[go: up one dir, main page]

HK1043597A1 - 竹桃霉素類的新衍生物 - Google Patents

竹桃霉素類的新衍生物 Download PDF

Info

Publication number
HK1043597A1
HK1043597A1 HK02103276A HK02103276A HK1043597A1 HK 1043597 A1 HK1043597 A1 HK 1043597A1 HK 02103276 A HK02103276 A HK 02103276A HK 02103276 A HK02103276 A HK 02103276A HK 1043597 A1 HK1043597 A1 HK 1043597A1
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
formula
fragment
compound
hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
HK02103276A
Other languages
English (en)
Other versions
HK1043597B (zh
Inventor
G‧布瑞克
G‧拉扎瑞弗斯克
G‧库伯瑞赫尔
Original Assignee
普利瓦药物工业公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 普利瓦药物工业公司 filed Critical 普利瓦药物工业公司
Publication of HK1043597A1 publication Critical patent/HK1043597A1/zh
Publication of HK1043597B publication Critical patent/HK1043597B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

竹桃霉素类的新衍生物
技术领域
本发明涉及来自大环内酯物抗生素竹桃霉素类的新化合物、用于其制备的中间体、其制备的方法以及其与无机或有机酸形成的可药用加成盐。
背景技术
竹桃霉素是一种大环内酯抗生素(美国专利2,757,123)，具有与红霉素A相似的活性谱。竹桃霉素结构的特征是一个14元内酯环，C-9位带有一个酮基，C-5位为糖德糖胺(desosamin)，C-3位为齐墩果糖，以及还有三个OH基团。它与其它多氧大环内酯的区别在于C-8原子上连接了一个外环(exocyclic)环氧环。较早的研究(JACS 82，3225-3227，1960；JOC 51，5397-5400，1986)显示其在酸性和碱性环境中具有异常的敏感性。在酸性介质中C-8环氧化物被打开、齐墩果糖被切割并出现苷元(aglycone)环的收缩。碱作用使H-10和OH-11发生脱水反应，产生C-10/C-11双键，形成脱水竹桃霉素。所有这些转换均导致抗生素作用的丧失。
已知在红霉素A中OH基团参与的相似转换可以成功地被它的O-甲基化所抑制(Watanabe Y.等，美国专利4,331,803，5/1982)。通过红霉素A与苯甲氧基羰基氯反应、之后对获得的2’-O，3’-N-二(苯甲氧基羰基)衍生物进行甲基化，在消除保护基团并进行N-甲基化后，除6-O-甲基红霉素(克拉霉素)之外还获得相当大量的11-O-甲基红霉素和多取代类似物(Morimo S.等，抗生素杂志(J.Antibiotics)1984，37，187)。克拉霉素在酸性介质中显著地比红霉素A稳定，并显示出增强的体外抗革兰氏阳性菌株活性(Kirst H.A.等，抗微生物剂和化学疗法(Antimicrobial Agents and Chemother.)，1989，1419)。同样地，还合成了阿奇霉素的一系列O-甲基衍生物(KobrehelG等，美国专利5,250,518，5/1993)。
我们试图通过C-11羟基的O-甲基化、逆羟醛碎裂(retroaldolfragmentation)、脱水和异构化，抑制无活性的脱水竹桃霉素的形成，结果导致至今仍未被公开的一系列线性和环状竹桃霉素衍生物，它们可用作具有潜在生物学作用的嵌合竹桃霉素的中间体。
这些衍生物的合成涉及竹桃霉素与苯甲氧基羰基氯反应以获得2’-O，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基竹桃霉素、在有氢化钠的情况下与甲基碘反应、消除2’和3’位的保护基团以及还原3’-N-甲基化。
根据本发明的竹桃霉素衍生物和它们与无机或有机酸形成的可药用加成盐、以及用于其制备的方法和中间体在现有技术中从没有被公开过。
发明内容和具体实施方式
按如下方法获得具有结构通式(I)的竹桃霉素新衍生物，
其中R1单独是指-CH2CH3基团或式(II)片段，和R2一起是式(III)片段，或者是和R4一起是式(IV)片段或式(V)片段；
R2和R3一起是酮，或者和R1一起是式(III)片段；
R3单独是指OH基团，或者和R2一起是酮；
R4单独是指甲基，或者和R1一起是式(IV)片段或式(V)片段；
R5单独是指氢或苯甲氧基羰基；
R6单独是指氢、甲基或苯甲氧基羰基。
步骤1：
在存在碱优选碳酸氢钠的条件下，于对反应惰性的溶剂优选苯或甲苯中，使具有式(VI)的竹桃霉素与苯甲氧基羰基氯反应，获得具有通式(I)的2’-O，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-竹桃霉素，其中R1和R4一起是式(IV)片段，R2和R3一起是酮，R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基。
步骤2：
在-15℃至室温的温度下，优选0-5℃，在适合的非质子溶剂(aprotic solvent)或溶剂混合物优选DMSO-THF＝1∶1中，使步骤1获得的2’-O，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-竹桃霉素与1.3-3.25当量的相应甲基化剂，优选甲基碘，以及1.1-3.27当量的相应碱，优选氢化钠反应，然后用甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1的系统在硅胶柱上分离，获得：
具有通式(I)的化合物2A，其中R1单独是-CH2CH3基团，R2和R3一起是酮，R4是甲基，R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基，
具有通式(I)的化合物2B，其中R1和R4一起是式(V)片段，R2和R3一起是酮，R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基，和
