HK1067548A1 - 含有二甲聚硅氧烷的阿昔洛韋組合物 - Google Patents

Description

含有二甲聚硅氧烷的阿昔洛韦组合物

本发明是申请号99816156.x发明专利申请的分案申请。

本发明涉及适用于治疗皮肤和粘膜病毒感染的局部药物制剂，具体地讲，本发明涉及含有9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤(也称为阿昔洛韦，下文中将使用该名称)的药物制剂。

已知阿昔洛韦及其可药用盐和酯在体外和体内对多种类型的病毒均有抗病毒活性，参见英国专利号1523865。具体地讲，该化合物对疱疹病毒HSV1和HSV2(1型和2型单纯疱疹病毒)和VZV(水痘带状疱疹病毒)具有活性，这些病毒与许多物种的多种感染性疾病有关，特别是人类的水痘、带状疱疹、生殖器疱疹和唇疱疹(感冒疮)以及其它动物的皮肤和粘膜疾病，包括兔子的角膜炎和小鼠的疱疹性脑炎。已证实阿昔洛韦可以有效地治疗人类的单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒感染。应当理解，下文中所提到的阿昔洛韦还包括其可药用盐和酯，除非在上下文中明确指出不是这样。

阿昔洛韦的缺点是其水溶性低并且几乎完全不溶于疏水性溶剂系统。因此难以生产含有足够的活性成分溶解浓度的局部制剂以完全发挥其效力并使化合物向皮肤内的迁移达到最佳。除了易于释放外，同样重要的是药物活性化合物的制剂应能够稳定足够长的时间、不应损失其效力、不应变色或形成不溶物或复合物，并且不应对皮肤或粘膜有过度的刺激。

欧洲专利号0044543描述了阿昔洛韦的水包油型局部药物制剂，其中的水相含有至少30％可与水混溶的多元醇。

我们发现，含有二甲聚硅氧烷和至少25％(重量)可与水混溶的多元醇的阿昔洛韦水包油型局部药物制剂具有特别有利的特性。具体地讲，该制剂显示出人意料的低刺激性、具有良好的物理稳定性并且易于使用。

因此，第一方面，本发明提供了含有二甲聚硅氧烷和至少25％(重量)可与水混溶的多元醇的阿昔洛韦水包油型局部药物制剂。

第二方面，本发明提供了含有水、阿昔洛韦、二甲聚硅氧烷和占制剂重量至少25％的可与水混溶的多元醇的局部药物制剂。

第三方面，本发明提供了含有阿昔洛韦、二甲聚硅氧烷和至少约30％w/w可与水混溶的多元醇的局部药物制剂。

优选该局部药物制剂是水包油型制剂。

第四方面，本发明提供了含有连续的水相和分散在其中的油相的水包油局部药物制剂，该制剂含有水、溶解了的阿昔洛韦、二甲聚硅氧烷和至少约30％w/w可与水混溶的多元醇。

本发明的第一、第二、第三和第四方面的优选的特征如下。

在本发明的局部药物制剂中，多元醇在水相中的含量最高可以达到约50％(重量)。

优选本发明的制剂含有至少30％(重量)可与水混溶的多元醇以及最多占制剂量量50％的水。

该局部制剂可以含有0.075％至10％w/w的阿昔洛韦或其盐或酯、25％至50％w/w可与水混溶的多元醇、15％至50％w/w的水、二甲聚硅氧烷和油相。

优选该制剂含有0.5％至10％w/w的阿昔洛韦、26％至45％w/w可与水混溶的多元醇和20％至40％w/w的水以及油相和二甲聚硅氧烷，而首选的制剂含有1％至5％w/w的阿昔洛韦、30％至40％w/w可与水混溶的多元醇、25％至40％w/w的水、油相和二甲聚硅氧烷。

二甲聚硅氧烷以能够明显降低组合物的刺激性的量存在，例如制剂重量的0.1％至10％，优选0.1％至5.0％(重量)。在首选的制剂中，二甲聚硅氧烷的含量为制剂重量的0.5％至1.5％。

二甲聚硅氧烷(也称为聚二甲基硅氧烷)是一种由末端用三甲基硅烷氧基单元封闭的完全甲基化的线形硅氧烷聚合物的混合物组成的硅油。它可在膏霜基质的药物制剂中用作软化剂和助流剂。

