GR1009437B

GR1009437B - Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιεχουν διενυδρο ασπαρτικο μαγνησιο

Info

Publication number: GR1009437B
Application number: GR20170100415A
Authority: GR
Inventors: Σπυριδων Αλεξανδρου Μαυροκοδοπουλος
Original assignee: Promopharma Α.Ε.
Priority date: 2017-09-13
Filing date: 2017-09-13
Publication date: 2019-01-15

Abstract

Πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα υψηλής συγκέντρωσης τα οποία περιλαμβάνουν ως μοναδικό δραστικό συστατικό το διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο. Τα διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης έχουν pΗ στην περιοχή 4.5 έως 5.5 και παρόλο που δεν απαιτείται να περιλαμβάνουν επιπλέον σταθεροποιητικούς παράγοντες και αντιμικροβιακούς παράγοντες εκτός του σορβικού καλίου, εμφανίζουν εξαιρετική φυσικοχημική σταθερότητα και επαρκή αντιμικροβιακή δράση.

Description

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ

Πόσιμα Φαρμακευτικά Διαλύματα που περιέχουν Διένυδρο Ασπαρτικό Μαγνήσιο

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε σταθερά υψηλής συγκέντρωσης πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα τα οποία περιλαμβάνουν ως μοναδικό δραστικό συστατικό το διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο.

ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΗ ΣΤΑΘΜΗ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ

Το ασπαρτικό μαγνήσιο (Χημικός τύπος I), είναι ένα χηλικό ανόργανο αμινοξύ που περιέχει μαγνήσιο δεσμευμένο στο αμινοξύ γνωστό ως ασπαρτικό ή ασπαρτικό οξύ.

Χημικός τύπος I

Το διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο (Χημικός τύπος II), διατίθεται στην Αγγλική αγορά, από την εταιρεία Kora Corporation Ltd, με το εμπορικό όνομα Magnaspartate®, ως κόνις για την παρασκευή πόσιμου διαλύματος για καταστάσεις ένδειας μαγνησίου, εργαστηριακούς αποδεικνυόμενες. Κάθε σακουλάκι κόνεως των 6.5 g περιέχει διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο ισοδύναμο με 243 mg (10 mmol) στοιχειακού μαγνησίου.

Χημικός τύπος II

Το μαγνήσιο είναι ένα σημαντικό συστατικό όλων των μαλακών ιστών και των οστών στο ανθρώπινο σώμα. Τα συμπληρώματα μαγνησίου, όπως το σκεύασμα Magnaspartate®, χορηγούνται σε ένδεια μαγνησίου που μπορεί να προέλθει από ανεπαρκή προσφορά (φτωχό διαιτολόγιο, αδυναμία λήψης τροφής, μακρόχρονη ολική παρεντερική διατροφή, χρόνιος αλκοολισμός, μειωμένη εντερική απορρόφηση, συνεχιζόμενη διάρροια). Σπανιότερα μπορεί να οφείλεται σε αυξημένη αποβολή δια των ούρων (μείωση της σωληναριακής επαναρρόφησης από βλαπτική ενέργεια ορισμένων φαρμάκων).

Τασυμπληρώματα μαγνησίου που διατίθενται εμπορικά, ποικίλλουν τόσο ως προς τον τρόπο χορήγησής τουςόσο και τη μορφή του μαγνησίου που περιέχουν. Οι πόσιμες μορφές μαγνησίου περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων αναβράζοντα δισκία, δισκία επικαλυμένα με υμένιο, κάψουλες, κάνεις ή κοκκία για πόσιμο διάλυμα και έτοιμα προς χρήση πόσιμα διαλύματα.

Οι πόσιμες μορφές μαγνησίου του εμπορίου περιέχουν είτε ορυκτά άλατα μαγνησίου όπως είναι για παράδειγμα το ανθρακικό μαγνήσιο, το χλωριούχο μαγνήσιο, το υδροξείδιο μαγνησίου, το οξείδιο του μαγνησίου, το φωσφορικό μαγνήσιο και το θειικό μαγνήσιο, είτε σύμπλοκα οξειδίου του μαγνησίου όπως είναι το ασκορβικό μαγνήσιο, το κιτρικό μαγνήσιο, το φουμαρικό μαγνήσιο, το γλυκονικό μαγνήσιο, το γλουταμινικό μαγνήσιο, η λακτόζη μαγνησίου, το μηλικό μαγνήσιο, το ασπαρτικό μαγνήσιο και το πιντολικό μαγνήσιο.