具有通式(I)的化合物2C，其中R1单独是式(II)片段，R2和R3一起是酮，R4是甲基，R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基。
色谱分析上均质的产物的相对比例取决于反应物的等摩尔比。
步骤3：
为了去除2’和3’位的保护性苯甲氧基羰基，根据E.H.Flynn等的方法(美国化学学会杂志(Journal of American ChemicalSociety))，77，3104，1950)，分别把步骤2获得的每种竹桃霉素衍生物进行氢解反应。在低级醇溶液优选乙醇中，存在NaOAc/HOAc缓冲液(pH5)时，使用催化剂如钯黑或碳载钯，在105Pa的氢压下于室温进行氢解，分别地，
对于2A，获得具有通式(I)的化合物3A，其中R1-R4具有在化合物2A中给出的相同含义，R5和R6相同，均为氢，和
对于2B，获得具有通式(I)的化合物3B，其中R1-R4具有在化合物2B中给出的相同含义，R5和R6相同，均为氢，和
对于2C，获得具有通式(I)的化合物3C，其中R1和R2一起是式(III)片段，R3是OH基团，R4是甲基，R5和R6相同，均为氢。
步骤4：
在存在1-4.2当量的甲酸(98-100％)或其它氢源时，在对于该反应而言惰性的溶剂如卤代烃、低级醇或低级酮，优选氯仿中，在该反应混合物的回流温度下，用1-6.2当量甲醛(36％)对步骤3获得的竹桃霉素每种3’-N-脱甲基衍生物进行3’位的还原N-甲基化，结果分别获得如下化合物：
对于3A，获得具有通式(I)的化合物4A，其中R1-R4具有在化合物2A中给出的相同含义，R5是氢，R6是甲基，和
对于3B，获得具有通式(I)的化合物4B，其中R1-R4具有在化合物2B中给出的相同含义，R5是氢，R6是甲基，和
对于3C，获得具有通式(I)的化合物4C，其中R1-R4具有在化合物3C中给出的相同含义，R5是氢，R6是甲基。
为了包括所有的可能立体构型即差向立体异构体，本文显示了不带有化学键空间取向的式(II)、(III)和(V)片段，用以定义化学键取向的所有组合。
可药用加成盐(addition salts)也是本发明的一个目标，其可以通过在对反应惰性的溶剂中将具有通式(I)的竹桃霉素新衍生物与至少等摩尔量的如下相应无机或有机酸反应获得：盐酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、月桂基磺酸等。加成盐可以通过过滤(如果加成盐在对反应惰性的溶剂中是不溶性的)、利用非溶剂进行沉淀、或溶剂蒸发、更为通常地通过冻干程序来分离。
用于制备竹桃霉素新衍生物的方法通过如下非限制性实施例来说明。
实施例1
2’-O，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-竹桃霉素
向竹桃霉素(50.98g，0.0741mol)在苯(385ml)中的溶液加入NaHCO3(226.74g；2.6990mol)，然后在搅拌下将反应混合物加热至回流温度(55-60℃)。在搅拌下逐滴加入95％苯甲氧基羰基氯(312ml；354.20g；2.0762mol)，持续4个小时。在相同温度下再搅拌反应混合物24个小时，之后置于室温42小时。过滤后，沉淀物用苯(75ml)洗涤，并用100ml 0.25N HCl抽提该苯溶液三次，用100ml水抽提1次。该苯溶液经CaCl2干燥后，过滤并在减压情况下蒸发，产生粘稠油状剩余物(306.4g)，通过在硅胶60柱(230-400目ASTM)上进行低压色谱分析将其纯化。为此目的，在0.5.105Pa的氮气压力下将此粗油状产物加在硅胶柱(500g)上。通过CH2Cl2(1400ml)以去除过量试剂，然后采用二氯甲烷-甲醇95∶5(1000ml)系统，并通过蒸发含有具如下物理-化学常数的色谱分析上均质的标题产物的部分获得2’-O，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-竹桃霉素(19.77g)：EI-MS m/z 943TLC，二氯甲烷-甲醇，95∶5              Rf0.397
甲苯-乙酸乙酯，1∶1                Rf0.420(IR)(KBr)cm-13480，2980，2940，1755，1710，1460，1385，1325，1295，1255，1115，1060，1005，990，760，700.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.35-7.28(Ph)，5.11，5.09(CH2-Ph)，5.58(H-13)，4.95(H-1″)，4.66(H-2′)，4.49(H-1′)，4.41(H-3′)，3.80(H-11)，3.70(H-5″)，3.46(H-3″)，3.40(3″-OCH3)，3.40(H-5)，3.15(H-4″)，3.00(H-10)，3.00(H-8a)，2.85(H-8b)，2.83(H-2)，2.80(3′-NHCH3)，2.35(H-2″a)，2.24(H-7a)，1.73(H-7b)，1.69(H-6)，1.69(H-4′a)，1.65(H-4)，1.62(H-12)，1.53(H-2″b)，1.31(5″-CH3)，1.26(13-CH3)，1.22(5′-CH3)，1.20(2-CH3)，1.03(6-CH3)，1.03(10-CH3)，0.89(4-CH3)，0.86(12-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ214.2(C-9)，176.4(C-1)，156.4，156.0(OCO)，154.4，154.3(NCO)，136.6(O Ph)，134.9(N Ph)，128.5-127.6(Ph)，101.8(C-1′)，99.0(C-1″)，86.1(C-5)，80.1(C-3)，77.6(C-3″)，75.8(C-4″)，74.6(C-2′)，70.2(C-13)，69.2(C-5′)，68.7(C-11)，68.5(C-5″)，69.6，69.5，67.1，66.9(CH2-Ph)，61.9(C-8)，56.2(3″-OCH3)，54.7(C-3′)，50.2(8-CH2)，44.5(C-10)，44.3(C-2)，42.2(C-4)，41.4(C-12)，35.4(C-4′)，33.8(C-6)，33.6(C-2″)，30.0(C-7)，28.9(3′-NHCH3)，20.4(5′-CH3)，18.1(13-CH3)，17.6(5″-CH3)，9.0(4-CH3)，8.5(12-CH3)，6.4(10-CH3).
