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ES2280130T3 - Nuevos derivados de la clase de la oleandomicina. - Google Patents

Nuevos derivados de la clase de la oleandomicina. Download PDF

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ES2280130T3
ES2280130T3 ES99964758T ES99964758T ES2280130T3 ES 2280130 T3 ES2280130 T3 ES 2280130T3 ES 99964758 T ES99964758 T ES 99964758T ES 99964758 T ES99964758 T ES 99964758T ES 2280130 T3 ES2280130 T3 ES 2280130T3
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ES
Spain
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meaning
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hydrogen
benzyloxycarbonyl
ketone
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ES99964758T
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English (en)
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Gordana Burek
Gorjana Lazarevski
Gabrijela Kobrehel
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Fidelta doo
Original Assignee
GlaxoSmithKline Istrazivacki Centar Zagreb doo
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Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I) en la que R1 tiene el significado particular de grupo -CH2CH3, R2 junto con R3 tiene el significado de una cetona, R3 junto con R2 tiene el significado de una cetona, R4 tiene el significado particular de un grupo metilo, R5 tiene el significado particular de hidrógeno o un grupo benciloxicarbonilo, R6 tiene el significado particular de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo benciloxicarbonilo, y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos.

Description

Nuevos derivados de la clase de la oleandomicina.
La invención se refiere a nuevos compuestos de la clase de los antibióticos macrólidos oleandomicina, a los intermedios para la preparación de los mismos, a un procedimiento para prepararlos, así como a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos o inorgánicos.
La oleandomicina es un antibiótico macrólido (Patente de EE.UU. 2.757.123) que tiene un espectro de actividad similar al de la eritromicina A. La estructura de la oleandomicina se caracteriza por un anillo de lactona de 14 átomos con un grupo ceto en la posición C-9, por el azúcar desosamina en la posición C-5 y por el azúcar oleandrosa en la posición C-3 así como por tres grupos OH. Difiere de los otros polioxo-macrólidos por un anillo epóxido exocíclico en el átomo C-8. Las primeras investigaciones (JACS 82, 3225-3227, 1960; JOC 51, 5397-5400, 1986) demostraron su excepcional sensibilidad en entornos ácidos y básicos. En un medio ácido, se abre el epóxido C-8, se escinde la oleandrosa y tiene lugar una contracción del anillo de aglicona. La acción de una base causa una deshidratación de H-10 y OH-11 cuando se genera el doble enlace C-10/C-11 para dar la anhidrooleandomicina. Todas estas transformaciones causan una pérdida de la acción antibiótica.
Se sabe que transformaciones similares con participación de grupos OH en la eritromicina A se inhiben satisfactoriamente con la O-metilación de los mismos (Watanabe Y. et al., Patente de EE.UU. 4.331.803, 5/1982). Mediante la reacción de la eritromicina A con el cloruro de benciloxicarbonilo y, luego, mediante la metilación de los 2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-derivados obtenidos, después de eliminar los grupos protectores y de la N-metilación, se obtienen, además de 6-O-metil-eritromicina (CLARITROMICINA), cantidades importantes de 11-O- - metileritromicina y análogos polisustituidos (Morimo S. et al, J. Antibiotics 1984, 37, 187). La claritromicina es significativamente más estable en un medio ácido que la eritromicina A y muestra una mejora de la actividad in vitro contra las cepas bacterianas grampositivas (Kirst H. A. et al., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419). De forma similar, también se sintetizó una serie de O-metil-derivados de la azitromicina (Kobrehel G. et al, Patente de EE.UU. 5.250.518,
5/1993).
La Patente de Gran Bretaña 985.734 describe un éster des-oleandrósico de la 1,3-diaciloleandomicina o una sal del mismo y un procedimiento para preparar un éster des-oleandrósico de la 1,3-diaciloleandomicina en el que se obtiene el resto acilo a partir de un ácido monocarboxílico de hidrocarburo que tiene de dos a seis átomos de carbono, que comprende poner en contacto el correspondiente éster de 1,2,3-triaciloleandomicina con, al menos, una cantidad dimolar de un ácido sulfónico de hidrocarburo del grupo que consiste en ácidos sulfónicos de hidrocarburos alcanos inferiores, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o los ácidos naftalenosulfónicos, en un disolvente orgánico polar inerte a una temperatura que se encuentra en el intervalo de 20°C a 100°C, durante un periodo de media hora a cinco horas, filtrar la suspensión lechosa cristalina resultante de sulfonato de sulfonilhidrina de des-oleandrosa 1,3-diaciloleandomicina y disolver la torta del filtro obtenida de esta manera en un alcanol inferior, ajustar el pH de la última disolución a un pH que es, al menos, 8,0 y, después, recuperar de ahí la base de des-oleandrosa 1,3-diaciloleandomicina libre.
Se ha demostrado que la base bioquímica de la resistencia a la eritromicina es una metilación en el rRNA 23S realizada por la N^{6}-metiltransferasa de la familia erm que se induce con antibióticos macrólidos con un anillo de 16 átomos (Kamimiya S. y Weisblum B., Antimicrobial Agents and Chemother., 1997, 530-534).
