GR1009437B

GR1009437B - Drinkable dihydro magnesium aspartate-containing solutions

Info

Publication number: GR1009437B
Application number: GR20170100415A
Authority: GR
Inventors: Σπυριδων Αλεξανδρου Μαυροκοδοπουλος
Original assignee: Promopharma Α.Ε.
Priority date: 2017-09-13
Filing date: 2017-09-13
Publication date: 2019-01-15

Abstract

The invention relates to drinkable high-concentration pharmaceutical solutions containing as sole drastic component dihydro magnesium aspartate. The pH values of said solutions range between 4.5 and 5.5; despite the absence of extra stabilizing and antimicrobial factors (except potassium sorbate), they exhibit excellent physicochemical stability and sufficient antimicrobial action.

Description

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ DESCRIPTION

Πόσιμα Φαρμακευτικά Διαλύματα που περιέχουν Διένυδρο Ασπαρτικό Μαγνήσιο Oral Pharmaceutical Solutions Containing Magnesium Aspartate Dihydrate

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ TECHNICAL FIELD

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε σταθερά υψηλής συγκέντρωσης πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα τα οποία περιλαμβάνουν ως μοναδικό δραστικό συστατικό το διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο. The present invention refers to stable high-concentration oral pharmaceutical solutions which include magnesium aspartate dihydrate as the only active ingredient.

ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΗ ΣΤΑΘΜΗ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ PRIOR ART

Το ασπαρτικό μαγνήσιο (Χημικός τύπος I), είναι ένα χηλικό ανόργανο αμινοξύ που περιέχει μαγνήσιο δεσμευμένο στο αμινοξύ γνωστό ως ασπαρτικό ή ασπαρτικό οξύ. Magnesium aspartate (Chemical formula I), is an inorganic amino acid chelate containing magnesium bound to the amino acid known as aspartic or aspartic acid.

Χημικός τύπος I Chemical formula I

Το διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο (Χημικός τύπος II), διατίθεται στην Αγγλική αγορά, από την εταιρεία Kora Corporation Ltd, με το εμπορικό όνομα Magnaspartate®, ως κόνις για την παρασκευή πόσιμου διαλύματος για καταστάσεις ένδειας μαγνησίου, εργαστηριακούς αποδεικνυόμενες. Κάθε σακουλάκι κόνεως των 6.5 g περιέχει διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο ισοδύναμο με 243 mg (10 mmol) στοιχειακού μαγνησίου. Magnesium aspartate dihydrate (Chemical formula II), is available in the UK market, by Kora Corporation Ltd, under the trade name Magnaspartate®, as a powder for the preparation of an oral solution for laboratory-proven magnesium deficiency conditions. Each 6.5 g powder sachet contains magnesium aspartate dihydrate equivalent to 243 mg (10 mmol) of elemental magnesium.

Χημικός τύπος II Chemical formula II

Το μαγνήσιο είναι ένα σημαντικό συστατικό όλων των μαλακών ιστών και των οστών στο ανθρώπινο σώμα. Τα συμπληρώματα μαγνησίου, όπως το σκεύασμα Magnaspartate®, χορηγούνται σε ένδεια μαγνησίου που μπορεί να προέλθει από ανεπαρκή προσφορά (φτωχό διαιτολόγιο, αδυναμία λήψης τροφής, μακρόχρονη ολική παρεντερική διατροφή, χρόνιος αλκοολισμός, μειωμένη εντερική απορρόφηση, συνεχιζόμενη διάρροια). Σπανιότερα μπορεί να οφείλεται σε αυξημένη αποβολή δια των ούρων (μείωση της σωληναριακής επαναρρόφησης από βλαπτική ενέργεια ορισμένων φαρμάκων). Magnesium is an important component of all soft tissues and bones in the human body. Magnesium supplements, such as the Magnaspartate® formulation, are given in magnesium deficiency that may result from insufficient supply (poor diet, inability to take food, long-term total parenteral nutrition, chronic alcoholism, impaired intestinal absorption, ongoing diarrhea). Less commonly, it may be due to increased urinary excretion (reduced tubular reabsorption from the damaging action of certain drugs).

Τασυμπληρώματα μαγνησίου που διατίθενται εμπορικά, ποικίλλουν τόσο ως προς τον τρόπο χορήγησής τουςόσο και τη μορφή του μαγνησίου που περιέχουν. Οι πόσιμες μορφές μαγνησίου περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων αναβράζοντα δισκία, δισκία επικαλυμένα με υμένιο, κάψουλες, κάνεις ή κοκκία για πόσιμο διάλυμα και έτοιμα προς χρήση πόσιμα διαλύματα. Commercially available magnesium supplements vary both in terms of how they are administered and the form of magnesium they contain. Oral forms of magnesium include, but are not limited to, effervescent tablets, film-coated tablets, capsules, capsules or granules for oral solution, and ready-to-use oral solutions.

Οι πόσιμες μορφές μαγνησίου του εμπορίου περιέχουν είτε ορυκτά άλατα μαγνησίου όπως είναι για παράδειγμα το ανθρακικό μαγνήσιο, το χλωριούχο μαγνήσιο, το υδροξείδιο μαγνησίου, το οξείδιο του μαγνησίου, το φωσφορικό μαγνήσιο και το θειικό μαγνήσιο, είτε σύμπλοκα οξειδίου του μαγνησίου όπως είναι το ασκορβικό μαγνήσιο, το κιτρικό μαγνήσιο, το φουμαρικό μαγνήσιο, το γλυκονικό μαγνήσιο, το γλουταμινικό μαγνήσιο, η λακτόζη μαγνησίου, το μηλικό μαγνήσιο, το ασπαρτικό μαγνήσιο και το πιντολικό μαγνήσιο. Commercial oral forms of magnesium contain either mineral magnesium salts such as magnesium carbonate, magnesium chloride, magnesium hydroxide, magnesium oxide, magnesium phosphate and magnesium sulfate, or magnesium oxide complexes such as magnesium ascorbate , magnesium citrate, magnesium fumarate, magnesium gluconate, magnesium glutamate, magnesium lactose, magnesium malate, magnesium aspartate and magnesium pintolate.