实施例2
方法A2’-O，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-11，12，13-三去甲(trisnor)-1-甲氧基-10，11-断(seco)-竹桃霉素(2A)2’-O，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-表-竹桃霉素(2B)2’-O，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-1-甲氧基-10，11-脱水(anhydro)-1，13-断(seco)-竹桃霉素(2C)
向实施例1之2’-0，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-竹桃霉素(6.00g，6.4mmol)在二甲基亚砜-四氢呋喃混合物(1∶1，48ml)中的冷却至0-5℃的溶液中，逐步加入用二甲基亚砜-四氢呋喃混合物(1∶1，12ml)稀释的甲基碘(1.32ml；20.7mmol)以及矿物油中的60％氢化钠(0.76g；17.5mmol)，持续1小时。在相同温度下再搅拌反应混合物2小时。通过加入三乙胺(10ml)中断反应，搅拌10分钟，加入饱和NaCl溶液(80ml)，再搅拌10分钟，之后过滤掉无机部分。用乙酸乙酯(80ml)抽提滤液，用饱和NaCl溶液(80ml)再洗涤有机层两次，之后经K2CO3干燥。过滤并于减压下蒸发后获得微黄色无定形沉淀(5.36g)。通过使用甲苯-乙酸乙酯＝1∶1系统在硅胶柱上色谱分析，从反应混合物(2.82g)中分离具有如下物理化学常数特征的色谱分析上均质的化合物2A(0.40g)、色谱分析上均质的化合物2B(0.12g)和色谱分析上均质的化合物2C(0.39g)。2ATLC，二氯甲烷-甲醇，95∶5               Rf0.587
 甲苯-乙酸乙酯，1∶1                Rf0.687(IR)(KBr)cm-13480，2980，2940，1750，1710，1455，1385，1335，1295，1260，1165，1110，1055，1005，830，790，760，700.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.27(Ph)，5.12，5.09(CH2-Ph)，4.89(H-1″)，4.64(H-2′)，4.49(H-1′)，4.46(H-3′)，3.90(H-3)，3.70(1-OCH3)，3.70(H-5″)，3.61(H-5′)，3.45(H-3″)，3.41(H-5)，3.40(3″-OCH3)，3.12(H-4″)，2.85(3′-NHCH3)，2.79(H-2)，2.76(H-8a)，2.74(H-8b)，2.56(H-7a)，2.39(H-10a)，2.34(H-10b)，2.27(H-2″a)，1.90(H-6)，1.73(H-4)，1.70(H-4′a)，1.61(H-4′b)，1.46(H-2″b)，1.22(5′-CH3)，1.21(5″-CH3)，1.18(2-CH3)，1.16(H-7b)，1.03(6-CH3)，1.03(10-CH3)，0.90(4-CH3).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ209.5(C-9)，175.2(C-1)，156.1，155.7(OCO)，154.2，154.1(NCO)，136.3(OPh)，134.9(NPh)，129.2-127.3(Ph)，100.9(C-1′)，97.8(C-1″)，82.9(C-5)，79.7(C-3)，77.8(C-3″)，75.5(C-4″)，74.3(C-2′)，68.2(C-5′)，68.2(C-5″)，69.3，69.1，67.1，66.9(CH2-Ph)，62.1(C-8)，56.1(3″-OCH3)，54.5(C-3 ′)，51.5(1-OCH3)，49.9(8-CH2)，42.0(C-2)，39.4(C-4)，35.9(C-4′)，33.9(C-2″)，32.4(C-6)，3 1.7(C-7)，29.1(10-CH2)，28.4(3′-NHCH3)，20.3(5′-CH3)，17.6(6-CH3)，17.4(5″-CH3)，11.9(2-CH3)，9.7(4-CH3)，7.1(10-CH3).2BTLC，二氯甲烷-甲醇，95∶5               Rf0.447
 甲苯-乙酸乙酯，1∶1                Rf0.520(IR)(KBr)cm-13480，2970，2930，1750，1725，1700，1450，1380，1330，1295，1255，1160，1110，1060，990，785，755，695，665.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.27(Ph)，5.13，5.08(CH2-Ph)，4.88(H-13)，4.88(H-1″)，4.66(H-2′)，4.47(H-3′)，4.41(H-1′)，3.85(H-11)，3.68(H-5″)，3.66(H-3)，3.62(H-5′)，3.43(H-3″)，3.40(3″-OCH3)，3.33(H-5)，3.26(H-10)，3.13(H-4″)，2.83(H-8a)，2.83(H-8b)，2.81(3′-NHCH3)，2.67(H-2)，2.64(H-7a)，2.34(H-2″a)，1.76(H-6)，1.72(H-12)，1.70(H-4′a)，1.70(H-4)，1.62(H-4′b)，1.50(H-2″b)，1.32(H-7b)，1.28(13-CH3)，1.27(5″-CH3)，1.22(5′-CH3)，1.18(2-CH3)，1.12(6-CH3)，1.06(10-CH3)，1.03(12-CH3)，0.96(4-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ211.3(C-9)，174.9(C-1)，156.5，156.1(OCO)，154.5，154.4(NCO)，136.6(OPh)，135.0(NPh)，128.5-127.6(Ph)，101.6(C-1′)，98.8(C-1″)，83.9(C-5)，79.8(C-3)，77.7(C-3″)，75.8(C-4″)，74.6(C-2′)，73.2(C-13)，70.1(C-11)，68.5(C-5″)，68.3(C-5′)，69.6，69,4，67,0，66.9(CH2-Ph)，6 1.5(C-8)，56.2(3″-OCH3)，54.6(C-3′)，51.2(8-CH2)，44.6(C-2)，43.3(C-4)，42.4(C-10)，40.5(C-12)，35.5(C-4′)，33.7(C-2″)，32.0(C-6)，30.7(C-7)，28.5(3′-NHCH3)，20.4(5′-CH3)，19.8(6-CH3)，17.5(5″-CH3)，15.2(13-CH3)，13.6(2-CH3)，10.5(12-CH3)，10.2(10-CH3)，9.2(4-CH3).2CTLC，二氯甲烷-甲醇，95∶5               Rf0.420
 甲苯-乙酸乙酯，1∶1                Rf0.360(IR)(KBr)cm-13460，2970，2930，1740，1690，1450，1380，1330，1290，1250，1160，1110，1050，1000，785，755，695，665.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.20(Ph)，6.74(H-11)，5.10，5.09(CH2-Ph)，4.84(H-1″)，4.64(H-2′)，4.51(H-1′)，4.43(H-3′)，3.94(H-3)，3.84(H-13)，3.72(H-5″)，3.58(H-5′)，3.44(1-OCH3)，3.42(H-3″)，3.38(3″-OCH3)，3.29(H-5)，3.09(H-4″)，2.85(3′-NHCH3)，2.83(H-8a)，2.83(H-7a)，2.75(H-8b)，2.73(H-12)，2.65(H-2)，2.19(H-2″a)，1.84(10-CH3)，1.78(H-4)，1.74(H-4′a)，1.69(H-6)，1.39(H-2″b)，1.24(5″-CH3)，1.22(H-7b)，1.22(13-CH3)，1.22(5′-CH3)，1.08(12-CH3)，1.07(2-CH3)，1.00(6-CH3)，0.82(4-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ199.0(C-9)，175.7(C-1)，156.3，156.0(OCO)，154.6，154.4(NCO)，147.7(C-11)，136.5(OPh)，135.2(NPh)，134.1(C-10)，128.7-127.4(Ph)，101.0(C-1′)，97.4(C-1″)，82.6(C-5)，79.6(C-3)，78.0(C-3″)，75.8(C-4″)，74.3(C-2′)，70.3(C-13)，68.6(C-5′)，68.3(C-5″)，69.6，69.3，67.1，66.9(CH2-Ph)，62.0(C-8)，56.1(3″-OCH3)，55.1(C-3′)，51.7(1-OCH3)，50.0(8-CH2)，41.0(C-12)，40.3(C-2)，38.6(C-4)，37.0(C-7)，35.4(C-4″)，33.9(C-2″)，33.1(C-6)，28.9(3′-NHCH3)，20.9(5′-CH3)，20.7(13-CH3)，17.5(5″-CH3)，16.8(6-CH3)，14.0(2-CH3)，11.5(10-CH3)，10.1(12-CH3)，9.4(4-CH3).
