FR3106005A1 - Capteur de concentration d’especes en milieu liquide offrant une resolution augmentee - Google Patents
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Abstract
Capteur de concentration d’au moins une espèce biologique dans le sang comportant un support (2), au moins un guide d’onde (4), un résonateur optomécanique (6) suspendu au support (2), ledit résonateur optomécanique (6) étant couplé optiquement au guide d’onde (4), ledit résonateur optomécanique étant configuré pour vibrer en mode de volume et comportant au moins une face s’étendant dans le plan du capteur et configurée pour recevoir des molécules de ladite espèce donnée, au moins ladite face comportant une couche de fonctionnalisation spécifique à ladite espèce, ledit résonateur optomécanique présentant une dimensions faible dans une direction normale au plan du capteur par rapport aux dimensions de ladite face.
Figure pour l’abrégé : 1A
Description
DOMAINE TECHNIQUE
ET ÉTAT DE LA TECHNIQUE ANTÉRIEURE
La présente invention se rapporte à un capteur de concentration d’espèces en milieu liquide, en particulier d’espèces biologiques
Il existe différentes techniques pour détecter et quantifier des espèces biologiques dans un liquide. Par exemple, La méthode immuno-enzymatique ELISA («Enzyme-linked immunosorbent assay» en terminologie anglo-saxonne) pour «dosage d'immuno-absorption par enzyme liée », c'est-à-dire dosage immuno-enzymatique sur support solide, est un examen de laboratoire, qui permet de détecter la présence d'un anticorps ou d'un antigène dans un échantillon.
Cette méthode met en œuvre un test immunologique, dans lequel le dosage est couplé à une réaction catalysée par une enzyme qui libère un composant coloré suivi par une spectroscopie. Cette méthode est longue et d’usage unique.
Il existe également une méthode basée sur des résonateurs à plasmon de surface. La fixation d’une molécule sur la surface est suivie par résonance plasmonique de surface, qui détecte les changements d’indice optique au niveau de la surface, et permet d’en déduire la concentration en molécules. Cette méthode est facile d’utilisation et rapide, mais elle est peu sensible.
Il existe également des dispositifs de type résonateur mécanique qui comportent des canaux dans lesquels circule un liquide contenant les espèces à détecter. Les résonateurs fonctionnent sous vide et présentent un facteur de qualité important, cependant ils sont volumineux et présentent une faible résolution. En outre, la fonctionnalisation des canaux est complexe du fait de la tortuosité et des dimensions des canaux. Il est donc difficile de réaliser des capteurs spécifiques.
C’est par conséquent un but de la présente invention d’offrir un capteur de concentration d’espèces en milieu liquide offrant une bonne résolution et de fonctionnement relativement simple et rapide.
Le but énoncé ci-dessus est atteint par un capteur de concentration d’au moins une espèce contenue dans un liquide comportant au moins un résonateur optique et au moins un résonateur mécanique couplés l’un à l’autre, au moins un guide d’onde couplé optiquement avec le résonateur optique, au moins le résonateur mécanique étant au moins en partie fonctionnalisé de sorte à être sélectif par rapport à ladite au moins une espèce. Le résonateur mécanique vibre en mode de volume dans le plan du capteur et à fréquence élevée. En outre le résonateur mécanique présente une dimension faible dans une direction normale au plan du capteur.
Grâce à l’invention, les pertes d’énergie mécaniques dues à l’immersion dans un liquide sont sensiblement réduites ce qui permet d’obtenir un capteur sélectif sensible.
De manière préférée, le résonateur mécanique vibre en mode radial.
Dans un exemple de réalisation préféré, le résonateur optique et le résonateur mécanique sont formés par le même objet.
De manière avantageuse, le résonateur unique est porté par un pied de diamètre faible par rapport à la plus grande dimension de la surface du résonateur, par exemple le rapport diamètre pied/plus grande dimension de la surface du résonateur < 1/10.
Préférentiellement la couche de fonctionnalisation est fine, par exemple d’épaisseur inférieure à 20 nm, et est homogène, réduisant les pertes optiques. En outre, la mise en œuvre d’une couche homogène simplifie la détermination des concentrations.
De préférence, le résonateur est en silicium ce qui permet une fabrication à grande échelle facilitée.
La présente invention a alors pour objet une structure de capteur de concentration d’au moins une espèce donnée en milieu liquide comportant un support, au moins un guide d’onde, au moins un résonateur optique suspendu au support, ledit résonateur optique étant couplé optiquement au guide d’onde, au moins un résonateur mécanique suspendu au support, ledit résonateur mécanique et ledit résonateur optique étant couplés, ledit résonateur mécanique étant configuré pour vibrer en mode de volume et comportant au moins une face s’étendant dans le plan du capteur et configurée pour recevoir des molécules de ladite espèce donnée, au moins ladite face comportant une couche de fonctionnalisation spécifique à ladite espèce, ledit résonateur mécanique présentant une dimension faible dans une direction normale au plan du capteur par rapport aux dimensions de ladite face.
De préférence, la dimension du résonateur mécanique et/ou du résonateur optique dans la direction normale au plan du capteur est au moins 10 fois inférieure aux dimensions du résonateur mécanique et/ou du résonateur optique dans le plan du capteur
La couche de fonctionnalisation est avantageusement homogène. La couche de fonctionnalisation peut avoir une épaisseur inférieure ou égale à 20 nm.
De préférence, le résonateur mécanique est configuré pour vibrer dans un mode radial.
