FR2914924A1

FR2914924A1 - Derives de 4,5,11,11a-tetrahydro-1h,6h-oxazolo[3',4': 1,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one et leur utilisation en therapeutique.

Info

Publication number: FR2914924A1
Application number: FR0754466A
Authority: FR
Inventors: Jean Bernard Fourtillan; Marianne Fourtillan
Original assignee: FOURTILLAN SNC
Current assignee: FOURTILLAN SNC
Priority date: 2007-04-13
Filing date: 2007-04-13
Publication date: 2008-10-17
Also published as: WO2008125658A1

Abstract

La présente invention concerne un composé 4,5,11,11a-tétrahydro-1H,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one de formule générale (I) suivante: dans laquelle :R<1> représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe cycloalcène en C4-C6, un hétéroaryle ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6, alkoxy en C1-C6, cyano ou par un ou plusieurs atome d'halogène; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges, son procédé de préparation et son utilisation dans des compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques, en particulier pour la régulation du cycle circadien veille-sommeil.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés des

4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H- oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-ones, ainsi que leur utilisation en thérapeutique, avantageusement en tant qu'agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2, par modulation allostérique, de façon avantageuse dans le traitement des troubles du sommeil.

La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone provenant de la glande pinéale, isolée par Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587). La mélatonine a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, particulièrement dans le rythme du sommeil, pour ses effets sur la production de testostérone, pour son activité au niveau de l'hypothalamus et dans les désordres psychiatriques.

Il a ainsi été envisagé d'employer la mélatonine et ses analogues, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet 4"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Toutefois, l'utilisation directe de la mélatonine in vivo ne s'est pas montrée très satisfaisante, compte tenu d'un premier passage hépatique qui extrait plus de 90 % du principe actif.

Différents analogues de la mélatonine ont été décrits, mettant en évidence deux voies de recherche qui portent soit sur les substituants de la mélatonine (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 ou WO-A-93/11761), soit sur le noyau aromatique en remplaçant le groupe indole par un naphtyle (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124).

La présente demande de brevet concerne donc la préparation et l'utilisation, à titre de médicament, de nouveaux dérivés de 4,5,11,11a-tétrahydro-1H,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-ones. Par ailleurs, les inventeurs ont démontré que la mélatonine, à l'exception de ses propriétés antioxydantes et de neutralisation des radicaux libres, qui font de la mélatonine un agent pharmacologique extrêmement efficace contre les dommages dus aux radicaux libres et contre les pertes neuronales, dans le but de prévenir les processus de neurodégénérescence, ne régule pas directement le cycle circadien veille-sommeil, mais n'est qu'un précurseur biologique de deux composés qui présentent des activités pharmacologiques. Il a ainsi été découvert de façon surprenante par les inventeurs que, pendant le temps de sommeil nocturne, et quelle que soit la saison, la mélatonine produite dans la glande pinéale, suite à une première acétylation de la sérotonine, facilitée par des N-acétyltransférases, subit, dès sa production, une seconde étape d'acétylation enzymatique par des N-acétyltransférases, donnant successivement deux dérivés de bêta carboline, à savoir le 6-méthoxy-1-méthyl-3,4-dihydro-béta-carboline, appelée 6-méthoxy-harmalan (6-MH), et la 2-acétyl-6-méthoxy-1-méthylène-3,4-dihydro-bétacarboline, appelée Valentonine (VLT (figure 1)). La production de 6-méthoxy harmalan (6-MH) dans la glande pinéale a été mise en évidence par Farrell et Mc Isaac (Farrell, G., et al., Arch. Bioch. Bioph., 94, 1961, 543-544 û Mc Isaac, W.M., et al., Science, 134, 1961, 674-675), en 1961, à partir de glandes pinéales de boeufs tués tôt le matin dans les abattoirs de Chicago. Comme indiqué ci-dessus, le 6-MH, qui est donc produit conjointement à la VLT, est un antagoniste de la sérotonine vis à vis des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, qui sont neuro-inhibiteurs (leur activation par la sérotonine entraîne une diminution de la vigilance et de l'humeur). En les bloquant, le 6-MH inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, l'augmentation de la vigilance maintient l'état d'éveil ; il en résulte une augmentation de la vigilance qui confère au 6-MH une activité psychostimulante. De plus, dans les essais que les inventeurs ont effectués sur des poussins, contrairement à la VLT, laquelle présente une importante activité hypnotique, comme le montre le tableau VII ci-dessous, le 6-MH augmente la locomotricité, ce qui correspond à l'activité psychostimulante. Son activité psychostimulante, légèrement plus faible que celle du diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), un autre antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, permet à l'organisme de passer de l'état d'inconscience du sommeil à un état de conscience de veille, en augmentant la vigilance. Pour cette raison, le 6-MH peut être considéré comme l'hormone de la veille . Par ailleurs, comme le montre le tableau VII ci-dessous, la VLT présente d'importantes propriétés hypnotiques, à la fois d'un point de vue qualitatif (architecture EEG du sommeil physiologique) et d'un point de vue quantitatif ; et, compte tenu du fait que la biosynthèse de la VLT et le sommeil nocturne sont associés dans le temps, il peut être considéré que la VLT, impliquée dans l'induction et le maintien de l'état de sommeil nocturne, est l'hormone du sommeil . Comme la plupart des composés endogènes, la VLT ne peut pas être administrée par voie orale, en raison de son hydrolyse dans le milieu gastrique acide ; Différents analogues stables en milieu acide appelés Valentonergiques qui sont, le plus souvent, des dérivés de bêta carboline, et donc de la mélatonine ont été synthétisés. Ainsi, toutes les études menées par les inventeurs montrent que la VLT et les Valentonergiques (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 , WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02/092598), révèlent d'importantes propriétés hypnotiques, jamais observées, en ce qui concerne la structure électroencéphalographique du sommeil, avec les médicaments hypnotiques disponibles sur le marché, comme, par exemple, les benzodiazépines et le Zolpidem. En effet, les benzodiazépines et le Zolpidem produisent un sommeil non physiologique, caractérisé par la prédominance du sommeil léger S1 et très peu de sommeil paradoxal (voir tableau VII ci -après), qualifié de sommeil dit anesthésique , car il est moins réparateur pour l'organisme, et donne des amnésies. Au contraire, la VLT et les Valentonergiques produisent un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal. La VLT et les Valentonergiques induisent le sommeil en diminuant la vigilance, en conséquence de l'activation, par modulation allostérique, des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Pour ces raisons, les Valentonergiques peuvent être utilisés dans le traitement des troubles du sommeil. La VLT et les Valentonergiques sont donc des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique. La présente invention concerne donc de nouveaux Valentonergiques : les dérivés des 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-ones. Le rôle du système [(Valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil peut être résumé comme suit : 1 - La VLT, hormone du sommeil, produite dans le corps pinéal, pendant la période de sommeil, entre 20 heures et 4 heures GMT, par l'acétylation enzymatique de la MLT, induit et maintient l'état de sommeil en conséquence de sa capacité à diminuer la vigilance après l'activation des récepteurs 5-HT2 par modulation allostérique, à l'aide de son ligand allostérique. La VLT reste prévalente pendant la période de sommeil, ce qui signifie que les concentrations dans le voisinage des récepteurs 5-HT2 sont supérieures à celles du 6-MH. 2 - Tôt le matin, à 4 heures GMT, la biosynthèse à la fois de la VLT et du 6-MH s'arrête, car la NAT diminue dans le corps pinéal ; alors, puisque la vitesse d'élimination de la VLT est plus grande que celle du 6-MH (figure 2), l'hormone de la veille devient prévalente. Par conséquent, entre 4 heures et 20 heures GMT, le 6-MH exerce son action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, la vigilance augmente, et l'état de veille est maintenu jusqu'à 20 heures GMT. Ainsi, la combinaison de la VLT et du 6-MH dans le système [(Valentonine)-(6- méthoxy harmalan)] permet de réguler le cycle circadien veille-sommeil. En effet, la capacité de la VLT à se lier puis à activer, par modulation allostérique, les récepteurs adrénergiques î2, ainsi que les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, explique comment la tension artérielle et le tonus musculaire diminuent pendant la période de sommeil nocturne. Au contraire, le 6-MH, lorsque ses concentrations sont supérieures à celles de la VLT, pendant la période d'activité (veille), en bloquant les récepteurs 5-HT2 , adrénergiques î2 et dopaminergiques D1 et D2 , induit des activités pharmacologiques qui sont opposées à celles, précédemment décrites, de la VLT. Par conséquent, le mécanisme de la régulation du cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(VLT)-(6-MH)]. Les dysfonctionnements du système [(VLT)-(6-MH)] permettent d'expliquer les mécanismes biologiques, inconnus à ce jour, de l'insomnie, de la dépression et des troubles de l'humeur, des états psychotiques, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Une diminution de la biosynthèse de la VLT, et simultanément du 6-MH, est observée dans les insomnies primaires , dans la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Dans les dépressions la biosynthèse de la VLT est normale, mais insuffisante pour abaisser la vigilance accrue par le stress à l'origine de l'état dépressif. Dans ces affections caractérisées par des troubles du sommeil, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en administrant un Valentonergique. De plus, le traitement de la maladie de Parkinson par des Valentonergiques est justifié par leurs propriétés d' agonistes dopaminergiques. Par ailleurs, les auteurs ont découvert que les états psychotiques étaient dus à une biosynthèse excessive du 6-MH, ayant pour conséquence une exaltation de la vigilance et de l'humeur due à un blocage excessif des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Ces affections pourraient être traitées par administration de Valentonergiques, susceptibles de déplacer le 6-MH en excès de ses sites de fixation aux récepteurs 5-HT2, ce qui devrait provoquer une baisse de la vigilance. Par ailleurs, lorsque le dysfonctionnement du système [(VLT)-(6-MH)] correspond à une diminution de la biosynthèse de la VLT conjointement à celle du 6-MH, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en donnant une combinaison d'un Valentonergique et de 6-méthoxy harmalan. En effet, en tenant compte du fait que le cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(Valentonine)-(6-méthoxy harmalan)], la VLT, hormone du sommeil, ou les analogues Valentonergiques de synthèse, doivent être donnés conjointement à une quantité appropriée de 6-MH, hormone de la veille, pour une bonne régulation du cycle circadien veille-sommeil. En outre, les inventeurs ont également découvert que la combinaison de la VLT ou des Valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues permet de traiter la maladie d'Alzheimer. En effet, le dysfonctionnement cognitif est l'un des troubles liés à l'âge les plus frappants chez les êtres humains et les animaux. Ce trouble est probablement dû à la vulnérabilité des cellules du cerveau au stress oxydant croissant pendant le processus du vieillissement. L'hormone sécrétée par la glande pinéale, la mélatonine (MLT), a été décrite comme étant un antioxydant endogène, dont la concentration plasmatique maximale décline au cours du vieillissement et dans la maladie d'Alzheimer (MA). La sécrétion de MLT est significativement plus faible chez les patients atteints d'Alzheimer, en comparaison avec des sujets sains de même âge. Un trouble du rythme veille-sommeil est courant chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et est corrélé avec une réduction des concentrations en MLT et un rythme circadien de sécrétion de MLT perturbé. Les conséquences directes de la diminution de la sécrétion de MLT par la glande pinéale, chez les patients atteints de MA, sont l'insomnie et un dysfonctionnement cognitif, liés aux diminutions des voies de biosynthèse de la VLT, hormone du sommeil, et du 6-MH, hormone de la veille, respectivement.