En Database WPI Section Ch, Week 199643 Derwent Publications Ltd., Londres, GB; Class B05, AN 1996-431789 y RU 2052263 se describe una combinación farmacéutica para tratar y prevenir la endometritis posnatal en las vacas. La preparación en supositorios, llamada "Bentocomplex", contiene (% en peso): oleandomicina (5-7), sulfatiazol de sodio (5-7), nitrofural (5-7), benzoato de 'sferofizin' (sic) (0,5 a 1,0), ácido bórico (25-32), NaHCO_{3} (8-12), bentonita (13-17) y glicerina (equilibrio).
Nuestros esfuerzos por inhibir la formación de una anhidrooleandomicina inactiva por la O-metilación del grupo hidroxilo en C-11, la fragmentación del retroaldol, la deshidratación y la isomerización tuvieron éxito y condujeron a una serie de derivados lineales y cíclicos de la oleandomicina, hasta ahora todavía sin describir, que pueden servir como intermedios para las oleandomicinas quiméricas con posible actividad biológica.
La síntesis de estos derivados implica una reacción de la oleandomicina con el cloruro de benciloxicarbonilo para obtener la 2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetiloleandomicina, una reacción con yoduro de metilo en presencia de hidruro de sodio, una eliminación de los grupos protectores en las posiciones 2' y 3', y una 3'-N-metilación reductora.
Los derivados de la oleandomicina de acuerdo con la presente invención y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos, los métodos y los intermedios para la preparación de los mismos no se han descrito en la técnica previa.
\newpage
El tema objeto de la presente invención son derivados de oleandomicina de la fórmula general (I).
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} tiene el significado particular de grupo -CH_{2}CH_{3},
R^{2} junto con R^{3} tiene el significado de una cetona,
R^{3} junto con R^{2} tiene el significado de una cetona,
R^{4} tiene el significado particular de un grupo metilo,
R^{5} tiene el significado particular de hidrógeno o grupo benzoiloxicarbonilo,
R^{6} tiene el significado particular de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo benciloxicarbonilo,
y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Los presentes compuestos se obtienen de la siguiente forma:
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\newpage
Al someter la oleandomicina de la fórmula (VI) a una reacción con cloruro de benciloxicarbonilo en presencia de una base, preferiblemente hidrógenocarbonato de sodio, en un disolvente inerte en la reacción, preferiblemente benceno o tolueno, se obtiene la 2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetiloleandomicina de la fórmula general (I), en la que R^{1} junto con R^{4} tiene el significado de un fragmento de la fórmula (IV).
3
R^{2} junto con R^{3} tiene el significado de una cetona y R^{5} y R^{6} son iguales y tienen el significado de un grupo benciloxicarbonilo.
Etapa 2
Mediante una reacción de la 2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-oleandomicina de la Etapa 1 con, preferiblemente, de 1,3 a 3,25 equivalentes de un agente de metilación correspondiente, preferiblemente yoduro de metilo, y, preferiblemente, de 1,1 a 3,75 equivalentes de una base correspondiente, preferiblemente hidruro de sodio, a una temperatura desde -15°C a temperatura ambiente, preferiblemente de 0ºC a 5°C, en un disolvente aprótico adecuado o en una mezcla de disolventes, preferiblemente DMSO-THF = 1:1, y mediante la separación en una columna de gel de sílice en el sistema tolueno-acetato de etilo = 1:1, se obtiene
un compuesto 2A de la fórmula general (I), en la que R^{1} tiene el significado particular de grupo -CH_{2}CH_{3}, R^{2} junto con R^{3} tiene el significado de una cetona, R^{4} es un grupo metilo y R^{5} y R^{6} son iguales y tienen el significado de un grupo benciloxicarbonilo,
un compuesto 2B (que no es el tema objeto de la presente invención) de la fórmula general (I); en la que R^{1} junto con R^{4} tiene el significado de un fragmento de la fórmula (V)
4
R^{2} junto con R^{3} tiene el significado de una cetona y R^{5} y R^{6} son iguales y tienen el significado de un grupo benciloxicarbonilo, y
un compuesto 2C (que no es el tema objeto de la presente invención) de la fórmula general (I), en la que R^{1} tiene el significado particular de un fragmento de la fórmula (II)
5 
\newpage
R^{2} junto con R^{3} tiene el significado de una cetona, R^{4} es un grupo metilo, y R^{5} y R^{6} son iguales y tienen el significado de un grupo benciloxicarbonilo.
La proporción relativa de los productos cromatográficamente homogéneos depende de la proporción equimolar de los reactivos.
Etapa 3
Se somete el derivado de la oleandomicina 2A de la Etapa 2 a una reacción de hidrogenólisis para eliminar los grupos benciloxicarbonilo protectores en las posiciones 2' y 3' de acuerdo con el método de E. H. Flynn et al. (Journal of American Chemical Society, 77, 3104, 1950). Se lleva a cabo la hidrogenólisis en una disolución de alcohol inferior, preferiblemente en etanol, en presencia de un tampón de NaOAc/HOAc (pH 5), con un catalizador como negro de paladio o paladio sobre carbono, a una presión de hidrógeno de 10^{5} Pa a temperatura ambiente para obtener un compuesto 3A de la fórmula general (I), en la que R^{1}-R^{4} tienen los significados que se dan para el compuesto 2A, y R^{5} y R^{6} son iguales y tienen el significado de hidrógeno.