Dans un exemple avantageux, le résonateur mécanique et/ou le résonateur optique est ou sont suspendu(s) par un pied reliant une face du ou des résonateur en regard du support et le support. Le pied peut présenter un diamètre au moins 10 fois plus petit que les dimensions du ou des résonateur dans le plan.
Dans un exemple de réalisation, le résonateur optique et le résonateur mécanique sont un même élément suspendu au support, ledit élément étant un résonateur optomécanique. Le résonateur optomécanique a avantageusement la forme d’un disque, d’un anneau ou d’un hippodrome.
La structure de capteur de concentration peut comporter des moyens d’excitation du résonateur mécanique de sorte à le mettre en vibration, de préférence à sa fréquence de résonance.
La structure de capteur de concentration peut comporter plusieurs ensembles de résonateurs optiques et mécaniques couplés ou plusieurs résonateurs optomécaniques, couplés à un unique guide d’onde.
La présente invention a également pour objet un capteur de concentration d’au moins une espèce donnée en milieu liquide comportant au moins une structure de capteur selon l’invention, une source lumineuse connectée à une extrémité du guide d’onde, et des moyens de traitement de l’onde lumineuse connectés à l’autre extrémité du guide d’onde.
La source lumineuse est par exemple configurée pour émettre des ondes lumineuses multiplexées et les moyens de traitement sont configurés pour traiter les ondes lumineuses multiplexées.
La présente invention a également pour objet un ensemble de mesure comportant au moins deux capteurs selon l’invention, l’un des capteurs, dit premier capteur, étant fonctionnalisé avec une première molécule biologique reconnaissant spécifiquement l’espèce donnée, l’autre capteur, dit deuxième capteur, étant fonctionnalisé avec une deuxième molécule biologique de nature similaire à la première molécule et possédant une capacité de reconnaissance spécifique d’une autre espèce que l’espèce donnée, ledit ensemble comportant des moyens pour soustraire le signal émis par le deuxième capteur au signal émis par le premier capteur.
La présente invention a également pour objet un système microfluidique comportant au moins un canal ou la circulation du liquide dont la concentration d’au moins une espèce est à mesurer et au moins un capteur de concentration selon l’invention ou au moins un ensemble selon l’invention, le résonateur optique et le résonateur mécanique ou le résonateur optomécanique étant disposé dans le canal.
Le système microfluidique peut comporter un canal avec plusieurs capteurs comportant des couches de fonctionnalisation spécifiques à des espèces différentes les unes des autres.
Le canal présente par exemple une hauteur comprise entre 5 µm et 500 µm et une largeur comprise entre 10 µm et 700 µm.
La présente invention sera mieux comprise sur la base de la description qui va suivre et des dessins en annexe sur lesquels:
EXPOSÉ DÉTAILLÉ DE MODES DE RÉALISATION PARTICULIERS
Sur la figure 1A, on peut voir un exemple de capteur C1 de concentration d’espèces en milieu liquide selon l’invention.
Dans la présente demande, on entend par «espèces», des espèces biologiques, tels que des bactéries ou des virus, des molécules chimiques, des atomes et/ou des nanoparticules.
Comme cela sera décrit ci-dessous le résonateur est fonctionnalisé de sorte à présenter une affinité avec la ou les espèces à détecter. La couche de fonctionnalisation peut être sensible à des espèces biologiques, à des atomes individuels ou à des nanoparticules. Dans le cas des nanoparticules, la spécificité peut être dirigée contre des marqueurs présents en surface de ces nanoparticules ou contre l’élément atomique constitutif de la nanoparticule. Il peut également être envisagé une spécificité envers la taille des nanoparticules.
Les espèces à détecter ont des dimensions comprises entre quelques dizaines de nm à quelques µm. Les espèces ont des dimensions maximales inférieures ou égales aux dimensions du résonateur dans le plan, qui sera décrit ci-dessous.
Le liquide peut être le sang, le plasma, les humeurs, et plus généralement tout liquide corporel, l’eau des cours d’eau, tels que les rivières, les fleuves, l’eau des océans, l’eau des réseaux d’alimentation en eau des villes… et tout autre liquide que l’on souhaite analyser.
Le capteur C1 comporte un support ou substrat 2, au moins un guide d’onde 4 supporté par le substrat et un résonateur optomécanique 6 suspendu au substrat 2, une source lumineuse S et des moyens de traitement T de l’onde lumineuse sortant du guide d’onde. Le support 2, le guide d’onde, le résonateur optomécanique forme une structure de capteur.
Le guide d’onde 4 comporte une extrémité d’entrée 4.1 d’une onde lumineuse connectée à une source lumineuse par l’intermédiaire d’un réseau de couplage 5.1, et une extrémité de sortie 4.2 connectée à des moyens de traitement de l’onde lumineuse sortant du guide d’onde par l’intermédiaire d’un réseau de couplage 5.2.
Le résonateur 6 est disposé à proximité d’un flanc du guide d’onde 4 de sorte à être coupler optiquement à celui-ci. Le guide d’onde est dans le champ évanescent du résonateur, de sorte que l’onde lumineuse provenant de la source soit injectée dans le résonateur optique et que l’onde lumineuse ayant circulé dans le résonateur soit collectée par le guide d’onde.
La largeur de l’espace entre le flanc du guide d’onde et le bord latéral du résonateur est par exemple comprise entre 10 nm et 50 nm.