Ένα ακόμα παράδειγμα εμπορικά διαθέσιμου συμπληρώματος μαγνησίου είναι το πόσιμο διάλυμα MAG-2 σε συσκευασία μιας δόσης 1.5 g /10 ml της εταιρείας Galenica, το οποίο κυκλοφορεί στην Ελλάδα. To MAG-2 περιέχει 150 mg/ml πιντολικό μαγνήσιο, δηλαδή το άλας μαγνησίου του πιντολικού οξέος (πυρογλουταμικό οξύ), ως δραστικό συστατικό, που αντιστοιχεί σε 12.2 mg/ml στοιχειακού μαγνησίου. Another example of a commercially available magnesium supplement is the MAG-2 oral solution in a 1.5 g/10 ml single-dose package from the Galenica company, which is sold in Greece. MAG-2 contains 150 mg/ml magnesium pintolate, i.e. the magnesium salt of pintolic acid (pyroglutamic acid), as an active ingredient, which corresponds to 12.2 mg/ml elemental magnesium.

Αν και ένας μεγάλος αριθμός συμπληρωμάτων μαγνησίου είναι εμπορικώς διαθέσιμα σε αρκετές χώρες, δεν υπάρχουν σήμερα εμπορικά διαθέσιμα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα που να περιλαμβάνουν ως μοναδικό δραστικό συστατικό το διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο. Είναι επίσης χαρακτηριστικό ότι στη στάθμη της τεχνικής είναι γνωστά μόνο πόσιμα διαλύματα που περιλαμβάνουν ασπατικό μαγνήσιο μαζί με ένα ή περισσότερα δραστικά συστατικά όπως είναι τα διαλύματα που αποκαλύπτονται στα διπλώματα ευρεσιτεχνίας GB994654, US3009859 και US949236. Although a large number of magnesium supplements are commercially available in several countries, there are currently no commercially available oral pharmaceutical solutions that include magnesium aspartate dihydrate as the sole active ingredient. It is also typical that only oral solutions comprising magnesium aspartate together with one or more active ingredients such as the solutions disclosed in patents GB994654, US3009859 and US949236 are known in the art.

Η ανάπτυξη ενός πόσιμου φαρμακευτικού διαλύματος που να περιλαμβάνει ως μοναδικό δραστικό συστατικό το διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο είναι σημαντική καθώς το ασπαρτικό μαγνήσιο έχει βρεθεί πως διαθέτει αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με άλλα άλατα του μαγνησίου όπως το γλυκεροφωσφορικό και το κιτρικό άλας. The development of an oral pharmaceutical solution that includes magnesium aspartate dihydrate as the only active ingredient is important as magnesium aspartate has been found to have increased bioavailability compared to other magnesium salts such as glycerophosphate and citrate.

Επιπλέον, το ευρύ δοσολογικό σχήμα του ασπαρικού μαγνησίου, όπως αυτό αποκαλύπτεται στο Φύλλο Οδηγιών για τον Ασθενή του εμπορικά διαθέσιμου σκευάσματος Magnaspartate® σε μορφή κόνεος για παρασκευή διαλύματος, καθιστά τη χρήση αυτής της φαρμακοτεχνικής μορφής μία όχι βολική επιλογή για τους ασθενείς. Ανάμεσα στα μειονεκτήματα αυτής της μορφής συγκαταλέγεται το γεγονός ότι ο ασθενής μπορεί να παρερμηνεύσει τη σωστή μέθοδο χρήσης εισπνέοντας τη σκόνη που όμως προορίζεται για χορήγηση από το στόμα. Το εναιώρημα που προκύπτει από τη διάλυση της κόνεος σε νερό συνήθως δεν προδιαθέτει ευχάριστα τους ασθενείς αυξάνοντας έτσι τα περιστατικά μη συμμόρφωσής τους προς τη θεραπεία. Τέλος είναι σημαντικό ότι η μη προσεχτική χρήση του κουταλιού για τη χορήγηση της κατάλληλης δόσης του φαρμάκου, όπως περιγράφεται στο Φύλλο Οδηγιών, μπορεί να οδηγήσει σε χορήγηση ανεπαρκούς ποσότητας μαγνησίου στον ασθενή και επομένως σε αναποτελεσματική θεραπεία. In addition, the broad dosage regimen of magnesium aspartate, as disclosed in the Patient Information Leaflet of the commercially available Magnaspartate® powder for solution formulation, makes the use of this formulation an inconvenient option for patients. Among the disadvantages of this form is the fact that the patient can misinterpret the correct method of use by inhaling the powder, which is intended for oral administration. The suspension resulting from dissolving the powder in water usually does not predispose patients pleasantly thereby increasing their incidence of non-compliance with treatment. Finally, it is important that the careless use of the spoon to administer the appropriate dose of the drug, as described in the Instruction Sheet, may lead to the administration of an insufficient amount of magnesium to the patient and therefore to an ineffective treatment.

Ως μέσο για την εξασφάλιση ευελιξίας στην τιτλοποίηση της δόσης και την προηγμένη συμμόρφωση του ασθενούς, η ανάπτυξη πόσιμων φαρμακευτικών διαλυμάτων υψηλής συγκέντρωσης σε διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο συνιστά αδιαμφισβήτητα μια υπάρχουσα ανάγκη. As a means of ensuring flexibility in dose titration and advanced patient compliance, the development of highly concentrated oral medicinal solutions in magnesium aspartate dihydrate is clearly an existing need.