Etapa 4
Se somete el 3'-N-desmetil-derivado de la oleandomicina 3A de la Etapa 3 a una N-metilación reductora en la posición 3' con 1-6,2 equivalentes de formaldehído (36%) en presencia de 1-4,2 equivalentes de ácido fórmico (98-100%) u otra fuente de hidrógeno, en un disolvente inerte en la reacción como hidrocarburos halogenados, alcoholes inferiores o cetonas inferiores, preferiblemente cloroformo, a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, para obtener un compuesto 4A de la fórmula general (I), en la que R^{1}-R^{4} tienen los significados que se dan para el compuesto 2A, R^{5} es hidrógeno y R^{6} es un grupo metilo.
Los fragmentos de las fórmulas (II) y (V) se muestran sin la orientación espacial de los enlaces y definen todas las combinaciones de orientación de los enlaces para comprender todas las estereoconfiguraciones posibles, es decir, los epímeros.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables que también son un tema objeto de la presente invención se obtienen al hacer reaccionar los derivados de la oleandomicina de la fórmula general (I) de la presente invención con, al menos, la cantidad equimolar de un ácido inorgánico u orgánico correspondiente, tal como los ácidos clorhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, trifluoroacético, maleico, cítrico, esteárico, succínico, etilsuccínico, metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y laurilsulfónico en un disolvente inerte en la reacción. Las sales de adición se aíslan mediante filtración si son insolubles en el disolvente inerte en la reacción, mediante precipitación por medio de "no disolventes" o evaporación de disolventes, más a menudo mediante un procedimiento de liofilización.
El procedimiento para preparar los derivados de la oleandomicina de la presente invención se ilustra mediante los Ejemplos que vienen a continuación.
Ejemplo 1 2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil-3'-N-desmetiloleandomicina
A una disolución de oleandomicina (50,98 g, 0,0741 mol) en benceno (385 ml) se le añadió NaHCO_{3} (226,74 g; 2,6990 mol) y se calentó la mezcla de reacción agitándola a la temperatura de reflujo (55-60°C). Se le añadió, gota a gota, cloruro de benciloxicarbonilo al 95% (312 ml; 354,20 g, 2,0762 mol) durante 4 horas con agitación. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas más a la misma temperatura y se dejó durante 42 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración, se lavó el precipitado con benceno (75 ml) y se extrajo la disolución de benceno tres veces con 100 ml de HCl a 0,25 N y una vez con 100 ml de agua. Se secó la disolución de benceno sobre CaCl_{2}, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un residuo aceitoso viscoso (306,4 g), que se purificó mediante cromatografía a baja presión en una columna de gel de sílice 60 (trama 230-400 ASTM). Para este efecto, se aplicó el producto aceitoso bruto a una columna de gel de sílice (500 g) a una presión de nitrógeno de 0,5.10^{5} Pa. Se retiró el exceso del reactivo pasándole CH_{2}Cl_{2} (1400 ml) y, luego, se obtuvo la 2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil-3'-N-desmetiloleandomicina (19,77 g) utilizando el sistema cloruro de metileno-metanol 95:5 (1000 ml) y la evaporación de las fracciones que contenían el producto del título cromatográficamente homogéneo con las constantes físico-químicas siguientes:
EI-MS m/z 943
TLC, cloruro de metileno-metanol, 95:5 Rf 0,397
tolueno-acetato de etilo, 1:1 Rf 0,420
(IR) (KBr) cm^{-1} 3480, 2980, 2940, 1755, 1710, 1460, 1385, 1325, 1295, 1255, 1115, 1060, 1005, 990, 760, 700.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35-7,28 (Ph), 5,11, 5,09 (CH_{2}-Ph), 5,58 (H-13), 4,95 (H-1''), 4,66 (H-2'), 4,49 (H-1'), 4,41 (H-3'), 3,80 (H-11), 3,70 (H-5''), 3,46 (H-3''), 3,40 (3''-OCH_{3}), 3,40 (H-5), 3,15 (H-4''), 3,00 (H-10), 3,00 (H-8a), 2,85 (H-8b), 2,83 (H-2), 2,80 (3'-NHCH_{3}), 2,35 (H-2''a), 2,24 (H-7a), 1,73 (H-7b), 1,69 (H-6), 1,69 (H-4'a), 1,65 (H-4), 1,62 (H-12), 1,53 (H-2''b), 1,31 (5''-CH_{3}), 1,26 (13-CH_{3}), 1,22 (5'-CH_{3}), 1,20 (2-CH_{3}), 1,03 (6-CH_{3}), 1,03 (10-CH_{3}), 0,89 (4-CH_{3}), 0,86 (12-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 214,2 (C-9), 176,4 (C-1), 156,4, 156,0 (OCO), 154,4, 154,3 (NCO), 136,6 (OPh), 134,9 (N Ph), 128,5-127,6 (Ph), 101,8 (C-1'), 99,0 (C-1''), 86,1 (C-5); 80,1 (C-3), 77,6 (C-3''), 75,8 (C-4''), 74,6 (C-2'), 70,2 (C-13), 69,2 (C-5'), 68,7 (C-11), 68,5 (C-5''), 69,6, 69,5, 67,1, 66,9 (CH_{2}-Ph), 61,9 (C-8), 56,2 (3''-OCH_{3}), 54,7 (C-3'), 50,2 (8-CH_{2}), 44,5 (C-10), 44,3 (C-2), 42,2 (C-4), 41,4 (C-12), 35,4 (C-4'), 33,8 (C-6), 33,6 (C-2''), 30,0 (C-7), 28,9 (3'-NHCH_{3}), 20,4 (5'-CH_{3}), 18,1 (13-CH_{3}), 17,6 (5''-CH_{3}), 9,0 (4-CH_{3}), 8,5 (12-CH_{3}), 6,4
(10-CH_{3}).