多元醇是带有两个或多个羟基的醇。适于掺入到本发明制剂中的可与水混溶的多元醇包括二醇和聚乙二醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇、甘油和二甘醇一乙醚，优选的醇是丙二醇。本发明的制剂可以含有25％至50％的丙二醇，例如制剂重量的25％至45％、优选35％至45％、特别是40％。

本发明的制剂可以是水包油局部药物制剂，其中的多元醇是丙二醇，例如，其中丙二醇的含量为30％至45％w/w或30％至40％w/w。

本发明乳液的油相可以从已知成分以已知的方式制成。尽管油相可以只含有乳化剂，但优选其含有至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油的混合物。正如以下将要详细说明的，优选同时含有亲水性乳化剂和亲脂性乳化剂，其中的亲脂性乳化剂起稳定剂的作用。还优选含有油和脂肪。乳化剂或乳化剂和稳定剂一起构成了所谓的乳化蜡，蜡和油和/或脂肪一起构成了所谓的乳化软膏基质，该基质形成了乳液的油分散相。

适用于本发明制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括鲸蜡醇、十二烷基硫酸钠、硬脂醇和聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯硬脂基醚，例如硬脂基醚2和硬脂基醚21。

对适用于制剂的油或脂肪的选择是以述到所需的美容特性为基础，因为阿昔洛韦在大部分适用于药物乳剂的油中的溶解度非常低。因此，霜剂优选应是不油腻的、防污的并且可以洗掉的产品，并且具有合适的稠度以避免从软管或其它容器中漏出。可以使用直链或支链的单或二烷基酯，例如己二酸二异丙酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、内豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称为Crodamol CAP的2-乙基己酸与鲸蜡醇或硬脂醇的混合物形成的混合酯，最后三种是优选的酯。根据所需的性质，这些酯可以单独或组合使用。或者，可以使用高熔点的液体例如白凡士林和/或液体石蜡或其它矿物油。

本发明的优选制剂含有0.5-1.5％w/w二甲聚硅氧烷；约5％w/w阿昔洛韦；5-10％w/w鲸蜡基硬脂醇；35-45％w/w丙二醇；2-10％w/w矿物油；10-15％w/w白凡士林；0.5-1％w/w十二烷基硫酸钠；0.5-2％w/w泊咯沙姆407和纯净水至100％w/w。

如需要，本发明的制剂可以含有一种或多种可药用防腐剂。但是，我们发现在本发明的制剂中使用防腐剂不是必需的，这一发现体现了该制剂的一个优点。

如需要，本发明的制剂可以含有一种或多种可药用赋形剂，例如着色剂、香料以及局部制剂和化妆品霜剂生产领域的技术人员已知的其它赋形剂。从可与制剂中的其它成分相容并且对患者无害的意义上讲，这些赋形剂必需是“可药用的”。

本发明还提供了治疗由疱疹病毒所引起的病毒感染的方法，该方法包括，局部施用药物有效量的本发明制剂。本发明还提供了二甲聚硅氧烷用于降低含有至少25％w/w、优选至少30％w/w可与水混溶的多元醇的局部水包油型制剂的刺激性的用途。本发明还提供了阿昔洛韦、二甲聚硅氧烷和至少30％w/w可与水混溶的多元醇在制备用于治疗疱疹病毒感染的局部药物中的用途。

本发明还提供了制备如上所定义的局部药物制剂的方法，该方法包括，将阿昔洛韦、可与水混溶的多元醇和水的混合物与油相和二甲聚硅氧烷混合形成霜剂乳液。

当然，乳液的配制方式将根据各组分的量和性质而改变，但仍将遵循乳液工艺学中的已知技术(参见，Pharmaceutical Codex，London，药学出版社，1979)。例如，可以首先将阿昔洛韦以及可与水混溶的多元醇全部掺入到含水部分中形成溶液或混合的溶液/混悬液，然后用软膏基质和二甲聚硅氧烷乳化。或者，当使用高浓度的阿昔洛韦时，可将一部分含水部分用软膏基质配制成乳液，然后向乳液内加入并分散平衡量的可与水混溶的多元醇以及阿昔洛韦。在另一种方法中，可在用含水部分乳化之前将阿昔洛韦包含到乳化软膏中。当使用这些方法时，优选在乳化前将含水部分和软膏基质加热到约40至80℃、优选50至70℃，乳化可以通过用例如常规的实验室搅拌器剧烈搅拌来完成。可以通过均化或在胶体磨中研磨使油相更好地分散。