Ένα ακόμα παράδειγμα εμπορικά διαθέσιμου συμπληρώματος μαγνησίου είναι το πόσιμο διάλυμα MAG-2 σε συσκευασία μιας δόσης 1.5 g /10 ml της εταιρείας Galenica, το οποίο κυκλοφορεί στην Ελλάδα. To MAG-2 περιέχει 150 mg/ml πιντολικό μαγνήσιο, δηλαδή το άλας μαγνησίου του πιντολικού οξέος (πυρογλουταμικό οξύ), ως δραστικό συστατικό, που αντιστοιχεί σε 12.2 mg/ml στοιχειακού μαγνησίου.

Αν και ένας μεγάλος αριθμός συμπληρωμάτων μαγνησίου είναι εμπορικώς διαθέσιμα σε αρκετές χώρες, δεν υπάρχουν σήμερα εμπορικά διαθέσιμα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα που να περιλαμβάνουν ως μοναδικό δραστικό συστατικό το διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο. Είναι επίσης χαρακτηριστικό ότι στη στάθμη της τεχνικής είναι γνωστά μόνο πόσιμα διαλύματα που περιλαμβάνουν ασπατικό μαγνήσιο μαζί με ένα ή περισσότερα δραστικά συστατικά όπως είναι τα διαλύματα που αποκαλύπτονται στα διπλώματα ευρεσιτεχνίας GB994654, US3009859 και US949236.

Η ανάπτυξη ενός πόσιμου φαρμακευτικού διαλύματος που να περιλαμβάνει ως μοναδικό δραστικό συστατικό το διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο είναι σημαντική καθώς το ασπαρτικό μαγνήσιο έχει βρεθεί πως διαθέτει αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με άλλα άλατα του μαγνησίου όπως το γλυκεροφωσφορικό και το κιτρικό άλας.

Επιπλέον, το ευρύ δοσολογικό σχήμα του ασπαρικού μαγνησίου, όπως αυτό αποκαλύπτεται στο Φύλλο Οδηγιών για τον Ασθενή του εμπορικά διαθέσιμου σκευάσματος Magnaspartate® σε μορφή κόνεος για παρασκευή διαλύματος, καθιστά τη χρήση αυτής της φαρμακοτεχνικής μορφής μία όχι βολική επιλογή για τους ασθενείς. Ανάμεσα στα μειονεκτήματα αυτής της μορφής συγκαταλέγεται το γεγονός ότι ο ασθενής μπορεί να παρερμηνεύσει τη σωστή μέθοδο χρήσης εισπνέοντας τη σκόνη που όμως προορίζεται για χορήγηση από το στόμα. Το εναιώρημα που προκύπτει από τη διάλυση της κόνεος σε νερό συνήθως δεν προδιαθέτει ευχάριστα τους ασθενείς αυξάνοντας έτσι τα περιστατικά μη συμμόρφωσής τους προς τη θεραπεία. Τέλος είναι σημαντικό ότι η μη προσεχτική χρήση του κουταλιού για τη χορήγηση της κατάλληλης δόσης του φαρμάκου, όπως περιγράφεται στο Φύλλο Οδηγιών, μπορεί να οδηγήσει σε χορήγηση ανεπαρκούς ποσότητας μαγνησίου στον ασθενή και επομένως σε αναποτελεσματική θεραπεία.

Ως μέσο για την εξασφάλιση ευελιξίας στην τιτλοποίηση της δόσης και την προηγμένη συμμόρφωση του ασθενούς, η ανάπτυξη πόσιμων φαρμακευτικών διαλυμάτων υψηλής συγκέντρωσης σε διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο συνιστά αδιαμφισβήτητα μια υπάρχουσα ανάγκη.