Par ailleurs, la maladie de Parkinson pourrait provenir d'une insuffisance de la biosynthèse de la VLT pendant la période de sommeil. Les malades atteints de la maladie de Parkinson, ont des troubles du sommeil. Il est intéressant de remarquer que 30 % des malades atteints de la maladie de Parkinson contractent par la suite la maladie d'Alzheimer. Dans ces conditions, un traitement de la maladie de Parkinson par la VLT ou un Valentonergique, administré pour ses propriétés d'agoniste dopaminergique, ne peut se faire qu'en administrant la combinaison de la VLT ou des Valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues, afin de réguler harmonieusement le cycle veille-sommeil.

La présente invention a donc pour objet la synthèse de nouveaux Valentonergiques dérivés des 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-ones, ainsi que leur utilisation seuls ou en association à titre de médicaments.

La présente invention concerne donc une 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one de formule générale (I) suivante: R4 R1 dans laquelle : Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe cycloalcène en C4-C6, un hétéroaryle ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6, alkoxy en C1-C6, cyan ou par un ou plusieurs atome d'halogène; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.

Par le terme groupe alkyle en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle.

Par le terme groupe alkoxy en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe OCH3. Par le terme groupe aryle , on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 10 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle, naphtyle, tétrahydronaphthyl ou indanyl. Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle ou naphtyle. De façon encore plus avantageuse, il s'agit du groupe phényle.

Par le terme de groupe hétéroaryle , on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique hydrocarboné de 3 à 10 atomes, avantageusement 5 à 9 atomes, contenant un ou deux hétéroatomes identiques ou différents, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. L'hétéroaryle selon la présente invention peut être constitué par un ou deux cycles aromatiques fusionnés ou accolés, chaque cycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes et au moins un des cycles comportant un ou deux hétérotaomes. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiophényle, isoxazyle, pyridyle, pyrimidyle, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, méthylènedioxyphényle. Avantageusement le groupe hétéroaryle est choisi parmi les groupes pyridyle, furyle, thiophényle et méthylènedioxyphényle, de façon avantageuse parmi les groupes pyridyle, thiophényle et méthylènedioxyphényle. Par le terme groupe cycloalkyle en C3-C6 , on entend au sens de la présente invention tout cycle saturé hydrocarboné composé de 3 à 6 atomes de carbones, en particulier, le groupe cyclohéxyle. Par le terme groupe cycloalcène en C4-C6 , on entend au sens de la présente invention tout cycle hydrocarboné composé de 4 à 6 atomes de carbones n'étant pas totalement insaturé mais comprenant une ou plusieurs insaturations, en particulier le groupe cyclohéxylène. Par le terme atome d'halogène on entend au sens de la présente invention tout atome d'halogène, avantageusement choisi parmi Cl, Br, I ou F.

Dans la présente invention, on entend désigner par isomères des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par diastéréoisomères , et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par énantiomères , ou quelquefois isomères optiques. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre chiral . Isomère chiral signifie un composé avec un centre chiral. Il comporte deux formes énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d'énantiomère individuel, soit sous forme de mélange d'énantiomères. Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par mélange racémique . Dans la présente invention, on entend désigner par pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :(1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphre-sulfonique, l'acide citrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide ptoluénesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide méthane-sulfonique et d'acide phosphorique. Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. Formes cristallines (ou polymorphes) signifient les structures cristallines dans lesquelles un composé peut cristalliser sous différents agencements d'empilements cristallins, dont tous ont la même composition élémentaire. Différentes formes cristallines ont habituellement différents diagrammes de diffraction des rayons X, spectres infrarouge, points de fusion, dureté, masse volumique, forme de cristal, propriétés optiques et électriques, stabilité et solubilité. Le solvant de recristallisation, le taux de cristallisation, la température de stockage et d'autres facteurs peuvent amener une forme cristalline à dominer. Solvates signifient des formes d'addition de solvants qui contiennent des quantités soit stoechiométriques, soit non stoechiométriques de solvant. Certains composés ont une tendance à piéger un rapport molaire fixe de molécules de solvant dans l'état solide cristallin, formant ainsi un solvate. Si le solvant est l'eau, le solvate formé est un hydrate, lorsque le solvant est un alcool, le solvate formé est un alcoolate. Les hydrates sont formés par la combinaison d'une ou plusieurs molécules d'eau avec l'une des substances dans lesquelles l'eau garde son état moléculaire sous forme de H20, une telle combinaison étant capable de former un ou plusieurs hydrates. Avantageusement, la 4,5,11,11a-tétrahydro-1H,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] 5 indol-3-one selon l'invention est choisie parmi les composés de formules 1 à 41 suivants : N N H O N N H O MeO 1 2 MeO 10 3 4 MeO 6 MeO 15 7 8 9 10 MeO 11 12 MeO 13 14 MeO 15 16 MeO 17 18 OMe 19 20 OMe MeO 21 22 MeO MeO 23 24 MeO CN 25 CN 26 MeO CN 27 OMe 28 MeO OMe OMe 29 30 OMe MeO MeO 31 32 MeO 33 34 MeO 35 36 MeO 37 38 et 39 40 OMe 41 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé 5 de formule générale (I) selon l'invention dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène par cyclisation du composé de formule générale (II) suivante : OH N NH H R3 (II) dans laquelle Rl et R3 sont tels que définis dans la formule générale (I) avec le carbonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, avantageusement par chauffage 10 au reflux dans l'éthanol.

Avantageusement le composé de formule générale (II) est obtenu par cyclisation d'un composé de formule générale (III) suivante : R1 OH N NH2 H (III) dans laquelle Rl est tel que défini dans la formule générale (I), avec un aldéhyde de 15 formule R3CHO ou un acétal de formule R3CH(OCH3)2, dans lesquelles R3 est tel que défini dans la formule générale (I), avantageusement par la méthode de PICTETSPENGLER, par chauffage en présence d'acide 4-toluènesulfonique monohydrate. La présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de 20 formule générale (I) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R2 représente 16 R1 un groupe alkyle en C1-C6 par alkylation avec un halogénure d'alkyle, de formule R2X dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 et X représente un atome d'halogène, d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène, avantageusement en présence de NaH.

Dans le cas où R3 représente un groupe cycloalcène, une variante de la méthode consiste à opérer par hydrogénation catalytique du composé de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupe cycloalkyle. La présente invention concerne de plus un procédé de préparation d'un composé de 10 formule générale (I) dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène par cyclisation d'un composé de formule générale (IV) suivante : dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule générale (I) , avec un aldéhyde de formule R3CHO ou un acétal de formule R3CH(OCH3)2, dans lesquelles R3 est tel que 15 défini dans la formule générale (I) , avantageusement en présence de EtONa dans l'éthanol. Avantageusement le composé de formule générale (IV) est obtenu par cyclisation d'un composé de formule générale (III) avec le carbonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, avantageusement par chauffage au reflux dans l'éthanol. 20 La présente invention concerne par ailleurs un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe alkoxy en C1C6 par cyclisation du composé de formule générale (V) suivante : R1 18 ,COCH O 3 R1 dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule générale (I) , avec un acétal de formule R3CH(OCH3)2 dans laquelle R3 est telle que défini dans la formule générale (I), avantageusement en présence d'acide 4-toluènesulfonique monohydrate.

Avantageusement, le composé de formule générale (V) est obtenu par oxydation par le 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone du composé de formule générale (IV), avantageusement dans un mélange de THF et d'acide acétique.

La présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un groupe alkoxy en C1-C6 et R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 par alkylation avec un halogénure d'alkyle, de formule R2X dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 et X représente un atome d'halogène, d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe alkoxy en C1-C6, avantageusement en présence de NaH.

Ainsi ces procédés peuvent être représentés par le schéma de synthèse suivant : OEt o~ OEt OH EtONa, EtOH R1 R1 OH OEt o OEt II R3 EtONa, EtOH R1 R1 OEt R3ùCH R1 OEt IV DDQ AcOH THF R4 R1 R1 R4 R1 Un autre objet de la présente invention est l'association d'une 4,5,11,11a-tétrahydro-5 1H,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) suivante N ~~ùR16 ù N O H R17 R18 H MeO VIII VII I bis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome 5 d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent.

Par le terme groupe phényle (alkyle en Ci-C6) , on entend au sens de la présente 10 invention tout groupe phényle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1-C6 tel que défini ci-dessus. Les exemples de groupes phényle(alkyle en Ci-C6) comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes phényléthyle, 3-phénylpropyle, benzyle et similaires. Les quantités de 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol3-one selon l'invention, activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, dans l'association sont avantageusement supérieures à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 de façon à ce que l'effet de l'activateur prédomine sur l'effet de l'antagoniste pendant toute la période de sommeil. Ainsi, dans une telle association, la 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] 20 pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention et l'antagoniste du récepteur 5HT2 devraient avoir des profils pharmacocinétiques appropriés de manière que, administrés le soir, ils produisent des courbes de concentrations versus temps similaires à la courbe de concentrations versus temps de la VLT et du 6-MH (figure 2). Ainsi les paramètres pharmacocinétiques de la4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo 25 [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention et de l'antagoniste du récepteur 5HT2 doivent être en accord, de telle sorte que la concentration de la 4,5,11,11a- tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention soit prévalent pendant la période de sommeil nocturne, et que, au contraire, la concentration de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans le corps soit plus élevée que celle de la 4,5,11,1 1 a-tétrahydro- 1H,6H-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention, pendant la période diurne d'activité, après l'éveil. De ce fait, avantageusement, l'élimination de la 4,5,11,11a-tétrahydro-1H,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention doit être plus rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 (demi-vie d'élimination T1/2 z = 2,5 heures pour le 6-MH, chez le chien Beagle) c'est à dire que la demi-vie d'élimination de la 4,5,11,11a- tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention doit être inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2; cela signifie qu'il est possible de combiner, conjointement au 6-MH, une 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention qui a une demi-vie d'élimination (T1/2 z) inférieure à 2 heures.

