CZ20012332A3

CZ20012332A3 - Farmaceutický přípravek

Info

Publication number: CZ20012332A3
Application number: CZ20012332A
Authority: CZ
Inventors: Parbinder Singh Cheema; David Gower; Andrew David Mounter; Timothy Giles Sabey
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2001-12-12
Also published as: CN1334737A; HUP0104594A3; JP4145493B2; DE69906796T2; KR20010099932A; EP1140117B1; WO2000038695A3; DK1140117T3; HK1039275A1; NO20013103L; GB2362105B; HUP0104594A2; NO20013103D0; NO322090B1; NZ512457A; ZA200105071B; CA2356895A1; PT1140117E; PL196629B1; WO2000038695A2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického přípravku pro místní podání vhodného pro užití při terapii virových infekcí kůže a sliznic. Vynález se především týká přípravku pro lokální podání obsahující 9-(2-hydroxy-ethoxymethyl)guanin, nazývaného jako aciclovirum.

Dosavadní stav techniky

Aciclovirum a jeho farmaceuticky vhodné soli a estery jsou známá antivirotika účinná in vitro a in vivo k terapii infekcí způsobených různými viry (UK patent č. 1 523 865). Sloučenina je účinná proti herpetickým virům HSV1 a HSV2 (Herpesvirus simplex typ 1 a typ 2) a VZV (Herpesvirus varicella-zoster), které u lidí způsobují řadu závažných onemocnění jako jsou především plané neštovice, pásový opar, herpes progenitalis (genitální opar), opar na rtech a onemocnění kůže a sliznic u zvířat, především zánět rohovky králíků a herpetická encefalitida myší. Aciclovirum je účinná látka v terapii herpetických infekcí způsobených viry Herpesvirus simplex a Herpesvirus varicella-zoster u lidí. Aciclovirem rozumíme i jeho farmaceuticky vhodné soli a estery, pokud není zřetelně uvedeno jinak.

Nevýhodou acicloviru je nízká rozpustnost ve vodě a téměř úplná nerozpustnost v hydrofobním systému rozpouštědel. Je proto obtížné vyrobit přípravek pro místní podání obsahující dostatečnou koncentraci rozpuštěné účinné látky, která by vedla k plnému rozvoji žádoucího účinku a k optimálnímu vstřebání účinné látky do kůže. Ke zlepšení vstřebávání účinné látky je také důležité, aby jakýkoli farmaceutický přípravek obsahující účinnou látku byl dlouhodobě stabilní, neztrácel svoji účinnost, neměnil svoji barvu nebo netvořil nerozpustné substance nebo komplexy, a dále aby nepůsobil podráždění pokožky nebo sliznice.

··· ·· ·· ·· · ··· · · · · ···· • · · · · · · · · · ·

2· · ···· · · · ··· · · · · ~ ········· • · · ·· ·· · ♦ ···

Evropský patent č. 0 044 543 popisuje farmaceutický přípravek typu olej ve vodě pro místní podání obsahující aciclovirum, kde vodný podíl obsahuje nejméně 30% vícesytného alkoholu mísitelného s vodou.

Podstata vynálezu

Objevili jsme výhodné vlastnosti farmaceutického přípravku acicloviru typu olej ve vodě pro místní podání, který obsahuje dimeticonum a nejméně 25% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou .

Podstata současného vynálezu se za prvé týká farmaceutického přípravku acicloviru typu olej ve vodě pro místní podání, který obsahuje dimeticonum a nejméně 25% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou.

Podstata současného vynálezu se za druhé týká farmaceutického přípravku pro místní podání, který obsahuje vodu, aciclovirum, dimeticonum a nejméně 25% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou.

Podstata současného vynálezu se za třetí týká farmaceutického přípravku pro místní podání, který obsahuje aciclovirum, dimeticonum a nejméně 30% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou.

Preferujeme farmaceutický přípravek pro místní podání typu olej ve vodě.

Podstata současného vynálezu se za čtvrté týká farmaceutického přípravku acicloviru typu olej ve vodě pro místní podání, kde plynulou fází je voda a rozptýlenou fází je olej a který obsahuje vodu, rozpuštěné aciclovirum, dimeticonum a nejméně 30% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou .

Dále uvádíme jednotlivé preferované specifikace první, druhé, třetí a čtvrté podstaty současného vynálezu.

-3 • · · ·· ·· ·· · • · · · · · · · » ♦· • · · · · · · · · · · • · ···· · · · ··· · · · · ··· ·· ···· ·· · ·· «· ·· · · ·

Farmaceutický přípravek pro místní podání podle současného vynálezu může ve vodní fázi obsahovat až přibližně 50% hmotnostních vícesytného alkoholu.

Preferujeme, když přípravek podle současného vynálezu obsahuje nejméně 30% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou a nejvýše 50% hmotnostních vody.