Ωστόσο σύμφωνα με το Φύλλο Οδηγιών για τον Ασθενή του σκευάσματος Magnaspartate® μετά τη διάλυση της κόνεως σε νερό θα πρέπει να γίνεται άμεση κατανάλωση του προκύπτοντως εναιωρήματος κάτι που είναι ενδεικτικό των προβλημάτων σταθερότητας που μπορεί να προκύψουν όταν το ασπαρτικό μαγνήσιο βρίσκεται σε υγρή μορφή. However, according to the Patient Instruction Sheet of the Magnaspartate® preparation, after dissolving the powder in water, the resulting suspension should be consumed immediately, which is indicative of the stability problems that can arise when magnesium aspartate is in liquid form.

Τα προβλήματα σταθερότητας μπορεί να γίνουν ακόμα πιο σύνθετα όταν διαλύματα επιρρεπή στην ατμοσφαιρική οξείδωση παρέχονται σε περιέκτη πολλαπλών δόσεων επειδή, εξαιτίας των επαναλαμβανόμενων ανοιγμάτων και κλεισιμάτων του περιέκτη μετά την πρώτη χρήση από τον ασθενή, μπορεί να προκληθεί μικροβιολογική επιμόλυνση, ή φυσικοχημική αποσύνθεση στο περιεχόμενο διάλυμα από τη στιγμή που το σύστημα κλεισίματος του περιέκτη έχει παραβιαστεί. Stability problems can become even more complex when solutions susceptible to atmospheric oxidation are provided in a multi-dose container because, due to repeated opening and closing of the container after the first use by the patient, microbiological contamination, or physicochemical decomposition of the contained solution can occur. once the container closure system has been breached.

Η παρούσα εφεύρεση αντιμετωπίζει τα προβλήματα της προϋπάρχουσας τεχνικής γνώσης παρέχονταςεπωφελώς σταθερά υψηλής συγκέντρωσης πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου, τα οποία εμφανίζουν εξαιρετικό χρόνο ζωής σε κλειστό περιέκτη καθώς και εξαιρετικό χρόνο ζωής μετά την πρώτη χρήση. The present invention addresses the problems of the prior art by advantageously providing stable high concentration oral pharmaceutical solutions of magnesium aspartate dihydrate, which exhibit excellent shelf life as well as excellent shelf life after first use.

ΣΥΝΟΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει υψηλής συγκέντρωσης πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου τα οποία εμφανίζουν εξαιρετική σταθερότητα και εκτεταμένο χρόνο ζωής μετά την πρώτη χρήση. The present invention provides highly concentrated oral medicinal solutions of magnesium aspartate dihydrate which exhibit excellent stability and extended shelf life after first use.

Όπως χρησιμοποιείται σε όλη την παρούσα περιγραφή, ο όρος “διαλύματα υψηλής συγκέντρωσης" εννοεί διαλύματα που περιλαμβάνουν διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο σε συγκεντρώσεις που αντιστοιχούν σε 24.3 mg/ml στοιχειακό μαγνήσιο ή μεγαλύτερες. As used throughout this specification, the term "highly concentrated solutions" means solutions comprising magnesium aspartate dihydrate at concentrations corresponding to 24.3 mg/ml elemental magnesium or greater.

Σύμφωνα με την εφεύρεση τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα περιλαμβάνουν διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο ως μοναδικό δραστικό συστατικό. According to the invention the oral pharmaceutical solutions include magnesium aspartate dihydrate as the only active ingredient.

Σύμφωνα με την εφεύρεση τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα περιλαμβάνουν διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιοως μοναδικό δραστικό συστατικό σε συγκεντρώσεις οι οποίες αντιστοιχούν σε 24.3mg/ml έως 48.6mg/mlστοιχειακό μαγνήσιο, σορβικό κάλιο, κεκαθαρμένο νερόκαι το pH του πόσιμου διαλύματος είναι από 4.5 έως 5.5. According to the invention, the oral pharmaceutical solutions include magnesium aspartate dihydrate as the only active ingredient in concentrations which correspond to 24.3mg/ml to 48.6mg/ml elemental magnesium, potassium sorbate, purified water and the pH of the oral solution is from 4.5 to 5.5.

Κατά προτίμηση τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα σύμφωνα με την εφεύρεση περιλαμβάνουν διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο ως μοναδικό δραστικό συστατικό σε συγκέντρωση η οποία αντιστοιχεί σε 24.3 mg/ml στοιχειακό μαγνήσιο. Preferably, the oral pharmaceutical solutions according to the invention comprise magnesium aspartate dihydrate as the sole active ingredient in a concentration which corresponds to 24.3 mg/ml of elemental magnesium.

Κατά προτίμηση τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα σύμφωνα με την εφεύρεση έχουν ρΗαπό 4.8 έως 5.2. Preferably the oral pharmaceutical solutions according to the invention have a pH of from 4.8 to 5.2.

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης έχουν επίσης το πλεονέκτημα ότι παρέχουν στοιχειακό μαγνήσιο σε συγκεντρώσεις σαφώς υψηλότερες από αυτές αντίστοιχων διαλυμάτων αλάτων ή συμπλοκών μαγνησίου της στάθμης της τεχνικής, The oral pharmaceutical solutions of the present invention also have the advantage of providing elemental magnesium in concentrations clearly higher than those of corresponding solutions of magnesium salts or complexes of the prior art,

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης έχουν το πλεονέκτημα, ότι παρέχουν στον ασθενή τουλάχιστον 24.3 mg/ml στοιχειακό μαγνήσιο που αντιστοιχεί στην ημερήσια θεραπευτική δόση, σε αντίθεση με τα υπόλοιπαεμπορικά διαθέσιμα πόσιμαδιαλύματα μαγνησίου, όπωςγια παράδειγμα το σκεύασμαπιντολικού μαγνησίου MAG-2,Ta οποία παρέχουν τη μισή θεραπευτική δόση μαγνησίου. The oral pharmaceutical solutions of the present invention have the advantage of providing the patient with at least 24.3 mg/ml of elemental magnesium corresponding to the daily therapeutic dose, in contrast to the rest of the commercially available oral magnesium solutions, such as for example the MAG-2 magnesium pintolate formulation, which provide half the therapeutic dose of magnesium.

