阿戈美拉汀在制备用於治疗广泛性焦虑症的药物中的用途 - Google Patents

Description

阿戈美拉汀在制备用于治疗广泛性焦虑症的药物中的用途

技术领域

本发明涉及式(I)的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺和其水合物、晶体形式和可药用酸或碱的加成盐在制备用于治疗广泛性焦虑症或GAD的药物中的用途，

背景技术：

阿戈美拉汀，或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，具有双重特性，一方面它是褪黑激素能系统受体激动剂，另一方面它是5-HT₂C受体拮抗剂。这些性质使得它在中枢神经系统中具有活性，尤其是在重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖症的治疗中有活性。

欧洲专利说明书EP 0447285和EP 1564202中已经描述了阿戈美拉汀、其制备方法和在治疗中的用途。

发明内容：

本申请人现已发现阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺和其水合物、晶体形式和可药用酸或碱的加成盐具有有价值的性质，该性质使其可用于治疗广泛性焦虑症。

广泛性焦虑症符合充分定义的标准并构成一完全的病情实体(300.02-DSM IV-Mental Troubles Diagnostic and Statistic handbook，第4版，American Psychiatric Association)，其特征在于深度的和没有理由的焦虑。这种慢性疾病导致了众多相关的问题，特别是认知功能障碍，更特别地涉及思想和精神的表现、在思维和判断上的改变并因而造成行为的改变，并且还导致了精神性运动的问题，这是反应笨拙、反应能力低下或甚至于没有反应能力的根源(Wittchen HU等人，Arch Gen Psychiatry，1994，51(5)，355-364)。

美国和欧洲的卫生当局已经意识到了该病症的独特性，他们颁布了特别针对该适应症的药物的开发的指导原则(Committee for ProprietaryMedicinal Products(CPMP)/EWP/4284/02/伦敦-2005年1月20日-用于治疗广泛性焦虑症的医药产品的临床研究指导原则)。

近来的流行病学研究表明该疾病的全球人口发病率为5％至6％，在大于40岁的妇女中的发病率高至10％。所以从健康和经济两个方面来看该病症的影响是重大的。

对于广泛性焦虑症，当前尚没有非常满意的得到认可的治疗方法。苯并二氮类长时间用于一线治疗，并且在一些国家仍然在使用。

最近，推荐施用例如万拉法新、帕罗西汀或西酞普兰(escitalopram)。但是对于这些不同的治疗已经列出了大量的副反应，被报道的频率最高的副反应为镇静、药物依赖、酒精相互作用和不可忽略的对心血管和/或性方面的影响等。除此之外，在大多数情况下，治疗的停止可导致停药综合征，这对患者来说是不能接受的。

所以，正如在CPMP指导原则中所强调的那样，努力开发对于这种疾病的新的治疗是必要的。

具有新的药理学性质的新化学实体阿戈美拉汀在重症抑郁症中在对照的临床研究中与安慰剂相比显示了高的有效性。本申请人现已发现由于它的药理学性质阿戈美拉汀可用于广泛性焦虑症中。

在患有广泛性焦虑症的患者中进行的与安慰剂对照的临床研究充分表明了阿戈美拉汀真正适合于该障碍的治疗。

此外，除了观察到的在治疗广泛性焦虑症中的有效性外，对于患者而言阿戈美拉汀也具有良好的可接受性：特别地，阿戈美拉汀没有通常与精神药物有关的副作用。在这些副作用中，典型精神药物停止治疗时观察到的停药综合征，用阿戈美拉汀时没有观察到，这使得其在该疾病中成为治疗选择。

因此，本发明也涉及阿戈美拉汀和其水合物、晶体形式和可药用酸或碱的加成盐在制备用于治疗广泛性焦虑症的药物组合物中的用途。

特别地，本发明涉及如专利说明书EP 1564202所述的以晶体II形式获得的阿戈美拉汀在制备用于治疗广泛性焦虑症的药物组合物中的用途。

药物组合物将以适于经口服、胃肠道外、经皮、经鼻、直肠或经舌途径施用的形式存在，特别是以可注射的制剂、片剂、舌下片、glossettes、明胶胶囊、胶囊、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶等等。

除了阿戈美拉汀和任选与其组合的情绪稳定剂之外，本发明的药物组合物还包含一种或多种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、吸收剂、着色剂、甜味剂等等的赋形剂或载体。

可被提及的非限制性的实例有：

◆稀释剂：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，

◆润滑剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐和钙盐、聚乙二醇，

◆粘合剂：硅酸镁铝、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，

◆崩解剂：琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物。

可用的剂量根据患者的性别、年龄及体重、施用途径、障碍的性质以及任何有关的治疗的不同而不同，范围为每24小时1mg至50mg阿戈美拉汀。

阿戈美拉汀的日剂量优选为每天25mg，存在着增加至每天50mg的可能性。

具体实施方式：

药物组合物：

制备1000片片剂的配方，每片包含25mg活性成分：

N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺.....................25g

乳糖一水合物..........................................62g

硬脂酸镁..............................................1.3g

聚维酮................................................9g

无水胶态二氧化硅......................................0.3g

羧甲基纤维素钠........................................30g

硬脂酸................................................2.6g

临床研究：

在121名患者中进行了与安慰剂对照的临床研究。将121名患者随机分入两个平行组，并接受每天25mg的阿戈美拉汀或安慰剂。

在治疗两周后，在低反应的情况下，在用IVRS系统(交互语音响应系统)接受阿戈美拉汀的患者的双盲研究中将剂量增加至每天50mg。进行12周的治疗。

用卫生当局推荐的评价工具例如Hamilton Anxiety Scale(HamiltonM.，J.Neurol.Neurosurg.Psychiat.，1959，23，56-62)，或Sheehan DisabilityScale(International Clinical Psychopharmacology，1966，11，89-95)进行有效性的评价。也评价了可接受性。

获得的结果表明，在Hamilton评分表的总得分(评价的第一标准)中，阿戈美拉汀治疗组和安慰剂组之间的差别为-3.28(p＝0.040)，对应于临床和统计上的显著差别。

本研究也显示了患者的良好可接受性，并且当停止治疗时也不存在停药综合征。

Claims (2)

1.阿戈美拉汀和其可药用酸或碱的加成盐作为唯一活性成分在制备用于治疗广泛性焦虑症的药物中的用途。

2.根据权利要求1的用途，其特征在于阿戈美拉汀是以晶体II的形式获得的，所述晶体II由下列参数表征，这些参数是由使用Bruker AXS D8高分辨率衍射仪得到的粉末图获得的，该衍射仪的2θ角范围是3°-90°，步进为0.01°，每步进30s：

-单斜晶晶格

-晶格参数：β＝108.667°

-空间群：P2₁/n

-单位晶格中的分子数：8

-单位晶格体积：

-密度：d＝1.13g/cm³。