Farmaceutické přípravky pro místní podání podle současného vynálezu mohou obsahovat 0,75% až 10% hmotnostních acicloviru nebo jeho soli nebo esteru, 25% až 50% hmotnostních ve vodě mísitelného vícesytného alkoholu, 15% až 50% hmotnostních vody, dimeticonu a olejové fáze.

Preferujeme, když farmaceutický přípravek podle současného vynálezu se stává z 0,5% až 10 % hmotnostních acicloviru, 25% až 45% hmotnostních ve vodě mísitelného vícesytného alkoholu a 20% až 40% hmotnostních vody společně s olejovou fází a dimeticonem. Nejvíce preferujeme, když farmaceutický přípravek podle současného vynálezu se stává z 1% až 5% hmotnostních acicloviru, 30% až 40% hmotnostních ve vodě mísitelného vícesytného alkoholu, 25% až 40% hmotnostních vody, olejové fáze a dimeticonu.

Volíme takové množství dimeticonu, které způsobí snížení dráždivého účinku přípravku, například od 0,1% do 10% hmotnostních přípravku, především od 0,1% do 5,0% hmotnostních. Nejvíce preferujeme, pokud farmaceutický přípravek podle současného vynálezu obsahuje dimeticonum v množství od 0,5% do 1,5% hmotnostních přípravku.

Dimeticonum (polydimethylsiloxan) je silikonový olej sestávající ze směsi plně methylovaných lineárních siloxanových polymerů terminálně blokovaných trimetylsiloxy- zbytky. Dimeticonum je používaným emulgentem nebo kluzným činidlem v masťových základech farmaceutických přípravků.

Vícesytným alkoholem je alkohol mající dvě nebo více hydroxylových skupin. Mezi vícesytné alkoholy mísitelné s vodou vhodné pro zavedení do farmaceutického přípravku podle současného vynálezu patří glykoly nebo makrogoly (propylenglykol, butan-1,3-diol, polyethylenglykol, glycerol a monoethylether diethylenglykol), preferovaným alkoholem je propylenglykol. Farmaceutické přípravky podle současného vynálezu mohou obsahovat od 25% do 50% propylenglykolu, vhodně od 25% do 45%. Preferujeme, když farmaceutický přípravek podle současného vynálezu obsahuje od 35% do 45% hmotnostních, zvláště 40% hmotnostních přípravku.

Farmaceutickým přípravkem podle současného vynálezu může být přípravek pro místní podání typu olej ve vodě, kde vícesytným alkoholem je propylenglykol v množství od 30% do 45% hmotnostních nebo od 30% do 40% hmotnostních.

Olejová fáze emulze podle současného vynálezu být vytvořena ze známých přísad. Olejová fáze může obsahovat pouze emulgátor (jinak známý jako emulgent). Vhodnější je, pokud jde o směs nejméně jednoho emulgátoru s tukem nebo olejem nebo s tukem i olejem. Jak ještě podrobně vysvětlíme, lipofilní emulgátor se v přítomnosti hydrofilního emulgátoru chová jako stabilizační činidlo. Také se preferuje směs oleje i tuku. Emulgátor(y) s nebo bez stabilizátoru(ů) tvoří tzv. emulzifikační vosk a tento vosk společně s olejem a/nebo tukem tvoří emulzifikační masťový základ, který tvoří rozptýlenou olejovou fázi emulzí.

Mezi emulgenty a stabilizátory emulzí, které jsou vhodné pro použití pro výrobu farmaceutického přípravku podle současného vynálezu, patří cetylalkohol, laurylsulfát sodný, stearylalkohol a polyoxyethylenalkyl-ethery (polyoxylstearylethery - steareth 2 a steareth 21).

Výběr vhodných olejů a tuků k výrobě farmaceutického přípravku podle současného vynálezu se provede podle jejich kosmetických vlastností a podle požadovaných kosmetických vlastností přípravku, neboť rozpustnost acicloviru ve většině olejů vhodných k použití pro výrobu farmaceutického emulzního přípravku je velmi nízká. Krém by měl být především nemastný, nešpinivý, omyvatelný a s vhodnou konzistencí, která zabraňuje vytékání z tubiček nebo jiných zásobníků. Lze použít mononebo dialkyl-estery s nevětveným nebo větveným řetězcem (diizopropyladipát, izocetyl-stearát, propylenglykoldiester kokosových mastných kyselin, izopropylmyristát, decyloleát a izopropylpalmítát). Nejvíce preferujeme butylstearát, 2-ethylhexylpalmitát nebo směs esteru 2ethylhexanové kyseliny se směsí cetylového nebo stearylového alkoholu známý jako Crodamol CAP. Tyto látky lze podle požadovaných vlastností použít jednotlivě nebo v kombinaci. Lze také použít lipidy o vysoké teplotě tání - bílou vazelínu nebo/a tekutý parafín nebo jiné minerální oleje.

