PT1842535E - Utilização da agomelatina para a obtenção de medicamentos destinados ao tratamento da patologia de ansiedade generalizada - Google Patents

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DESCRIÇÃO "Utilização da agomelatina para a obtenção de medicamentos destinados ao tratamento da Patologia de Ansiedade Generalizada" A invenção presente diz respeito à utilização da agomelatina ou N-[2-(7-metoxi-l-naftil)etil]acetamida com a fórmula (I):

bem como dos seus hidratos, formas cristalinas e sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico, para a obtenção de medicamentos destinados ao tratamento da Patologia de Ansiedade Generalizada ou TAG. A agomelatina ou N- [2-(7-metoxi-l-naf til)etil]acetamida apresenta a dupla particularidade de ser por um lado um agonista dos receptores do sistema melatoninérgico, e por outro um antagonista do receptor 5-HT2c · Estas propriedades conferem-lhe uma actividade no sistema nervosa central e mais especificamente no 2 tratamento da depressão major, das depressões sazonais, das perturbações do somo, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insónias e fadigas devidas à alteração de fuso horário, das patologias do apetite e da obesidade. A agomelatina, a sua preparação e a sua utilização terapêutica foram descritas nas patentes europeias EP 0 447.285 e EP 1.564.202. A entidade solicitante verificou presentemente que a agomelatina ou Λ7-[ 2-( 7-metoxi-l-naftil)etil]acetamida, bem como os seus hidratos, formas cristalinas e sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico, possuiam propriedades interessantes que permitiam a sua utilização no tratamento da Patologia de Ansiedade Generalizada.

Caracterizada por uma ansiedade importante e sem objecto, a Patologia de Ansiedade Generalizada cumpre critérios perfeitamente definidos e constitui uma entidade nosográfica independente (300.02 - DSM IV - Manual Diagnóstico e Estatístico das Patologias Mentais, 4a edição, American Psychiatric Association). Esta patologia crónica arrasta diversas perturbações associadas a ela, e nomeadamente disfunções do conhecimento, mais especificamente do pensamento e das representações mentais, alterações do raciocínio, da opinião e portanto dos desempenhos, mas envolve também perturbações psicomotoras 3 fontes de comportamento desastrado, de diminuição ou mesmo de aniquilação das capacidades de reacção (Wittchen HU et al.r Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 51(5), 355-364). A especificidade desta patologia é por outro lado reconhecida pelas autoridades de saúde europeia e americana, que editaram linhas mestras («guidelines») de desenvolvimento para moléculas que reivindiquem especificamente esta indicação (Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP)/EWP/4284/02/Londres - 20 de Janeiro de 2005 - Guideline on the clinicai investigation for the treatment of medicinal products indicated for Generalized Anxiety Disorder).

Estudos epidemiológicos recentes mostram que esta patologia demonstra uma prevalência de cerca de 5 a 6 % na população geral, com uma taxa que pode atingir 10 % para as mulheres com mais do que 40 anos de idade. O impacto desta patologia em termos de saúde e económicos é importante. Não existe hoje em dia nenhum tratamento realmente satisfatório e reconhecido para a Patologia de Ansiedade Generalizada. As benzodiazepinas foram durante muito tempo e continuam a ser em muitos países o tratamento de primeira intenção. A técnica anterior, WO 2006/096.434, descreve a utilização da flibanserina associada a um ou diversos ansiolíticos para o tratamento das patologias de ansiedade. Também se encontra igualmente divulgada no WO 2005/002.562 uma associação contendo um inibidor selectivo 4 da recaptura da serotonina e da agomelatina para o tratamento da depressão, das patologias de ansiedade e de outras patologias afectivas.

Mais recentemente, foi preconizada a administração de moléculas tais como a venlafaxina, a paroxetina ou o escitalopram. No entanto, estas diferentes categorias terapêuticas originam numerosos efeitos secundários, sendo os mais divulgados a sedação, a farmaco-dependência, a interacção dom o álcool, e um impacto cardiovascular e/ou sexual que não se pode ignorar...

Por outro lado, na maior parte dos casos, quando se interrompe um destes tratamentos aparece uma sindrome de interrupção, dificilmente aceitável por parte do paciente.

Deste modo, colocarem-se à disposição novos tratamentos para esta patologia é uma necessidade, tal como se encontra sublinhado na «guideline» CPMP. A agomelatina, nova entidade química com propriedades farmacológicas inovadoras, demonstrou durante estudos clínicos controlados em comparação com placebo, uma eficácia no episódio de depressão major. A Entidade Solicitante verificou recentemente que atentas as suas propriedades farmacológicas, a agomelatina podia ser utilizada na Patologia de Ansiedade Generalizada. 5

Um estudo clínico realizado em relação a placebo, em pacientes que sofriam da Patologia de Ansiedade Generalizada, permitiu mostrar de um modo significativo que a agomelatina constituía um tratamento que estava completamente adaptado a esta patologia.