本发明的局部制剂可用于治疗或预防由例如带状疱疹病毒、疱疹水痘病毒以及1和2型单纯疱疹病毒引起的病毒感染，这些感染可引起带状疱疹、水痘、感冒疮和生殖器疱疹等疾病。所述制剂可以每天涂抹在受感染的皮肤区域1至6次，优选3至5次。

如下实施例说明了本发明，但本发明并不仅限于此。

实施例1

成分                ％w/w

TRANSCUTOL^TM        40.0

阿昔洛韦            5.0

硬脂醇              5.0

鲸蜡醇              4.0

轻矿物油            10.2

Brij 721            2.5

Brij 72             2.3

二甲聚硅氧烷20      1.5

纯净水              至100

将含有硬脂醇、鲸蜡醇、轻矿物油、Brij 72和Brij 721的油相在搅拌下加热至70-75℃并加入二甲聚硅氧烷。将纯净水加热至65-70℃然后在搅拌下加入到温度保持在70-75℃的油相中形成乳液。将混合物在70-75℃保持约5分钟。在适宜的容器内称重TRANSCUTOL^TM并在搅拌下加入阿昔洛韦形成混悬液。将阿昔洛韦混悬液加入到乳液中，用少量纯净水冲洗。将乳液均化约5分钟，然后用纯净水调至最终的配合料重量。将形成的霜剂在连续搅拌下冷却至室温(约30℃)，随后将霜剂填充到适宜的软管内然后密封。

实施例2

成分        ％w/w

阿昔洛韦    5.0

矿物油      5.0

白凡士林    11.5

十二烷基硫酸钠    0.75

鲸蜡基硬脂醇      6.75

丙二醇            40.0

泊咯沙姆          4071.0

二甲聚硅氧烷      1.0

纯净水            至100

在第1个容器内，将泊咯沙姆407溶于冷的纯净水。然后加入丙二醇并混合形成水相。取出一小部分水相加入到第2个容器内的阿昔洛韦粉末中形成阿昔洛韦分散液。将第1个容器内剩余的水相加热至70℃-80℃。通过在第3个容器内将鲸蜡基硬脂醇、十二烷基硫酸钠和少量纯净水一起于115℃加热直至停止起沫制备乳化蜡。将制得的乳化蜡与白凡士林、二甲聚硅氧烷和矿物油一起熔融并将混合物加热至73-77℃。然后将热的水相加入到第3号容器内并将混合物乳化。将乳液冷却至45-55℃。加入阿昔洛韦混悬液并充分混合。将霜剂冷却至40℃以下并转移至一个容器内，随后填充到适宜的软管内然后密封。

实施例3

实施例1所述的制剂也可以通过如下改良的方法进行制备。

将油相称重并加热至73-77℃，然后在连续缓慢搅拌下加入二甲聚硅氧烷。将纯净水加热至65-70℃。在用螺旋桨式搅拌器搅拌下将纯净水加入到阿昔洛韦的TRANSCUTOL^TM混悬液中。将形成的含水混合物加热至65-70℃。将油相温度保持在70-75℃的同时，缓慢加入水相并用长浆搅拌至少5分钟。将水相容器用纯净水冲洗并将冲洗液加入到主配合料中。将配合料的温度保持在70-75℃并将配合料均化至少5分钟。将配合料在连续用长浆搅拌下冷却至30-35℃，然后加入纯净水调至最终的配合料重量。将配合料混合均匀并冷却至30℃，随后将霜剂填充到适宜的软管内然后密封。

实施例4

由溶于称为“MAC-P”的水包油型霜剂基质的水相中的阿昔洛韦组成的5％阿昔洛韦霜剂(由Glaxo Wellcome以的商标在市场上销售，Glaxo Wellcome House，Berkeley Avenue Greenford，Middlesex，UB6 ONN)。