Ωστόσο σύμφωνα με το Φύλλο Οδηγιών για τον Ασθενή του σκευάσματος Magnaspartate® μετά τη διάλυση της κόνεως σε νερό θα πρέπει να γίνεται άμεση κατανάλωση του προκύπτοντως εναιωρήματος κάτι που είναι ενδεικτικό των προβλημάτων σταθερότητας που μπορεί να προκύψουν όταν το ασπαρτικό μαγνήσιο βρίσκεται σε υγρή μορφή.

Τα προβλήματα σταθερότητας μπορεί να γίνουν ακόμα πιο σύνθετα όταν διαλύματα επιρρεπή στην ατμοσφαιρική οξείδωση παρέχονται σε περιέκτη πολλαπλών δόσεων επειδή, εξαιτίας των επαναλαμβανόμενων ανοιγμάτων και κλεισιμάτων του περιέκτη μετά την πρώτη χρήση από τον ασθενή, μπορεί να προκληθεί μικροβιολογική επιμόλυνση, ή φυσικοχημική αποσύνθεση στο περιεχόμενο διάλυμα από τη στιγμή που το σύστημα κλεισίματος του περιέκτη έχει παραβιαστεί.

Η παρούσα εφεύρεση αντιμετωπίζει τα προβλήματα της προϋπάρχουσας τεχνικής γνώσης παρέχονταςεπωφελώς σταθερά υψηλής συγκέντρωσης πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου, τα οποία εμφανίζουν εξαιρετικό χρόνο ζωής σε κλειστό περιέκτη καθώς και εξαιρετικό χρόνο ζωής μετά την πρώτη χρήση.

ΣΥΝΟΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει υψηλής συγκέντρωσης πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου τα οποία εμφανίζουν εξαιρετική σταθερότητα και εκτεταμένο χρόνο ζωής μετά την πρώτη χρήση.

Όπως χρησιμοποιείται σε όλη την παρούσα περιγραφή, ο όρος “διαλύματα υψηλής συγκέντρωσης" εννοεί διαλύματα που περιλαμβάνουν διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο σε συγκεντρώσεις που αντιστοιχούν σε 24.3 mg/ml στοιχειακό μαγνήσιο ή μεγαλύτερες.

Σύμφωνα με την εφεύρεση τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα περιλαμβάνουν διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο ως μοναδικό δραστικό συστατικό.

Σύμφωνα με την εφεύρεση τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα περιλαμβάνουν διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιοως μοναδικό δραστικό συστατικό σε συγκεντρώσεις οι οποίες αντιστοιχούν σε 24.3mg/ml έως 48.6mg/mlστοιχειακό μαγνήσιο, σορβικό κάλιο, κεκαθαρμένο νερόκαι το pH του πόσιμου διαλύματος είναι από 4.5 έως 5.5.

Κατά προτίμηση τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα σύμφωνα με την εφεύρεση περιλαμβάνουν διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο ως μοναδικό δραστικό συστατικό σε συγκέντρωση η οποία αντιστοιχεί σε 24.3 mg/ml στοιχειακό μαγνήσιο.

Κατά προτίμηση τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα σύμφωνα με την εφεύρεση έχουν ρΗαπό 4.8 έως 5.2.

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης έχουν επίσης το πλεονέκτημα ότι παρέχουν στοιχειακό μαγνήσιο σε συγκεντρώσεις σαφώς υψηλότερες από αυτές αντίστοιχων διαλυμάτων αλάτων ή συμπλοκών μαγνησίου της στάθμης της τεχνικής,

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης έχουν το πλεονέκτημα, ότι παρέχουν στον ασθενή τουλάχιστον 24.3 mg/ml στοιχειακό μαγνήσιο που αντιστοιχεί στην ημερήσια θεραπευτική δόση, σε αντίθεση με τα υπόλοιπαεμπορικά διαθέσιμα πόσιμαδιαλύματα μαγνησίου, όπωςγια παράδειγμα το σκεύασμαπιντολικού μαγνησίου MAG-2,Ta οποία παρέχουν τη μισή θεραπευτική δόση μαγνησίου.