Ejemplo 2
Método A
2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-11,12,13-trisnor-1-metoxi-10,11-seco-oleandomicina (2A) 2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-epi-oleandomicina (2B) 2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-1-metoxi-10,11-ahidro-1,13-seco-oleandomicina (2C)
A una disolución de 2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-oleandomicina (6,00 g, 6.4 mmol) del Ejemplo 1 en una mezcla de dimetilsulfóxido-tetrahidrofurano (1:1, 48 ml) enfriada a 0-5°C, se le añadieron, paso a paso durante una hora, yoduro de metilo (1,32 ml; 20,7 mmol) diluido con una mezcla de dimetilsulfóxido-tetrahidrofurano (1:1, 12 ml) e hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (0,76 g; 17,5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a la misma temperatura. Se paró la reacción añadiéndole trietilamina (10 ml), se agitó durante 10 minutos, se le añadió una disolución de NaCl saturada (80 ml), se agitó durante 10 minutos más y se separó por filtración la parte inorgánica. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (80 ml), se lavó la capa orgánica dos veces más con una disolución de NaCl saturada (80 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. Después de la filtración y la evaporación a presión reducida, se obtuvo un precipitado amorfo amarillento (5,36 g). Mediante cromatografía en una columna de gel de sílice con un sistema tolueno-acetato de etilo = 1:1, a partir de la mezcla de reacción (2,82 g) se aislaron un compuesto 2A cromatográficamente homogéneo (0,40 g), un compuesto 2B cromatográficamente homogéneo (0,12 g), y un compuesto 2C cromatográficamente homogéneo (0,39 g), caracterizados por las constantes físico-químicas
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
2A
TLC, cloruro de metileno-metanol, 95:5 Rf 0,587
tolueno-acetato de etilo, 1:1 Rf 0,687
(IR) (KBr) cm^{-1} 3480, 2980, 2940, 1750, 1710, 1455, 1385, 1335, 1295, 1260, 1165, 1110, 1055, 1005, 830, 790, 760, 700.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35-7,27 (Ph), 5,12, 5,09 (CH_{2}-Ph), 4,89 (H-1''), 4,64 (H-2'), 4,49 (H-1'), 4,46 (H-3'), 3,90 (H-3), 3,70 (1-OCH_{3}), 3,70 (H-5''), 3,61 (H-5'), 3,45 (H-3''), 3,41 (H-5), 3,40 (3''-OCH_{3}), 3,12 (H-4''), 2,85 (3'-NHCH_{3}), 2,79 (H-2), 2,76 (H-8a), 2,74 (H-8b), 2,56 (H-7a), 2,39 (H-10a), 2,34 (H-10b), 2,27 (H-2''a), 1,90 (H-6), 1,73 (H-4), 1,70 (H-4'a), 1,61 (H-4'b), 1,46 (H-2''b), 1,22 (5'-CH_{3}), 1,21 (5''-CH_{3}), 1,18 (2-CH_{3}), 1,16 (H-7b), 1,03 (6-CH_{3}), 1,03 (10-CH_{3}), 0,90 (4-CH_{3}).