Il est également possible d'administrer une 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention ayant une demi-vie d'élimination supérieure ou égale à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, c'est à dire dont l'élimination est moins rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, mais pour cela il est nécessaire également d'administrer au réveil une dose d'antagoniste du récepteur 5HT2 afin que l'effet de l'antagoniste du récepteur 5HT2 soit prévalent sur celui de la 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention et ce jusqu'à ce que la 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention s'élimine.

Avantageusement la 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention est présente en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste. De façon avantageuse la 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle 30 de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures.

Avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou (VIIIbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO ou leurs analogues hydrogénés, de formules : MeO MeO et 1 H CH3 ou le composé de formule Ibis N 1 H (ibis) MeO La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant l'association selon l'invention et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) : MeO N - '"ùR16

1 R18 H R17

VIII MeO Viiibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil. Avantageusement l'association selon la présente invention est administrée le soir et l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales VIII ou VIIIbis est administré le matin. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant une 4,5,11,1 1 a-tétrahydro- 1H,6H-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention ou l'association selon l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, topique, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues.

On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.

Avantageusement, la composition selon l'invention est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, avantageusement par voie orale. La présente invention a de plus pour objet une composition cosmétique comprenant une 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention et un excipient cosmétiquement acceptable.

La composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention peut également être formulée pour une administration par voie topique. Elle pourra se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour ce type d'administration, c'est à dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les sprays, les shampoings, les sérums, les masques, les laits corporels ou les crèmes par exemple, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif. cette composition contient généralement outre le principe actif selon la présente invention, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elle peut également contenir des agents tensioactifs, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, du collagène, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales etc.

La présente invention concerne également l'association selon la présente invention ou la composition selon la présente invention contenant l'association selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.

Un autre objet de la présente invention est une 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention ou la composition selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages ( jet lag ) ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné ou les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement ou de la mort subite du nourrisson.

Enfin, la présente invention concerne l'utilisation de la 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H- oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants.

Les exemples de préparation des composés selon la présente invention sont donnés à titre indicatif. Les matières premières et/ou les différents réactifs mis en oeuvre dans ces exemples pour synthétiser les composés selon la présente invention sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés selon la présente invention décrits dans les différents exemples ainsi que dans les différentes étapes de synthèse ont été déterminées au moyen des méthodes spectrométriques habituelles : spectrométrie IR,RMN et spectrométrie de masse.

Les abréviations suivantes seront utilisées dans la description des parties expérimentales : APTS : Acide 4-toluènesulfonique monohydrate. DDQ : 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone. DCM : Dichlorométhane. EP : Ether de pétrole. THF : Tétrahydrofuranne.

EXEMPLE 1 : 4,5,11,11a-TETRAHYDRO-1H,6H-OXAZOLO[3',4' :1,6]PYRIDO [3,4-b]INDOL-3-ONES

Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau I suivant ont été synthétisés : TABLEAU I EXEMPLES R3 R2 R1 R4 1 H H H H 2 H H OCH3 H 3 CH3 H H H 4 CH3 H OCH3 H C2H5 H H H 6 C2H5 H OCH3 H 7 n-C3H7 H H H 8 n-C3H7 H OCH3 H 9 . H H H 5 CH3 H H 11 5 H OCH3 H 27 12 H H H 13 CH3 H H 14 H OCH3 H 15 H H H 16 H OCH3 H 17 CH3 H H H 18 CH3 H OCH3 H 19 CH3 CH3 H H 20 OMe H H H 21 OMe H OCH3 H 22 H H H 23 H OCH3 H ci 24 H OCH3 H 25 CN H H H 26 CN H OCH3 H 27 CN H OCH3 H 28 OMe H H H OMe 29 OMe CH3 H H OMe 30 , i p , , O M e H OCH3 H OMe 31 OMe H OCH3 H OMe 32 i H OCH3 H 33 H OCH3 H 34 /s`/ H H H 35 s H H H r 36 r s H OCH3 H 37 s H OCH3 H II 38 ~s CH3 H H II 39 ~s h C2H5 H H II 40 N H H H ..-•-- 41 H H OCH3 Exemple 1 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro - 1 h,6h-oxazo lo [3 ' A ' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. Une solution d'éthylate de sodium (0,39 g, 5,83 mmol), de carbonate de diéthyle (1,03 g, 8,75 mmol) et de 3-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (1,18 g, 5,83 mmol) dans l'éthanol (35 ml) est chauffée 5 H au reflux avec agitation. Le solvant est éliminé sous pression réduite et on ajoute au résidu une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (50 ml) et du DCM (100 ml). On agite pendant 20 min., puis la phase organique décantée et séchée sur sulfate de magnésium est évaporée sous pression réduite. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec élution avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Poudre blanche (0,86 g, 65 %). F=236 C. IR (KBr) :3393 (NH),3309,3052 (CH),1747 (CO),1624 (C=C). RMN 1H(DMSO): 11,04 (1H,NH), 7,47 (1H,H10), 7,39 (1H,H7),7,13 (1H,H8),7,05 (1H,H9), 4,75-4,60 (2H,CH2-5),4,43 ,4,28(2H,CH2-1), 4,18 (1H,Hlla),3,08,2,70 (2H,CH2-11).

SM (m/z):228 (M+).

Exemple 2 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- lh,6h-9-methoxy-oxazo lo [3 ' ,4' :1,6] pyrido [3,3- b]indol-3-one. On opère comme dans les cas de l'exemple 1 par chauffage 5 H au reflux avec agitation d'une solution d'éthylate de sodium (0,40 g, 5,98 mmol), de carbonate de diéthyle (1,06 g , 8,98 mmol) et de 3-hydroxyméthyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (1,39 g, 5,98 mmol) dans l'éthanol (35 ml).On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Poudre beige (0,72 g, 40 %) F=202 C. IR (KBr) : 3305 (NH),2995,2954 (CH), 1747 (CO),1636 (C=C), RMN 1H: (DMSO): 10,85 (1H, NH),7,28 (1H, H7),6,97 (1H,H10),6,76 (1H,H8),4,73-4,60 (2H, CH2-5),4,40,4,26 (2H,CH2-1), 4,16 (1H,Hlla),3,80 (3H2OCH3),3,05,2,67 (2H,CH2-11). SM (m/z): 258 (M+).

Exemple 3 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h,6h-5-methyl-oxazolo [3 ' ,4 ' :1 :6]pyrido[3,4- b]indol-3-one.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 5 H au reflux avec agitation d'une solution d'éthylate de sodium (0,36 g, 5,36 mmol),de carbonate de diéthyle (0,95 g, 8,05 mmol) et de 1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxyméthyl-pyrido[3,4-b]indole (1,16 g, 5,36 mmol) dans l'éthanol (27 ml).On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Poudre beige (380 mg 38 %).F 260 C. IR (KBr) : 3271 (NH),3115 ; 2932 , 2890 (CH), 1732 (CO), 1621 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,05 (1H,NH), 7,42 (1H,H10),7,31 (1H,H7),7,06 (1H,H8), 6,98 (1H,H9), 4,72 (1H,H5), 4,53,4,15 (2H,CH2-1),4,08 (1H,Hlla),3,02,2,55 (2H,CH2-11),1,70(3H, CH3-5). SM m/z): 242 (M+).

Exemple 4 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5-methyl-9-methoxy-Oxazolo [3' ,4':1,6] pyrido [3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux 5 H avec agitation d'une solution d'éthylate de sodium (0,44 g, 6,46 mmol) ,de carbonate de diéthyle (1,14 g, 10,3 mmol) et de 1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxyméthyl-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole (1,59 g, 6,46 mmol). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Poudre beige (0 ,85 g , 48 %). F=224 C. Spectre IR (KBr) :3266 (NH),2927, 2828 (CH),1727 (CO),1625 C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,86 (1H,NH), 7,19 (1H,H7), 6,91 (1H,H10), 6,69 (1H,H8), 4,69 (1H, H5) 4,52 (1H,CH2-1),4,10-3,95 (CH2-1,Hlla), 3,73 (3H2OCH3),2,98,2,52 (2H,CH2-11),1,68 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 272 (M+)

Exemple 5 : 4,5,11,11a-tetrahydro-lh,6h-5-ethyl-oxazolo[3',4' : 1,6]Pyrido(3 ,4-b]indol-3-one. Une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mmol) et de propionaldéhyde (2 g, 9,25 mmol) dans le THF (36 ml) est agitée pendant 5 min. puis additionnée d'une solution de 4-(lH-indolyl-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2 g, 9,25 mmol) dans le CHC13 (18 ml ). On chauffe au reflux 3 H avec agitation. Après refroidissement, on ajoute une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (75 ml) et on agite 20 min. La phase organique décantée est évaporée à sec sous vide et le résidu est purifié par mise en suspension dans un mélange de EP et de diéthyléther (60/40). Poudre beige (1,58 g, 66 %). F=142 C. IR (KBr) :3282 (NH),2966,2931 (CH),1736 (CO),1621 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,00 (1H, NH), 7,39 (1H, H10), 7,31 (1H, H7), 7,06 (1H, H8), 6,98 (1H, H9), 4,73 (1H, H5), 4,54, 4,23 (2H, CH2-1), 4,15 (1H, H11a), 2,96, 2,61 (2H, CH2-11), 2,00, 1,75 (2H, CH2CH3), 0,94 (3H, CH2CH3). SM (m/z) : 256 (M+).