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης έχουν επίσης το πλεονέκτημα ότι παρέχουν στοιχειακό μαγνήσιο σε συγκεντρώσεις σαφώς υψηλότερες από αυτές αντίστοιχων διαλυμάτων αλάτων ή συμπλοκών μαγνησίου της στάθμης της τεχνικής, επιτρέποντας με αυτό τον τρόπο τη χορήγηση μικρότερων ποσοτήτων δόσης και εξασφαλίζοντας την επιθυμητή ευελιξία στην τιτλοποίηση της δόσης καθώς και την προηγμένη συμμόρφωση του ασθενούς.

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα σύμφωνα με την εφεύρεση, σε αντίθεση με τα αντίστοιχα διαλύματα αλάτων ή συμπλόκων μαγνησίου της στάθμης της τεχνικής παραμένουν καθ’ όλη τη διάρκεια ζωής τους άχρωμα, διαυγή διαλύματα που προδιαθέτουν ευχάριστα τους ασθενείς αυξάνοντας έτσι τη συμμόρφωσή τους προς τη θεραπεία.

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα σύμφωνα με την εφεύρεση είναι απαλλαγμένα από πρόσθετα έκδοχα τα οποία χρησιμοποιούνται συνήθως για την επίτευξη φυσικοχημικής σταθερότητας και αντιμικροβιακής δράσης σε πόσιμες υγρές συνθέσεις, και τα οποία μπορεί να εγείρουν επιπλέον ζητήματα ασφάλειας και τοξικότητας στους ασθενείς. Η απουσία πρόσθετων εκδοχών είναι σημαντική ιδιαίτερα στην περίπτωση παιδιατρικών σκευασμάτων.

Επιπλέον, τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης έχουν το πλεονέκτημα, ότι επιτρέπουν η ποσότητα των εκδοχών που εισέρχεται στον οργανισμό του ασθενούς ανά δόση δραστικής να είναι η ελάχιστη δυνατή.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα τα οποία περιλαμβάνουνως μοναδικό δραστικό συστατικό το διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο σε συνδυασμό με έναν φαρμακευτικά αποδεκτό υδατικό φορέα.

Η σταθερότητα των διαλυμάτων της παρούσας εφεύρεσης αφορά τόσο τη φυσικοχήμική σταθερότητα όσο και την αντιμικροβιακή συντήρηση αυτών.

Ο χρόνος ζωής μετά την πρώτη χρήση (in-use shelf life), όπως ορίζεται από το έγγραφο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων “Note for Guidance on the in-use stability testing of human medicinal products” (CPMPQWP/2934/99), είναι μια χρονική περίοδος κατά την οποία ένα προϊόν πολλαπλών δόσεων μπορεί να χρησιμοποιείται, μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη, διατηρώντας την ποιότητά του εντός μίας αποδεκτής προδιαγραφής.

Σύμφωνα με το Φύλλο Οδηγιών για τον Ασθενή της εμπορικά διαθέσιμης κόνεως για την παρασκευή πόσιμου διαλύματος, Magnaspartate®, μετά τη διάλυση της κόνεως σε νερό θα πρέπει να γίνεται άμεση χορήγηση στον ασθενή του εναιωρήματος ή διαλύματος που προκύπτει. Η δήλωση αυτή είναι ενδεικτική των προβλημάτων σταθερότητας που μπορεί να προκύψουν από τη μορφοποίηση του διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου σε υγρή μορφή.

Υπό τις ανωτέρω περιγραφείσες περιστάσεις, οι τωρινοί εφευρέτες διεξήγαγαν μια εκτεταμένη έρευνα με στόχο την επίλυση των προβλημάτων αυτών. Οι τωρινοί εφευρέτες ανέπτυξαν πόσιμα διαλύματα, τα οποία παραμένουν σταθερά όταν αποθηκεύονται για τουλάχιστον έξι μήνες σε επιταχυνόμενες συνθήκες θερμοκρασίας 40°C και σχετικής υγρασίας 75% και για τουλάχιστον τρεις μήνες μετά την πρώτη χρήση σε θερμοκρασία δωματίου (20-25°C).