Preferované přípravky podle současného vynálezu obsahují 0,5-1,5% hmotnostních dimeticonu, přibližně 5% hmotnostních acikloviru, 5-10% hmotnostních cetostearylalkoholu, 35-45% hmotnostních propylenglykolu,

2-10% minerálního oleje, 10-15% bílé vazelíny, 0,5-1,0% hmotnostních laurylsulfátu sodného, 0,5-2% poloxameru 407 a čištěné vody do 100% hmotnostních.

Farmaceutické přípravky podle současného vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více farmaceuticky vhodných konzervačních činidel. Zjistili jsme, že použití konzervačního činidla ve farmaceutickém přípravku podle současného vynálezu není rozhodující, což je další výhodou tohoto přípravku.

Farmaceutické přípravky podle současného vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více farmaceuticky vhodných pomocných látek barviv, vonných látek a jiných v oboru známých pomocných látek vhodných k přípravě přípravků pro místní podání a kosmetických přípravků. Všechny tyto pomocné látky musí být „farmaceuticky vhodné“ ve smyslu kompatibilní s přísadami obsaženými ve farmaceutickém přípravku a nepoškozující pacienta.

- 6 Podstata současného vynálezu se týká způsobu terapie virové infekce způsobené herpetickým virem, kterým je lokální podání farmaceuticky účinného množství přípravku podle současného vynálezu.

Podstata současného vynálezu se týká použití dimeticonu ke snížení dráždivého účinku přípravku acikloviru typu olej ve vodě pro lokální podání obsahujícího nejméně 25% hmotnostních, především 30% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou.

Podstata současného vynálezu se týká použití acikloviru, dimeticonu a nejméně 30% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou pro výrobu farmaceutického přípravku pro lokální podání k léčbě infekcí způsobených herpetickými viry.

Podstata současného vynálezu se týká způsobu výroby shora popsaného farmaceutického přípravku pro lokální podání, kterým je smísení kombinace acicloviru, vícesytného alkoholu mísitelného s vodou a vody s olejovou fází a dimeticonem za vzniku emulzní masti.

Způsob výroby farmaceutického přípravku podle současného vynálezu jako emulze se liší podle množství a druhu jednotlivých složek, přičemž se zachovávají známé postupy farmakologické chemie v přípravě emulzí (viz Pharmaceutical Codex, London, Pharmaceutical Press, 1979). Například aciclovirum a s vodou mísitelný vícesytný alkohol lze nejprve jako celek inkorporovat do vodní fáze za vzniku roztoku nebo směsného roztoku/suspenze, a následně vytvořit emulzi s masťovým základem a dimeticonem. Pokud se použije aciclovirum ve vysoké koncentraci, pak se část vodního podílu může spojit s masťovým základem za vzniku emulze, do které se přidá vyvážené množství acicloviru a vícesytného alkoholu mísitelného s vodou, které se disperguje do emulze. Jiným způsobem je zavedení acicloviru do emulzní masti před emulzifikací s vodným podílem. V tomto případě je vhodné před emulzifikací zahřát vodní fázi a masťový základ na teplotu přibližně 40 až 80°C, především 50 až 70°C. Emulzifikace se provede energickým mícháním za použití standardního laboratorního

- 7 • · · · ♦ · · ··· ···« · · · · · · • ······· · ····· · • · · ·· · · · · · mísícího zařízení. Jemná disperze olejové fáze se získá homogenizací nebo mletím v koloidním mlýně.

Farmaceutický přípravek pro místní podání podle současného vynálezu je vhodný k terapii virových infekcí způsobených například viry Herpesvirus varicella-zoster, Herpes simplex typu 1 a 2, které u lidí způsobují řadu závažných onemocnění jako jsou především plané neštovice, pásový opar, herpes progenitalis (genitální opar) a opar na rtech. Přípravek se podává na kožní ložisko infekce jedenkrát až šestkrát denně, především třikrát až pětkrát denně.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 přísada

Transcutol

Aciclovirum

Stearylalkohol Cetylalkohol Lehký minerální olej Brij 721

Brij 72

Dimeticonum 20

Čištěná voda %hmotnostn ích

40,0

5,0

4,0

10,2

2.5

2,3

1.5 do 100

Olejová fáze obsahující stearylalkohol, cetylalkohol, lehký minerální olej, brij 72 a brij 721 se za stálého míchání zahřívá na teplotu 70-75°C a přidá se dimeticonum. Zahřátá čištěná voda na teplotu 65-70°C se za míchání přidá do olejové fáze, přičemž teplota směsi se udržuje při 7075°C. Vznikne emulze, jejíž teplota se udržuje při teplotě 70-75°C přibližně 5 minut. V odpovídající zásobní nádobě se odváží uvedené množství Transcutolu™ , a následně se za stálého míchání přidá aciclovirum za vzniku suspenze. Aciclovirová suspenze se přidá do emulze, která se promyje malým množstvím čištěné vody. Emulze se homogenizuje přibližně ··· · · ♦· ·· • ·· · ♦ · * · J ·

-8·· · ·· ·· ·· · ·· minut, a pak se zpracuje do konečné hmotnosti čištěnou vodou. Vytvořený krém se za stálého míchání zchladí na teplotu místnosti (přibližně 30°C), plní se do tubiček vhodné velikosti, které se následně uzavřou.