Exemple 6 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5-ethyl-9-methoxy-Oxazolo[3',4':1,6lpyrido [3 ,4-b]indol-3-one. A) 4-(IH-5-méthoxyindol-3 ylméthyl)-oxazolidin-2-one. Une solution d'éthylate de sodium (3,67 g, 54,02 mmol), de 5-méthoxytryptophanol (11,9 g, 54,02 mmol) et de carbonate de diéthyle (9,57 g, 81,04 mmol) dans l'éthanol (270 ml) est chauffée 5 H au reflux avec agitation. On concentre à sec sous vide puis on ajoute au résidu une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (110 ml) et du DCM (250 ml). On agite pendant 20 min, on décante la phase organique et sèche sur Mg504. On filtre et on concentre jusqu'à début de cristallisation. Poudre beige ( 11,97 g, 90 %). F=160 C. IR (KBr) :3420,3284 (NH),2959,2927 (CH),1740 (CO),1623 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 10,73 (1H, NH), 7,71 (1H, NH), 7,21 (1H, H7-indole), 6,98 (1H, H4-indole), 6,90(1H, H2-indole), 6,82 (1H, H6-indole), 4,43 (1H, CH-oxazole), 4,14 (2H, CH2-5-oxazole), 3,80 (3H, OCH3),2,92 (2H, CH2-indol-3-ylméthyl). SM(m/z) : 246 (M+) B) 4,5,11, Il a-tétrahydro-1 H, 6H-5-éthyl-9-méthoxy-oxazolo[3 , 4':1, 6]pyrido[3, 4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d 'APTS (580 mg, 3,04 mmol) et de propionaldéhyde (0,3 ml, 4,56 mmol) dans le THF (10 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (750 mg, 3,04 mmol) dans CHC13 (10 ml) puis chauffage au reflux 4 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre beige (405 mg, 54 %) . F=100 C (dec.). IR (KBr) : 3315 (NH),2964,2929 (CH),1734 (CO),1626 (C=C) RMN 1H (DMSO) : 10,77 (NH), 7,19 (1H, H7), 6,88 (1H, H10), 6,70 (1H ,H8), 4,71 (1H, H5), 4,54,4,22 (2H, CH2-1), 4,14 (1H, Hl la), 3,73 (3H, OCH3), 2,94,2,59 (2H, CH2-11). SM (m/z):286 (M+).

Exemple 7 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5-n-propyl-oxazolo [3' ,4 :1,6] [ 3 ,4-b]indol-3- one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mol) et de n-butyraldéhyde (1 g, 13,87 mmol) dans le THF (36 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2 g, 9,25 mmol) dans CHC13 (18 ml) puis chauffage 2 H au reflux avec agitation. On purifie par mise en suspension dans un mélange de EP et de diéthyléther (70/30) et filtration sur un verre fritté. Poudre jaune (1,5 g, 60 %). F=180 C. IR ( KBr ) :3309 (NH),2961,2931 (CH),1714 (CO),1620 (C=C). RMN 1H (DMSO): 10,99 (1H, NH), 7,38 (1H, H10), 7,31 (1H, H7), 7,06 (1H, H8), 6,97 (1H, H9), 4,80 (1H, H5), 4,52,4,24 (2H, CH2-1), 4,14 (1H, Hl la), 2,96,2,59 (2H, CH2-11), 1,92, 1,76, 1,42, 0,94 (7H, C3H7). SM (m/z) : 270(M+).30 Exemple 8: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5-n-propyl-9-methoxy-Oxazolo 13',4':1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (580 mg, 3 ,45 mmol) et de n-butyraldéhyde (0,4 ml, 4,65 mmol) dans le THF (12 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (750 mg, 3,045 mmol) dans CHC13 (20 ml) puis chauffage 2H30 au reflux avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre beige (375 mg, 42 %) ; F=98 C (dec.). IR (KBr) : 3410 (NH), 2957, 2871(CH),1736 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10,75 (1H, NH), 7,19 (1H, H7), 6,88 (1H, H10), 6,70 (1H, H8), 4,78 (1H, H5), 4,53, 4,33 (2H, CH2-1), 4,14 (1H, H11a), 3,73 (3H, OCH3), 2,93, 2,58 (2H, CH2-11), 1,88, 1,71, 1,42, 0,94 (7H, C3H7). SM (m/z) : 300 (M+)

Exemple 9 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h,6h-5-(cyclohexen-3-yl)Oxazo lo [3',4':1,6]pyrido [3,4-b]indol-3-one On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mmol) et de cyclohexen-3-yl-carboxaldéhyde (1,53 g, 13,87 mmol) dans le THF (18 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2 g, 9,25 mmol) dans CHC13 (40 ml) puis chauffage 3 H au reflux avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre blanche (1,29 g, 45 %). F=260 C. IR (KBr) : 3294 (NH),3021, 2914 (CH),1732 (CO), 1621 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,97 (1H, NH), 6,94 (1H, H10), 6,85 (1H, H7), 7,08 (1H, H8), 6,97 (1H, H9), 5,66 (2H, CH=CH cyclohexène), 4,79 (1H, H5), 4,55,4,22 (2H, CH2-1), 4,14(1H, Hl la), 3,29, 2,59 (2H, CH2-11), 2,49 (1H, Hl cyclohexène), 2,10-1,50 (6H, CH2 cyclohexène). SM (m/z) : 308 (M+),307.

Exemple 10 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5-(cyclohexen-3-yl) -6-methyl-oxazolo 13',4' :1 :6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. Une solution de 4,5,11,11a -tetrahydro- 1H,6H-5-(cyclohexen-3-yl)-oxazo lo [3' ,4':1,6] 30 pyrido[3,4-b]indol-3-one (760 mg, 2,46 mmol) dans un mélange de DCM (80 ml) et de THF (20 ml) est ajoutée avec agitation vigoureuse à une solution aqueuse refroidie à 0 C de soude à 50 % (30 ml). On ajoute ensuite le bromure de benzyltributylammonium (263 mg, 0,74 mmol) on agite 15 min. à 0 C et on ajoute goutte à goutte l'iodure de méthyle (1,4 g, 9,86 mmol). On continue l'agitation 1 H 30 à 0 C puis 4 H à 20 C. On ajoute 100 ml d'eau, on décante la phase organique et on lave trois fois à l'eau. On sèche sur MgSO4 et on élimine le solvant sous vide. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre jaune (600 mg, 76 %). F=170 C. IR (KBr) : 2958,2923 (CH),1735 (CO). RMN 1H (DMSO) : 7,41 (2H, H10, H7), 7,15 (1H, H8), 7,02 (1H, H9), 5,65 (2H, CH=CH cyclohexène), 5,01 (1H, H5),4,57,4,22 (2H, CH2-1), 4,20 (1H, H11a), 3,70 (3H, NCH3), 3,01, 2,61 (2H, CH2-11), 2,26-1,53 (7H, cyclohexène ). SM (m/z): 322(M+).

Exemple 11 : 4,5,11,11a-tetrahydro-lh,6h-5-( cyclohexen-3-yl )-9-Methoxy-oxazolo 13',4':1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one.

On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,54 g, 8,12 mmol) et de cyclohexen-3-carboxaldéhyde (1,54 g, 12,18 mmol) dans le THF (25 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxy-indol-3-ylméthyl)-2-oxazolidin-2-one (2 g, 8,12 mmol) dans CHC13 (32 ml) puis chauffage au reflux 4 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre beige ( 420 mg, 33 % ). F=120 C (dec.). IR ( KBr) : 3305 (NH),3020,2916 (CH),1732 (CO),1626 (C=C); RMN 1H (CDC13): 7, 84 (1H, NH), 7,16 (1H, H7), 6,82 (1H, H10), 6,77 (1H, H8),5,55 (2H, CH=CH cyclohexène), 4,88 (1H, H5),4,52, 4,17,(2H, CH2-1), 4,06 (1H, Hl la), 3, 78 (3H, OCH3), 2,89, 2,66 (2H, CH2-11), 2,10-1,49 (7H, cyclohexène). SM (m/z) : 338 (M+).

Exemple 12 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h,6h-5-cyclohexyl-oxazo lo- [3' ,4' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mmol) et de cyclohexanecarboxaldéhyde (1,56g, 13,87 mmol) dans le THF (25 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl )-2-oxazolidin-2-one (2g, 9,25 mmol) dans le chloroforme (36 ml) puis chauffage au reflux 7 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (1,62g, 56 %). F=266 C. IR (KBr) : 3304 (NH),2926,2851 (CH), 1736 (CO),1621(C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,61 (1H, NH), 7,09 (1H, H10) 7,00 (1H, H7), 6,73 (1H, H8), 6, 65 (1H, H9), 4,32 (1H, H5), 4,20, 3,71 (1H, CH2-1), 3,88 (1H, Hl la), 3,00, 2,65 (2H, CH2-11), 2,19-0,97 (11H, cyclohexyl). SM (m/z) : 310 (M+),309.

Exemple 13 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5-cyclohexyl-9-methoxy-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one. Une solution de 4,5,11,11a-tétrahydro-1H,6H-5-(cyclohexèn-3-yl)-9-méthoxy-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one (200 mg, 0,59 mmol) dans un mélange de méthanol (15 ml) et de THF (10 ml) est hydrogénée sous la pression et à la température ordinaires en présence de palladium à 10 %/C. On évapore les solvants jusqu'à début de cristallisation. Poudre blanche (200 mg, 99 %). F=234 C. IR (KBr) : 2925,2851 (CH),1731 (CO),1626 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,79 (1H, NH),7,19 (1H, H7), 7,02 (1H, H10), 6,69 (1H, 1H ,H8), 4,65 (1H, H5), 4,54, 4,22 (2H, CH2-1), 4,02 (1H, Hl la), 3,75 (3H, OCH3), 3,15, 2, 90 (2H, CH2-11), 1,97-1,22 (1H,cyclohexyl). SM (m/z) : 340 (M+).

Exemple 14 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro - lh,6h-5-cyclohexyl-6-methyl-Oxazo lo [3' ,4' :1,6] pyrido [3 ,4-b}indol-3-one. Une solution de 4,5,11, 1 1 a-tetrahydro - 1 H, 6H-5 -(cyclo hex en-3 -yl)-6-méthylo xazo lo [3',4' :1,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one (0,32 g,0,99 mmol) dans un mélange de méthanol (25 ml) et de THF (15 ml) est hydrogénée à la pression et à la température ordinaires en présence de palladium à 10 % sur charbon. On filtre et on concentre jusqu'à début de cristallisation. Poudre blanche (256 mg, 80 %).F=188 C. IR (KBr) : 3056,2926 (CH), 1730 (CO),1614 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 7,44 (2H, H7, H10), 7,14 (1H, H8), 7,02 (1H, H9), 4,89 (1H, H5), 4,59, 4,19 (2H, CH2-1), 4,22 (1H, Hl la), 3,38 (3H, NCH3), 3,01, 2,57(2H, CH2-11), 2,07-1,24 (11H, Cyclohexyle). SM (m/z) : 324 (M+), 323.