Dans l’exemple représenté le résonateur optomécanique 6 a la forme d’un disque suspendu à un pied 8 fixé à une face du disque en regard du substrat. Le disque s’étend dans un plan du capteur. Le résonateur comporte deux faces d’extrémité 6.1, 6.2 sensiblement parallèles au plan du capteur et une face latérale 6.3 (figure 1B).
Dans la présente demande, on entend par «plan du capteur» un plan parallèle au substrat.
De préférence le pied présente un diamètre faible par rapport aux dimensions du disque dans le plan du capteur, plus particulièrement un diamètre faible par rapport au diamètre du disque, de préférence le pied présente un diamètre 10 fois plus petit que le diamètre du disque.
Plus généralement, le diamètre du pied est dix fois plus petit que la plus petite dimension du résonateur dans le plan du capteur,ainsi le pied gêne peu ou pas la vibration radiation du résonateur.
En variante, le résonateur est suspendu par des ressorts dans le plan ou par des poutres de taille nanométriques s’étendant radialement et comprimées et tendues par la vibration du disque. Les ressorts ou les poutres sont alors dimensionnés pour présenter une raideur axiale plus faible que celle du résonateur.
Toute autre forme de résonateur peut convenir, par exemple vue de dessus le résonateur peut avoir une forme d’anneau, d’ellipse ou hippodrome («racetrack» en terminologie anglo-saxonne).
Le résonateur peut être réalisé en tout matériau capable de confiner une onde électromagnétique, tel que le GaAS, le Ge ou le Si. Ce dernier est particulièrement intéressant pour une fabrication selon les techniques microélectroniques offrant un niveau élevé d’intégration sur un substrat.
Le résonateur est destiné à capturer la ou les espèces à détecter, la surface du résonateur est donc de préférence la plus grande possible pour maximiser la quantité d’espèces capturables.
Cependant on cherche à minimiser la surface latérale 6.3 du résonateur pour limiter les pertes visqueuses par interaction avec le solvant et favoriser le cisaillement. On cherche donc à maximiser les surfaces d’extrémité 6.1, 6.2 du résonateur et à réduire la surface latérale 6.3. On cherche également à diminuer la masse du résonateur optomécanique pour avoir une bonne sensibilité en masse.
La forme du disque est donc particulièrement avantageuse en termes de rapport de surface. On choisit de préférence un résonateur présentant un rapport d’aspect important, un rapport dimension dans le plan du capteur / épaisseur du résonateur important.
Dans le cas d’un disque, le rapport Diamètre du disque/épaisseur est de préférence compris entre 10 et 100. Le diamètre maximal du résonateur est de préférence quelques centaines de µm.
Dans un exemple de réalisation, le résonateur comporte des bords effilés améliorant avantageusement les performances optiques du résonateur.
Le résonateur est en outre tel qu’il vibre dans un mode de volume dans le plan, permettant d’atteindre une fréquence de vibration élevée par exemple au moins égale à 100 MHz.
De préférence, le résonateur vibre dans un mode radial ou RBM (Radial Breathing Mode en terminologie anglo-saxonne), un tel mode permet d’atteindre un très bon couplage entre le mode optique et le mode mécanique. En effet, la vibration radiale du disque a un impact important sur les propriétés optiques du disque, notamment sur la longueur du trajet optique au sein du résonateur et donc sur la puissance lumineuse récupérée par le guide d’onde 2.
En variante, le résonateur peut vibrer dans un mode tangentiel ou un mode wine glass. Néanmoins il présente une efficacité réduite par rapport au résonateur dans un mode radial.
Le résonateur est en outre fonctionnalisé de sorte à être spécifique à une ou plusieurs espèces à détecter. La fonctionnalisation est obtenue en formant une couche 10 (figure 1B) spécifique à l’espèce ou aux espèces à détecter sur toutes les surfaces du résonateur 6.1, 6.2, 6.3 ou une partie des surfaces du résonateur.
Par exemple, la couche de fonctionnalisation comporte au moins une macromolécule capable de reconnaissance spécifique d’une cible, i.e. l’espèce donnée à détecter.
La fonctionnalisation du résonateur à plusieurs espèces est obtenue par exemple en fonctionnalisant différentes parties du résonateur, chacune spécifique à une espèce, ou en réalisant une couche de fonctionnalisation qui mélange différents biorécepteurs spécifiques chacun à une espèce.
A titre d’exemple, la couche de fonctionnalisation comporte des anticorps spécifiques à une protéine ou à une petite molécule, par exemple une toxine, des aptamères reconnaissant spécifiquement une protéine ou une petite molécule, des brins d’ADN ou d’ARN qui s’hybrideront avec un brin d’ADN ou d’ARN complémentaire à celui greffé sur la surface du résonateur, des polymères à empreinte moléculaire (Molecular Imprinting polymer MIP en terminologie anglo-saxonne).
La fonctionnalisation de la surface du résonateur consiste à modifier les molécules présentes à la surface du capteur et/ou à greffer sur la surface du capteur les nouvelles molécules permettant la reconnaissance spécifique de la cible recherchée
La modification des molécules présentes à la surface du capteur peut par exemple consister, de manière non limitative, en l’oxydation d’une fonction, en la déshydratation d’une fonction alcool, en la substitution nucléophile d’un groupement par un autre ou en une estérification. Toutes ces transformations sont bien connues de l’homme du métier qui saura comment faire pour passer d’une fonction chimique à celle d’intérêt.