(IR) (KBr) cm^{-1} 3480, 2980, 2940, 1750, 1710, 1455, 1385, 1335, 1295, 1260, 1165, 1110, 1055, 1005, 830, 790, 760, 700.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35-7,27 (Ph), 5,12, 5,09 (CH_{2}-Ph), 4,89 (H-1''), 4,64 (H-2'), 4,49 (H-1'), 4,46 (H-3'), 3,90 (H-3), 3,70 (1-OCH_{3}), 3,70 (H-5''), 3,61 (H-5'), 3,45 (H-3''), 3,41 (H-5), 3,40 (3''-OCH_{3}), 3,12 (H-4''), 2,85 (3'-NHCH_{3}), 2,79 (H-2), 2,76 (H-8a), 2,74 (H-8b), 2,56 (H-7a), 2,39 (H-10a), 2,34 (H-10b), 2,27 (H-2''a), 1,90 (H-6), 1,73 (H-4), 1,70 (H-4'a), 1,61 (H-4'b), 1,46 (H-2''b), 1,22 (5'-CH_{3}), 1,21 (5''-CH_{3}), 1,18 (2-CH_{3}), 1,16 (H-7b), 1,03 (6-CH_{3}), 1,03 (10-CH_{3}), 0,90 (4-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 209,5 (C-9), 175,2 (C-1), 156,1, 155,7 (OCO), 154,2, 154,1 (NCO), 136,3 (O Ph), 134,9 (NPh), 129,2-127,3 (Ph), 100,9 (C-1'), 97,8 (C-1''), 82,9 (C-5), 79,7 (C-3), 77,8 (C-3''), 75,5 (C-4''), 74,3 (C-2'), 68,2 (C-5'), 68,2 (C-5''), 69,3, 69,1, 67,1, 66,9 (CH_{2}-Ph), 62,1 (C-8), 56,1 (3''-OCH_{3}), 54,5 (C-3'), 51,5 (1-OCH_{3}), 49,9 (8-CH_{2}), 42,0 (C-2), 39,4 (C-4), 35,9 (C-4'), 33,9 (C-2''), 32,4 (C-6), 31,7 (C-7), 29,1 (10-CH_{2}), 28,4 (3'-NHCH_{3}), 20,3 (5'-CH_{3}), 17,6 (6-CH_{3}), 17,4 (5''-CH_{3}), 11,9 (2-CH_{3}), 9,7 (4-CH_{3}), 7,1 (10-CH_{3}).
\newpage
2B
TLC, cloruro de metileno-metanol, 95:5 Rf 0,447
tolueno-acetato de etilo, 1:1 Rf 0,520
(IR) (KBr) cm^{-1} 3480, 2970, 2930, 1750, 1725, 1700, 1450, 1380, 1330, 1295, 1255, 1160, 1110, 1060, 990, 785, 755, 695, 665.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38-7,27 (Ph), 5,13, 5,08 (CH_{2}-Ph), 4,88 (H-13), 4,88 (H-1''), 4,66 (H-2'), 4,47 (H-3'), 4,41 (H-1'), 3,85 (H-11), 3,68 (H-5''), 3,66 (H-3), 3,62 (H-5'), 3,43 (H-3''), 3,40 (3''-OCH_{3}), 3,33 (H-5), 3,26 (H-10), 3,13 (H-4''), 2,83 (H-8a), 2,83 (H-8b), 2,81 (3'-NHCH_{3}), 2,67 (H-2), 2,64 (H-7a), 2,34 (H-2''a), 1,76 (H-6), 1,72 (H-12), 1,70 (H-4'a), 1,70 (H-4), 1,62 (H-4'b), 1,50 (H-2''b), 1,32 (H-7b), 1,28 (13-CH_{3}), 1,27 (5''-CH_{3}), 1,22 (5'-CH_{3}), 1,18 (2-CH_{3}), 1,12 (6-CH_{3}), 1,06 (10-CH_{3}), 1,03 (12-CH_{3}), 0,96 (4-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 211,3 (C-9), 174,9 (C-1), 156,5, 156,1 (OCO), 154,5, 154,4 (NCO), 136,6 (O Ph), 135,0 (NPh), 128,5-127,6 (Ph), 101,6 (C-1'), 98,8 (C-1''), 83,9 (C-5), 79,8 (C-3), 77,7 (C-3''), 75,8 (C-4''), 74,6 (C-2'), 73,2 (C-13), 70,1 (C-11),
tolueno-acetato de etilo, 1:1 Rf 0,360
(IR) (KBr) cm^{-1} 3460, 2970, 2930, 1740, 1690, 1450, 1380, 1330, 1290, 1250, 1160, 1110, 1050, 1000, 785, 755, 695, 665.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34-7,20 (Ph), 6,74 (H-11), 5,10, 5,09 (CH_{2}-Ph), 4,84 (H-1''), 4,64 (H-2'), 4,51 (H-1'), 4,43 (H-3'), 3,94 (H-3), 3,84 (H-13), 3,72 (H-5''), 3,58 (H-5'), 3,44 (1-OCH_{3}), 3,42 (H-3''), 3,38 (3''-OCH_{3}), 3,29 (H-5), 3,09 (H-4''), 2,85 (3'-NHCH_{3}), 2,83 (H-8a), 2,83 (H-7a), 2,75 (H-8b), 2,73 (H-12), 2,65 (H-2), 2,19 (H-2''a), 1,84 (10-CH_{3}), 1,78 (H-4), 1,74 (H-4'a), 1,69 (H-6), 1,39 (H-2''b), 1,24 (5''-CH_{3}), 1,22 (H-7b), 1,22 (13-CH_{3}), 1,22 (5'-CH_{3}), 1,08 (12-CH_{3}), 1,07 (2-CH_{3}), 1,00 (6-CH_{3}), 0,82 (4-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 199,0 (C-9), 175,7 (C-1), 156,3, 156,0 (OCO), 154,6, 154,4 (NCO), 147,7 (C-11), 136,5 (O Ph), 135,2 (N Ph), 134,1 (C-10), 128,7-127,4 (Ph), 101,0 (C-1'), 97,4 (C-1''), 82,6 (C-5), 79,6 (C-3), 78,0 (C-3''), 75,8 (C-4''), 74,3 (C-2'), 70,3 (C-13), 68,6 (C-5'), 68,3 (C-5''), 69,6, 69,3, 67,1, 66,9 (CH_{2}-Ph), 62,0 (C-8), 56,1 (3''-OCH_{3}), 55,1 (C-3'), 51,7 (1-OCH_{3}), 50,0 (8-CH_{2}), 41,0 (C-12), 40,3 (C-2), 38,6 (C-4), 37,0 (C-7), 35,4 (C-4'), 33,9 (C-2''), 33,1 (C-6), 28,9 (3'-NHCH_{3}), 20,9 (5'-CH_{3}), 20,7 (13-CH_{3}), 17,5 (5''-CH_{3}), 16,8 (6-CH_{3}), 14,0 (2-CH_{3}), 11,5 (10-CH_{3}), 10,1 (12-CH_{3}), 9,4 (4-CH_{3}).