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης έχουν επίσης το πλεονέκτημα ότι παρέχουν στοιχειακό μαγνήσιο σε συγκεντρώσεις σαφώς υψηλότερες από αυτές αντίστοιχων διαλυμάτων αλάτων ή συμπλοκών μαγνησίου της στάθμης της τεχνικής, επιτρέποντας με αυτό τον τρόπο τη χορήγηση μικρότερων ποσοτήτων δόσης και εξασφαλίζοντας την επιθυμητή ευελιξία στην τιτλοποίηση της δόσης καθώς και την προηγμένη συμμόρφωση του ασθενούς. The oral pharmaceutical solutions of the present invention also have the advantage of providing elemental magnesium at concentrations significantly higher than those of corresponding magnesium salt solutions or complexes of the prior art, thereby allowing the administration of smaller dose amounts and providing the desired flexibility in titration dose as well as advanced patient compliance.

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα σύμφωνα με την εφεύρεση, σε αντίθεση με τα αντίστοιχα διαλύματα αλάτων ή συμπλόκων μαγνησίου της στάθμης της τεχνικής παραμένουν καθ’ όλη τη διάρκεια ζωής τους άχρωμα, διαυγή διαλύματα που προδιαθέτουν ευχάριστα τους ασθενείς αυξάνοντας έτσι τη συμμόρφωσή τους προς τη θεραπεία. The oral medicinal solutions according to the invention, in contrast to the corresponding solutions of magnesium salts or complexes of the state of the art, remain throughout their lifetime colorless, clear solutions that pleasantly predispose the patients, thus increasing their compliance to the treatment.

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα σύμφωνα με την εφεύρεση είναι απαλλαγμένα από πρόσθετα έκδοχα τα οποία χρησιμοποιούνται συνήθως για την επίτευξη φυσικοχημικής σταθερότητας και αντιμικροβιακής δράσης σε πόσιμες υγρές συνθέσεις, και τα οποία μπορεί να εγείρουν επιπλέον ζητήματα ασφάλειας και τοξικότητας στους ασθενείς. Η απουσία πρόσθετων εκδοχών είναι σημαντική ιδιαίτερα στην περίπτωση παιδιατρικών σκευασμάτων. The oral pharmaceutical solutions according to the invention are free of additional excipients which are commonly used to achieve physicochemical stability and antimicrobial activity in oral liquid formulations, and which may raise additional safety and toxicity issues for patients. The absence of additional versions is important especially in the case of pediatric formulations.

Επιπλέον, τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης έχουν το πλεονέκτημα, ότι επιτρέπουν η ποσότητα των εκδοχών που εισέρχεται στον οργανισμό του ασθενούς ανά δόση δραστικής να είναι η ελάχιστη δυνατή. In addition, the oral pharmaceutical solutions of the present invention have the advantage that they allow the amount of versions that enters the patient's body per active dose to be the minimum possible.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα τα οποία περιλαμβάνουνως μοναδικό δραστικό συστατικό το διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο σε συνδυασμό με έναν φαρμακευτικά αποδεκτό υδατικό φορέα. The present invention provides oral pharmaceutical solutions which include as the sole active ingredient magnesium aspartate dihydrate in combination with a pharmaceutically acceptable aqueous carrier.

Η σταθερότητα των διαλυμάτων της παρούσας εφεύρεσης αφορά τόσο τη φυσικοχήμική σταθερότητα όσο και την αντιμικροβιακή συντήρηση αυτών. The stability of the solutions of the present invention concerns both their physicochemical stability and their antimicrobial preservation.

Ο χρόνος ζωής μετά την πρώτη χρήση (in-use shelf life), όπως ορίζεται από το έγγραφο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων “Note for Guidance on the in-use stability testing of human medicinal products” (CPMPQWP/2934/99), είναι μια χρονική περίοδος κατά την οποία ένα προϊόν πολλαπλών δόσεων μπορεί να χρησιμοποιείται, μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη, διατηρώντας την ποιότητά του εντός μίας αποδεκτής προδιαγραφής. The life time after the first use (in-use shelf life), as defined by the document of the European Medicines Agency “Note for Guidance on the in-use stability testing of human medicinal products” (CPMPQWP/2934/99), is a period of time during which a multi-dose product can be used, after first opening the container, while maintaining its quality within an acceptable specification.

Σύμφωνα με το Φύλλο Οδηγιών για τον Ασθενή της εμπορικά διαθέσιμης κόνεως για την παρασκευή πόσιμου διαλύματος, Magnaspartate®, μετά τη διάλυση της κόνεως σε νερό θα πρέπει να γίνεται άμεση χορήγηση στον ασθενή του εναιωρήματος ή διαλύματος που προκύπτει. Η δήλωση αυτή είναι ενδεικτική των προβλημάτων σταθερότητας που μπορεί να προκύψουν από τη μορφοποίηση του διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου σε υγρή μορφή. According to the Patient Instruction Sheet of the commercially available powder for the preparation of an oral solution, Magnaspartate®, after dissolving the powder in water, the resulting suspension or solution should be immediately administered to the patient. This statement is indicative of the stability problems that can arise from formulating magnesium aspartate dihydrate in liquid form.

Υπό τις ανωτέρω περιγραφείσες περιστάσεις, οι τωρινοί εφευρέτες διεξήγαγαν μια εκτεταμένη έρευνα με στόχο την επίλυση των προβλημάτων αυτών. Οι τωρινοί εφευρέτες ανέπτυξαν πόσιμα διαλύματα, τα οποία παραμένουν σταθερά όταν αποθηκεύονται για τουλάχιστον έξι μήνες σε επιταχυνόμενες συνθήκες θερμοκρασίας 40°C και σχετικής υγρασίας 75% και για τουλάχιστον τρεις μήνες μετά την πρώτη χρήση σε θερμοκρασία δωματίου (20-25°C). Under the circumstances described above, the present inventors have conducted extensive research aimed at solving these problems. The present inventors have developed oral solutions which remain stable when stored for at least six months under accelerated conditions of 40°C and 75% relative humidity and for at least three months after first use at room temperature (20-25°C).