Příklad 2 přísada Aciclovirum Minerální olej Bílá vazelína Laurylsulfát sodný Cetostearylalkohol Propylenglykol Poloxamer 407 Dimeticonum Čištěná voda %hmotnostních

5,0

11,5

0,75

6,75

40,0

1.0

1,0 do 100

V nádobě č.1 se rozpustí poloxamer 407 ve studené čištěné vodě. Následně se přidá propylenglykol a směs se míchá za vzniku vodného podílu. Malá dávka vodného podílu se přidá do aciclovirového prášku umístěného v druhé nádobě za vzniku aciclovirové disperze. Zbývající vodný podíl v nádobě č. 1 se zahřívá na teplotu 70-80°C. V reakční nádobě se připraví emulzifikační vosk zahříváním společně s cetostearylalkoholem, laurylsulfátem sodným a malým množstvím čištěné vody při teplotě 115°C do ukončení pěnění. Takto připravený emulzifikační vosk se nechá roztát společně s bílou vazelínou, dimeticonem a minerálním olejem a směs zahřívá na teplotu 73-77°C. Horký vodný podíl se pak přidá do nádoby č. 3 a směs se emulguje. Emulze se zchladí na teplotu 45-55°C. Přidá se aciclovirová suspenze a krém se důkladně promíchá, zchladí na teplotu nižší než 40°C a přemístí se nádoby, z které se přípravek plní do vhodných obalů, které se následně uzavřou.

Příklad 3

Přípravek, jehož složení je uvedené v příkladě 1, lze připravit následujícím způsobem.

Olejová fáze se zváží a zahřívá na teplotu 73-77°C. Přidá se dimeticonum, a následně se kontinuálně pomalu míchá. Do suspenze acicloviru v Transcutolu ™ se za stálého míchání mechanickým míchadlem přidá čištěná voda o teplotě 65-70°C. Tato vodní směs se zahřívá na teplotu 65-70°C. Do olejové fáze o teplotě 70-75°C se za rychlého plynulého míchání nejméně 5 minut pomalu přidává vodný podíl. Nádoba obsahující vodný podíl se promyje čištěnou vodou a promývací podíly se přidají do vytvořeného produktu. Teplota produktu se udržuje 70-75°C a nejméně 5 minut se homogenizuje. Za rychlého plynulého míchání se vsázka zchladí na teplotu 30-35°C a přidá se čištěná voda k úpravě výsledné hmotnosti vsázky. Vsázka se míchá až se jeví jako stejnorodá, zchladí se na teplotu 30°C, a vytvořený krém se plní do vhodných obalů, které se pak uzavřou.

Příklad 4

5% aciclovirová krém (ochranná známka ZOVIRAX®, Glaxo Wellcome, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue Greenford, Middlesex, UB6 ONN) je složený z acicloviru rozpuštěného ve vodní fázi masťového základu typu olej ve vodě známého jako MAC-P.

masťový základ MAC-P:

%hmotnostních

Propylenglykol	40,00
Cetostearylalkohol	6,75
Laurylsulfát sodný	0,75
Poloxamer 407 (Pluronic F127™)	1,00
Bílá vazelína	12,50
Tekutý parafín (minerální olej)	5,00
Čištěná voda	do 100,00

- 10 • ·

Tento přípravek je velmi podobný přípravku popsanému v příkladě 2, je vyrobený stejným způsobem. Masťový základ MAC-P neobsahuje aciclovirum, zatímco ZOVIRAX® krém obsahuje 5%hmotnostních acicloviru. Do masťového základu MAC-P s nebo bez acicloviru lze zavést dimeticonum, který se přidá do olejové fáze o teplotě 73-77°C.

Výsledky zkoušek

Pokusy na morčatech se srovnával účinek přípravku ZOVIRAX® (5% hmotnostních acicloviru v MAC-P) s přípravkem obsahujícím v masťovém základu MAC-P 1% dimeticonu a s přípravkem obsahujícím v MAC-P 1% dimeticonu 5% acicloviru (vyrobenými podle příkladů 2 a 4) na průběh kožních projevů infekce způsobené virem Herpes simplex.

Model infikovaného morčete

Infekce morčete virem Herpes simplex je charakterizovaná časově omezenou kožní infekcí ovlivnitelnou lokální terapií, jejíž účinek lze sledovat a vyhodnotit. Onemocnění vyvolané experimentálním infikováním morčete virem HSV odpovídá klinickým projevům herpetické infekce lidí, její progresi a trvání kožních lézí.