Ejemplo 2
Método B
2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-11,12,13-trisnor-1-metoxi-10,11-seco-oleandomicina (2A) 2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-1-metoxi-10,11-ahidro-1,13-seco-oleandomicina (2C)
A una disolución de 2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-oleandomicina (6,00 g, 6,4 mmol) del ejemplo 1 en una mezcla de dimetilsulfóxido-tetrahidrofurano (1:1, 12 ml) enfriada a 0-5°C, se le añadieron, paso a paso durante 1 hora, yoduro de metilo (1,32 ml; 20,7 mmol) diluido con una mezcla de dimetilsulfóxido-tetrahidrofurano (1:1, 12 ml) e hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (1,04 g; 23,9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante otras 2 horas a la misma temperatura. Se paró la reacción añadiéndole trietilamina (10 ml), se agitó durante 10 minutos, se añadió una disolución de NaCl saturada (80 ml), se agitó durante 10 minutos más y se separó por filtración la parte inorgánica. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (80 ml), se lavó la capa orgánica dos veces más con una disolución de NaCl saturada (80 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. Después de la filtración y la evaporación a presión reducida, se obtuvo un precipitado amorfo amarillento (5,90 g). Mediante cromatografía en una columna de gel de sílice con el sistema tolueno-acetato de etilo = 1:1, a partir de la mezcla de reacción (2,95 g) se aislaron un compuesto 2A cromatográficamente homogéneo (0,12 g) y un compuesto 2C cromatográficamente homogéneo (0,40 g), caracterizados por las constantes físico-químicas que se dan en el Ejemplo 2, Método A.
Ejemplo 2
Método C
2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-11,12,13-trisnor-1-metoxi-10,11-seco-oleandomicina (2A) 2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-epi-oleandomicina (2B)
A una disolución de 2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-oleandomicina (6,00 g, 6,4 mmol) del Ejemplo 1 en una mezcla de dimetilsulfóxido-tetrahidrofurano (1:1, 48 ml) enfriada a 0-5°C, se le añadieron, paso a paso durante una hora, yoduro de metilo (0,52 ml; 8,1 mmol) diluido con una mezcla de dimetilsulfóxido-tetrahidrofurano (1:1, 12 ml) e hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (0,30 g; 6,8 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante otras 2 horas a la misma temperatura. Se paró la reacción añadiéndole trietilamina (10 ml), se agitó durante 10 minutos, se añadió una disolución de NaCl saturada (80 ml), se agitó durante 10 minutos más y se separó por filtración la parte inorgánica. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (80 ml), se lavó la capa orgánica dos veces más con una disolución de NaCl saturada (80 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. Después de la filtración y la evaporación a presión reducida, se obtuvo un precipitado amorfo amarillento (5,59 g). Mediante cromatografía en una columna de gel de sílice con el sistema tolueno-acetato de etilo = 1:1, a partir de la mezcla de reacción (2,80 g) se aislaron un compuesto 2A cromatográficamente homogéneo (0,44 g) y un compuesto 2B cromatográficamente homogéneo (0,66 g), caracterizados por las constantes físico-químicas que se dan en el Ejemplo 2, método A.