Une fonctionnalisation par greffage peut requérir en général une couche intermédiaire supportant la couche de nouvelles molécules apportant la fonctionnalisation voulue. Il existe plusieurs méthodes pour fonctionnaliser une surface en silicium. Une première méthode consiste à greffer une couche de PEG (chaine polymère de polyéthylène glycol) sur la surface silicium. Une extrémité de la chaine du PEG se lie de façon covalente à la surface silicium et l’autre extrémité reste libre permettant ainsi de greffer la molécule d’intérêt pour une reconnaissance spécifique du capteur. Cette méthode est décrite dans le document [1]. Une autre méthode consiste à utiliser des chaines carbonées dont l’une des extrémités possède une fonction silane et l’autre extrémité est choisie de façon à greffer par la suite la molécule permettant la reconnaissance spécifique du capteur. L’autre extrémité peut être une fonction époxy, permettant par la suite de greffer de l’ADN, ou une fonction amine permettant le greffage d’une protéine, par exemple une l’immunoglobuline. Cette méthode est décrite dans les documents [2] et [3]. Enfin, une autre méthode consiste à greffer sur la surface silicium un alkynène possédant une fonction alcène à une extrémité et une fonction alcyne protégée par un groupement triméthylgermanyle à l’autre extrémité. Après greffage sur la surface silicium, la fonction alcyne est utilisée pour coupler la molécule d’intérêt par chimie-clic («click chemsitry» en terminologie anglo-saxonne). Cette méthode est illustrée dans le document [4].
La couche de fonctionnalisation 8 présente une faible épaisseur, voire comporte une seule couche de molécules de fonctionnalisation. Avantageusement l’épaisseur de la couche de fonctionnalisation est inférieure à 20 nm, et de préférence inférieure à 10 nm. En outre la couche a une épaisseur constante sur toute la surface.
Dans la présente demande, on entend par «épaisseur constante» une couche dont l’épaisseur varie au plus de 25% de son épaisseur sur toute sa surface.
En outre la couche de fonctionnalisation est très avantageusement homogène sur la surface du résonateur, i.e. elle comporte un nombre de molécules par unité de surface relativement uniforme.
L’homogénéité de la couche correspond à la quantité de sites de reconnaissances de la cible à détecter par unité de surface, qui est un multiple du nombre de molécules bio-réceptrices immobilisés par unité de surface à la surface du résonateur. On définit une unité de surface comme étant au moins 1/100iemede la surface du capteur. Une couche est dite homogène, lorsque le nombre de sites de greffage/reconnaissance disponibles dans chaque unité de surface varie de moins de 5/100iemeautour d’une valeur moyenne. Le nombre de sites de reconnaissance par unité de surface dépend du protocole de fonctionnalisation choisi et de la taille de la molécule bio-réceptrice.
La mise en œuvre d’une couche de fonctionnalisation fine et avantageusement homogène permet de conserver les propriétés de couplage optique et de couplage optomécanique du résonateur après fonctionnalisation.
En outre la mise en œuvre d’une couche homogène permet de remonter relativement facilement à la concentration de l’espèce.
De plus, dans le cas où la couche de fonctionnalisation recouvre le bord latéral du résonateur et éventuellement les flancs du guide d’onde, et donc intervient dans le couplage optique entre le guide d’onde et le résonateur, la réalisation d’un couche fine et homogène permet de réduire les pertes optiques.
La mise en œuvre d’une couche fine limite les risques de combler l’espace entre le guide d’onde et le résonateur. Par exemple, pour une longueur d’onde de 1,55 µm, la largeur de l’espace de couplage optique est comprise entre 20 nm et 500 nm. On peut donc choisir une épaisseur de la couche suffisamment fine, de sorte que, lorsqu’elle recouvre à la fois le flanc du guide d’onde et le bord latéral du résonateur, l’espace ne soit pas comblé.
La couche de fonctionnalisation peut être localisée, avantageusement elle peut être déposée uniquement sur les faces d’extrémité du résonateur, voire sur une seule des faces d’extrémité. Dans ce cas, la couche de fonctionnalisation n’intervient alors pas dans le couplage optique entre le guide d’onde et le résonateur.
Le fonctionnement du capteur va maintenant être décrit.
On choisit la longueur d’onde de l’onde lumineuse à injecter dans le résonateur proche de la résonance optique du résonateur, i.e. à flanc du pic de résonance optique. La lumière résonant à l’intérieur du résonateur optique est alors très sensible à la déformation mécanique du résonateur mécanique, en particulier lorsque le résonateur optique et mécanique sont confondus)
L’onde lumineuse à la longueur d’onde choisie est injectée dans le guide d’onde par une source lumineuse, par couplage optique l’onde lumineuse est injectée dans le résonateur optomécanique 6. L désigne l’onde lumineuse circulant dans le résonateur. La fréquence de modulation de la puissance de l’onde lumineuse est choisie de sorte à mettre en vibration le résonateur dans un mode de volume, avantageusement dans un mode radial.
Le capteur est immergé dans un liquide dont on souhaite mesurer la concentration en une espèce donnée et pour laquelle le capteur présente une couche de fonctionnalisation adaptée. Les molécules de l’espèce donnée sont alors capturées par la couche de fonctionnalisation et se fixent sur le résonateur, ce qui modifie la masse du résonateur et donc la fréquence de vibration du résonateur. La mesure de la variation de la fréquence de vibration, permet de déterminer la quantité d’espèce donnée déposée sur le résonateur et de déterminer la concentration.
En variante, la mesure de variation de la fréquence de vibration peut être combinée à une mesure des variations des propriétés optiques du résonateur permettant d’acquérir des informations complémentaires.