Postup infikace zvířat

Holá morčata ženského pohlaví (Ibm: GOHI-hr) o hmotnosti 550 g až 600 g (BRL Biological Research Laboratories Limited, Wolferstrasse 4, CH4414 Fullinsdorf, Switzerland) se uspí intramuskulární injekcí 0,6 ml/kg Hypnormu (Janssen Animal Health, High Wycombe, UK). Na levém boku zvířete se na šesti místech provede lehká kožní skarifikace přes 20 pl kapku virové suspenze v každém místě (konečný titr viru - 3x 10⁵ pfu/ 20μΙ) za použití šestizubého skarifikačního zařízení s 6 x 2 mm trny (Bignell Surgical Supplies, Littlehampton, West Sussex, UK).

♦ >'. Φ J · ··♦·♦ » · '< » f í · · * ·· • · · * ······ * · • · · · ···«« ·» · · · ·· · · · · ·

Vlastní zkouška

Ve studii se použilo 25 zvířat. Sedm zvířat se umístí do kontrolní skupiny infikovaných neléčených zvířat a ostatní zvířata se rozdělí do tří studijních skupin po šesti:

1. kontrolní skupina (neléčená)

2. 1% dimeticonum v MAC-P

3. 5% aciclovirum v MAC-P (ZOVIRAX®)

4. 1% dimeticonum + 5% aciclovirum v MAC-P

Terapie se stávala z aplikace 1 ml (přibližně 1 g) zkoumaného krému z 5 ml stříkačky rozetřeného přes infikované místo dvakrát denně (8.00 a v 17.00 hodin). Terapie infikovaných se zahájila 18 hodin po provedené infikaci a trvala tři dny, každému zvířeti bylo tedy aplikováno celkem šest dávek.

Průběh onemocnění

V normálním průběhu infekce se místa inokulace během 1 dne po infikaci (p.i.) stala erytematózními a edematózními a jejich rozsah se během následujících dnů zvětšoval. Papulky, které se postupně mění na pustulky, se objeví během 2 až 3 dne p.i., velikost a počet pustulek se s rozvojem onemocnění zvyšuje. Pokud jsou pustulky vedle sebe, může docházet k jejich splynutí. Infekce obvykle vrcholí 6-7 den p.i., kdy se na splynulých lézích začínají tvořit krusty.

Určení antivirového účinku

K určení progrese onemocnění se každý den provedlo vyhodnocení příznaků onemocnění u každého zvířete. Vyhodnocení se provedlo přiřazením jednotlivých příznaků bodům podle následující tabulky:

- 12 • φ · • »φ • · ♦♦ φ Φ φ φ ΦΦ · • · « ♦· ♦· ····Φ

0,0 = bez známek viditelné infekce

0,5 = velmi časné papulky (nezvýšené) mírného erytému

1,0 = papulky a erytém

2,0 = 0-5 pustulky a erytém

3,0 = 6+ pustulek a erytém

4,0 = splývání pustulek

5,0 = tvoření krust a strupů z pustulek

První vyhodnocení se provede ihned před počátkem terapie a opakuje se v den 2,3,4 a 8 po infekci. Způsob vyhodnocení je založený na přirozeném rozvoji onemocnění u morčat. Jeho zmírnění u léčených zvířat v porovnání s neléčenými zvířaty určuje antivirový efekt přípravku. Denní součty bodového hodnocení každého infikovaného boku se sečetly a vypočítal se průměr na každý bok a den. Vypočítá se oblast pod křivkou (AUCs) pro každou léčenou skupinu a pro kontrolní skupinu a provede se statistické hodnocení k určení signifikance.

Vyhodnocení erytému

Během zkoušky se zaznamenávalo vizuální hodnocení každého zvířete v době léčení a stupeň rozvoje erytému postižené slabiny zařadil do jedné z pěti kategorií:

žádný erytém nepatrný erytém mírný erytém významný erytém závažný erytém

Výsledky

Výsledky zkoušky antivirového účinku jsou přehledně v tabulkách 1 θά, tabulce 2 a obr. 1 a rozvoje erytému v tabulce 3.

• *			* ·	♦	•		« ·
• ♦	♦	•		9	«	»		• ·
•	•	• «	•		4	4	♦	*
9	•	• « · ·	• ♦	•	•	« ·	• ·	•
• ·	«			•	•		• ·	• ♦

Antivirové účinky

Všechna zvířata kontrolní skupiny dosáhla maxima možných lézí do 8 dne p.i. U zvířat, kterým se podávalo placebo (skupina 2: 1% dimeticonum v MAC-P), se podle profilu získaného shora popsaným hodnocením onemocnění vyvíjelo téměř shodně s kontrolní skupinou. Z toho, vyplývá, že krém obsahující pouze 1% dimeticonum nemá žádný antivirový účinek. Při působení Zovirax® krémem a krémem obsahujícím 1% dimeticonum + 5% aciclovirum v MAC-P masťovém základu dochází ke zmírnění rozvoje kožních změn, a to pouze po podání dvou terapeutických dávek. V obou případech toto zmírnění probíhá i během dalších aplikací, takže v den 8 p.i. je pozorovatelných několik příznaků klinické infekce.