Παραδόξως βρέθηκε ότι η χρήση του σορβικού καλίου με ταυτόχρονη ρύθμιση του pH στο εύρος τιμών 4.5 έως 5.5, οδηγεί σε σταθερές συνθέσεις διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου. Είναι σημαντικό ότι οι συνθέσεις αυτές δεν απαιτείται να περιλαμβάνουν πρόσθετα έκδοχα, όπως αιθανόλη, επιφανειοδραστικάή σταθεροποιητικά έκδοχα, τα οποία μπορούν να εγείρουν επιπλέον θέματα ασφάλειας και τοξικότητας. Surprisingly, it was found that the use of potassium sorbate while adjusting the pH in the range of 4.5 to 5.5, leads to stable compositions of magnesium aspartate dihydrate. Importantly, these compositions are not required to include additional excipients, such as ethanol, surfactants or stabilizing excipients, which may raise additional safety and toxicity issues.

Σύμφωνα με την εφεύρεση τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα περιλαμβάνουν διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο ως μοναδικό δραστικό συστατικό σε συγκέντρωση η οποία αντιστοιχεί σε 24.3 mg/ml έως 48.6 mg/ml στοιχειακό μαγνήσιο, σορβικό κάλιο κεκαθαρμένο νερό και το pH του πόσιμου διαλύματος είναι από 4.5 έως 5.5. According to the invention the oral pharmaceutical solutions include magnesium aspartate dihydrate as the only active ingredient in a concentration which corresponds to 24.3 mg/ml to 48.6 mg/ml elemental magnesium, potassium sorbate purified water and the pH of the oral solution is from 4.5 to 5.5.

Κατά προτίμηση το pH των πόσιμων φαρμακευτικών διαλυμάτων σύμφωνα με την εφεύρεση είναι από 4.8 έως 5.2. Preferably the pH of the oral pharmaceutical solutions according to the invention is from 4.8 to 5.2.

Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν εξαιρετική σταθερότητα ακόμη και όταν δεν περιέχουν επιπρόσθετους σταθεροποιητικούς ή αντιμικροβιακούς παράγοντες. Έτσι, κατά προτίμηση, τα πόσιμα υδατικά φαρμακευτικά διαλύματα διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου της παρούσας εφεύρεσης δεν περιέχουν επιπλέον σταθεροποιητικούς ή αντιμικροβιακούς παράγοντες, πέρα της σορβικού καλίου, οι οποίοι μπορεί να εγείρουν επιπρόσθετα θέματα ασφάλειας και τοξικότητας. Η απουσία εκδόχωνόπως είναι η αιθανόλη, η πολυαιθυλενογλυκόλη, η προπυλενογλυκόλη, η σορβιτόλη, το βενζοϊκό νάτριο, το βενζοϊκό οξύ, καθώς και ο μεθυλο-ρυδροξυβενζοϊκός εστέρας, ο προπυλο-ρ-υδροξυβενζοϊκός εστέρας, ο αιθυλο-ρυδροξυβενζοϊκός εστέρας και τα μετά νατρίου άλατα αυτών των εστέρων,που σταθεροποιούν πόσιμες υγρές συνθέσεις, είναι πολύ σημαντική, ιδιαίτερα στην περίπτωση σκευασμάτων που προορίζονται για παιδιά. The compositions of the present invention exhibit excellent stability even when they do not contain additional stabilizing or antimicrobial agents. Thus, preferably, the oral magnesium aspartate dihydrate pharmaceutical aqueous solutions of the present invention do not contain additional stabilizing or antimicrobial agents, beyond potassium sorbate, which may raise additional safety and toxicity concerns. The absence of excipients such as ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, sorbitol, sodium benzoate, benzoic acid, as well as methyl-hydroxybenzoate, propyl-p-hydroxybenzoate, ethyl-hydroxybenzoate and sodium salts of these esters, which stabilize oral liquid formulations, is very important, especially in the case of formulations intended for children.

Τα πόσιμα υδατικά διαλύματα διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου σύμφωνα με την εφεύρεση μπορούν επίσης προαιρετικά να περιέχουν πρόσθετα έκδοχα που χρησιμοποιούνται συνήθως κατά την παρασκευή πόσιμων υγρών συνθέσεων, όπως αντιοξειδωτικά, ρυθμιστικούς παράγοντες του ιξώδους, φυσικά γλυκαντικά μέσα, μη σακχαρώδη τεχνητά γλυκαντικά μέσα και γευστικούς παράγοντες. The drinkable aqueous solutions of magnesium aspartate dihydrate according to the invention may also optionally contain additional excipients commonly used in the preparation of drinkable liquid compositions, such as antioxidants, viscosity regulating agents, natural sweeteners, non-sugar artificial sweeteners and flavoring agents.

Τα αντιοξειδωτικά που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, ανάμεσα στα άλλα, το βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο, τη βουτυλοϋδροξυανισόλη, το αιθυλενοδιάμινο τετραοξικό οξύ ("EDTA”), το ασκορβικό οξύ, το μεταδιθειώδες νάτριο, τον προπύλιο - εστέρα του γαλλικού οξέως και οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών. Antioxidants that may be used in the present invention include, but are not limited to, butylated hydroxytoluene, butylhydroxyanisole, ethylenediaminetetraacetic acid ("EDTA"), ascorbic acid, sodium metabisulfite, propyl gallate, and any combination of these.

Οι παράγοντες ρύθμισης του ιξώδους μπορεί να είναι για παράδειγμα η νατριούχος καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη, η μεθυλοκυτταρίνη, η υδροξυ προπυλοκυτταρίνη, η πολυβινυλοπυρρολιδόνη, η μαλτιτόλη ή οποιοσδήποτε συνδυασμός των παραπάνω. Viscosity controlling agents may be, for example, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, maltitol, or any combination thereof.