De préférence, avant la circulation de l’échantillon contenant la cible à détecter, une solution tampon biologique présentant une viscosité similaire à celle de l’échantillon contenant la cible circule autour du capteur ce qui permet au capteur d’atteindre une fréquence de résonance stable. Ensuite, l’échantillon contenant la cible est injecté et le capteur perçoit le changement de fréquence de résonance provenant du greffage de la cible sur le résonateur Cette réponse du capteur au greffage biologique a une dynamique en N*e-x/t( k=Ae( Ea /RT)) et dure de l’ordre de 5 min a 40 min en pratique.
Dans un exemple avantageux, on utilise plusieurs capteurs.
Dans une configuration à deux capteurs, le premier capteur est fonctionnalisé avec une première molécule biologique reconnaissant spécifiquement la cible. Le deuxième capteur est fonctionnalisé avec une deuxième molécule biologique de nature similaire à la première molécule, mais possédant une capacité de reconnaissance spécifique d’une autre espèce que la cible recherchée.
Le signal émis par le premier capteur contient l’information sur l’accroche spécifique de la cible et l’information sur l’accroche non-spécifique, d’autres éléments que celui recherché, qui est une information parasite. Le signal émis par le deuxième capteur contient seulement l’information sur l’accroche non spécifique. En soustrayant au signal du premier capteur, le signal du deuxième capteur, on obtient l’information sur le greffage spécifique, qui permet de détecter la présence de la cible recherchée.
Après une mesure réalisée par le capteur, on peut effectuer un nettoyage de celui-ci.
Selon un exemple de rinçage, une solution de tampon biologique est envoyée sur le capteur par le biais du système d’amené du fluide. Cette solution provoque le détachement d’une partie de cibles immobilisées sur le capteur. Certaines cibles peuvent rester à la surface du capteur, immobilisées sur leurs biorécepteurs correspondants. Ces éléments restants provoquent une diminution de la quantité de sites disponibles pour des analyses ultérieures avec les mêmes capteurs.
Néanmoins, le chateur selon l’invention présente une grande sensibilité et est donc particulièrement adapté pour détecter qu’un très faible nombre de molécules cibles. La détection peut souvent être faite avec la reconnaissance d’un nombre d’élément cibles ne représentant qu’une portion des cibles greffables en totalité à la surface du capteur. Ainsi, les capteurs peuvent, notamment dans l’application pour détecter un faible nombre de molécules cibles, mener plusieurs analyses successives, car les échantillons analysés ne contiennent pas suffisamment d’éléments cibles pour saturer la surface du capteur.
Lorsque l’on souhaite forcer la séparation des éléments cibles restants afin de libérer tous les biorécepteurs. Plusieurs techniques peuvent être utilisées à adaptés en fonction des molécules cibles.
Dans le cas de brins d’ADN hybridés (cible et bio récepteur), on peut augmenter la température du capteur à 80°C pendant une durée de quelques minutes, par exemple au moyen d’un dispositif de chauffe rapporté, ce qui provoque la déhybridation de tout complexe ADN-ADN et relargue les éléments visés de la surface du disque. Une solution de rinçage type tampon biologique peut circuler simultanément pour collecter les éléments relargués.
Pour des reconnaissances protéines- protéines ou protéines – autre élément biologique à détecter, tels que des toxines, des bactéries, des cellules, des solutions faiblement concentrées de soude NaOH ou de guanadinium hydrochloride peuvent être utilisées qui peuvent provoquer la dissociation de la liaison antigène-anticorps et régénérer complètement le capteur avant de nouvelles mesures. La régénération peut néanmoins dégrader les protéines réceptrices, limitant le nombre de régénérations possibles, per exemple suivant la surface fonctionnalisée, le nombre de régénérations peut être compris entre 10 et 40.
Dans l’exemple de fonctionnement décrit ci-dessus le résonateur est mis en vibration par l’onde lumineuse de mesure.
En variante, le résonateur n’est pas mis en vibration par l’onde lumineuse. On mesure uniquement la variation de fréquence de résonance grâce au bruit brownien du résonateur, en effet l’agitation thermique fait vibrer le résonateur à sa fréquence de résonance. Dans cette variante, l’onde lumineuse sert uniquement à détecter la variation de fréquence de vibration.
Dans une variante avantageuse, le capteur représenté sur la figure 2 comporte des moyens d’excitation 14 spécifiques pour mettre en vibration le résonateur, à sa fréquence de résonance, ce qui permet une grande sensibilité dans la lecture des changements de fréquence mécanique, et de préférence à une amplitude importante pour maximiser le rapport signal sur bruit. La mise en vibration du résonateur permet d’améliorer la résolution.
Le greffage des cibles biologiques, augmente la masse du résonateur mécanique, ce qui modifie sa fréquence de résonnance, ce qui est transduit par le résonateur optique formant transducteur
Il peut donc coexister des moyens optiques de mise en résonnance optique du résonateur optique et des moyens de mise en résonnance mécanique du résonateur mécanique. Le résonateur optique forme un transducteur, qui transduit alors la résonance mécanique en une information lumineuse puis électrique.
Dans un mode avantageux, le résonateur optique qui est le moyen de transduction de la résonance mécanique peut aussi être le moyen de mise en résonance mécanique, par exemple en modulant la puissance lumineuse injecté dans le circuit optique par un modulateur.