Παραδόξως βρέθηκε ότι η χρήση του σορβικού καλίου με ταυτόχρονη ρύθμιση του pH στο εύρος τιμών 4.5 έως 5.5, οδηγεί σε σταθερές συνθέσεις διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου. Είναι σημαντικό ότι οι συνθέσεις αυτές δεν απαιτείται να περιλαμβάνουν πρόσθετα έκδοχα, όπως αιθανόλη, επιφανειοδραστικάή σταθεροποιητικά έκδοχα, τα οποία μπορούν να εγείρουν επιπλέον θέματα ασφάλειας και τοξικότητας.

Σύμφωνα με την εφεύρεση τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα περιλαμβάνουν διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο ως μοναδικό δραστικό συστατικό σε συγκέντρωση η οποία αντιστοιχεί σε 24.3 mg/ml έως 48.6 mg/ml στοιχειακό μαγνήσιο, σορβικό κάλιο κεκαθαρμένο νερό και το pH του πόσιμου διαλύματος είναι από 4.5 έως 5.5.

Κατά προτίμηση το pH των πόσιμων φαρμακευτικών διαλυμάτων σύμφωνα με την εφεύρεση είναι από 4.8 έως 5.2.

Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν εξαιρετική σταθερότητα ακόμη και όταν δεν περιέχουν επιπρόσθετους σταθεροποιητικούς ή αντιμικροβιακούς παράγοντες. Έτσι, κατά προτίμηση, τα πόσιμα υδατικά φαρμακευτικά διαλύματα διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου της παρούσας εφεύρεσης δεν περιέχουν επιπλέον σταθεροποιητικούς ή αντιμικροβιακούς παράγοντες, πέρα της σορβικού καλίου, οι οποίοι μπορεί να εγείρουν επιπρόσθετα θέματα ασφάλειας και τοξικότητας. Η απουσία εκδόχωνόπως είναι η αιθανόλη, η πολυαιθυλενογλυκόλη, η προπυλενογλυκόλη, η σορβιτόλη, το βενζοϊκό νάτριο, το βενζοϊκό οξύ, καθώς και ο μεθυλο-ρυδροξυβενζοϊκός εστέρας, ο προπυλο-ρ-υδροξυβενζοϊκός εστέρας, ο αιθυλο-ρυδροξυβενζοϊκός εστέρας και τα μετά νατρίου άλατα αυτών των εστέρων,που σταθεροποιούν πόσιμες υγρές συνθέσεις, είναι πολύ σημαντική, ιδιαίτερα στην περίπτωση σκευασμάτων που προορίζονται για παιδιά.

Τα πόσιμα υδατικά διαλύματα διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου σύμφωνα με την εφεύρεση μπορούν επίσης προαιρετικά να περιέχουν πρόσθετα έκδοχα που χρησιμοποιούνται συνήθως κατά την παρασκευή πόσιμων υγρών συνθέσεων, όπως αντιοξειδωτικά, ρυθμιστικούς παράγοντες του ιξώδους, φυσικά γλυκαντικά μέσα, μη σακχαρώδη τεχνητά γλυκαντικά μέσα και γευστικούς παράγοντες.

Τα αντιοξειδωτικά που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, ανάμεσα στα άλλα, το βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο, τη βουτυλοϋδροξυανισόλη, το αιθυλενοδιάμινο τετραοξικό οξύ ("EDTA”), το ασκορβικό οξύ, το μεταδιθειώδες νάτριο, τον προπύλιο - εστέρα του γαλλικού οξέως και οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών.

Οι παράγοντες ρύθμισης του ιξώδους μπορεί να είναι για παράδειγμα η νατριούχος καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη, η μεθυλοκυτταρίνη, η υδροξυ προπυλοκυτταρίνη, η πολυβινυλοπυρρολιδόνη, η μαλτιτόλη ή οποιοσδήποτε συνδυασμός των παραπάνω.

Τα φυσικά γλυκαντικά μέσα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, ανάμεσα στα άλλα, τη σουκρόζη, τη μαννιτόλη, τη μαλτιτόλη, τη σορβιτόλη και οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών.

Τα μη σακχαρώδη τεχνητά γλυκαντικά μέσα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, ανάμεσα στα άλλα, τη νατριούχο σακχαρίνη, τη σουκραλόζη, τη σακχαρίνη, την ασπαρτάμη, την καλιούχο ακεσουλφάμη και οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών.