Τα φυσικά γλυκαντικά μέσα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, ανάμεσα στα άλλα, τη σουκρόζη, τη μαννιτόλη, τη μαλτιτόλη, τη σορβιτόλη και οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών. Natural sweeteners that can be used in the present invention include, but are not limited to, sucrose, mannitol, maltitol, sorbitol, and any combination thereof.

Τα μη σακχαρώδη τεχνητά γλυκαντικά μέσα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, ανάμεσα στα άλλα, τη νατριούχο σακχαρίνη, τη σουκραλόζη, τη σακχαρίνη, την ασπαρτάμη, την καλιούχο ακεσουλφάμη και οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών. Non-sugar artificial sweeteners that can be used in the present invention include, but are not limited to, saccharin sodium, sucralose, saccharin, aspartame, acesulfame potassium, and any combination thereof.

Οι κατάλληλοι γευστικοί παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν οποιουσδήποτε από τους πολλούς μη-τοξικούς φυσικούς ή τεχνητούς γευστικούς παράγοντες που είναι γνωστοί στην καθημερινή πρακτική εφαρμογή. Ειδικότερα, οι γευστικοί παράγοντες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν περιλαμβάνουν έναν ή περισσότερους παράγοντες από μια ποικιλία φυσικών ή τεχνητών γεύσεων φρούτων όπως είναι το γκρειπφρουτ, η φράουλα, το κεράσι και το πορτοκάλι. Εναλλακτικά ή επιπρόσθετα, οι γευστικοί παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες φυσικές ή τεχνητές γεύσεις βανίλιας, σοκολάτας, και καραμέλας, μεταξύ άλλων. Suitable flavoring agents may include any of the many non-toxic natural or artificial flavoring agents known in everyday practice. In particular, flavoring agents that may be used include one or more of a variety of natural or artificial fruit flavors such as grapefruit, strawberry, cherry and orange. Alternatively or additionally, the flavoring agents may include one or more natural or artificial flavors of vanilla, chocolate, and caramel, among others.

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης εμφανίζουν εξαιρετική σταθερότητα και εκτεταμένο χρόνο ζωής. Συγκεκριμένα, παραμένουν φυσικοχημικώς σταθερά και με επαρκή αντιμικροβιακή προστασία όταν αποθηκεύονται για τουλάχιστον έξι μήνες σε θερμοκρασία 40°C και σχετική υγρασία 75%. The oral pharmaceutical solutions of the present invention exhibit excellent stability and extended shelf life. Specifically, they remain physicochemically stable and with sufficient antimicrobial protection when stored for at least six months at a temperature of 40°C and a relative humidity of 75%.

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου σύμφωνα με την εφεύρεση εμφανίζουν επίσης εξαιρετική σταθερότητα και εκτεταμένη διάρκεια ζωής μετά την πρώτη χρήση όταν παρέχονται σε περιέκτες πολλαπλών δόσεων. Συγκεκριμένα, παραμένουν φυσικοχημικώς σταθερά και με επαρκή αντιμικροβιακή προστασία όταν αποθηκεύονται σε θερμοκρασία δωματίου (20°C - 25°C) και οι περιέκτες ανοίγονται τουλάχιστον μία φορά την ημέρα για τουλάχιστον τρεις μήνες. Magnesium aspartate dihydrate oral pharmaceutical solutions according to the invention also exhibit excellent stability and extended shelf life after first use when provided in multiple dose containers. In particular, they remain physicochemically stable and with sufficient antimicrobial protection when stored at room temperature (20°C - 25°C) and the containers are opened at least once a day for at least three months.

Είναι σημαντικό ότι τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου σύμφωνα με την εφεύρεση παραμένουν άχρωμα και διαυγή καθ’ όλη τη διάρκεια του χρόνου ζωής τους αυξάνοντας τη συμμόρφωση των ασθενών προς την θεραπεία. It is important that the oral medicinal solutions of magnesium aspartate dihydrate according to the invention remain colorless and clear throughout their lifetime increasing patient compliance to treatment.

Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν ακολουθώντας μεθόδους που είναι ευρέως γνωστές στην τεχνική γνώση. Για παράδειγμα μπορούν να παρασκευαστούν ακολουθώντας την παρακάτω διαδικασία: The compositions of the present invention can be prepared following methods well known in the art. For example, they can be prepared following the following procedure:

Στο κύριο δοχείο ανάμιξης προστίθεται το 60% της συνολικής ποσότητας κεκαθαρμένου νερού. 60% of the total amount of purified water is added to the main mixing tank.

Το σορβικό κάλιο προστίθεται στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί εντελώς. The potassium sorbate is added to the main vessel with constant stirring until it is completely dissolved.

Το δραστικό συστατικό (διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο) προστίθεται στο παραπάνω διάλυμα υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί εντελώς. The active ingredient (magnesium aspartate dihydrate) is added to the above solution with constant stirring until it is completely dissolved.

Το αντιοξειδωτικό, ο παράγοντας ρύθμισης του ιξώδους, το γλυκαντικό και ο γευστικός παράγοντας εάν υπάρχουν, προστίθενται διαδοχικά στο δοχείο ανάμιξης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθούν εντελώς. The antioxidant, viscosity adjusting agent, sweetener and flavoring agent if present are added sequentially to the mixing vessel under constant stirring until completely dissolved.

Εάν απαιτείται το pH του πόσιμου διαλύματος ρυθμίζεται στην επιθυμητή τιμή με τη χρήση διαλύματος καυστικού νατρίου ή υδροχλωρικού οξέως. If required, the pH of the drinking solution is adjusted to the desired value using sodium caustic or hydrochloric acid solution.