Dans cet exemple les moyens d’excitation 14 sont de type électrostatique, ils comportent une première électrode 14.1 formée sur le bord latéral du résonateur 4 par exemple en dopant le silicium et une deuxième électrode 14.2 formée sur le support en regard de la première électrode.
En variante, les moyens d’excitation sont de type optique par pression de radiation, par exemple utilisant un mode dit «pump-probe» utilisant un signal lumineux de longueur d’onde différente du signal lumineux servant à la mesure, et dont l’amplitude est modulée à la fréquence de résonance du disque. En variante un seul signal lumineux est utilisé qui assurer à la fois la mesure et l’excitation; celui-ci est modulé au moyen d’un modulateur électrooptique.
Dans une variante avantageuse, on intègre une boucle de verrouillage de phase («Phase Lock Loop» en terminologie anglo-saxonne) ce qui permet d’asservir la phase de la vibration à la résonance.
De manière avantageuse, on réalise un résonateur de masse réduite afin d’augmenter la sensibilité du capteur.
Ceci peut être obtenu en réalisant des trous 12 traversant dans le résonateur 6’’, comme cela est représenté à la figure 3. Les trous 12 offrent l’avantage supplémentaire d’augmenter la surface spécifique couverte par couche de fonctionnalisation. Les trous sont par exemple dans la direction normale au plan du résonateur. En outre ces trous peuvent avantageusement servir pour faciliter la libération du résonateur, lorsqu’il est libéré par gravure de la couche sacrificielle dans un procédé microélectronique.
Lorsque le pied est réalisé dans le matériau de la couche sacrificielle, par exemple en SiO2, son diamètre avant libération est choisi de sorte qu’à la fin de la gravure le diamètre «restant» soit suffisant pour supporter le résonateur.
Sur la figure 4, on peut voir un exemple de réalisation d’un capteur avantageux lorsque le guide d’onde est supporté par des portions de la couche sacrificielle.
Lors de la libération du résonateur, on ne souhaite pas libérer entièrement le guide d’onde 2, ni les réseaux de couplage.
Par ailleurs la largeur des guides d’ondes est déterminée pour obtenir des propriétés optiques particulières (par exemple, pour être monomode optiquement). Lorsque cette largeur est petite par rapport aux distances à graver sous le résonateur, on prévoit avantageusement des portions de guide d’onde 16 plus larges à distance des zones de couplage avec le résonateur et/ou à proximité des connexions entre le guide d’onde et les réseaux de couplage 5.1, 5.2.
Ainsi la couche sacrificielle sous les portions 16 ne sont pas entièrement gravées et servent de support au guide d’onde. La largeur des portions 16 est choisie de sorte à être au moins égale à la distance maximale à graver dans le plan + une largeur suffisant pour supporter le guide d’onde.
Dans l’exemple représenté les portions 16 sont réparties régulièrement le long du guide d’onde mais ceci n’est pas limitatif.
Dans un autre exemple de réalisation avantageux représenté sur les figures 5 et 6, permettant de s’affranchir des problèmes de gravure le pied 8’ du résonateur 6’ et /ou les supports du guide d’onde 4’ sont réalisés par des vias 18, 20 en un matériau insensible à la gravure lors de la libération. Par exemple, lorsque la libération est obtenue par gravure d’oxyde de silicium par du HF, les vias sont réalisés en polysilicium en ou en métal.
Le guide d’onde, est couplé à la source de lumière et au dispositif d’analyse par exemple par des fibres optiques positionnées à un angle optimal grâce à des positionneurs piézoélectriques au-dessus des réseaux de couplage. Avantageusement, on peut utiliser une technique de fibrage consistant à « coller » des fibres directement sur puce.
Sur la figure 7, on peut voir un exemple de système microfluidique intégrant le capteur.
Le système SF1 comporte un microcanal 20 par exemple formé dans un capot 22 qui est rapporté sur le substrat. Le liquide à analyser est injecté dans le canal 20. Les dimensions du canal sont telles que le liquide est contraint de circuler au niveau du résonateur uniquement. Ainsi on maximise la probabilité de capture des espèces à détecter et on diminue le temps d’analyse. En outre on peut réduire le volume de liquide requis. Un microcanal typique peut mesurer de 5 µm à 500 µm en hauteur et de 10 µm à 700 µm en largeur.
Dans l’exemple représenté, le système comporte un seul capteur et le guide d’onde est transversal au canal.
En variante, le système comporte plusieurs capteurs disposés les uns à la suite des autres et fonctionnalisés différemment et chacun couplé à son propre guide d’onde. Ainsi avec un seul système il est possible de déterminer les concentrations de plusieurs espèces dans le même échantillon de liquide et quasi-simultanément.
En variante, le guide d’onde est aligné avec au moins une partie du canal et plusieurs résonateurs sont couplés à celui-ci et par multiplexage il est possible de réaliser la détection de plusieurs espèces, voire effectuer des contrôles positifs, par exemple en utilisant deux capteurs, un premier capteur fonctionnalisé avec une molécule bio réceptrice et possédant une spécificité envers la molécule recherchée et un deuxième capteur fonctionnalisé avec une molécule bio réceptrice de même type que le premier capteur, mais ne possédant pas de spécificité envers la molécule recherchée.
Sur la figure 8, on peut voir un autre exemple de circuit microfluidique SF2 comportant un canal 24 en forme de serpentin comprenant des portions droites 26 raccordée par des portions courbes 28 et un résonateur R1, R2, R3 situé dans une portion droite 26 et des guides d’ondes G1, G2, G3 couplés à chaque résonateur, et transversaux aux portions droites.