- 14 Tabulka 1a - Vyhodnocení kožních změn u jednotlivých zvířat

- virem infikovaná neléčená kontrolní skupina φ · ·φ « · * • ΦΦΦ φ φ φ · φ·

ΦΦΦ *· · φ φ φ φ ** φ φ ·« • ·φ ··· φ φ· • ·* φ » φφ • φ ·· «44

Φ · ·· • «Φ • φ Φ ·

	den 1 po infikaci	den 2 po infikaci	Den 3 po infikaci	Den 4 po infikaci	Den 8 po infikaci
Virem infikovaná kontrola NM	1.0	1.0	1.0	3,0	3,0	3,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	4,0	5,0	5,0	5,0
1.0	1.0	1,0	3,0	3,0	3.0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Virem infikovaná kontrola 1F	1.0	1.0	1.0	3,0	3,0	3,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1.0	1.0	0,5	3,0	3,0	3.0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Vírem infikovaná kontrola 1B	1.0	1,0	1.0	4,0	4,0	3,0	4,0	4,0	4,0	5,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1,0	1,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Virem infikovaná kontrola 2F	1,0	1.0	1.0	4,0	4,0	4,0	3,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1.0	1,0	1.0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Virem infikovaná kontrola 2B	1,0	1,0	0,5	3,0	4,0	3,0	3,0	4,0	3,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1.0	1,0	0,5	3,0	3,0	3,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Virem infikovaná kontrola 1F1B	1,0	1,0	0,5	3,0	3,0	3,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1.0	0,5	3,0	4,0	3,0	5,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Virem infikovaná kontrola 2F1B	0,5	0,5	0,5	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
0,5	0,5	0,5	3,0	2,0	2,0	3,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0

- 15 Tabulka 1b - Vyhodnocení kožních změn u jednotlivých zvířat

- 1% dimeticonum /Zovirax placebo skupina · ·♦ *··· • · ♦ «toto· • •to* ♦·»·«to • · ···· tot · ·*· « ·· • · · · to««to ·· * ·· *· ♦·

	den 1 po infikaci	den 2 po infikaci	den 3 po infikaci	den 4 po infikaci	den 8 po infikaci
DZ Placebo NM	1.0	1,0	1.0	3,0	3,0	3,0	4,0	3,0	4,0	4,0	3,0	3,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1,0	1.0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	5,0	5,0	5,0
DZ Placebo 1F	1.0	1,0	1,0	4,0	4,0	3,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1.0	1,0	1,0	3,0	3,0	3,0	3.0	4,0	3,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
DZ Placebo 1B	1,0	1,0	1,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1.0	1,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
DZ Placebo 2F	1,0	1,0	1,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1,0	1,0	2,0	2,0	3,0	2,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	5,0	5,0	5,0
DZ Placebo 2B	1.0	1.0	0,5	3,0	4,0	4,0	20,	2,0	2,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1,0	0,5	3,0	4,0	3,0	3,0	3,0	3,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
DZ Placebo 1F1B	1,0	1,0	1,0	3,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1,0	0,5	3,0	4,0	4,0	3,0	3,0	3,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0

- 16Tabulka 1c - Vyhodnocení kožních změn u jednotlivých zvířat • to · to toto • to · « ♦ · »·♦· • to toto ·· to • · ♦ · · ♦ ♦ · ♦ ··· · · · • > ·*«·*· ♦ · • t ♦ · · ♦ ·· · · · · · ♦ ·

- Zoviraxem® léčená skupina

	Den 1 po infikaci	den 2 po infikaci	den 3 po infikaci	den 4 po infikaci	Den 8 po infikaci
Zovirax NM	1,0	1,0	0,5	3,0	3,0	3,0	1,0	2,0	1,0	1,0	2,0	1.0	0,0	0,0	0,0
1,0	0,5	0,5	2,0	1,0	1,0	2,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	0,0	0,0	0,0
Zovirax 1F	1,0	1,0	1,0	3,0	3,0	3,0	1,0	1,0	2,0	1,0	2,0	1,0	1,0	1,0	1,0
1,0	0,5	1,0	3.0	2,0	3.0	1,0	1,0	1,0	2,0	1,0	1,0	1,0	1.0	1.0
Zovirax 1B	1,0	1.0	1,0	3,0	3,0	3,0	2,0	1.0	1,0	1,0	1,0	2,0	1,0	1.0	1,0
1,0	1,0	1,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	1,0	1,0	2,0	1,0	0,0	0,0	0,0
Zovirax 2F	1,0	1,0	1,0	3,0	3,0	3,0	1,0	2,0	2,0	1,0	2,0	2,0	0,0	1,0	1.0
1,0	1,0	0,5	2,0	2,0	2,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	0,5	0,0	0,0	0,0
Zovirax 2B	1,0	1.0	1,0	3,0	3,0	3,0	1,0	1,0	2,0	1,0	1,0	1.0	0,0	0,0	0,0
1,0	1,0	1,0	2,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	0,0
Zovirax 1F1B	1,0	1,0	1,0	3,0	3,0	2,0	1,0	1,0	2,0	1,0	1,0	1,0	0,0	0,0	0,0
1,0	1,0	0,5	2,0	2,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	0,0	0,0	0,0