MAC-P霜剂基质：

                                  ％w/w

丙二醇                            40.00

鲸蜡基硬脂醇                      6.75

十二烷基硫酸钠                    0.75

泊咯沙姆407(Pluronic F127^TM)      1.00

白凡士林(凡士林)                  12.50

液体石蜡(矿物油)                  5.00

纯净水                            至100.00

该制剂与实施例2的制剂非常相似并且以相同的方式制备；MAC-P霜剂基质不含阿昔洛韦，霜剂含有5％w/w阿昔洛韦。含或不含阿昔洛韦的MAC-P霜还可用二甲聚硅氧烷配制，其中，将所述二甲聚硅氧烷加入到保持在73-77℃的油相中。

实验数据

用皮肤单纯疱疹病毒(HSV)感染的豚鼠模型将(在MAC-P霜剂中的5％w/w阿昔洛韦)制剂与MAC-P加1％二甲聚硅氧烷以及MAC-P加1％二甲聚硅氧烷和5％阿昔洛韦(按照以上实施例2和4的描述制备)进行比较。

豚鼠模型：

HSV感染的豚鼠模型是一种自限型皮肤疾病，该模型是评估和开发局部HSV疗法的有用模型。通过用HSV实验性地感染豚鼠所产生的疾病可以在临床表现、疾病的发展和损伤的持续时间上模拟人类感染。

感染方法：

将体重为550g至600g的雌性无毛豚鼠(Ibm：GOHI-hr)(BRLBiological Research Laboratories Limited，Wolferstrasse 4，CH-4414 Fullinsdorf，瑞士)通过肌肉内注射Hypnorm 0.6ml/kg(Janssen Animal Health，High Wycombe，UK)使其镇静，然后在左胁腹的6个离散的位点进行接种。感染方法涉及用带有6×2mm的齿的一次性多齿装置(Bignell Surgical Supplies，Littlehampton，West Sussex，UK)在各个位点用20μl一滴的病毒悬浮液(最终的病毒滴度为3×10⁵pfu/20μl)轻轻划破皮肤表面。

治疗方案：

该研究共使用25只动物。未治疗的对照组含7只动物，3个治疗组每组含6只动物：

1.未进行治疗(病毒对照)

2.在MAC-P中的1％二甲聚硅氧烷

3.在MAC-P中的5％阿昔洛韦()

4.在MAC-P中的1％二甲聚硅氧烷+5％阿昔洛韦

治疗包括，将1ml(约1g)试验霜剂用5ml注射器均匀地涂敷在感染的胁腹，每天两次(8:00am和5:00pm)。对感染动物的治疗在感染后18小时开始并持续3天，每只动物共接受6次涂抹。

疾病的发展：

在感染的正常病程中，在感染后(p.i.)的第1天开始在接种部位形成红斑和水肿，在随后的几天内，红斑和水肿的程度增加。通常在感染后的第2至3天出现丘疹并随后发展成脓疱，脓疱的大小和数量将随着感染的发展而增加，并且，如果脓疱是并排的话，它们最终将会并合。感染的高峰通常在感染后的第6-7天当并合的损伤开始结痂时出现。

抗病毒作用的测定：

为了确定疾病的进展，对各动物进行每日评估。评估的内容包括按照下述标准对备感染部位进行评分：

0.0＝没有可见感染的迹象

0.5＝非常早期的丘疹(未凸起)和轻微的红斑

1.0＝丘疹和红斑

2.0＝0-5脓疱和红斑

3.0＝6+脓疱和红斑

4.0＝脓疱的并合

5.0＝结硬皮/脓疱结痂

在临开始治疗前进行第一次评估，然后在感染后的第2、3、4和8天重复进行评估。由于评估方法是基于疾病在豚鼠中的自然发展，因此，治疗动物相对于未治疗动物的分值的减少显示了抗病毒效果。计算各胁腹每日评分的总和并计算每一胁腹每天的平均分值。计算所有治疗组和对照组的曲线下面积(AUC)并进行统计学分析以确定显著性。