Οι κατάλληλοι γευστικοί παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν οποιουσδήποτε από τους πολλούς μη-τοξικούς φυσικούς ή τεχνητούς γευστικούς παράγοντες που είναι γνωστοί στην καθημερινή πρακτική εφαρμογή. Ειδικότερα, οι γευστικοί παράγοντες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν περιλαμβάνουν έναν ή περισσότερους παράγοντες από μια ποικιλία φυσικών ή τεχνητών γεύσεων φρούτων όπως είναι το γκρειπφρουτ, η φράουλα, το κεράσι και το πορτοκάλι. Εναλλακτικά ή επιπρόσθετα, οι γευστικοί παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες φυσικές ή τεχνητές γεύσεις βανίλιας, σοκολάτας, και καραμέλας, μεταξύ άλλων.

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης εμφανίζουν εξαιρετική σταθερότητα και εκτεταμένο χρόνο ζωής. Συγκεκριμένα, παραμένουν φυσικοχημικώς σταθερά και με επαρκή αντιμικροβιακή προστασία όταν αποθηκεύονται για τουλάχιστον έξι μήνες σε θερμοκρασία 40°C και σχετική υγρασία 75%.

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου σύμφωνα με την εφεύρεση εμφανίζουν επίσης εξαιρετική σταθερότητα και εκτεταμένη διάρκεια ζωής μετά την πρώτη χρήση όταν παρέχονται σε περιέκτες πολλαπλών δόσεων. Συγκεκριμένα, παραμένουν φυσικοχημικώς σταθερά και με επαρκή αντιμικροβιακή προστασία όταν αποθηκεύονται σε θερμοκρασία δωματίου (20°C - 25°C) και οι περιέκτες ανοίγονται τουλάχιστον μία φορά την ημέρα για τουλάχιστον τρεις μήνες.

Είναι σημαντικό ότι τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου σύμφωνα με την εφεύρεση παραμένουν άχρωμα και διαυγή καθ’ όλη τη διάρκεια του χρόνου ζωής τους αυξάνοντας τη συμμόρφωση των ασθενών προς την θεραπεία.

Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν ακολουθώντας μεθόδους που είναι ευρέως γνωστές στην τεχνική γνώση. Για παράδειγμα μπορούν να παρασκευαστούν ακολουθώντας την παρακάτω διαδικασία:

Στο κύριο δοχείο ανάμιξης προστίθεται το 60% της συνολικής ποσότητας κεκαθαρμένου νερού.

Το σορβικό κάλιο προστίθεται στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί εντελώς.

Το δραστικό συστατικό (διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο) προστίθεται στο παραπάνω διάλυμα υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί εντελώς.

Το αντιοξειδωτικό, ο παράγοντας ρύθμισης του ιξώδους, το γλυκαντικό και ο γευστικός παράγοντας εάν υπάρχουν, προστίθενται διαδοχικά στο δοχείο ανάμιξης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθούν εντελώς.

Εάν απαιτείται το pH του πόσιμου διαλύματος ρυθμίζεται στην επιθυμητή τιμή με τη χρήση διαλύματος καυστικού νατρίου ή υδροχλωρικού οξέως.

Ο όγκος του πόσιμου διαλύματος ρυθμίζεται στον επιδιωκόμενο όγκο παρτίδας με την προσθήκη ρυθμιστικού διαλύματος.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

Τα ακόλουθα παραδείγματα δείχνουν την επίδραση του φορέα που προτείνεται σύμφωνα με την εφεύρεση στη σταθερότητα του διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1

Τα ακόλουθα διαλύματα παρασκευάστηκαν με μια διαδικασία παραγωγής, όπου στο κύριο δοχείο ανάμιξης προστίθεται το 60% της συνολικής ποσότητας κεκαθαρμένου νερού. Στη συνέχεια το σορβικό κάλιο προστίθεται στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί εντελώς. Το δραστικό συστατικό (διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο) προστίθεται στο παραπάνω διάλυμα υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί εντελώς. Η σουκραλόζη προστίθεται στο παραπάνω διάλυμα υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί εντελώς. Εάν απαιτείται το pH του πόσιμου διαλύματος ρυθμίζεται στην επιθυμητή τιμή με τη χρήση διαλύματος καυστικού νατρίου ή υδροχλωρικού οξέως και ο όγκος ρυθμίζεται στον επιδιωκόμενο όγκο παρτίδας με την προσθήκη ποσότητας κεκαθαρμένου νερού.