- 17 Tabulka 1d - Vyhodnocení kožních změn u jednotlivých zvířat

- skupina léčená kombinací 1%dimeticonum / Zovirax®

	Den 1 po infikaci	den 2 po infikaci	den 3 po infikaci	den 4 po infikaci	den 8 po infikaci
DZ	1,0	1,0	1,0	3,0	2,0	2,0	2,0	1,0	1,0	2,0	1,0	2,0	0,0	0,0	0,0
NM	1,0	1,0	1,0	2,0	2,0	2,0	1,0	1,0	1,0	1,0	2,0	1,0	0,0	0,0	0,0
DZ	1,0	1,0	1,0	2,0	2,0	2,0	2,0	1,0	1,0	2,0	1,0	2,0	0,0	0,0	0,0
1F	1,0	1,0	1,0	2,0	2,0	2,0	1,0	2,0	1,0	1,0	2,0	2,0	0,0	0,0	0,0
DZ	1,0	1,0	1,0	3,0	3,0	3,0	2,0	2,0	3,0	1,0	2,0	2,0	0,0	0,0	0,0
1B	1,0	1,0	1,0	2,0	3,0	2,0	2,0	2,0	2,0	1,0	1,0	2,0	0,0	0,0	0,0
DZ	1,0	1,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	1,0	2,0	0,0	0,0	0,0	1,0
2F	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	2,0	1,0	1,0	1,0	0,0	1,0
DZ	1,0	1,0	1,0	3,0	3,0	3,0	2,0	3,0	2,0	2,0	2,0	2,0	1,0	0,0	0,0
2B	1,0	0,5	0,5	1,0	1,0	2,0	1,0	1,0	1,0	2,0	2,0	0,0	0,0	1,0	0,0
DZ	1,0	1,0	1,0	3,0	2,0	3,0	3,0	3,0	3,0	1,0	1,0	2,0	1,0	0,0	1,0
1F1B	1,0	1,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	1,0	1,0	2,0	0,0	0,0	0,0	1,0

• ·

- 18 • · · · ♦ *♦ φ · · φ φ φ φ • · · · φφφφ · · φ · ···· · · Φ Φ«· ♦ Φ · · • · « ·Φ · Φ Φ Φ ·· · *· ·· ·Φ Φ·Φ

Tabulka 2 - Průměrné hodnoty vztažené na jeden postižený bok

	den 1 po infikaci	den 2 po infikaci	den 3 po infikaci	den 4 po infikaci	den 8 po infikaci
Virem infikovaná kontrola	5,2	19,6	23,3	29,7	30
DZ Placebo	5,8	20,7	20,3	26,7	30
Zovirax	5,5	14,3	7,5	7,1	2,2
DZ	5,8	12,8	10,3	10	1

Ze statistické analýzy vyplývá vysoce signifikantní rozdíl mezi kontrolní a placebo skupinami a skupinami léčenými Zoviraxem® a kombinací 1% dimeticonum / 5% aciciovirum v MAP-C (p<0,001). Z analýzy také vyplývá, že není signifikantní rozdíl mezi skupinou léčenou pouze Zoviraxem® a skupinou léčenou kombinací 1% dimeticonum + 5% aciciovirum v MAC-P (p=0,34).

E rytém

Tabulka 3 znázorňuje rozdíl v rozvoji výrazného erytému u skupiny léčené pouze Zoviraxem® a pouze lehkého erytému pozorovaného při léčbě kombinací 1% dimeticonum + 5% aciciovirum v MAC-P masťovém základu (DZ).