Ejemplo 3 3'-N-desmetil-11,12,13-trisnor-1-metoxi-10,11-seco-oleandomicina (3A)
Se disolvió el producto 2A (2,65 g, 3 mmol) en etanol (42 ml), se ajustó el pH a 6,8 con un tampón a pH 5 (0,19 ml de HOAc, 0,30 g de NaOAc y 10 ml de agua), se añadió Pd/C al 10% (0,28 g) y se hidrogenó la mezcla de reacción agitándola durante 3,5 horas en un autoclave a presión de hidrógeno de 10^{5} Pa a temperatura ambiente. Se separó por filtración el catalizador, se evaporó el filtrado hasta obtener un jarabe viscoso, se añadieron CHCl_{3} (50 ml) y agua (50 ml), se ajustó el pH de la mezcla a 9,0 con NaOH al 20%, se separaron las capas y se extrajo el extracto acuoso tres veces más con CHCl_{3} (50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron, se evaporaron a presión reducida y opcionalmente se purificaron por cromatografía en una columna de gel de sílice con el sistema cloroformo-metanol-amoníaco concentrado 60:10:1 para dar el producto del título (1,45 g) con las constantes físico-químicas siguientes:
EI-MS m/z 604
TLC, cloroformo-metanol-amoníaco concentrado, 60:10:1 Rf 0,602
cloruro de metileno-metanol-amoníaco concentrado, 90:9:1,5 Rf 0,358
(IR) (KBr) cm^{-1} 3310, 2970, 2930, 1730, 1715, 1465, 1455, 1380, 1260, 1195, 1155, 1070, 1045, 1005, 985, 900, 755, 665.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,90 (H-1''), 4,27 (H-1'), 3,99 (H-3), 3,74 (H-5''), 3,70 (1-OCH_{3}), 3,55 (H-5'), 3,46 (H-5), 3,42 (H-3''), 3,40 (3''-OCH_{3}), 3,19 (H-2'), 3,17 (H-4''), 2,81 (H-2), 2,77 (H-8a), 2,74 (H-8b), 2,67 (H-7a), 2,52 (H-3'), 2,41 (H-10a), 2,40 (3'-NHCH_{3}), 2,35 (H-10b), 2,29 (H-2''a), 2,05 (H-6), 1,93 (H-4'a), 1,87 (H-4), 1,49 (H-2''b), 1,28 (5''-CH_{3}), 1,21 (2-CH_{3}), 1,20 (H-4'b), 1,20 (5'-CH_{3}), 1,10 (H-7b), 1,04 (4-CH_{3}), 1,02 (6-CH_{3}), 1,02 (10-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 209,9 (C-9), 175,7 (C-1), 103,3 (C-1'), 98,1 (C-1''), 82,3 (C-5), 80,2 (C-3), 77,8 (C-3''), 75,4 (C-4''), 73,4 (C-2'), 68,5 (C-5'), 68,4 (C-5''), 62,1 (C-8), 59,9 (C-3'), 56,2 (3''-OCH_{3}), 51,4 (1-OCH_{3}), 49,8 (8-CH_{2}), 42,0 (C-2), 39,1 (C-4), 36,6 (C-4'), 33,9 (C-2''), 32,7 (3'-NHCH_{3}), 32,6 (C-7), 32,3 (C-6), 29,0 (10-CH_{2}), 20,6 (5'-CH_{3}), 17,2 (5''-CH_{3}), 17,0 (6-CH_{3}), 11,7 (2-CH_{3}), 10,3 (4-CH_{3}), 6,9 (10-CH_{3}).
Ejemplo 4 11,12,13-Trisnor-1-metoxi-10,11-seco-oleandomicina (4A)
A una disolución de 3'-N-desmetil-11,12,13-trisnor-1-metoxi-10,11-seco-oleandomicina del Ejemplo 3 (0,90 g; 1,5 mmol) en CHCl_{3} (60 ml), se le añadieron formaldehído al 36% (0,236 ml; 8,5 mmol) y ácido fórmico al 98-100% (0,217 ml; 5,8 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 3,5 horas con reflujo, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (60 ml), se ajustó el pH de la mezcla a 9,0 con NaOH a 2 N, se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa tres veces más con CHCl_{3} (30 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron, se evaporaron a presión reducida y opcionalmente se purificaron en una columna de gel de sílice con el sistema cloroformo-metanol-amoníaco concentrado 60:10:1 para dar el producto del título (0,97 g) con las constantes físico-químicas siguientes:
EI-MS m/z 618
TLC, cloroformo-metanol-amoníaco concentrado, 60:10:1 Rf 0,787
cloruro de metileno-metanol-amoníaco concentrado, 90:9:1,5 Rf 0,575
(IR) (KBr) cm^{-1} 3450, 2970, 2930, 1735, 1715, 1460, 1455, 1380, 1260, 1195, 1160, 1075, 1045, 1000, 795, 755.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,92 (H-1''), 4,27 (H-1'), 4,00 (H-3), 3,77 (H-5''), 3,69 (1-OCH_{3}), 3,48 (H-5'), 3,46 (H-3''), 3,41 (H-5), 3,40 (3''-OCH_{3}), 3,23 (H-2'), 3,14 (H-4''), 2,83 (H-2), 2,78 (H-8a), 2,75 (H-8b), 2,66 (H-7a), 2,49 (H-3'), 2,43 (H-10a), 2,28 (3'-N(CH_{3})_{2}), 2,37 (H-10b), 2,31 (H-2''a), 2,04 (H-6), 1,88 (H-4), 1,65 (H-4'a), 1,48 (H-2''b), 1,29 (5''-CH_{3}), 1,24 (H-4'b), 1,23 (2-CH_{3}), 1,20 (5'-CH_{3}), 1,20 (H-7b), 1,12 (4-CH_{3}), 1,05 (6-CH_{3}), 1,03 (10-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 209,9 (C-9), 175,6 (C-1); 104,0 (C-1'), 98,5 (C-1''), 83,1 (C-5), 80,5 (C-3), 77,9 (C-3''), 75,7 (C-4''), 70,1 (C-2'), 68.,9 (C-5'), 68,2 (C-5''), 65,2 (C-3'), 62,1 (C-8), 56,0 (3''-OCH_{3}), 51,4 (1-OCH_{3}), 49,9 (8-CH_{2}), 42,6 (C-2), 40,0 (3'-N(CH_{3})_{2}, 39,6 (C-4), 33,9 (C-2''), 31,9 (C-6), 31,8 (C-7), 29,0 (10-CH_{2}), 28,4 (C-4'), 20,8 (5'-CH_{3}), 17,5 (6-CH_{3}), 17,2 (5''-CH_{3}), 12,7 (2-CH_{3}), 10,1 (4-CH_{3}), 7-0 (10-CH_{3}).