Ο όγκος του πόσιμου διαλύματος ρυθμίζεται στον επιδιωκόμενο όγκο παρτίδας με την προσθήκη ρυθμιστικού διαλύματος. The volume of the oral solution is adjusted to the intended batch volume by the addition of buffer.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ EXAMPLES

Τα ακόλουθα παραδείγματα δείχνουν την επίδραση του φορέα που προτείνεται σύμφωνα με την εφεύρεση στη σταθερότητα του διένυδρου ασπαρτικού μαγνησίου. The following examples show the effect of the carrier proposed according to the invention on the stability of magnesium aspartate dihydrate.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1 EXAMPLE 1

Τα ακόλουθα διαλύματα παρασκευάστηκαν με μια διαδικασία παραγωγής, όπου στο κύριο δοχείο ανάμιξης προστίθεται το 60% της συνολικής ποσότητας κεκαθαρμένου νερού. Στη συνέχεια το σορβικό κάλιο προστίθεται στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί εντελώς. Το δραστικό συστατικό (διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο) προστίθεται στο παραπάνω διάλυμα υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί εντελώς. Η σουκραλόζη προστίθεται στο παραπάνω διάλυμα υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί εντελώς. Εάν απαιτείται το pH του πόσιμου διαλύματος ρυθμίζεται στην επιθυμητή τιμή με τη χρήση διαλύματος καυστικού νατρίου ή υδροχλωρικού οξέως και ο όγκος ρυθμίζεται στον επιδιωκόμενο όγκο παρτίδας με την προσθήκη ποσότητας κεκαθαρμένου νερού. The following solutions were prepared by a production process where 60% of the total amount of purified water is added to the main mixing vessel. The potassium sorbate is then added to the main vessel with constant stirring until it is completely dissolved. The active ingredient (magnesium aspartate dihydrate) is added to the above solution with constant stirring until it is completely dissolved. Sucralose is added to the above solution with constant stirring until it is completely dissolved. If required the pH of the drinking solution is adjusted to the desired value using sodium caustic or hydrochloric acid solution and the volume is adjusted to the intended batch volume by adding a quantity of purified water.

Τα διαλύματα αυτά μελετήθηκαν σε σχέση με τη σταθερότητά τους σε συνθήκες φύλαξης θερμοκρασίας 40°C και σχετικής υγρασίας 75% για έξι μήνες. These solutions were studied in relation to their stability under storage conditions of temperature 40°C and relative humidity 75% for six months.

Ο ποσοτικός προσδιορισμός του δραστικού στα διαλύματα πραγματοποιήθηκε με συμπλοκομετρική τιτλοδότηση του μαγνησίου. Ο ποσοτικός προσδιορισμός των ολικών προσμίξεων, δηλαδή των προσμίξεων που δίνουν θετική αντίδραση νινυδρίνης, πραγματοποιήθηκε με χρωματογραφία λεπτής στιβάδας (TLC). Αντίστοιχα, για τον προσδιορισμό της αντιμικροβιακής δράσης των διαλυμάτων χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος που περιγράφεται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία (Αποτελεσματικότητα αντιμικροβιακής συντήρησης § 5.1.3.). Quantification of the active substance in the solutions was carried out by complexometric titration of magnesium. Quantification of total impurities, i.e. impurities giving a positive ninhydrin reaction, was performed by thin layer chromatography (TLC). Accordingly, the method described in the European Pharmacopoeia was used to determine the antimicrobial activity of the solutions (Effectiveness of antimicrobial maintenance § 5.1.3.).

Πίνακας 1: Συνθέσεις με διαρκώς αυξανόμενη τιμή του pH Table 1: Compositions with continuously increasing pH value

Από τα αποτελέσματα σταθερότητας προέκυψε ότι η φυσικοχημική σταθερότητα των συνθέσεων όταν τα δείγματα προέρχονται από κλειστό περιέκτη δεν επηρεάζεται ιδιαίτερα από την τιμή του pH του διαλύματος. From the stability results it emerged that the physicochemical stability of the compositions when the samples come from a closed container is not particularly affected by the pH value of the solution.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2 EXAMPLE 2

Διαλύματα που παρασκευάστηκαν όπως αυτά του παραδείγματος 1 μελετήθηκαν για τρεις μήνες σε σχέση με την σταθερότητά τους μετά την πρώτη χρήση σε συνθήκες φύλαξης 20 - 25°C. Solutions prepared as in Example 1 were studied for three months for their stability after first use under storage conditions of 20-25°C.

Η τρίμηνη δοκιμή προσομοίωσε τη χρήση του προϊόντος στην πράξη, δεδομένου ότι οι περιέκτες ανοίγονται τουλάχιστον μία φορά την ημέρα και μια ορισμένη ποσότητα διαλύματος αφαιρείται κάθε φορά. Η ποσότητα του διαλύματος που αφαιρείται έχει επιλεγεί έτσι ώστε να παραμένει στους περιέκτες αρκετό διάλυμα για την εκτέλεση όλων των αναλυτικών δοκιμών κατά τα αρχικά και τελικά χρονικά σημεία. The three-month test simulated the use of the product in practice, since the containers are opened at least once a day and a certain amount of solution is removed each time. The amount of solution removed is chosen so that enough solution remains in the containers to perform all analytical tests at the initial and final time points.

Πίνακας 2: σταθερότητα μετά την πρώτη χρήση Table 2: stability after first use

Από τα αποτελέσματα σταθερότητας του παραπάνω πίνακα προκύπτει ότι τα προβλήματα σταθερότητας από τη στιγμή που το σύστημα κλεισίματος του περιέκτη έχει παραβιαστεί είναι πιο έντονα, σε σχέση με την περίπτωση του κλειστού περιέκτη, εξαιτίας των επαναλαμβανόμενων ανοιγμάτων και κλεισιμάτων του περιέκτη μετά την πρώτη χρήση από τον ασθενή. From the stability results in the table above, it can be seen that the stability problems once the container closure system has been breached are more severe than in the case of the closed container due to the repeated opening and closing of the container after the first use by the patient.