En variante, les résonateurs sont couplés au même guide d’onde et la détection est réalisée par multiplexage.
Sur la figure 9, on peut voir encore un autre exemple de système microfluidique SF3 qui diffère du système de la figure 8 par le fait que les portions droites 26 ne sont pas raccordées par des portions courbes et forment des microcanaux indépendants pouvant être alimentés par des liquides différents.
De manière avantageuse, la fonctionnalisation peut être réalisée en faisant circuler le liquide de fonctionnalisation dans le canal lors de la fabrication.
Dans le cas du système SF2, on peut avantageusement réaliser préalablement uniquement les portions droites que l’on fonctionnalise avec des liquides différents, ainsi chaque résonateur a sa propre fonctionnalisation et ensuite les portions courbes sont réalisées de sorte à former un système unique avec des résonateurs ayant des fonctionnalisations différentes.
Sur la figure 10 on peut voir un exemple de capteur dans lequel le résonateur optique et le résonateur mécanique sont distincts.
Le capteur C2 comporte une structure de capteur comprenant un substrat 102, un guide d’onde 104, un résonateur optique 106.1 couplé optiquement au guide d’onde 104 et un résonateur mécanique 106.2 disposé dans le champ évanescent du résonateur optique 106.1 et apte, du fait de sa modification de masse par capture des particules, à modifier les propriétés optiques du résonateur optique. Le capteur C2 comporte également une source de lumière S connectée à une extrémité du guide d’onde 104 et des moyens de traitement T connectés à l’autre extrémité du guide d’onde 104.
Le résonateur mécanique 106.2 vibre en mode de volume de préférence en mode radial.
Dans cet exemple, le résonateur mécanique peut présenter un forme discontinués ou irrégulière, par exemple une forme carrée puisqu’il n’est pas destiné à guider l’onde lumineuse.
De préférence le pied du résonateur optique et le pied du résonateur mécanique présentent un diamètre faible par rapport aux dimensions du résonateur dans le plan du capteur. Dans le cas de résonateurs en forme de disque, le pied présente un diamètre faible par rapport au diamètre du disque, de préférence le pied présente un diamètre 10 fois plus petit que le diamètre du disque.
Plus généralement, le diamètre du pied est dix fois plus petit que la plus petite dimension du résonateur dans le plan du capteur,ainsi le pied gêne peu ou pas la vibration radiation du résonateur.
On choisit de préférence des résonateurs optique et mécanique présentant un rapport d’aspect important, un rapport dimension dans le plan du capteur / épaisseur du résonateur important.
Dans le cas d’un disque, le rapport Diamètre du disque/épaisseur est de préférence compris entre 10 et 100. Le diamètre maximal des résonateurs est de préférence quelques centaines de µm
Le résonateur mécanique peut être excité par des moyens électriques extérieurs ou par l’agitation thermique, dans ce dernier cas le rapport signal sur bruit est moins bon.
Un exemple de procédé de réalisation du capteur C1 va maintenant être décrit sur la base des figures 11A à 11D.
Par exemple, on utilise un substrat SOI (Silicon on Insulate) comportant un substrat en polysilicium 200, une couche de SiO2202, par exemple de 0,5 µm d’épaisseur, et une couche de silicium monocristallin 204 par exemple de 0,22 µm d’épaisseur, représenté sur la figure 11A.
Lors d’une première étape on définit par lithographie, puis gravure, la structure du capteur, i.e. le guide d’onde, le ou les résonateurs. Par exemple la gravure est une gravure profonde par ions réactifs ou DRIE (Deep Reactive-Ion Etching) avec arrêt sur la couche 202.
L’élément ainsi obtenu est représenté sur la figure 11B.
Dans le cas d’un capteur à actionnement électrostatique, lors d’une étape suivante, on réalise un dopage par implantation localisée afin réaliser des pistes conductrices.
Ensuite on forme une succession de dépôts de couches de différents métaux pour former les contacts électriques. L’empilement de couches ainsi formée est par exemple Ti/TiN/Au.La couche est formée par exemple par dépôt puis les contacts 206 sont définis par lithographie puis gravure.
L’élément ainsi obtenu est représenté sur la figure 11C.
Lors d’une étape suivante, on libère la structure, i.e. le résonateur et le guide d’onde en gravant au moins partiellement la couche 202. La gravure est réalisée par exemple par gravure humide ou en phase vapeur à l’acide fluorhydrique. Il s’agit d’une gravure au temps.
L’élément ainsi obtenu est représenté sur la figure 11D.
Dans le cas du capteur de la figure 5, des étapes supplémentaires pour former les tiges de suspension métalliques sont requises, par exemples des étapes de réalisation de vias en métal bien connues de l’homme du métier sont réalisées.
On réalise ensuite une fonctionnalisation du capteur. Il peut s’agir d’une fonctionnalisation de toute la structure, la couche de fonctionnalisation étant formée à la fois sur le résonateur et sur le guide d’onde, ou alors une fonctionnalisation localisée, i.e. par exemple uniquement sur les faces d’extrémité du résonateur. La couche de fonctionnalisation peut être réalisée suivant l’une des techniques décrites ci-dessus.
Dans le cas d’une fabrication d’un système microfluidique, le procédé comporte en outre la fabrication d’un capot muni d’au moins un canal et d’assemblage étanche du capot et du capteur.
La fonctionnalisation peut avoir lieu ensuite par circulation d’un fluide assurant la fonctionnalisation du résonateur.