实施例2
方法B2’-O，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-11，12，13-三去甲(trisnor)-1-甲氧基-10，11-断(seco)-竹桃霉素(2A)2’-O，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-1-甲氧基-10，11-脱水-1，13-断(seco)-竹桃霉素(2C)
向实施例1之2’-O，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-竹桃霉素(6.00g，6.4mmol)在二甲基亚砜-四氢呋喃混合物(1∶1，12ml)中的冷却至0-5℃的溶液中，逐步加入用二甲基亚砜-四氢呋喃混合物(1∶1，12ml)稀释的甲基碘(1.32ml；20.7mmol)以及矿物油中的60％氢化钠(1.04g；23.9mmol)，持续1小时。在相同温度下再搅拌反应混合物2小时。通过加入三乙胺(10ml)中断反应，搅拌10分钟，加入饱和NaCl溶液(80ml)，再搅拌10分钟，之后过滤掉无机部分。用乙酸乙酯(80ml)抽提滤液，用饱和NaCl溶液(80ml)再洗涤有机层两次，之后经K2CO3干燥。过滤并于减压下蒸发后，获得微黄色无定形沉淀(5.90g)。通过使用甲苯-乙酸乙酯＝1∶1系统在硅胶柱上色谱分析，从反应混合物(2.95g)中分离具有实施例2方法A中给出的物理化学常数特征的色谱分析上均质的化合物2A(0.12g)和色谱分析上均质的化合物2C(0.40g)。
实施例2
方法C2’-O，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-11，12，1 3-三去甲(trisnor)-1-甲氧基-10，11-断(seco)-竹桃霉素(2A)2’-O，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-表-竹桃霉素(2B)
向实施例1之2’-O，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-竹桃霉素(6.00g，6.4mmol)在二甲基亚砜-四氢呋喃混合物(1∶1，48ml)中的冷却至0-5℃的溶液中，逐步加入用二甲基亚砜-四氢呋喃混合物(1∶1，12ml)稀释的甲基碘(0.52ml；8.1mmol)以及矿物油中的60％氢化钠(0.30g；6.8mmol)，持续1小时。在相同温度下再搅拌反应混合物2小时。通过加入三乙胺(10ml)中断反应，搅拌10分钟，加入饱和NaCl溶液(80ml)，再搅拌10分钟，之后过滤掉无机部分。用乙酸乙酯(80ml)抽提滤液，用饱和NaCl溶液(80ml)再洗涤有机层两次，之后经K2CO3干燥。过滤并于减压下蒸发后，获得微黄色无定形沉淀(5.59g)。通过使用甲苯-乙酸乙酯＝1∶1系统在硅胶柱上色谱分析，从反应混合物(2.80g)中分离具有实施例2方法A中给出的物理-化学常数特征的色谱分析上均质的化合物2A(0.44g)和色谱分析上均质的化合物2B(0.66g)。
实施例33’-N-脱甲基-11，12，13-三去甲(trisnor)-1-甲氧基-10，11-断(seco)-竹桃霉素(3A)
将产物2A(2.65g，3mmol)溶解在乙醇(42ml)中，用pH5缓冲液(0.19ml HOAc，0.30g NaOAc和10ml水)调节pH至6.8，加入10％Pd/C(0.28g)，然后在高压釜中105Pa氢气压力下室温搅拌反应混合物3.5小时使其氢化。将催化剂过滤掉，蒸发滤液形成粘稠浆，加入CHCl3(50ml)和水(50ml)，用20％NaOH将混合物的pH调节至9.0，分层并用CHCl3(50ml)再抽提水相提取物3次。用K2CO3干燥合并的有机抽提物，过滤，在减压下蒸发，任选地通过采用氯仿-甲醇-浓氨(conc.ammonia)60∶10∶1系统在硅胶柱上色谱分析进行纯化，以产生具有如下物理-化学常数的标题产物(1.45g)：EI-MS m/z 604TLC，氯仿-甲醇-浓氨，60∶10∶1             Rf0.602
二氯甲烷-甲醇-浓氨，90∶9∶1.5         Rf0.358(IR)(KBr)cm-13310，2970，2930，1730，1715，1465，1455，1380，1260，1195，1155，1070，1045，1005，985，900，755，665.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.90(H-1″)，4.27(H-1′)，3.99(H-3)，3.74(H-5″)，3.70(1-OCH3)，3.55(H-5′)，3.46(H-5)，3.42(H-3″)，3.40(3″-OCH3)，3.19(H-2′)，3.17(H-4″)，2.81(H-2)，2.77(H-8a)，2.74(H-8b)，2.67(H-7a)，2.52(H-3′)，2.41(H-10a)，2.40(3′-NHCH3)，2.35(H-10b)，2.29(H-2″a)，2.05(H-6)，1.93(H-4′a)，1.87(H-4)，1.49(H-2″b)，1.28(5″-CH3)，1.21(2-CH3)，1.20(H-4′b)，1.20(5′-CH3)，1.10(H-7b)，1.04(4-CH3)，1.02(6-CH3)，1.02(10-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ209.9(C-9)，175.7(C-1)，103.3(C-1′)，98.1(C-1″)，82.3(C-5)，80.2(C-3)，77.8(C-3″)，75.4(C-4″)，73.4(C-2′)，68.5(C-5′)，68.4(C-5″)，62.1(C-8)，59.9(C-3′)，56.2(3″-OCH3)，51.4(1-OCH3)，49.8(8-CH2)，42.0(C-2)，39.1(C-4)，36.6(C-4′)，33.9(C-2″)，32.7(3′-NHCH3)，32.6(C-7)，32.3(C-6)，29.0(10-CH2)，20.6(5′-CH3)，17.2(5″-CH3)，17.0(6-CH3)，11.7(2-CH3)，10.3(4-CH3)，6.9(10-CH3).