Παραδόξως προέκυψε,όπως φαίνεται από τα αποτελέσματα, ότι η σταθερότητα των διαλυμάτων, όταν τα δείγματα προέρχονται από ανοιχτό περιέκτη, και μετά από προσομοίωση της χρήση του προϊόντος στην πράξη, επηρεάζεται από την τιμή του pH του διαλύματος. Συγκεκριμένα βρέθηκε ότι η βέλτιστη περιοχή τιμών pH είναι γύρω από την τιμή 5. Surprisingly it emerged, as shown by the results, that the stability of the solutions, when the samples come from an open container, and after simulating the use of the product in practice, is affected by the pH value of the solution. In particular, it was found that the optimal range of pH values is around the value of 5.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 3 EXAMPLE 3

Στον πίνακα 3 φαίνονταιπροτιμώμενες συνθέσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση. Preferred compositions according to the present invention are shown in Table 3.

Οι συνθέσεις αυτές παρασκευάστηκαν ακολουθώντας την παρακάτω διαδικασία: These compositions were prepared following the following procedure:

Στο κύριο δοχείο ανάμιξης προστέθηκε το 60% της συνολικής ποσότητας κεκαθαρμένου νερού. Στη συνέχεια προστέθηκε το σορβικό κάλιο, υπό συνεχή ανάδευση, μέχρι να διαλυθεί εντελώς. Το διένυδρο ασπαρτικό μαγνήσιο προστέθηκε στο παραπάνω διάλυμα υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί εντελώς. Η σουκραλόζη και η γεύση προστέθηκαν διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθούν εντελώς. To pH του πόσιμου διαλύματος ρυθμίστηκε στην επιθυμητή τιμή με τη χρήση διαλύματος καυστικού νατρίου ή υδροχλωρικού οξέως. Τέλος, ο όγκος του πόσιμου διαλύματος ρυθμίστηκε στον επιδιωκόμενο όγκο παρτίδας με την προσθήκη ποσότητας κεκαθαρμένου νερού. 60% of the total amount of purified water was added to the main mixing vessel. The potassium sorbate was then added, with constant stirring, until completely dissolved. Magnesium aspartate dihydrate was added to the above solution under constant stirring until completely dissolved. Sucralose and flavor were added sequentially with constant stirring until completely dissolved. The pH of the drinking solution was adjusted to the desired value using caustic soda or hydrochloric acid. Finally, the volume of the drinking solution was adjusted to the intended batch volume by adding an amount of purified water.

Συνθήκες φύλαξης 40°C και σχετικής υγρασίας 75% εφαρμόστηκαν για μία περίοδο έξι μηνών. Storage conditions of 40°C and 75% relative humidity were applied for a period of six months.

Αντίστοιχα διαλύματα μελετήθηκαν για τρεις μήνες σε σχέση με την σταθερότητά τους μετά την πρώτη χρήση σε συνθήκες φύλαξης 20 - 25°C. Corresponding solutions were studied for three months in relation to their stability after the first use in storage conditions of 20 - 25°C.

Ο ποσοτικός προσδιορισμός του δραστικού στα διαλύματα πραγματοποιήθηκε με συμπλοκομετρική τιτλοδότηση του μαγνησίου. Ο ποσοτικός προσδιορισμός των ολικών προσμίξεων, δηλαδή των προσμίξεων που δίνουν θετική αντίδραση νινυδρίνης, πραγματοποιήθηκε με χρωματογραφία λεπτής στιβάδας (TLC). Quantification of the active substance in the solutions was carried out by complexometric titration of magnesium. Quantification of total impurities, i.e. impurities giving a positive ninhydrin reaction, was performed by thin layer chromatography (TLC).

Αντίστοιχα, για τον προσδιορισμό της αντιμικροβιακής δράσης των διαλυμάτων χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος που περιγράφεται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία (Αποτελεσματικότητα αντιμικροβιακής συντήρησης § 5.1.3.). Accordingly, the method described in the European Pharmacopoeia was used to determine the antimicrobial activity of the solutions (Effectiveness of antimicrobial maintenance § 5.1.3.).

Πίνακας 3: προτιμώμενες συνθέσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση Table 3: preferred compositions according to the present invention

Claims

1. An oral medicinal solution comprising magnesium aspartate dihydrate as the sole active ingredient.

2. An oral pharmaceutical solution according to claim 1, which comprises magnesium aspartate dihydrate in a concentration corresponding to 24.3 mg/ml to 48.6 mg/ml elemental magnesium.

3. An oral pharmaceutical solution according to either of claims 1 or 2, which comprises magnesium aspartate dihydrate in a concentration corresponding to 24.3 mg/ml elemental magnesium.

4. An oral pharmaceutical solution according to any one of claims 1 to 3 which comprises magnesium aspartate dihydrate and a liquid carrier comprising potassium sorbate, purified water and the pH of the solution is from 4.5 to 5.5.

5. An oral pharmaceutical solution according to any one of claims 1 to 4 wherein the pH of the solution is from 4.8 to 5.2.

6. An oral pharmaceutical solution according to any one of claims 1 to 5, which does not include additional stabilizing agents and antimicrobial agents other than potassium sorbate.

7. An oral pharmaceutical solution according to any one of claims 1 to 6, which consists of 324.43 mg/ml magnesium aspartate dihydrate, corresponding to 24.3 mg/ml elemental magnesium, 3.0 mg/ml potassium sorbate, 2.0 mg/ml sucralose , 2.0 mg/ml orange flavor, purified water, sodium caustic or hydrochloric acid and the pH of the solution is 5.0.

8. An oral pharmaceutical solution according to either of claims 1 or 2, which consists of 648.46 mg/ml magnesium aspartate dihydrate, corresponding to 48.6 mg/ml elemental magnesium, 3.0 mg/ml potassium sorbate, 3.0 mg/ml sucralose , 2.0 mg/ml orange flavor, purified water, sodium caustic or hydrochloric acid and the pH of the solution is 5.0.

9. An oral medicinal solution according to any one of claims 1 to 8 for use in laboratory proven magnesium deficiency conditions.