Para além disto, e para além da actividade observada no tratamento da Patologia de Ansiedade Generalizada, a agomelatina apresenta um bom perfil de aceitabilidade junto dos pacientes: em especial, a agomelatina é desprovida dos efeitos secundários associados aos psicotrópicos clássicos. De entre estes efeitos, a síndrome de desabituação que se observa quando se para o tratamento com os psicotrópicos clássicos não existe para a agomelatina, o que a torna um tratamento de eleição para esta patologia. A invenção diz portanto respeito à utilização da agomelatina, bem como dos seus hidratos, formas cristalinas e sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, para se obterem composições farmacêuticas destinadas ao tratamento da Patologia de Ansiedade Generalizada. A invenção diz especificamente respeito à utilização da agomelatina obtida sob a forma cristalina II descrita no pedido de patente EP 1.564.202, para a obtenção de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento da Patologia de Ansiedade Generalizada. 6

As composições farmacêuticas apresentar-se-ão sob formas que convenham para as administrações por via oral, parentérica, transcutânea, nasal, rectal, perlingual, e nomeadamente sob a forma de preparações injectáveis, comprimidos, comprimidos sublinguais, glossetes, gélulas, cápsulas, tabletes, supositórios, cremes, pomadas, geles dérmicos, etc...

Para além da agomelatina, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção contêm um ou diversos excipientes ou veículos seleccionados de entre os diluentes, os lubrificantes, os aglomerantes, os agentes de desintegração, os absorventes, os corantes, os edulcorantes, etc... A título de exemplo, e de um modo não limitativo, podem citar-se: para os diluentes: a lactose, a dextrose, a sacarose, o manitol, o sorbitol, a celulose, a glicerina, para os lubrificantes: a sílica, o talco, o ácido esteárico e os seus sais de magnésio e de cálcio, o polietilenoglicol, para os aglomerantes: o silicato de alumínio e de magnésio, o amido, a gelatina, a goma de tragacanto, a 7 metilcelulose, a carboximetilcelulose de sódio e a polivinilpirrolidona, para os desintegrastes: o agar, o ácido alginico e o seu sal de sódio, as misturas efervescentes. A posologia útil varia de acordo com o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da afecção e dos tratamentos eventualmente associados, e escalona-se entre 1 mg e 50 mg de agomelatina por 24 horas.

De um modo preferido, a dose diária de agomelatina será de 25 mg por dia, podendo aumentar-se até 50 mg por dia.

Composição farmacêutica: iFórmula de preparação para 1.000| | comprimidos doseados a 25 mg: N-[2-(7-metoxi-l-nftil)etil]acetamida |25 g

Lactose, monohidrato |62 g

Estearato de Magnésio |1,3 g

Povidona |9 g Sílica coloidal anidra |0,3 g

Glicolato de celulose sódico |30 g Ácido esteárico |2,6 g

Estudo clínico:

Realizou-se um estudo clínico em relação a placebo sobre 121 pacientes. Distribuíram-se aleatoriamente estes 121 pacientes em dois grupos paralelos, que recebiam quer a agomelatina a 25 mg por dia, quer placebo.

Passadas duas semanas de tratamento e no caso de uma resposta insuficiente, aumentou-se a dose em sistema duplamente cego, até 50 mg, para os pacientes do grupo tratado com agomelatina, usando um sistema IVRS (Interactive Voice Response System). Trataram-se os pacientes durante doze semanas.

Avaliou-se a eficácia recorrendo a instrumentos de avaliação recomendados pelas autoridades de saúde, nomeadamente a Escala de Ansiedade de Hamilton (Hamilton M., J. Neurol. Neurosurg. Psychiat., 1959, 23, 56-62), ou a escala de consequências funcionais de Sheehan (International Clinicai Psychopharmacology, 1996, 11, 89-95). Avaliou-se também o perfil de aceitabilidade.

Os resultados obtidos mostram que a diferença em termos da classificação global obtida na escala de Hamilton, critério principal de avaliação, entre o grupo tratado com a agomelatina e o grupo a que se administrou placebo, é de -3,28 (p=0, 040), o que corresponde a uma diferença significativa do ponto de vista clínico e do estatístico. 0 estudo mostra igualmente um bom perfil de aceitabilidade do produto por parte dos pacientes, bem como a ausência de uma sindrome de interrupção quando se parou o tratamento.

Lisboa, 21 de Setembro de 2010.

Claims (4)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização da agomelatina ou IV-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida ou de um dos seus hidratos, formas cristalinas e sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, a titulo de principio activo único para a obtenção de um medicamento destinado ao tratamento da Patologia de Ansiedade Generalizada.

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a agomelatina ser obtida sob a forma cristalina II.

3. Composições farmacêuticas contendo a titulo de único principio activo a agomelatina ou um dos seus hidratos, formas cristalinas e sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, por si só ou em combinação com um ou diversos excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêuticos, para utilização no tratamento da Patologia de Ansiedade Generalizada.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a agomelatina ser obtida sob a forma cristalina II. Lisboa, 21 de Setembro de 2010.