Exemple 15 : 4,5,11,11a-tetrahydro-1h,6h-5-phenyl-oxazolo[3',4':1,6lpyrido[3,4-b1 indol-3one. On ajoute du TFA anhydre (50 mg, 0,46 mol) puis la 4-(lH-indol-3 -ylméthyl)- oxazolidin-2-one (1g, 4,6 mmol) à une solution de benzaldéhyde diméthylacétal (1,06g, 6,9 mmol) dans le THF anhydre (18 ml) et on chauffe au reflux pendant 24 H. Après refroidissement, on verse dans une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (50 ml),on décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse trois fois au DCM .Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4 et évaporées sous vide. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (95/5). Poudre beige (770 mg, 56 %). F=90 C. IR (KBr ) : 3293 (NH),3055,2914 (CH),1740 (CO) 1618 (C=C). RMN 1H (CDC13) 7,49 (1H, H10), 7,37 (1H, H7), 7,26 (7H, H8, H9, C6H5), 6,95 (1H, NH),4, 96 (1H, H5), 4,41 (1H, H11a), 4,11 (2H, CH2-1), 2,92 (2H, CH2-11). SM (m/z):304 (M+).

Exemple 16 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h,6h-5-phenyl-9-methoxy-oxazo lo [3',4':1,6] pyrido [3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (618 mg, 3,25 mg) et de benzaldéhyde diméthylacétal (740 mg, 4,87 mmol) dans le THF (18 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxy-indol-3ylméthyl)-oxazolidin-2-one (800 mg, 3,25mmol) dans CHC13 et on chauffe 5 H au reflux avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et de méthanol (99/1). Poudre blanche (520 mg, 48 % ). IR (KBr) :3399 (NH),2927,2832 (CH),1755 (CO),1611 (C=C). RMN 1H (CDC13) :7,62 (1H, NH), 7,27 (5H,(C6H5)), 7,13 (1H, H7),6,90 (1H, H10), 6,81 (1H, H8), 5,23 (1H, H5), 4,49 (1H, H11a), 4,16 (2H, CH2-1), 3,08, 2,82 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 334 (M+),333,290,289,257.

Exemple 17 : 4,5,11,11a-tetrahydro-lh,6h-5-(4-tolyl)-oxazolo[3',4' :1,6] pyrido[3,4- b]indol-3-one.30 On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76g, 13,87 mmol) et de 4-tolylcarboxaldéhyde (1,67g, 13,87 mmol) dans le THF (30 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl )-oxazolidin-2-one (2g, 9,25 mmol) dans le CHC13 et chauffage 3 H au reflux avec agitation .On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/3) . Poudre rose (1,58g, 58 %). F=248 C. IR (KBr) : 3272 (NH),2923,2826 (CH),1732 (CO),1603 (C=C). RMN 1H (DMSO): 10,88 (1H, NH),7,47 (1H, H10),7,27 (1H, H7),7,18 (4H, C6H4CH3), 7,09 (1H, H8) 7,05 (1H, H9) 5,90 (1H, H5),4,52, 4,19 (2H, CH2-1),4,21 (1H, Hl la), 3,15, 2,73 (2H, CH2-11), 2,28 (3H, CH3). SM (m/z) : 318 (M+), 317, 227.

Exemple 18 : 4,5,11,11 a-tetrahydro - 1 h,6h-5-(-4-tolyl )-9-methoxy-Oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (911 mg, 4,79 mmol) et de 4-tolylcarboxaldéhyde (864 mg, 7,19 mmol) dans le THF (10 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,18 g, 4,79 mmol) dans le CHC13 (15 ml) et chauffage au reflux 1 H avec agitation. Poudre verte (634 mg, 38 %) .F=230 C. IR (KBr ) :3392 (NH),2919 (CH),1751 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10,47 (1H, NH), 7,12 (4H, C6H4CH3), 7,03 (1H, H7),6,89 (1H, H10), 6,77 (1H, H8), 5,22 (1H, H5), 4,45, 4,18 (2H,CH2-1), 4,07 (1H,Hlla), 3,79 (3H, CH3O), 3,09,2,69 (2H, CH2-11), 2,24 (3H, CH3C6H4). SM (m/z):348 (M+) 257.

Exemple 19 : 4,5,11,11 a-tetrahydro- l h,6h-5-(4-tolyl)-6-methyl-oxazolo j3' ,4' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 10 à partir de 4,5,11,1la-tétrahydro-lH,6H-5-(4-tolyl)-oxazolo[3',4':1,6]pyrido[3,4-b] indol-3-one (1g, 3,14 mmol), de bromure de N-benzyltriméthylammonium (335 mg, 0,94 mmol) et d'iodure de méthyle (1,78g, 12,56 mmol) dans un mélange de DCM (100 ml) et de solution aqueuse de soude à 50 % (38 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (770 mg, 74 %). F=180 C . IR (KBr) : 3023,2958,2871 (CH),1734 (CO),1613 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,54 (1H, H10), 7,28(1H, H7), 7,05-6,96, (6H, H8, H9, C6H4CH3), 5,99 (1H, H5), 4,36, 4,07 (2H, CH2-1), 3,98 (1H, Hl la), 3,20 (3H, CH3N), 3,06, 2,75 (2H, CH2-11), 2,20 (3H, CH3C6H4). SM (m/z) : 332 (M+), 241.

Exemple 20 : 4,5,11,11a-Tetrahydro-lh,6h-5-(4-Anisyl)-Oxazolo[3',4':1, 6] P. r ido [3,4-B]Indol-3-One On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,32g, 6,94 mmol) et de 4-anisyldiméthylacétal (1,9g, 10,4 mmol) dans le CHC13 (14 ml) à une solution de 4-(1H-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,5g, 6,94 mmol) dans le CHC13 (14 ml) puis chauffage au reflux 3 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (1,1g, 47 %). F=250 C. IR (KBr) :3232 (NH),2931,2837 (CH),1725 (CO),1609 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,89 (1H, NH), 7,47 (1H, H10), 7,28 (1H, H7), 7,18 ,6,92 (4H, C6H4OCH3), 7,08 (1H, H8), 7,00 (1H, H9), 5,90 (1H, H5), 4,52, 4,22 (2H, CH2- 1) 4,17 (1H, H11a), 3,76 (3H, CH3O), 3,14, 2,72 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 334 (M+),333.

Exemple 21 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro - 1 h,6h--5-(4-anisyl)-9-methoxy ûOxazolo [3 ' ,4 :1,6] pyrido [3,4-b]indol-3-one.

On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,16g, 6,09 mmol) et de 4-anisyldiméthylacétal (1,66g, 9,l3mmol) dans le CHC13 (12 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,5g, 6,09 mmol) dans le CHC13 puis chauffage au reflux 3 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre beige (1,47g, 66 %). F=260 C IR (KBr) :3353 (NH),2957,2933 (CH),1739 (CO),1610 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,47 (1H, NH), 7,03 (2H, H7, H8), 6,86 (4H, C6H4OCH3), 6,59, (1H, H10), 5,72 (1H, H5), 4,51 (1H, H11a), 4,18 (2H, CH2-1), 3,69 (3H, CH3OC6H4), 3,10, 2,69 (2H, CH2-11). SM (m/z): 364 (M+).

Exemple 22 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-trans-5 -(3 -chlorophenyl)-oxazo lo [3,4 :1,6] pyrido [3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (0.70g, 5,55 mmol) et de 3-chlorobenzaldéhyde (0,78g, 3,7 mmol) dans le CHC13 (8m1) à une solution de 4-(1H-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (0,80g, 3,7 mmol) dans le CHC13 (8 ml) puis chauffage au reflux avec agitation 1 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99,6/0,4). Poudre verte (0,69g, 55 %). F=262 C. IR (KBr): 3257 (NH),2916,2847 (CH),1718 (CO),1620(C=C). RMN 1H (CDC13) : 10,95 (NH), 7,52- 7,15, (6H, C6H4C1, H7, H10), 7,08 (1H, H8),7,03 (1H, H9), 5,97 (1H, H5), 4,58, 4,28 (2H, CH2-1), 4,24 (1H, Hl la), 3,18, 2,74 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 338 (M+),337.

Exemple 23 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-trans-5 -(3-chlorophenyl)-9-methoxy- oxazolo[3'4':1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one.

On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,16g, 6,09 mmol) et de 3-chlorobenzaldéhyde (1,28g, 9, 14 mmol) dans le THF (12 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,5g, 6,09 mol) dans le THF (24 ml) puis chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4).On effectue ainsi la séparation des isomères cis et trans. Poudre blanche (590 mg, 53 %). F=234 C. IR (KBr) : 3289 (NH),3064,2913,2829 (CH),1717 (CO),1625 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,05 (1H, NH), 7,41, 7,25 (4H, C6H4C1), 7,22 (1H, H7), 6,98 (1H, H10), 6,74(1H, H10), 5,94 (1H, H5), 4,57, 4,26 (2H, CH2-1), 4,23 (1H, Hl la), 3,75 (3H, CH3O), 3,14, 2,70 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 368 (M+),367,333.

Exemple 24 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-cis-5 -(3 -chlorophenyl)-9-methoxy- oxazolo [3 ',4':1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. Cet isomère cis est séparé de l'isomère trans par chromatographie sur colonne de silice comme indiqué dans l'exemple 23. Poudre blanche (514 mg, 45 % ). F=224 C. IR (KBr) :3307 (NH),3077,2989,2901 (CH),1743 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10,56 (NH), 7,31, 7,10 (4H, C6H4C1), 7,10 (1H ,H7), 6,96 (1H, H10), 6,66 (1H, H8), 5,69 (1H, H5), 4,60, 4,23 (2H, CH2-1), 4,17 (1H, Hl la), 3,75 (3H, CH3O), 3,11, 2,87 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 368 (M+), 367, 333.

Exemple 25 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5-(4-cyanophenyl)-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,51g , 7,95 mmol) et de 4-cyanobenzaldéhyde (1,56g,11,93 mmol) dans le CHC13 (16 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,72g, 7,95 mmol) dans le CHC13 (15 ml) puis chauffage au reflux 3 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre blanche (800 mg ,32 %). F=264 C. IR (KBr) :3338 (NH),2963,2921(CH),2227 (CN),1727 (CO),1607 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,96 (1H, NH), 7,91 ((1H, H10),7,36 (1H, H7),7,16 (1H, H8),7,08 (1H, H9), 6,10 (1H, H5), 4,64, 4,33 (2H, CH2-1) 4,27 (1H, H11a), 3,23, 2,82 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 329 (M+), 328, 357.