实施例4
3’-N-脱甲基-表-竹桃霉素(3B)
将产物2B(1.42g，1.5mmol)溶解在乙醇(23ml)中，用pH5缓冲液(0.19ml HOAc，0.30g NaOAc和10ml水)调节pH至6.8，加入10％Pd/C(0.15g)，然后在高压釜中105Pa氢气压力下室温搅拌反应混合物4.5小时使其氢化。按实施例3所述进行分离。在减压下蒸发后，产物任选地通过采用氯仿-甲醇-浓氨60∶10∶1系统在硅胶柱上色谱分析进行纯化，产生具有如下物理-化学常数的标题产物(0.99g)：EI-MSm/z 674TLC，氯仿-甲醇-浓氨，60∶10∶1            Rf0.370
二氯甲烷-甲醇-浓氨，90∶9∶1.5        Rf0.170(IR)(KBr)cm-13450，2980，2940，2900，1730，1715，1465，1455，1385，1255，1190，1155，1070，1050，1000，875，755，670.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.09(H-13)，4.90(H-1″)，4.19(H-1′)，3.74(H-11)，3.72(H-5″)，3.71(H-3)，3.54(H-5′)，3.44(H-5)，3.44(H-3″)，3.41(3″-OCH3)，3.23(H-10)，3.17(H-2′)，3.15(H-4″)，2.88(H-8a)，2.88(H-8b)，2.77(H-2)，2.53(H-3′)，2.41(3′NHCH3)，2.34(H-2″a)，2.21(H-7a)，1.95(H-4′a)，1.94(H-6)，1.85(H-7b)，1.70(H-4)，1.53(H-12)，1.51(H-2″b)，1.30(5″-CH3)，1.27(13-CH3)，1.21(5′-CH3)，1.20(2-CH3)，1.18(H-4′b)，1.13(6-CH3)，1.10(12-CH3)，1.09(10-CH3)，1.09(4-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ212.2(C-9)，174.5(C-1)，102.9(C-1′)，99.9(C-1″)，81.5(C-3)，81.1(C-5)，77.7(C-3″)，75.6(C-4″)，73.9(C-2′)，71.1(C-13)，70.0(C-11)，68.6(C-5″)，68.5(C-5′)，61.2(C-8)，59.6(C-3′)，56.3(3″-OCH3)，49.9(8-CH2)，44.6(C-2)，42.6(C-12)，41.8(C-10)，40.5(C-4)，36.9(C-4′)，33.9(C-2″)，32.9(3′-NHCH3)，31.7(C-7)，30.6(C-6)，20.7(5′-CH3)，20.2(6-CH3)，17.6(5″-CH3)，16.7(13-CH3)，14.8(2-CH3)，10.1(12-CH3)，9.9(4-CH3)，9.2(10-CH3).
实施例5
3’-N-脱甲基-1-甲氧基-1，13-断(seco)-竹桃霉素-9，13-半酮缩醇(3C)
将产物2C(1.28g，1.3mmol)溶解在乙醇(21ml)中，用pH5缓冲液(0.19ml HOAc，0.30g NaOAc和10ml水)调节pH至6.8，加入10％Pd/C(0.18g)，然后在高压釜中105Pa氢气压力下室温搅拌反应混合物6小时使其氢化。按实施例3所述进行分离。在减压下蒸发后，产物任选地通过采用氯仿-甲醇-浓氨60∶10∶1系统在硅胶柱上色谱分析进行纯化，产生具有如下物理-化学常数的标题产物(0.81g)：EI-MS m/z 690TLC，氯仿-甲醇-浓氨，60∶10∶1           Rf 0.556
 二氯甲烷-甲醇-浓氨，90∶9∶1.5      Rf 0.302(IR)(KBr)cm-1 3470，2980，2940，2900，1735，1465，1455，1385，1265，1205，1160，1075，1040，1000，900，760，670.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.84(H-1″)，4.30(H-1′)，4.15(H-13)，4.03(H-3)，3.76(H-5″)，3.71(1-OCH3)，3.56(H-5′)，3.45(H-3″)，3.42(H-5)，3.39(3″-OCH3)，3.18(H-2′)，3.14(H-4″)，2.84(H-8a)，2.79(H-2)，2.63(H-8b)，2.54(H-3′)，2.44(H-7a)，2.41(3′-NHCH3)，2.26(H-2″a)，2.10(H-10)，1.96(H-6)，1.94(H-4′a)，1.92(H-4)，1.85(H-11a)，1.66(H-12)，1.47(H-2″b)，1.40(H-11b)，1.36(H-7b)，1.28(5″-CH3)，1.22(5′-CH3)，1.19(H-4′b)，1.16(2-CH3)，1.04(6-CH3)，1.00(13-CH3)，0.98(12-CH3)，0.98(4-CH3)，0.81(10-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.8(C-1)，103.7(C-1′)，98.1(C-1″)，97.4(C-9)，82.7(C-5)，80.6(C-3)，78.0(C-3″)，75.6(C-4″)，74.0(C-2′)，68.7(C-5′)，68.5(C-5″)，66.9(C-13)，60.5(C-8)，60.1(C-3′)，56.2(3″-OCH3)，51.7(1-OCH3)，49.5(8-CH2)，41.7(C-2)，38.5(C-4)，36.9(C-4′)，35.5(C-11)，34.0(C-2″)，32.9(3′-NHCH3)，32.0(C-12)，31.7(C-6)，30.8(C-7)，27.4(C-10)，20.9(5′-CH3)，18.3(4-CH3)，18.0(13-CH3)，17.4(5″-CH3)，15.9(10-CH3)，11.6(12-CH3)，11.0(2-CH3)，10.5(6-CH3).