Vysvětlivky k tabulce:

žádný erytém x nepatrný erytém xx mírný erytém xxx významný erytém xxxx závažný erytém

- 19 • 9 • 9 9 999· • · * · · 9· • · 9 · 9 9 ·9 • 9 999· · · ···· • * · ··999» »· · 9 9 9 9 ·····

Tabulka 3 - S léčbou spojený erytém

	1	2	3	4	8
Kontrolní (neléčená) skupina	0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
DZ	0	X	X	X	0
0	X	X	X	0
0	0	X	X	0
0	X	X	X	0
0	X	0	0	0
0	X	X	X	0
DZ placebo	0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
Zovirax	0	X	XX	XX	0
0	X	XXX	XXX	0
0	X	XX	XX	0
0	XX	XXX	XXX	0
0	X	XX	XXX	0
0	X	XXX	XXX	0

-20 » · « • · · « ♦ 4 *·>»· • · · ♦ · ·

44φ<*

Λ 4 ·»· * * *· • * 4·'·· • ·♦ ·♦<· *· * •»4« ♦ ·Φ « « ·♦ « 4«

Φ··*

Diskuse:

Při léčbě Zoviraxem® byl u léčených zvířat často pozorován jako vedlejší účinek této léčby erytém, který dále vedl k praskání a deskvamaci kůže. Provedená pozorování v této studii dokládají, že přidáním 1% dimeticonum do přípravku vede k významnému zmírnění rozvoje erytému jako vedlejšího účinku terapie Zoviraxem® a k dosažení vysoké úrovně antivirového účinku přípravku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY:

·* • v • ♦ • • · • * • • · ··♦· • 4 ♦ · • * ·♦ • ♦

»4 ♦ · ♦ * · * · • · « 9 · * «·* · · « * ♦ · *

1. Farmaceutický přípravek k lokální aplikaci vyznačující se tím, že obsahuje vodu, aciclovirum, dimeticonum a nejméně 25% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou .
2. Farmaceutický přípravek acicloviru k lokální aplikaci typu olej ve vodě vyznačující se tím, že obsahuje dimeticonum a nejméně 25% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou .
3. Farmaceutický přípravek k lokální aplikaci vyznačující se tím, že obsahuje aciclovirum, dimeticonum a nejméně 30% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou .
4. Farmaceutický přípravek pro lokální aplikaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že je přípravkem typu olej ve vodě.
5. Farmaceutický přípravek k lokální aplikaci typu olej ve vodě vyznačující se tím, že se stává z plynulé vodní fáze a v ní rozptýlené olejové fázi a že obsahuje vodu, rozpuštěné aciclovirum, dimeticonum a nejméně 30% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou .
6. Farmaceutický přípravek k lokální aplikaci podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že obsahuje nejméně 30% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou a maximálně 50% hmotnostních vody.
7. Farmaceutický přípravek k lokální aplikaci podle nároků 1 až 6 vyznačující se tím, ž e ve vodní fázi je obsažen s vodou mísitelný vícesytný alkohol v množství do přibližně 50% hmotnostních.
8. Farmaceutický přípravek k lokální aplikaci podle nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že obsahuje 0,75% až 10% hmotnostních acicloviru nebo jeho soli nebo esteru, 25% až 50% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou, 15% až 50% hmotnostních vody, dimeticonum a olejovou fázi.

-22 • 4 « w* «« «4 >

• · · · · 9 9 9 t·· • · · · ··«· <49 • »»··· · · · 999 9 4 44 • 99 9 9 9 9 99

99 9 9« ·· «4 49·
9. Farmaceutický přípravek k lokální aplikaci podle nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že vícesytným alkoholem je propylenglykol.
10. Farmaceutický přípravek k lokální aplikaci podle nároku 9 vyznačující se tím, že propylenglykol je obsažen v množství

25% až 50% hmotnostních.
11. Farmaceutický přípravek k lokální aplikaci typu olej ve vodě podle nároku 1 nebo 2 nebo 4 až 8, vyznačující se tím, že vícesytným alkoholem je propylenglykol obsaženým v množství 30% až

45% hmotnostních.
12. Farmaceutický přípravek k lokální aplikaci typu olej ve vodě podle nároků 1-11 vyznačující se tím, že obsahuje dimeticonum v množství, které signifikantně sníží dráždivě účinky přípravku.
13. Farmaceutický přípravek k lokální aplikaci typu olej ve vodě podle nároků 1-11 vyznačující se tím, že obsahuje dimeticonum v množství 0,1% až 10% hmotnostních.
14. Farmaceutický přípravek k lokální aplikaci typu olej ve vodě podle nároků 1-11 vyznačující se tím, že obsahuje dimeticonum v množství 0,5% až 1,5% hmotnostních.
15. Použití acicloviru, dimeticonu a nejméně 30% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou pro výrobu farmaceutického přípravku pro lokální podání k léčbě infekcí vyvolaných herpetickými viry.
16. Použití dimeticonu ke snížení dráždivého účinku přípravků acicloviru typu olej ve vodě, obsahujícího nejméně 25% hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou.
17. Způsob terapie virových infekcí způsobených herpetickými viry vyznačující se tím, že se lokálně podává farmaceuticky účinné množství přípravku podle nároků 1 až 14.

·· • ·· • • • • • • • • • • • • • ···· • · • • • • • • ·· • ··

·· ·♦ · • · • • ·· • · • • • ··· « · • • • • • • • 4 «· ···