Τα διαλύματα αυτά μελετήθηκαν σε σχέση με τη σταθερότητά τους σε συνθήκες φύλαξης θερμοκρασίας 40°C και σχετικής υγρασίας 75% για έξι μήνες.

Ο ποσοτικός προσδιορισμός του δραστικού στα διαλύματα πραγματοποιήθηκε με συμπλοκομετρική τιτλοδότηση του μαγνησίου. Ο ποσοτικός προσδιορισμός των ολικών προσμίξεων, δηλαδή των προσμίξεων που δίνουν θετική αντίδραση νινυδρίνης, πραγματοποιήθηκε με χρωματογραφία λεπτής στιβάδας (TLC). Αντίστοιχα, για τον προσδιορισμό της αντιμικροβιακής δράσης των διαλυμάτων χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος που περιγράφεται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία (Αποτελεσματικότητα αντιμικροβιακής συντήρησης § 5.1.3.).

Πίνακας 1: Συνθέσεις με διαρκώς αυξανόμενη τιμή του pH

Από τα αποτελέσματα σταθερότητας προέκυψε ότι η φυσικοχημική σταθερότητα των συνθέσεων όταν τα δείγματα προέρχονται από κλειστό περιέκτη δεν επηρεάζεται ιδιαίτερα από την τιμή του pH του διαλύματος.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2

Διαλύματα που παρασκευάστηκαν όπως αυτά του παραδείγματος 1 μελετήθηκαν για τρεις μήνες σε σχέση με την σταθερότητά τους μετά την πρώτη χρήση σε συνθήκες φύλαξης 20 - 25°C.

Η τρίμηνη δοκιμή προσομοίωσε τη χρήση του προϊόντος στην πράξη, δεδομένου ότι οι περιέκτες ανοίγονται τουλάχιστον μία φορά την ημέρα και μια ορισμένη ποσότητα διαλύματος αφαιρείται κάθε φορά. Η ποσότητα του διαλύματος που αφαιρείται έχει επιλεγεί έτσι ώστε να παραμένει στους περιέκτες αρκετό διάλυμα για την εκτέλεση όλων των αναλυτικών δοκιμών κατά τα αρχικά και τελικά χρονικά σημεία.

Πίνακας 2: σταθερότητα μετά την πρώτη χρήση

Από τα αποτελέσματα σταθερότητας του παραπάνω πίνακα προκύπτει ότι τα προβλήματα σταθερότητας από τη στιγμή που το σύστημα κλεισίματος του περιέκτη έχει παραβιαστεί είναι πιο έντονα, σε σχέση με την περίπτωση του κλειστού περιέκτη, εξαιτίας των επαναλαμβανόμενων ανοιγμάτων και κλεισιμάτων του περιέκτη μετά την πρώτη χρήση από τον ασθενή.

Παραδόξως προέκυψε,όπως φαίνεται από τα αποτελέσματα, ότι η σταθερότητα των διαλυμάτων, όταν τα δείγματα προέρχονται από ανοιχτό περιέκτη, και μετά από προσομοίωση της χρήση του προϊόντος στην πράξη, επηρεάζεται από την τιμή του pH του διαλύματος. Συγκεκριμένα βρέθηκε ότι η βέλτιστη περιοχή τιμών pH είναι γύρω από την τιμή 5.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 3

Στον πίνακα 3 φαίνονταιπροτιμώμενες συνθέσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση.