实施例6
11，12，13-三去甲(trisnor)-1-甲氧基-10，11-断(seco)-竹桃霉素(4A)
向实施例3之3’-N-脱甲基-11，12，13-三去甲(trisnor)-1-甲氧基-10，11-断(seco)-竹桃霉素(0.90g；1.5mmol)在CHCl3(60ml)中的溶液，加入36％甲醛(0.236ml；8.5mmol)和98-100％甲酸(0.217ml；5.8mmol)。在回流条件下搅拌反应混合物3.5小时，冷却至室温，倒入水(60ml)中，用2N NaOH将混合物的pH调节至9.0，分层并用CHCl3(30ml)再抽提水相层三次。用K2CO3干燥合并的有机抽提物，过滤，在减压下蒸发，任选地通过采用氯仿-甲醇-浓氨60∶10∶1系统在硅胶柱上色谱分析进行纯化，产生具有如下物理-化学常数的标题产物(0.97g)：EI-MS m/z 618TLC，氯仿-甲醇-浓氨，60∶10∶1            Rf0.787
二氯甲烷-甲醇-浓氨，90∶9∶1.5        Rf0.575(IR)(KBr)cm-13450，2970，2930，1735，1715，1460，1455，1380，1260，1195，1160，1075，1045，1000，795，755.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.92(H-1″)，4.27(H-1′)，4.00(H-3)，3.77(H-5″)，3.69(1-OCH3)，3.48(H-5′)，3.46(H-3″)，3.41(H-5)，3.40(3″-OCH3)，3.23(H-2′)，3.14(H-4″)，2.83(H-2)，2.78(H-8a)，2.75(H-8b)，2.66(H-7a)，2.49(H-3′)，2.43(H-10a)，2.28(3′-N(CH3)2)，2.37(H-10b)，2.31(H-2″a)，2.04(H-6)，1.88(H-4)，1.65(H-4′a)，1.48(H-2″b)，1.29(5″-CH3)，1.24(H-4′b)，1.23(2-CH3)，1.20(5′-CH3)，1.20(H-7b)，1.12(4-CH3)，1.05(6-CH3)，1.03(10-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ209.9(C-9)，175.6(C-1)，104.0(C-1′)，98.5(C-1″)，83.1(C-5)，80.5(C-3)，77.9(C-3″)，75.7(C-4″)，70.1(C-2′)，68.9(C-5′)，68.2(C-5″)，65.2(C-3′)，62.1(C-8)，56.0(3″-OCH3)，51.4(1-OCH3)，49.9(8-CH2)，42.6(C-2)，40.0(3′-N(CH3)2，39.6(C-4)，33.9(C-2″)，31.9(C-6)，31.8(C-7)，29.0(10-CH2)，28.4(C-4′)，20.8(5′-CH3)，17.5(6-CH3)，17.2(5″-CH3)，12.7(2-CH3)，10.1(4-CH3)，7.0(10-CH3).
实施例7
表-竹桃霉素(4B)
向实施例4之3’-N-脱甲基-表-竹桃霉素(1.12g；1.7mmol)在CHCl3(75ml)中的溶液，加入36％甲醛(0.291ml；10.5mmol)和98-100％甲酸(0.267ml；7.1mmol)。在回流条件下搅拌反应混合物7小时。按实施例6所述进行分离。在减压下蒸发后，产物任选地通过采用二氯甲烷-甲醇-浓氨90∶9∶1.5系统在硅胶柱上色谱分析进行纯化，产生具有如下物理-化学常数的标题产物(1.11g)：EI-MS m/z 688TLC，氯仿-甲醇-浓氨，60∶10∶1             Rf0.667
 二氯甲烷-甲醇-浓氨，90∶9∶1.5        Rf0.415(IR)(KBr)cm-1 3457，2974，2937，2788，1717，1456，1382，1331，1258，1185，1163，1109，1078，1050，1005，934，871，831，755，666.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ4.96(H-13)，4.88(H-1″)，4.21(H-1′)，3.83(H-11)，3.74(H-5″)，3.72(H-3)，3.48(H-5′)，3.46(H-3″)，3.41(3″-OCH3)，3.41(H-5)，3.26(H-10)，3.26(H-2′)，3.15(H-4″)，2.79(H-8a)，2.79(H-8b)，2.78(H-2)，2.63(H-7a)，2.55(H-3′)，2.36(H-2″a)，2.33(3′-N(CH3)2，1.88(H-6)，1.84(H-4)，1.77(H-12)，1.71(H-4′a)，1.53(H-7b)，1.51(H-2″b)，1.29(5″-CH3)，1.29(13-CH3)，1.27(H-4′b)，1.23(2-CH3)，1.22(5′-CH3)，1.17(4-CH3)，1.15(6-CH3)，1.07(12-CH3)，1.06(10-CH3).13C NMR(600MHz，CDCl3)δ210.6(C-9)，174.1(C-1)，104.0(C-1′)，99.8(C-1″)，83.0(C-5)，81.9(C-3)，77.7(C-3″)，75.7(C-4″)，72.8(C-13)，70.1(C-2′)，69.4(C-11)，68.9(C-5′)，68.4(C-5″)，65.1(C-3′)，60.9(C-8)，56.1(3″-OCH3)，5 1.1(8-CH2)，44.8(C-2)，42.4(C-10)，42.3(C-4)，40.1(C-12)，39.9(3′-N(CH3)2)，33.9(C-2″)，31.7(C-7)，31.0(C-6)，28.3(C-4′)，20.8(5′-CH3)，19.2(6-CH3)，17.2(5″-CH3)，15.5(13-CH3)，14.5(2-CH3)，11.0(12-CH3)，9.6(4-CH3)，8.7(10-CH3).