Exemple 26 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-trans-5-(4-cyanophenyl) 9-methoxy- oxazolo [3 ' ,4 ' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one.

On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,16g, 6,09 mmol)et de 4-cyanobenzaldéhyde (1,2g, 9,14 mmol) dans le THF (12 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,5g, 6,09 mmol) dans un mélange de THF 24 ml) et de toluène (5m1) puis chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). On effectue ainsi la séparation des isomères cis et trans. Poudre blanche (440 mg, 40 %). F=266 C. IR (KBr) :3325 (NH),3065,2922,2832 (CH),2228 (CN),1735 (CO),1626 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 7,84, 7,48 (4H, C6H4CN), 7,18 (1H, H7), 6,97 (1H, H10), 6,72 (1H, H8), 6,01 (1H, H5), 4,57, 4,25 (2H, CH2-1) 4,22 (1H, Hl la), 3,75 (3H, CH3O), 3,14, 2,72 (2H, CH2- 11). SM (m/z) : 359 (M+),358.

Exemple 27 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro -cis-5 -(4-cyanophenyl)-9-methoxy oxazolo[3',4'- 1,6lpyrido [3,4-b]indol-3-one. Cet isomère est séparé de l'isomère trans par chromatographie sur colonne de silice comme indiqué dans l'exemple 25. Poudre blanche (330 mg, 30 %). F=180 C (dec.). IR (KBr) :3317 (NH),3061,2961,2924 (CH), 2227 (CN),1746 (CO),1626 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,58 (1H, NH), 7,81, 7,55 (4H, C6H4CN), 7,17 (1H, H7), 6,98 (1H, H10), 6,67 (1H, 1H,H8), 5,77 (1H, H5), 4,63 , 4,22 (2H, CH2-1), 4,19 (1H, Hl la), 3,75 (3H, CH3O), 3,14, 2,87 (2H, CH2-11) SM (m/z): 359 (M+), 358.

Exemple 28 : 4,5,11,1 1 a-Tetrahydro- 1h,6h-5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-Oxazo lo [3 ',4'- 1,6]Pyrido [3,4-B]Indol-3-One On opère comme dans le cas de l'exemple 4 par addition d'une solution d'APTS (1,76g, 9,25 mmol) et de 3,4-diméthoxybenzaldéhyde (2,3 g, 13,87 mmol) le CHC13 (18 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylmethyl)-oxazolidin-2-one (2g, 9,25 mmol) dans le CHC13 (18 ml) puis chauffage au reflux 5H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Poudre jaune (1,6 g, 47 %). F=260 C. IR (KBr) :3350 (NH),3081,3007,2939 (CH), 1740 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10,93 (1H, NH), 7,54(1H, H10), 7,35 (1H, H7), 7,14 (1H, H8), 7,09 (1H, H9), 6,99, 6,78 (3H, C6H3), 5,95 (1H, H5), 4,61, 4,30 (2H, CH2-1), 4,29 (1H, H11a), 3,79 (3H, CH3O), 3,77 (3H, CH3O), 3,22, 2,79 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 364 (M+), 363, 227.

Exemple 29 : 4,5,11,11 a-Tetrahydro-1h,6h-5 -(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-6-Methyl- Oxazolo [3 ' ,4 ' :1,6]Pyrido [3 ,4-B]Indol-3-One

On opère comme dans le cas de l'exemple 10 à partir de 4,5,11,11a-tetrahydro-lH,6H- 5 -(3 ,4-diméthoxyphényl)-oxazo lo [3 ' ,4 :1,6]pyrido [3 ,4-b]indol-3 -one (1g, 2,74 mmol), de bromure de N-benzyltriméthylammonium (292 mg, 0,82 mmol) et d'iodure de méthyle (1, 56 g, 2,74 mmol) dans un mélange de DCM (90 ml) et de solution aqueuse de soude à 50 % (35 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (800 mg, 77 %). F=222 C. IR (KBr) :3052,2930,2835 (CH),1742 (CO),1603 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 7.52 (1H, H10), 7,38 (1H, H7), 7,16 (1H, H8),7,06 (1H ,H9), 6,92, 6,88, 6,58 (3H, C6H3), 6,08 (1H, H5), 4,51, 4,21 (2H, CH2-1), 4,16 (1H, H11a), 3,72 (3H, CH3O), 3,68 (3H, CH3O), 3,29 (3H, CH3N), 3,19, 2,73 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 378 (M+).

Exemple 30 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h -trans-5 -(3 ,4-dimethoxyphenyl)-9-methoxy- oxazolo[3',4':1:6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,16 g,6,09 mmol) et de 3,4-diméthoxybenzaldéhyde (1,52 g, 9,14 mmol) dans le THF (12 ml) à une solution de 4-(-1H-5-méthoxy-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,5 g 6,09mmol) dans un mélange de THF (24 ml) et de toluène(5 ml) puis chauffage 5 H au reflux avec agitation. On purifie et on sépare de l'isomère cis par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre blanche (600 mg, 50 %). F=264 C. IR (KBr) : 3316(NH),3080,2963,2932(CH),1746 (CO),1624 C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,70 (1H, NH), 7,17 (1H, H7), 6,97 (1H, H10), 6,95 (1H, H8), 6,73 (1H, H9), 6,84, 6,69 (3H, C6H3), 5,86 (1H, H5), 4,54, 4,24(2H, CH2-1),4,21 (1H, H11a), 3,75 (3H, CH3O), 3,65 (3H, CH3O), 3,11, 2,69 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 394 (M+), 257.

Exemple 31: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-cis-5 -(3 ,4-dimethoxyphenyl)-9-methoxyoxazolo [3 ' ,4 ' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one.

Cet isomère est séparé de l'isomère trans par chromatographie sur colonne de silice comme indiqué dans l'exemple 30. Poudre blanche (300 mg, 25 %). F=126 C. IR ( KBr ) :3315 (CH),3079,2935,2837 (CH),1747 (CO),1622 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,52 (1H, NH), 7,18 (1H, H7), 7,01 (1H, H10), 6,98, 6,74 (3H, C6H3), 6,73 (1H, H8), 5,66 (1H, H5), 4,67 (1H, H11a), 4, 25 (2H, CH2-1), 3,80 (3H, CH3O), 3,40 (6H, CH3O), 3,18, 2,89 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 394 (M+), 257.

Exemple 32: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-trans-5 -(3 ,4-methylenedio xy-phenyl-9- methoxy-oxazo lo [3 ' ,4' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,16 g, 9,14 mmol) et de 3,4-méthylènedioxybenzaldéhyde (1,37 g 6,09 mmol) dans le THF (12 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,37 g, 6,09 mmol) dans le THF (24 ml) puis chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie et on sépare de l'isomère cis par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Poudre jaune (449 mg, 53 %). F=270 C. IR (KBr) : 3306 (NH),2923,2853 (CH),1749 (CO),1626 C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,47 (1H, NH), 7,11 (1H, H7), 6,94 (1H, H10), 6,86 (3H, C6H3), 6,67 (1H, H8), 5,95 (2H, OCH2O), 5,57 (1H, H5), 4,57 (1H, Hl la), 4,17 (2H, CH2-1), 3,10, 2,51 (2H, CH2-11). SM (m/z) 378 (M+), 257.

Exemple 33 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-cis-5 -(3 ,4-methylenedio xy-phenyl)-9- methoxy-oxazo lo [3 ' ,4' :1,6lpyrido[3,4-b]indol- 3-one. Cet isomère est séparé de l'isomère trans par chromatographie sur colonne de silice comme indiqué dans l'exemple 32. Poudre blanche (280 mg, 33 %). F=250 C. IR ( KBr ) :3322 (NH),3076 ,2935,2887 (CH),1723 (CO),1607 C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,70 (1H, NH), 7,16 (1H, H7), 6,98(1H, H10), 6,80 (1H, H10), 6,90, 6,70 (3H, C6H3), 5,99 (2H, OCH2O), 5,84 (1H, H5), 4,55 ,4,22 (2H, CH2-1), 4,16 (1H, H11a), 3,76 (3H, CH3O), 3,11, 2,67 (2H, CH2-11). SM (m/z):378 (M+), 257.

Exemple 34 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h,6h-5-(2-thienyl)-oxazo lo [3 ' ,4' :1,6] pyrido [ 3,4-25 b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mmol) et de 2-thiophènecarboxaldéhyde (1,56 g, 13,87 mmol) dans le CHC13 (18 ml) à une solution de 4-(lH- indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2 g, 9,25 mmol) dans le CHC13 (18 ml) et chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie par 30 chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre jaune (545 mg, 38 %) ; F=230 C. IR (KBr) : 3308 (NH), 3100,2901,2838(CH),1732 (CO),1619(C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,07 (1H, NH), 7,50 (1H, H5-thiophène), 7,47 (1H, H10), 7,31 (1H, H7), 7,10 (1H, H8), 7,03 (3H, H9, H3, H4-thiophène), 6,21 (1H, H5), 4,59 ,4,23 (2H, CH2-1), 4,18 (1H, Hl la),3,14, 2,73 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 310 (M+), 309, 227.

Exemple 35 : 4,5,11,11a-tetrahydro-lh,6h-5-(3-thienyl)-oxazolo[3',4' :1,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (2,64g, 13,87 mmol) et de 3-thiophènecarboxaldéhyde (2,33 g 20,81 mmol) dans le CHC13 (27 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (3 g, 13,87 mmol) dans un mélange de CHC13 (27 ml) et de THF (18 ml) puis chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre blanche (3 g, 70 %). F=220 C. IR (KBr) :3313 (NH),3103,2915,2847 (CH), 1722 (CO),1621 (C=C) . RMN 1H (DMSO) : 11,05 (1H, NH), 7,61 (1H, H10), 7,52 (1H, H7), 7,42 (1H, H2-thiophène), 7,38 (1H, H7), 7,18 (2H, H4, H5), 7,08 (1H, H9), 6,07 (1H, H5), 4,66, 4,31 (2H, CH2-1), 4,26 (1H, Hl la), 3,20, 2,79 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 310(M+), 309, 227.