Οι συνθέσεις αυτές παρασκευάστηκαν ακολουθώντας την παρακάτω διαδικασία:

Στο κύριο δοχείο ανάμιξης προστέθηκε το 60% της συνολικής ποσότητας κεκαθαρμένου νερού. Στη συνέχεια προστέθηκε το σορβικό κάλιο, υπό συνεχή ανάδευση, μέχρι να διαλυθεί εντελώς. Το διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο προστέθηκε στο παραπάνω διάλυμα υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί εντελώς. Η σουκραλόζη και η γεύση προστέθηκαν διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθούν εντελώς. To pH του πόσιμου διαλύματος ρυθμίστηκε στην επιθυμητή τιμή με τη χρήση διαλύματος καυστικού νατρίου ή υδροχλωρικού οξέως. Τέλος, ο όγκος του πόσιμου διαλύματος ρυθμίστηκε στον επιδιωκόμενο όγκο παρτίδας με την προσθήκη ποσότητας κεκαθαρμένου νερού.

Συνθήκες φύλαξης 40°C και σχετικής υγρασίας 75% εφαρμόστηκαν για μία περίοδο έξι μηνών.

Αντίστοιχα διαλύματα μελετήθηκαν για τρεις μήνες σε σχέση με την σταθερότητά τους μετά την πρώτη χρήση σε συνθήκες φύλαξης 20 - 25°C.

Ο ποσοτικός προσδιορισμός του δραστικού στα διαλύματα πραγματοποιήθηκε με συμπλοκομετρική τιτλοδότηση του μαγνησίου. Ο ποσοτικός προσδιορισμός των ολικών προσμίξεων, δηλαδή των προσμίξεων που δίνουν θετική αντίδραση νινυδρίνης, πραγματοποιήθηκε με χρωματογραφία λεπτής στιβάδας (TLC).

Αντίστοιχα, για τον προσδιορισμό της αντιμικροβιακής δράσης των διαλυμάτων χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος που περιγράφεται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία (Αποτελεσματικότητα αντιμικροβιακής συντήρησης § 5.1.3.).

Πίνακας 3: προτιμώμενες συνθέσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση

Claims

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα το οποίο περιλαμβάνει διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο ως μοναδικό δραστικό συστατικό.

2. Ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 1 , το οποίο περιλαμβάνει διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο σε συγκέντρωση η οποία αντιστοιχεί σε 24.3 mg/ml έως 48.6 mg/ml στοιχειακό μαγνήσιο.

3. Ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 ή 2, το οποίο περιλαμβάνει διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο σε συγκέντρωση η οποία αντιστοιχεί σε 24.3 mg/ml στοιχειακό μαγνήσιο.

4. Ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα, σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3 το οποίο περιλαμβάνει διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο και έναν υγρό φορέα που περιλαμβάνει σορβικό κάλιο, κεκαθαρμένο νερό και το pH του διαλύματος είναι από 4.5 έως 5.5.

5. Ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα, σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4 όπου το pH του διαλύματος είναι από 4.8 έως 5.2.

6. Ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 5, το οποίο δεν περιλαμβάνει επιπλέον σταθεροποιητικούς παράγοντες και αντιμικροβιακούς παράγοντες εκτός από το σορβικό κάλιο.

7. Ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 6, το οποίο αποτελείται από 324.43 mg/ml διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο, που αντιστοιχεί σε 24.3 mg/ml στοιχειακό μαγνήσιο, 3.0 mg/ml σορβικό κάλιο, 2.0 mg/ml σουκραλόζη, 2.0 mg/ml γεύση πορτοκάλι, κεκαθαρμένο νερό, καυστικό νάτριο ή υδροχλωρικό οξύ και το pH του διαλύματος είναι 5.0.

8. Ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 ή 2, το οποίο αποτελείται από 648.46 mg/ml διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο, που αντιστοιχεί σε 48.6 mg/ml στοιχειακό μαγνήσιο, 3.0 mg/ml σορβικό κάλιο, 3.0 mg/ml σουκραλόζη, 2.0 mg/ml γεύση πορτοκάλι, κεκαθαρμένο νερό, καυστικό νάτριο ή υδροχλωρικό οξύ και το pH του διαλύματος είναι 5.0.

9. Ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 8 για χρήση σε καταστάσεις ένδειας μαγνησίου, εργαστηριακώς αποδεικνυόμενες.