实施例8
1-甲氧基-1，13-断(seco)-竹桃霉素-9，13-半酮缩醇(4C)
向实施例5之3’-N-脱甲基-1-甲氧基-1，13-断(seco)-竹桃霉素-9，13-半酮缩醇(1.19g；1.7mmol)在CHCl3(80ml)中的溶液，加入36％甲醛(0.274ml；9.9mmol)和98-100％甲酸(0.252ml；6.7mmol)。在回流条件下搅拌反应混合物5小时。按实施例6所述进行分离。在减压下蒸发后，产物任选地通过采用二氯甲烷-甲醇-浓氨90∶9∶1.5系统在硅胶柱上色谱分析进行纯化，产生具有如下物理-化学常数的标题产物(0.85g)：EI-MS m/z 704TLC，氯仿-甲醇-浓氨，60∶10∶1             Rf0.759
二氯甲烷-甲醇-浓氨，90∶9∶1.5         Rf0.509(IR)(KBr)cm-1 3465，2973，2936，2788，1733，1456，1383，1298，1260，1199，1163，1109，1078，1050，1005，987，932，895，833，755，666.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4，88(H-1″)，4.29(H-1′)，4.15(H-13)，4.00(H-3)，3.78(H-5″)，3，69(1-OCH3)，3.49(H-5′)，3.45(H-3″)，3.41(H-5)，3.40(3″-OCH3)，3.27(H-2′)，3.14(H-4″)，2.83(H-8a)，2.81(H-2)，2.67(H-8b)，2.52(H-3′)，2.38(H-7a)，2.30(3′-N(CH3)2，2.25(H-2″a)，2.12(H-10)，1.87(H-6)，1.85(H-4)，1.82(H-11a)，1.67(H-4′a)，1.62(H-12)，1.47(H-7b)，1.44(H-2″b)，1.37(H-11b)，1.28(H-4′b)，1.28(5″-CH3)，1.23(5′-CH3)，1.16(2-CH3)，1.11(6-CH3)，1.04(4-CH3)，1.04(13-CH3)，0.99(12-CH3)，0.81(10-CH3).13C NMR(500MHz，CDCl3)δ175.7(C-1)，104.2(C-1′)，98.1(C-1″)，97.4(C-9)，83.0(C-5)，80.6(C-3)，78.0(C-3″)，75.8(C-4″)，70.3(C-2′)，69.0(C-5′)，68.3(C-5″)，66.9(C-13)，65.2(C-3′)，60.5(C-8)，56.1(3″-OCH3)，51.6(1-OCH3)，49.6(8-CH2)，42.0(C-2)，40.1(3′-N(CH3)2)，38.9(C-4)，35.6(C-11)，34.0(C-2″)，32.1(C-12)，31.3(C-6)，30.0(C-7)，28.8(C-4′)，27.3(C-10)，21.0(5′-CH3)，18.3(4-CH3)，18.2(13-CH3)，17.4(5″-CH3)，15.9(10-CH3)，11.7(12-CH3)，11.5(2-CH3)，10.2(6-CH3).

Claims (22)

1.具有如下通式(I)的化合物以及它们与无机或有机酸形成的可药用加成盐，
其中
R1单独是指-CH2CH3基团或式(II)片段，和R2一起是式(III)片段，或者和R4一起是式(IV)片段或式(V)片段，
R2和R3一起是酮，或者和R1一起是式(III)片段，
R3单独是指OH基团，或者和R2一起是酮，
R4单独是指甲基，或者和R1一起是式(IV)片段或式(V)片段，
R5单独是指氢或苯甲氧基羰基，
R6单独是指氢、甲基或苯甲氧基羰基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R4一起是式(IV)片段，R2和R3一起是酮，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1是-CH2CH3基团，R2和R3一起是酮，R4是甲基，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R4一起是式(V)片段，R2和R3一起是酮，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基。
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1是式(II)片段，R2和R3一起是酮，R4是甲基，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基。
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1是-CH2CH3基团，R2和R3一起是酮，R4是甲基，且R5和R6相同，均为氢。
7.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R4一起是式(V)片段，R2和R3一起是酮，且R5和R6相同，均为氢。
8.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R2一起是式(III)片段，R3是OH基团，R4是甲基，且R5和R6相同，均为氢。
9.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1是-CH2CH3基团，R2和R3一起是酮，R4和R6相同，均为甲基，且R5是氢。
10.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R4一起是式(V)片段，R2和R3一起是酮，R5是氢，且R6是甲基。
11.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R2一起是式(III)片段，R3是OH基团，R4和R6相同，均为甲基，且R5是氢。
12.制备具有如下通式(I)的化合物以及它们与无机或有机酸形成的可药用加成盐的方法，
其中
R1单独是指-CH2CH3基团或式(II)片段，和R2一起是式(III)片段，或者和R4一起是式(IV)片段或式(V)片段，
R2和R3一起是酮，或者和R1一起是式(III)片段，
R3单独是指OH基团，或者和R2一起是酮，
R4单独是指甲基，或者和R1一起是式(IV)片段或式(V)片段，
R5单独是指氢或苯甲氧基羰基，
R6单独是指氢、甲基或苯甲氧基羰基，
该方法包括如下步骤：
(a)在存在第一碱的条件下，于第一惰性溶剂中，使具有式(VI)的竹桃霉素
与苯甲氧基羰基氯反应，获得具有通式(I)的2’-0，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-竹桃霉素，其中R1和R4一起是式(IV)片段，R2和R3一起是酮，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基，
(b)在-15℃至室温的温度下，在适合的非质子溶剂或溶剂混合物中，存在相应第二碱时，将以上获得的2’-0，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-竹桃霉素用甲基化剂甲基化，产生包含多种具有式(I)的化合物的混合物，
(c)在甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1的系统中在硅胶柱上分离所述混合物，获得
色谱分析上均质的第一化合物2A，其中R1是-CH2CH3基团，R2和R3一起是酮，R4是甲基，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基，
具有通式(I)的色谱分析上均质的第二化合物2B，其中R1和R4一起是式(V)片段，R2和R3一起是酮，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基，和
具有通式(I)的色谱分析上均质的第三化合物2C，其中R1是式(II)片段，R2和R3一起是酮，R4是甲基，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基，
(d)分别把所述化合物2A、2B和2C在低级醇溶液中，在存在pH为5的NaOAc/HOAc缓冲液以及催化剂时，在105Pa的氢气压力下于室温在氢解条件下进行反应，分别获得，
对于2A，具有通式(I)的化合物3A，其中R1-R4具有在化合物2A中给出的相同含义，且R5和R6相同，均为氢，和
对于2B，具有通式(I)的化合物3B，其中R1-R4具有在化合物2B中给出的相同含义，且R5和R6相同，均为氢，和
对于2C，具有通式(I)的化合物3C，其中R1和R2一起是式(III)片段，R3是OH基团，R4是甲基，且R5和R6相同，均为氢，
(e)分别将所述化合物3A、3B和3C的每一种，在存在1-4.2当量的氢源时，在第二惰性溶剂中，在反应混合物的回流温度下，用1-6.2当量的36％的甲醛进行3’位的还原甲基化，分别获得，
对于3A，具有通式(I)的化合物4A，其中R1-R4具有在化合物2A中给出的相同含义，R5是氢，R6是甲基，和
对于3B，具有通式(I)的化合物4B，其中R1-R4具有在化合物2B中给出的相同含义，R5是氢，R6是甲基，和
对于3C，具有通式(I)的化合物4C，其中R1-R4具有在化合物3C中给出的相同含义，R5是氢，R6是甲基，
(f)任选地将所述化合物4A、4B和4C与无机或有机酸反应，获得它们的可药用加成盐。
13.权利要求12的制备通式(I)的化合物的方法，其中所述第一碱是碳酸氢钠。
14.权利要求12的制备通式(I)的化合物的方法，其中所述第一惰性溶剂选自苯和甲苯。
15.权利要求12的制备通式(I)的化合物的方法，其中所述甲基化剂是甲基碘。
16.权利要求12的制备通式(I)的化合物的方法，其中所述第二碱是氢化钠。
17.权利要求12的制备通式(I)的化合物的方法，其中所述甲基化在0-5℃进行。
18.权利要求12的制备通式(I)的化合物的方法，其中所述非质子溶剂是DMSO和THF的1/1混合物。
19.权利要求12的制备通式(I)的化合物的方法，其中所述低级醇是乙醇。
20.权利要求12的制备通式(I)的化合物的方法，其中所述催化剂选自钯黑和炭载钯。
21.权利要求12的制备通式(I)的化合物的方法，其中所述氢源是98-100％的甲酸。