Exemple 36 : 4,5,11,11 a-tetrahydro - 1 h,6h-5-(2-thienyl)-9-methoxy-oxazo lo [3 ' ,4 ' :1,6] pyrido [3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,5 g, 8,12 mmol) et de 2-thiophènecarboxaldéhyde (1,37 g, 12,18 mmol) dans le CHC13 (18 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one(2 g, 8,12 mmol) dans un mélange de CHC13 (16 ml) et de THF (12 ml) puis chauffage 3 H au reflux avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (gradient de 99/1 à 90/10). Poudre beige (1,27 g, 47 %). F=230 C. IR ( KBr ) :3292 (NH),3070,2921, 2831 (CH),1736 (CO),1626 C=C).

RMN 1H (DMSO) : 10,96 (1H, NH), 7,50 (1H, H5-thiophène), 7,19 (1H, H7), 7,04 (2H, H3, H4-thiophène), 6,96 (1H, H10), 6,74 (1H, H8), 6,17 (1H, H5), 4,58 (1H, lla), 4,22 (2H, CH2-1), 3,75 (3H, CH3O), 3,11, 2,70 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 340 (M+), 257.

Exemple 37: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5 -(3 -thienyl)-9-methoxy-Oxazo lo j3' ,4' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dan le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,5 g 8,12 mmol) et de 3-thiophènecarboxaldéhyde (1,37 g, 12,18 mmol) dans le CHC13(16 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2 g, 8,12 mmol) dans un mélange de CHC13 (16 ml) et de THF (16 ml) puis chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (gradient de 99/1 à 85/15). Poudre beige (1,44 g,54 %). F=190 C. IR (KBr) : 3289 (NH),3098,2907,2830 (CH),1740 (CO),1624 (C=C).

RMN 10,87 (1H, NH), 7,60 (1H, H7), 7,41 (1H, H2-thiophène), 7,18 (2H, H4, H5), 7,01 (1H, H10), 6,79 (1H, H8), 6,05 (1H, H5) 4,65, 4,31 (2H, CH2-1), 4,24 (1H, Hl la), 3,80 (3H, CH3O), 3,16, 2,76 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 340(M+), 257.

Exemple 38 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5 -(3 -thienyl)-6-methyl-Oxazolo 13',4':1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 10 à partir de 4,5,11,1la-tétrahydro-lH,6H-5-(3-thienyl)-oxazolo[3',4' :1,6]pyrido[3,4-b]indol-3-one (1g, 3,22 mmol) de bromure de N-benzyltriméthylammonium (343mg, 0,96 mmol) et d'iodure de méthyle (1,83 g, 12,89 mmol) dans un mélange de DCM (105 ml) et de solution aqueuse de soude à 50 % (40 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (820 mg, 78 %). F=178 C. IR (KBr) :2960 (CH),1743 (CO). RMN 1H (DMSO) : 7,52 (2H, H4, H5-thiophène), 7,39 (1H, H10), 7,26 (1H, H2-thiophène), 7, 16 (1H, H7) 7,07 (1H, H8), 7,02 (1H, H9), 6,20 (1H, H5), 4,55, 4,22 (2H, CH2-1), 4,12 (1H, Hl la), 3,36 (3H, CH3N), 3,18, 2,73 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 324 (M+).

Exemple 39 : 4,5,11,11a-tetrahydro-lh,6h-5-(3-thienyl)-6-ethyl-Oxazolo 13',4' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 10 à partir de 4,5,11,1la-tétrahydro-lH,6H- 5 -(3 -thiényl)-oxazo lo [3 ' , 4' :1,6]pyrido [3,4 ,b lindol-3 -one (1g, 3,22 mmol), de bromure de N-benzyltriméthylammonium (343 mg, 0,96 mmol) et de iodoéthane ( 2g,12,89 mmol) dans un mélange de DCM (105 ml) et de solution aqueuse de soude à 50 % (40 ml) . On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (700 mg, 64 %). F=168 C. IR ( KBr ) :3094,2972,2910 (CH),17344 (CO),1613 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,48 (1H, H5- thiophène), 7,22 (2H, H2, H4-thiophène), 7,16 (1H, H10), 7,08, (1H, H7), 7,01 (1H, H9), 6,09 (1H, H5), 4,66, 4,08 (2H, CH2-1), 4,04 (1H, H11a), 3,86, 3,72 (2H, CH2CH3), 3,13, 2,77 (2H, CH2-11), 1,02 (3H, CH3CH2). SM (m/z) : 338 (M+).

Exemple 40 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h,6h-5-(3-pyridyl)-oxazo lo- [3 ' ,4 ' :1,6] pyrido [3 ,4,b lindol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mmol) et de 3-pyridinecarboxaldéhyde (0,99 g, 9,25 mmol) dans le toluène (18 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2g, 9,25 mmol) dans un mélange de toluène (18 ml) et de DMF (15 ml) puis chauffage au reflux 3H avec agitation. Poudre blanche (1,13 g, 40 %).F 260 C. IR (KBr) : 3180 (NH),2976 (CH),1736 (CO), RMN 1H (DMSO) : 10,93 (1H, NH), 8,57 (2H, H2, H6-pyridine), 7,65 (1H, H4-pyridine), 7,40 (1H, H4-pyridine), 7,48 (1H, H10), 7,29 (1H, H7), 7,09 (1H, H8), 7,01 (1H, H9), 6,02 (1H, H5), 4,60, 4,29 (2H, CH2-1), 7,24 (1H, Hl la), 3,18, 2,75 (2H, CH2-11). MS (m/z) : 305 (M+)

Exemple 41: 4,5, 11,1 1 a-tetrahydro - 1 h,6h-5 -phenyl-9, 1 1 -dimethoxy-Oxazo lo [3' ,4' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. A) 4-(1 h-5-m ethoxy-indol-3 yl-acetoxymethyl)-oxazolidin-2-one.30 On ajoute goutte à goutte l'acide acétique (52 ml) avec agitation à une solution partielle de 4-(1H-5-méthoxy-indol-3-yl-méthyl)-oxazolidin-2-one (2g, 8,12 mmol) dans le THF (52 ml) refroidie à -78 C. On enlève le bain réfrigérant et après dissolution de l'acide acétique, on refroidit à nouveau à -78 C et on ajoute goutte à goutte avec agitation une solution de DDQ (2,03 g, 8,93 mmol) dans le THF (52 ml). On agite 30 min. à -78 C puis on enlève le bain réfrigérant et on continue l'agitation pendant 24 H à la température ambiante. On ajoute du toluène (100 ml) et on concentre. On obtient un solide marron qui est repris dans l'acétate d'éthyle (150 ml), on agite 30 min. et l'insoluble est recueilli.Poudre beige (1,9g, 76 %) . F=130 C (dec.) IR ( KBr ) : 3306 (NH),,3059,2961,2924 (CH),1747 (CO),1619 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,18 (1H, NH), 8,16 (1H, NH), 7,61 (1H, H4-indole), 7,36 (1H, H7-indole), 7,10 (1H, H6-indole), 7,01 (1H, H5-indole), 6,07 (1H, H2-indole), 4,36 (1H, indol-3-ylméthyl), 4,48, 4,19 (2H, CH2-5-oxazole), 3,90 (1H, H4-oxazole), 2,01 (3H, COCH3). B) 4,5, II,11A-TETRAHYDRO-1 H, 6H-5-PHENYL-9,11-DIMETHOXY-OXAZOLO 15 [3', 4':1, 6] PYRIDO[3, 4-B]INDOL-3-ONE. Une solution d'APTS (166 mg) dans le DCM (15 ml) est ajoutée à une solution de benzaldéhyde diméthylacétal (2 g, 13,13 mmol) dans un mélange de DCM et de méthanol (15 ml, 9/1) et on agite 5 min. puis on refroidit à 0 C. On ajoute une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylacétoxyméthyl)-oxazolidin-2-one (2,4 g, 8,75 mmol) 20 dans de DCM et de méthanol (15 ml (9/1)) puis on agite 4 H à 0 C. après évaporation des solvants, on obtient une huile marron qui est dissoute dans le DCM (150 ml). On lave deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3. On évapore à sec sous vide après séchage et on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et d'acétate d'éthyle (95/5). Poudre jaune (1,65 g, 52 25 %).F=170 C. IR (KBr) :2929 (CH), 1748 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,62 (1H, H10), 7,18 (5H, C6H5), 7,07 (3H, H7, H8, H9), 6,08(1H, H5), 4,60 (2H, CH2-1), 4,22 (1H, Hll), 3,74 (3H, OCH3), 3,53 (1H, Hl la). SM (m/z) : 334 (M+).

EXEMPLE 2 :TESTS D'ACTIVITE HYPNOTIQUE CHEZ LE POUSSIN L'effet sur l'état de vigilance de la Valentonine, du 6-méthoxy-harmalan et de certains composés Valentonergiques selon la présente invention a été testé chez des poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 14 jours. Les animaux sont soumis à des programmes d'éclairement alterné comportant 12h d'obscurité (20h à 8h) et 12h d'éclairement (8h à 20h). La température ambiante est de 25 C pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22 C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l'éclairement est assuré par une lampe halogène (300 W), placée à 30 cm au-dessus du plancher du vivarium.

Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 85 et 120 g. Les tests sont réalisés entre 14 et 15h. Les poussins sont allotés par groupes de 3, dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, en solution éthanol/PEG 400/eau (25/50/25, V/V/V), pour tous les composés testés et les composés de référence (Ethyl.carbo 7 et CF 019 MS), à raison de 0,2 ml de solution pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (Valentonergiques et substances de référence) varient de 0,25 Moles à 5 Moles pour 100 g de poids vif. Le placebo correspond à 0,2 ml de la solution pour 100 g de poids vif. Comme l'éthanol est utilisé dans le solvant, son effet a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p.100) ou de l'eau distillée. Les solutions des produits testés et des composés de référence (Ethyl.carbo 7 et CF 019 MS) ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 2,5 à 50 M de produit exactement pesées, additionnés successivement de 0,5 ml d'éthanol pur puis de 1 ml de PEG 400, agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 0,5 ml d'eau distillée pour préparation injectable. Dans les tableaux II à v ci après sont présentés les résultats obtenus après administration IM de doses comprises entre 0,25 et 5 Moles de produits testés, en solution dans 0,2 ml du mélange éthanolPEG 400/eau, pour 100 g de poids vif. Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif, ce qui correspond à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg de poids vif. Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'état de veille des poussins pendant 2h, soit l'équivalent des 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 90 minutes, les 30 premières minutes étant le temps d'adaptation au dispositif. Cinq stades de vigilance ont été définis : -stade 1 : veille active ; - stade 2 : animal couché, maintien de la tête avec tonicité, oeil ouvert ; - stade 3 : sommeil léger, animal assoupi ; oeil fermé avec ouverture intermittente, 10 posture immobile non modifiée par la stimulation ; - stade 4 : sommeil profond couché : relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière ; - stade 5 : sommeil debout : oeil fermé, immobile, tête tombante (catatonique). Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de 15 sommeil définis à l'examen des tracés électro-encéphalographiques dans cette espèce. La correspondance est la suivante : ^ Sommeil profond couché : stade 4 = slow wave sleep (SWS) ^ Sommeil debout = sleep-like state I (SLSI). Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases de sommeil paradoxal, avec 20 agitation de la tête, par exemple. L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins une heure après le réveil des animaux. Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les observations du comportement des poussins à intervalles réguliers : - le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à 25 celui du bec d'un poussin sur la vitre, correspond à un stimulus modéré. Il est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes) ; - et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, laissée 2 minutes dans le vivarium. Il s'agit d'un stimulus puissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est à dire 6 fois, au moins, à 30 chaque essai.

Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de recherche et consommation de nourriture ou de boisson. Le Temps de Sommeil (TS) et défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3), sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5). Le Temps de Sédation, postérieur au réveil, correspond au stade 2. Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage de l'état de veille active (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5). Le Temps de Sommeil (TS) est égal à la durée de la période de sommeil allant de l'endormissement au réveil. Il est exprimé en minutes et en différence (minutes) par rapport au placebo (A TS vs placebo). Le temps total de sédation sur la période est exprimé en % de la période (Sed). Les produits de référence sont les composés valentonergiques suivants : Ethyl carbo 7 (produit insoluble dans l'eau) et le CF 019 MS (mésylate soluble dans l'eau). H3CO H3CO Ethyl carbo 7 CF 019-MS Les composés testés sont sous forme de base. Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots de 3 animaux, chaque valeur indiquée est la moyenne dans chaque lot de 3 poussins. Lorsque le nombre de lots est supérieur ou égal à 2, les chiffres indiqués sont les valeurs moyennes limites observées. I H H N , CH3SO3H TABLEAU II Composé Dose TA TS (mg/kg) (minutes) (minutes) Placebo - NA 0 Mélatonine 1,16 NA 0 2,32 NA 0 4,64 NA 0 Pentobarbital 1,24 NA 0 2,48 13 36 Diazépam 2,85 2-7 24-70 Zolpidem 3,07 2 33 Valentonine 2,56 2- 9 36-65 5,12 4-11 40-70 Ethyl carbo 7 1,48 9 18 2,96 9-11 28-101 6-méthoxy harmalan 3 NA 0 Légende : NA : Non Applicable. Les animaux restent vigiles pendant toute la période d'observation TA : Temps d'Assoupissement est égal au temps nécessaire pour passer de l'étatde veille active à un état non vigile. TS : Temps de Sommeil est égal à la durée de la période de sommeil de l'endormissement au réveil.

Résultats : Chez le poussin de cet âge hors essai, la durée d'un cycle veille sommeil est de 20 à 30 minutes pendant la journée. Il apparaît donc, dès la dose d' l mg/kg que les 5 composés testés induisent une diminution très forte de l'activité locomotrice attestée par une durée du premier sommeil comprise entre 18 et 68,5 minutes, ainsi qu'en atteste l'examen du tableau III. Les animaux ne dorment pas après administration du placebo. Aux doses plus élevées, les composés testés induisent des durées du premier sommeil comprises entre 37,5 et 72 minutes, pour la dose égale à 3 mg/kg , et entre 66 et 80 minutes, pour la dose égale à 10 mg/kg, ainsi qu'en attestent les examens des résultats des tableaux IV et V. Il existe une relation positive dose-effet nette pour la plupart des composés testés, avec une réduction du délai d'assoupissement lorsque la dose augmente. Sur 90 minutes, l'écart du temps de sédation, exprimé en pourcentage de la période 10 d'observation, avec celui observé après administration du placebo, est supérieur 50 % pour 5 composés sur 5 dès la dose de lmg/kg.

TABLEAU III (Dose : 1 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo (minutes) (minutes) (% période) (minutes) Exemple 4 16,0 18,0 79,4 18,0 Exemple 15 12,5 36,5 64,0 34,5 Exemple 16 12,5 29,0 51,0 29,0 Exemple 21 10,0 43,5 74,0 41,5 Exemple 36 14,0 68,5 84,0 66,5 Ethyl carbo7 4,5 28,5 63,0 26,5 CF 019-MS 10,0 50,0 78,0 48,0 15 20 TABLEAU IV (Dose : 3 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo (minutes) (minutes) (% période) (minutes) Exemple 4 15,5 72,0 78,3 72,0 Exemple 15 11,0 46,5 62,0 44,5 Exemple 16 12,5 37,5 59,0 35,5 Exemple 21 10,0 52,5 82,0 50,5 Exemple 36 15,0 67,5 83,0 65,5 Ethyl carbo7 4,0 47,5 91,0 45,5 CF 019-MS 12,0 45,0 77,0 43,0 TABLEAU V (Dose : 10 mg/kg) Composés TA (minutes) TS (minutes) Sed ATS/placebo (% o période) (minutes) Exemple 4 12,5 77,5 86,1 77,5 Exemple 15 9,0 66,0 76,0 64,0 Exemple 16 12,5 75,0 83,0 73,0 Exemple 21 10,0 77,0 86,0 75,0 Exemple 36 10,0 80,0 89,0 78,0 Ethyl carbo7 5,5 50,0 81,0 48,0 CF 019-MS 8,0 72,0 80,0 70,0

Claims

REVENDICATIONS

1. 4,5,11,1 1 a-tétrahydro- 1H,6H-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one de formule générale (I) suivante: R4 R1 dans laquelle : Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe cycloalcène en C4-C6, un hétéroaryle ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6, alkoxy en C1-C6, cyano ou par un ou plusieurs atome d'halogène; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.

2. 4,5,11,1 1 a-tétrahydro- 1H,6H-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'elle est choisi parmi les composés de 20 formules 1 à 41 suivants : N N H O N N H O MeO 1 2MeO 3 4 MeO 6 MeO 5 7 8 9 10 MeO 11 12MeO 13 14 MeO 15 16 MeO 17 18 OMe 19 20OMe MeO 21 22 MeO MeO 23 24 MeO CN CN 25 26 MeO CN 27 OMe 28MeO OMe 29 OMe 30 OMe MeO MeO 31 32 MeO 33 34 MeO 35 36MeO 37 38 et 39 40 OMe 41

3. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène par 10 cyclisation du composé de formule générale (II) suivante : R1 OH NNH H R3 (II) dans laquelle Rl et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 avec le carbonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, avantageusement par chauffage au reflux dans l'éthanol. 15

4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le composé de formule générale (II) est obtenu par cyclisation d'un composé de formule générale (III) suivante : OH N NH2 H (III) R1 dans laquelle Rl est tel que défini dans la revendication 1, avec un aldéhyde de formule R3CHO ou un acétal de formule R3CH(OCH3)2, dans lesquelles R3 est tel que défini dans la revendication 1, avantageusement par la méthode de PICTETSPENGLER, par chauffage en présence d'acide 4-toluènesulfonique monohydrate.

5. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 par alkylation avec un halogénure d'alkyle, de formule R2X dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 et X représente un atome d'halogène, d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène, avantageusement en présence de NaH.

6. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène par 20 cyclisation d'un composé de formule générale (IV) suivante : R1 dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1, avec un aldéhyde de formule R3CHO ou un acétal de formule R3CH(OCH3)2, dans lesquelles R3 est tel que défini dans la revendication 1, avantageusement en présence de EtONa dans 25 l' éthano 1. 5

7. Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le composé de formule générale (IV) est obtenu par cyclisation d'un composé de formule générale (III) selon la revendication 5 avec le carbonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, avantageusement par chauffage au reflux dans l'éthanol.

8. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe alkoxy en C1-C6 par cyclisation du composé de formule générale (V) suivante : ,COCH O 3 R1 10 dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1, avec un acétal de formule R3CH(OCH3)2 dans laquelle R3 est telle que défini dans la revendication 1, avantageusement en présence d'acide 4-toluènesulfonique monohydrate. 15

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé le composé de formule générale (V) est obtenu par oxydation par le 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone du composé de formule générale (IV), avantageusement dans un mélange de THF et d'acide acétique. 20

10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R4 représente un groupe alkoxy en C1-C6 et R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 par alkylation avec un halogénure d'alkyle, de formule R2X dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 et X représente un atome d'halogène, d'un composé de formule générale (I) selon la 25 revendication 1 dans laquelle R2 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe alkoxy en C1-C6, avantageusement en présence de NaH.

11. Association d'une 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) suivante R16 N ùR16 N o H R17 R18 H VIII VIIIx dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 10 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent.

12. Association selon la revendication 11 caractérisé en ce que la 4,5,11,11atétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 est présent en une quantité supérieure en 15 poids à celle de l'antagoniste.

13. Association selon la revendication 11 ou 12, caractérisée en ce que la 4,5,11,1 1 a-tétrahydro- 1H,6H-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 a une durée d'élimination dans le sang 20 inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures.

14. Association selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisée en ce que R18 représente un groupe méthyle ou éthyle, avantageusement 25 l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou (VIIIbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO 64MeO ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO ou leurs analogues hydrogénés, de formules : MeO MeO ou le composé de formule Ibis N H (Ibis) MeO

15. Composition pharmaceutique comprenant une 4,5,11,1 l a-tétrahydro1H,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ou une association selon l'une quelconque des revendications 1 l à 14 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.

16. Composition pharmaceutique comprenant l'association selon l'une 15 quelconque des revendications 11 à 14 et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) : MeO N R16 1 R18 H R17 VIII MeO Viiibisdans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil.

17. Composition selon l'une quelconque des revendications 15 ou 16, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, avantageusement par voie orale.

18. 4,5,11,1 1 a-tétrahydro- 1H,6H-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ou association selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 ou composition selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour son utilisation en tant que médicament.

19. Association selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 ou composition contenant l'association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour son utilisation en tant que médicament destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.

20. 4,5,11,11 a-tétrahydro- 1 H,6H-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 pour son utilisation en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordrespsychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages ( jet lag ) ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné, les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement et de la mort subite du nourrisson.

21. Utilisation de la 4,5,11,11a-tétrahydro-1H,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants.

22. Composition cosmétique comprenant une 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 et un excipient cosmétiquement acceptable.15