Claims (5)

1. Un compuesto de la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} tiene el significado particular de grupo -CH_{2}CH_{3},
R^{2} junto con R^{3} tiene el significado de una cetona,
R^{3} junto con R^{2} tiene el significado de una cetona,
R^{4} tiene el significado particular de un grupo metilo,
R^{5} tiene el significado particular de hidrógeno o un grupo benciloxicarbonilo,
R^{6} tiene el significado particular de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo benciloxicarbonilo, y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} tiene el significado de grupo
-CH_{2}CH_{3}, R^{2} junto con R^{3} tiene el significado de una cetona, R^{4} es un grupo metilo, y R^{5} y R^{6} son iguales y tienen el significado de un grupo benciloxicarbonilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} tiene el significado de un grupo -CH_{2}CH_{3}, R^{2} junto con R^{3} tiene el significado de una cetona, R^{4} es un grupo metilo, y R^{5} y R^{6} son iguales y tienen el significado de hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} tiene el significado de un grupo -CH_{2}CH_{3}, R^{2} junto con R^{3} tiene el significado de una cetona, R^{4} y R^{6} son iguales y tienen el significado de un grupo metilo y R^{5} es hidrógeno.
\newpage
5. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula general (I)
7
en la que
R^{1} tiene el significado particular de grupo -CH_{2}CH_{3},
R^{2} junto con R^{3} tiene el significado de una cetona,
R^{3} junto con R^{2} tiene el significado de una cetona,
R^{4} tiene el significado particular de un grupo metilo,
R^{5} tiene el significado particular de hidrógeno o un grupo benciloxicarbonilo,
R^{6} tiene el significado particular de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo benciloxicarbonilo, y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos,
caracterizado porque
la oleandomicina de la fórmula (VI)
8
se hace reaccionar con cloruro de benciloxicarbonilo en presencia de una base, preferiblemente hidrogenocarbonato de sodio, en un disolvente inerte en la reacción, preferiblemente benceno o tolueno, para obtener la 2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-N-desmetiloleandomicina de la fórmula general (I), en la que R^{1} junto con R^{4} tiene el significado de un fragmento de la fórmula (IV).
9
R^{2} junto con R^{3} tiene el significado de una cetona, y R^{5} y R^{6} son iguales y tienen el significado de un grupo benciloxicarbonilo,
el cual, a continuación, se somete a la acción de un correspondiente agente de metilación, preferiblemente yoduro de metilo, en presencia de una base correspondiente, preferiblemente hidruro de sodio, a una temperatura desde -15°C a temperatura ambiente, preferiblemente a 0-5°C, en un disolvente aprótico adecuado o en una mezcla de disolventes, preferiblemente DMSO-THF = 1:1, y a la separación en una columna de gel de sílice con el sistema tolueno-acetato de etilo = 1:1 para obtener un compuesto 2A cromatográficamente homogéneo de la fórmula general (I) en la que R^{1} tiene el significado de un grupo -CH_{2}CH_{3}, R^{2} junto con R^{3} tiene el significado de una cetona, R^{4} es un grupo metilo, y R^{5} y R^{6} son iguales y tienen el significado de un grupo benciloxicarbonilo,
el cual, a continuación, se somete a una reacción de hidrogenólisis en una disolución de alcohol inferior, preferiblemente en etanol, en presencia del tampón de NaOAc/HOAc (pH 5) con un catalizador tal que negro de paladio o paladio sobre carbono, a una presión de hidrógeno de 10^{5} Pa a temperatura ambiente para obtener un compuesto 3A de la fórmula general (I), en la que R^{1}-R^{4} tiene el significado dado para el compuesto 2A, y R^{5} y R^{6} son iguales y tienen el significado de hidrógeno,
el cual, a continuación, se somete a una N-metilación reductora en la posición 3' con 1-6,3 equivalentes de formaldehído (36%) en presencia de 1-4,2 equivalentes de ácido fórmico (98-100%) de alguna otra fuente de hidrógeno, en un disolvente inerte en la reacción como hidrocarburos halogenados, alcoholes inferiores o cetonas inferiores, preferiblemente cloroformo, a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, para obtener un compuesto 4A de la fórmula general (I) en la que R^{1}-R^{4} tiene el significado que se da para el compuesto 2A, R^{5} es hidrógeno y R^{6} es un grupo metilo,
los cuales, a continuación, se hacen reaccionar opcionalmente con ácidos inorgánicos u orgánicos para obtener sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
ES99964758T 1998-12-30 1999-12-29 Nuevos derivados de la clase de la oleandomicina. Expired - Lifetime ES2280130T3 (es)

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