红斑的测定

在治疗时对各动物进行目测并记录各胁腹的红斑程度。将与治疗有关的红斑确定为如下5种类型之一：

1没有红斑

2轻微的红斑

3中等的红斑

4大量的红斑

5严重的红斑

结果：

抗病毒活性的结果如表1a-d、表2和图1所示，红斑的结果如表3所示。

抗病毒

对照组的所有动物在感染后的第8天均达到最大可能损伤值。用安慰剂治疗的动物(第2组：在MAC-P中的1％二甲聚硅氧烷)所显示的疾病过程与对照组非常相似，表明1％二甲聚硅氧烷霜剂没有抗病毒作用。用和在MAC-P霜剂中的1％二甲聚硅氧烷+5％阿昔洛韦治疗均在仅涂抹治疗两次后就引起了损伤的减少。在两种情况下，随着进一步的涂抹治疗，损伤继续减少，在感染8天后仅能看见少量的临床感染迹象。

表1a 个体损伤的评分-病毒对照组

表1b 个体损伤的评分-1％二甲聚硅氧烷/Zovirax安慰剂治疗组

表1c 个体损伤的评分-Zovirax治疗组

表1d 个体损伤的评分-1％二甲聚硅氧烷/Zovirax(DZ)治疗组

表2 每一胁腹的平均得分

	感染后第1天	感染后第2天	感染后第3天	感染后第4天	感染后第8天
						病毒对照	5.2	19.6	23.3	29.7	30
DZ安慰剂	5.8	20.7	20.3	26.7	30
						Zovirax	5.5	14.3	7.5	7.1	2.2
DZ	5.8	12.8	10.3	10	1

对所得数据的统计学分析表明，在对照和安慰剂治疗组以及和1％二甲聚硅氧烷+5％阿昔洛韦治疗组之间存在很高的显著性差异(p＜0.001)。但在和在MAC-P中的1％二甲聚硅氧烷+5％阿昔洛韦组之间没有显著性差异的迹象(p＝0.34)。

红斑

从表3可以看出，在用治疗后可以观察到大量的红斑；而用在MAC-P霜中的1％二甲聚硅氧烷+5％阿昔洛韦(DZ)治疗后仅观察到了轻微的红斑。

与治疗有关的红斑

其中：0＝没有红斑

x＝轻微的红斑

xx＝中等的红斑

xxx＝大量的红斑

xxxx＝严重的红斑

讨论：

在用治疗的动物中经常可以观察到与治疗有关的红斑副作用，这可以导致皮肤的龟裂和脱皮。从该研究的观察结果可以清楚地看到，向制剂中加入1％二甲聚硅氧烷可以明显减少与治疗有关的红斑，并同时保持了很高的抗病毒活性。

Claims (41)

1. 一种局部药物制剂，其含有阿昔洛韦、二甲聚硅氧烷和占制剂重量至少30％的可与水混溶的多元醇；

其中可与水混溶的多元醇为丙二醇、1，3-丁二醇或二乙二醇单乙醚，且其中二甲聚硅氧烷的含量是制剂总量的0.1％-10％重量。

2. 权利要求1的局部药物制剂，其是水包油型制剂。

3. 权利要求1的局部药物制剂，它是水包油型局部药物制剂，其含有连续水相和分散于其中的油相，该制剂含有水、增溶的阿昔洛韦、二甲聚硅氧烷和至少30％W/W的可与水混溶的多元醇。

4. 权利要求1的局部药物制剂，其含有至少30％重量的可与水混溶的多元醇以及最多50％重量的水。

5. 权利要求3的局部药物制剂，其含有至少30％重量的可与水混溶的多元醇以及最多50％重量的水。

6. 一种局部药物制剂，其含有水、阿昔洛韦、二甲聚硅氧烷和占制剂重量至少30％的可与水混溶的多元醇；

其中该制剂中含有占制剂量最多50％重量的水，其中可与水混溶的多元醇为丙二醇、1，3-丁二醇或二乙二醇单乙醚，且其中二甲聚硅氧烷的含量是制剂总量的0.1％-10％重量。

7. 权利要求6的局部药物制剂，其是水包油型制剂。

8. 权利要求1的局部药物制剂，其中可与水混溶的多元醇为丙二醇。

9. 权利要求2的局部药物制剂，其中可与水混溶的多元醇为丙二醇。

10. 权利要求3的局部药物制剂，其中可与水混溶的多元醇为丙二醇。

11. 权利要求4的局部药物制剂，其中可与水混溶的多元醇为丙二醇。

12. 权利要求5的局部药物制剂，其中可与水混溶的多元醇为丙二醇。

13. 权利要求6的局部药物制剂，其中可与水混溶的多元醇为丙二醇。

14. 权利要求7的局部药物制剂，其中可与水混溶的多元醇为丙二醇。

15. 权利要求1-14任一项的局部药物制剂，其中多元醇以最多50％重量的含量存在于水相中。

16. 权利要求1-14任一项的局部药物制剂，其含有0.075％-10％w/w的阿昔洛韦、30％-50％w/w的可与水混溶的多元醇、15％-50％w/w的水、二甲聚硅氧烷和油相。