22.权利要求12的制备通式(I)的化合物的方法，其中所述第二惰性溶剂选自卤代烃、低级醇和低级酮。
HK02103276.7A 1998-12-30 1999-12-29 竹桃霉素類的新衍生物 HK1043597B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR980646A HRP980646B1 (en) 1998-12-30 1998-12-30 Novel oleandomycin derivatives
HRP980646A 1998-12-30
PCT/HR1999/000035 WO2000040589A2 (en) 1998-12-30 1999-12-29 Novel derivatives from the class of oleandomycin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1043597A1 true HK1043597A1 (zh) 2002-09-20
HK1043597B HK1043597B (zh) 2004-10-08

Family

ID=10946862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HK02103276.7A HK1043597B (zh) 1998-12-30 1999-12-29 竹桃霉素類的新衍生物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6573367B1 (zh)
EP (1) EP1140962B1 (zh)
JP (1) JP2002534432A (zh)
CN (1) CN1147500C (zh)
AT (1) ATE354580T1 (zh)
AU (1) AU3067900A (zh)
CA (1) CA2358594A1 (zh)
CZ (1) CZ20012316A3 (zh)
DE (1) DE69935250T2 (zh)
ES (1) ES2280130T3 (zh)
HK (1) HK1043597B (zh)
HR (1) HRP980646B1 (zh)
HU (1) HUP0105049A3 (zh)
PL (1) PL195977B1 (zh)
RU (1) RU2234510C2 (zh)
SK (1) SK9182001A3 (zh)
WO (1) WO2000040589A2 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7091196B2 (en) 2002-09-26 2006-08-15 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US8202843B2 (en) * 2004-02-27 2012-06-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
HRP20171285T1 (hr) 2005-08-24 2017-10-20 Melinta Therapeutics, Inc. Spojevi triazola i postupci dobivanja i njihova upotreba
WO2007025089A2 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Rib-X Pharmaceutical, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
US9486467B2 (en) 2006-06-12 2016-11-08 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Method of treating colorectal cancer that expresses a mutated APC gene by administering erythromycin or tylosin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2757123A (en) * 1955-06-29 1956-07-31 Pfizer & Co C Oleandomycin, its salts and production
US3144466A (en) * 1963-03-08 1964-08-11 Pfizer & Co C Diacyl esters of de-oleandrosehydroxyoleandomycin and process therefor
LU87039A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters biaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
SI9011409A (en) * 1990-07-18 1995-10-31 Pliva Pharm & Chem Works O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
RU2052263C1 (ru) * 1993-10-21 1996-01-20 Товарищество с ограниченной ответственностью "НИТА" Средство "бентокомплекс" для профилактики и лечения эндометрита у коров

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0105049A2 (hu) 2002-04-29
ATE354580T1 (de) 2007-03-15
DE69935250T2 (de) 2007-10-31
HUP0105049A3 (en) 2003-10-28
ES2280130T3 (es) 2007-09-01
CZ20012316A3 (cs) 2001-10-17
WO2000040589A2 (en) 2000-07-13
WO2000040589A3 (en) 2000-11-23
DE69935250D1 (de) 2007-04-05
AU3067900A (en) 2000-07-24
JP2002534432A (ja) 2002-10-15
CN1332746A (zh) 2002-01-23
EP1140962A2 (en) 2001-10-10
EP1140962B1 (en) 2007-02-21
PL195977B1 (pl) 2007-11-30
CN1147500C (zh) 2004-04-28
CA2358594A1 (en) 2000-07-13
HRP980646A2 (en) 2001-02-28
RU2234510C2 (ru) 2004-08-20
HK1043597B (zh) 2004-10-08
SK9182001A3 (en) 2002-01-07
HRP980646B1 (en) 2008-02-29
US6573367B1 (en) 2003-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5874550A (en) Process for preparing epirubicin or acid addition salts thereof from daunorubicin
JP2001520234A (ja) ９ａ−アザリド類から誘導される新規３，６−ヘミケタール類
EP0606062B1 (en) 9-Deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin A 9a,11-cyclic carbamates
HK1043597A1 (zh) 竹桃霉素類的新衍生物
JPS62292793A (ja) 新規なアントラサイクリン
JPH0660191B2 (ja) 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤
US6593360B1 (en) 8a- and 9a-15-membered lactams
CN101074251A (zh) 阿奇霉素4″－氨甲酸酯衍生物、制备方法及其药物组合物
HU198505B (en) Process for producing antitumour anthracycline glycosides
US4933439A (en) Tylosin derivatives and processes for producing the same
JPS6259717B2 (zh)
CN1376159A (zh) 抗肿瘤药亿妥谱赛的制造方法
JPH0778073B2 (ja) ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用
JPH04282396A (ja) 抗かび化合物
EP0448035B1 (en) Oleandomycin oximes, preparation and use thereof
RU2158268C2 (ru) Секомакролиды класса эритромицинов и способ их получения
CA2375812A1 (en) Derivatives of 4'-demycarosyl-8a-aza-8a-homotylosin
CN1030141C (zh) 4’-去甲基表鬼臼脂素葡萄糖苷-4’-磷酸酯的制备方法
HK1016989A (zh) 从红霉素衍生的新的断大环内酯类及其制备方法
HK1036457B (zh) 抗细菌活性的15元内酰胺类酮内酯
HK1036457A1 (zh) 抗細菌活性的15元內酰胺類酮內酯

Legal Events

Date Code Title Description
PF Patent in force
PC Patent ceased (i.e. patent has lapsed due to the failure to pay the renewal fee)

Effective date: 20081229