Le capteur est avantageusement réalisé en silicium, ce qui le rend particulièrement adapté à un niveau élevé d’intégration sur un substrat.
[1] Zhang, M., Desai, T. & Ferrari, M. Proteins and cells on PEG immobilized silicon surfaces.Biomaterials 19, 953-960 (1998).
[2] Demes, T. et al. DNA grafting on silicon nanonets using eco-friendly functionalization process based on epoxy silane.Materials Today: Proceedings 6, 333-339 (2019).
[3] Wang, Z.-H. & Jin, G. Silicon surface modification with a mixed silanes layer to immobilize proteins for biosensor with imaging ellipsometry.Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 34, 173-177 (2004).
[4] Li, Y., Wang, J. & Cai, C. Rapid grafting of Azido-Labeled Oligo(ethylene glycol)s onto an Alkynyl-Terminated Monolayer on Nonoxidized Silicon via Microwave-Assisted “Click” Reaction,Langmuir 27, 2437-2445 (2011).
Claims (17)
- Structure de capteur de concentration d’au moins une espèce donnée en milieu liquide comportant un support (2), au moins un guide d’onde (4), au moins un résonateur optique suspendu au support, ledit résonateur optique étant couplé optiquement au guide d’onde, au moins un résonateur mécanique suspendu au support (2), ledit résonateur mécanique et ledit résonateur optique étant couplés, ledit résonateur mécanique étant configuré pour vibrer en mode de volume et comportant au moins une face s’étendant dans le plan du capteur et configurée pour recevoir des molécules de ladite espèce donnée, au moins ladite face comportant une couche de fonctionnalisation (10) spécifique à ladite espèce, ledit résonateur mécanique présentant une dimension faible dans une direction normale au plan du capteur par rapport aux dimensions de ladite face.
- Structure de capteur de concentration selon la revendication 1, dans laquelle la dimension du résonateur mécanique et/ou du résonateur optique dans la direction normale au plan du capteur est au moins 10 fois inférieure aux dimensions du résonateur mécanique et/ou du résonateur optique dans le plan du capteur
- Structure de capteur de concentration selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle la couche de fonctionnalisation (10) est homogène.
- Structure de capteur de concentration selon l’une des revendications 1 à 3, dans laquelle la couche de fonctionnalisation (10) a une épaisseur inférieure ou égale à 20 nm.
- Structure de capteur de concentration selon l’une des revendications 1 à 4, dans laquelle le résonateur mécanique est configuré pour vibrer dans un mode radial.
- Structure de capteur de concentration selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle le résonateur mécanique et/ou le résonateur optique est ou sont suspendu(s) par un pied reliant une face du ou des résonateur en regard du support et le support.
- Structure de capteur de concentration selon la revendication précédente, dans laquelle le pied (8, 8’) présente un diamètre au moins 10 fois plus petit que les dimensions du ou des résonateur dans le plan.
- Structure de capteur de concentration selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle le résonateur optique et le résonateur mécanique sont un même élément suspendu au support, ledit élément étant un résonateur optomécanique (6).
- Structure de capteur de concentration selon la revendication précédente, dans laquelle le résonateur optomécanique (6) a la forme d’un disque, d’un anneau ou d’un hippodrome.
- Structure de capteur de concentration selon l’une des revendications précédentes, comportant des moyens d’excitation du résonateur mécanique de sorte à le mettre en vibration, de préférence à sa fréquence de résonance.
- Structure de capteur de concentration selon l’une des revendications précédentes, comportant plusieurs ensembles de résonateurs optiques et mécaniques couplés ou plusieurs résonateurs optomécaniques, couplés à un unique guide d’onde.
- Capteur de concentration d’au moins une espèce donnée en milieu liquide comportant au moins une structure de capteur selon l’une des revendications précédentes, une source lumineuse connectée à une extrémité du guide d’onde, et des moyens de traitement de l’onde lumineuse connectés à l’autre extrémité du guide d’onde.
- Capteur de concentration selon la revendication précédente en combinaison avec la revendication 11, dans lequel la source lumineuse est configurée pour émettre des ondes lumineuses multiplexées et les moyens de traitement sont configurés pour traiter les ondes lumineuses multiplexées.
- Ensemble de mesure comportant au moins deux capteurs selon la revendication 12 ou 13, l’un des capteurs, dit premier capteur, étant fonctionnalisé avec une première molécule biologique reconnaissant spécifiquement l’espèce donnée, l’autre capteur, dit deuxième capteur, étant fonctionnalisé avec une deuxième molécule biologique de nature similaire à la première molécule et possédant une capacité de reconnaissance spécifique d’une autre espèce que l’espèce donnée, ledit ensemble comportant des moyens pour soustraire le signal émis par le deuxième capteur au signal émis par le premier capteur.
- Système microfluidique comportant au moins un canal ou la circulation du liquide dont la concentration d’au moins une espèce est à mesurer et au moins un capteur de concentration selon la revendication 12 ou 13 ou au moins un ensemble selon la revendication 14, le résonateur optique et le résonateur mécanique ou le résonateur optomécanique étant disposé dans le canal.
- Système microfluidique selon la revendication précédente, comportant un canal avec plusieurs capteurs comportant des couches de fonctionnalisation spécifiques à des espèces différentes les unes des autres.
- Système microfluidique selon les revendications 15 ou 16, dans lequel le canal présente une hauteur comprise entre 5 µm et 500 µm et une largeur comprise entre 10 µm et 700 µm.
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