17. 权利要求16的局部药物制剂，其含有0.5％-10％w/w的阿昔洛韦、30％-45％w/w的可与水混溶的多元醇和20％-40％w/w的与油相和二甲聚硅氧烷一起的水。

18. 权利要求1-7任一项的局部药物制剂，其中可与水混溶的多元醇是丙二醇或二乙二醇单乙醚。

19. 权利要求1-14任一项的局部药物制剂，其中丙二醇的含量为制剂重量的35％-45％。

20. 一种局部药物制剂，它是权利要求9、10、12或14的水包油型局部药物制剂，其中丙二醇的含量为30％-45％w/w。

21. 一种局部药物制剂，它是权利要求9、10、12或14的水包油型局部药物制剂，其中丙二醇的含量为30％-40％w/w。

22. 权利要求1-14任一项所述的局部药物制剂，其中二甲聚硅氧烷以足以明显降低制剂的刺激性的量存在。

23. 权利要求1-14任一项所述的局部药物制剂，其中二甲聚硅氧烷的含量为制剂总量的0.1％-5.0％重量。

24. 权利要求1-14任一项所述的局部药物制剂，其中二甲聚硅氧烷的含量为制剂总量的0.5％-1.5％重量。

25. 阿昔洛韦、二甲聚硅氧烷以及至少30％w/w的可与水混溶的多元醇在制备用于治疗疱疹病毒感染的局部用药物中的用途；

其中可与水混溶的多元醇是丙二醇、1，3-丁二醇或二乙二醇单乙醚，且其中二甲聚硅氧烷的量为药物重量的0.1％-10％。

26. 权利要求25的用途，其中该药物含有至少30％重量的可与水混溶的多元醇以及至多50％重量的水。

27. 制备权利要求1-14所述的局部药物制剂的方法，其包括将阿昔洛韦、权利要求1或8所定义的可与水混溶的多元醇以及水的组合物与油相和二甲聚硅氧烷混合以形成膏状乳剂。

28. 权利要求27的方法，其中阿昔洛韦和可与水混溶的多元醇最初全部加入水相中，在水相中形成溶液或混合溶液/悬浮液，然后与油膏基和二甲聚硅氧烷乳化。

29. 权利要求27的方法，其中部分水相与油膏基配制成乳剂，可与水混溶的多元醇和阿昔洛韦加入并分散于该乳剂中。

30. 权利要求28的方法，其包括在乳化前加热水相和油膏基到40-80℃。

31. 权利要求29的方法，其包括在乳化前加热水相和油膏基到40-80℃。

32. 权利要求27的方法，其中可与水混溶的多元醇为丙二醇。

33. 权利要求30的方法，其中可与水混溶的多元醇为丙二醇。

34. 权利要求31的方法，其中可与水混溶的多元醇为丙二醇。

35. 权利要求27的方法，其中所述局部药物制剂含有0.075％-10％w/w的阿昔洛韦、30％-50％w/w的可与水混溶的多元醇、15％-50％w/w的水、二甲聚硅氧烷和油相。

36. 权利要求35的方法，其中可与水混溶的多元醇为丙二醇。

37. 权利要求31的方法，其中所述局部药物制剂含有0.075％-10％w/w的阿昔洛韦、30％-50％w/w的可与水混溶的多元醇、15％-50％w/w的水、二甲聚硅氧烷和油相。

38. 权利要求37的方法，其中可与水混溶的多元醇为丙二醇。

39. 权利要求1-14任一项的局部药物制剂，该局部药物制剂由权利要求27所述的方法制备。

40. 权利要求1-14任一项的局部药物制剂，该局部药物制剂由权利要求30所述的方法制备。

41. 权利要求1-14任一项的局部药物制剂，该局部药物制剂由权利要求31所述的方法制备。