FR2904973A1

FR2904973A1 - Derives de 1-methylidene-pyrido[3,4-b]indole et leur utilisation en therapeutique.

Info

Publication number: FR2904973A1
Application number: FR0607381A
Authority: FR
Inventors: Jean Bernard Fourtillan; Marianne Fourtillan
Original assignee: FOURTILLAN SNC
Current assignee: FOURTILLAN SNC
Priority date: 2006-08-18
Filing date: 2006-08-18
Publication date: 2008-02-22

Abstract

La présente invention concerne un dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole de formule générale (I) suivante: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6; R4 représente un groupe hétéroaryle de 3 à 10 atomes contenant un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N ou S les autres atomes étant des atomes de carbone, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6; un groupe -CN ; un groupe -(C=O)R7, dans lequel R7 représente un groupe NH2, un groupe alkyle en C1-C6 ou un phényle, le phényle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6, un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; un groupe -(C=S)NH2 ; un groupe-(C=NOH)NH2; ou un groupe -(C=NOH)NH(C=O)R5, dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, le groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.

Description

{ 2904973 1 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de

1-méthylidène-pyrido[3,4- b]indole ainsi que leur utilisation en thérapeutique, avantageusement en tant qu'agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, par modulation allostérique, de façon avantageuse dans le traitement des troubles du sommeil. La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone provenant de la glande pinéale, isolée par Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587). La mélatonine a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, particulièrement dans le rythme du sommeil, pour ses effets sur la production de testostérone, pour son activité au niveau de l'hypothalamus et dans les désordres psychiatriques.

Il a ainsi été envisagé d'employer la mélatonine et ses analogues, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet lag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central 2 0 comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Toutefois, l'utilisation directe de la mélatonine in vivo ne s'est pas montrée très satisfaisante, compte tenu d'un premier passage hépatique qui extrait plus de 90 % du principe actif. 2 5 Différents analogues de la mélatonine ont été décrits, mettant en évidence deux voies de recherche qui portent soit sur les substituants de la mélatonine (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 ou WO-A-93/11761), soit sur le noyau aromatique en remplaçant le groupe indolyle par un naphtyle (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124). 30 La présente demande de brevet concerne donc la préparation et l'utilisation à titre de médicament, de nouveaux dérivés de 1-méthylidène-pyrido[3,4-b]indole. 2904973 2 Par ailleurs, les inventeurs ont démontré que la mélatonine, à l'exception de ses propriétés antioxydantes et de neutralisation des radicaux libres, qui font de la mélatonine un agent pharmacologique extrêmement efficace contre les dommages dus aux radicaux libres et contre les pertes neuronales, dans le but de prévenir les 5 processus de neurodégénérescence, ne régule pas directement le cycle circadien veille-sommeil, mais n'est qu'un précurseur biologique de deux métabolites qui présentent des activités pharmacologiques. Il a ainsi été découvert de façon surprenante par les inventeurs que, pendant le temps de sommeil nocturne, et quelle que soit la saison, la mélatonine produite 10 dans la glande pinéale, suite à une première acétylation de la sérotonine, facilitée par des N-acétyltransférases, subit, dès sa production, une seconde étape d'acétylation enzymatique par des N-acétyltransférases, donnant successivement deux dérivés de (3-carboline, à savoir le 6-méthoxy-1-méthyl-3,4-dihydro-(3-carboline, appelée 6-méthoxy harmalan (6-MH), et la 2-acétyl-6-méthoxy-1- 15 méthylène-3,4-dihydro-(3-carboline, appelée valentonine (VLT (figure 1)). La production de 6-méthoxy harmalan (6-Ml) dans la glande pinéale a été mise en évidence par Farrell et Mc Isaac (Farrell, G., et al., Arch.Bioch.Bioph., 94, 1961, 543-544 û Mc Isaac, W.M., et al., Science, 134, 1961, 674-675), en 1961, à partir de glandes pinéales de boeufs tués tôt le matin dans les abattoirs de Chicago. 2 0 Comme indiqué ci-dessus, le 6-MH, qui est donc produit conjointement à la VLT, est un antagoniste de la sérotonine vis à vis des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, qui sont neuro-inhibiteurs (leur activation par la sérotonine entraîne une diminution de la vigilance et de l'humeur). En les bloquant, le 6-MH inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, l'augmentation de la vigilance maintient l'état d'éveil ; il 25 en résulte une augmentation de la vigilance qui confère au 6-MH une activité psycho-stimulante. De plus, dans les essais que les inventeurs ont effectués sur des poussins, contrairement à la VLT, laquelle présente une importante activité hypnotique, comme le montre le tableau VI ci-dessous, le 6-MH augmente la locomotricité, ce qui correspond à l'activité psycho-stimulante. Son activité 30 psycho-stimulante, légèrement plus faible que celle du diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), un autre antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, 2904973 3 permet à l'organisme de passer de l'état d'inconscience du sommeil à un état de conscience de veille, en augmentant la vigilance. Pour cette raison, le 6-MH peut être considéré comme l'hormone de la veille . Par ailleurs, comme le montre le tableau VI ci-dessous, la VLT présente 5 d'importantes propriétés hypnotiques, à la fois d'un point de vue qualitatif (architecture EEG du sommeil physiologique) et d'un point de vue quantitatif ; et, compte tenu du fait que la biosynthèse de la VLT et le sommeil nocturne sont associés dans le temps, il peut être considéré que la VLT, impliquée dans l'induction et le maintien de l'état de sommeil nocturne, est l'hormone du 10 sommeil . Comme la plupart des composés endogènes, la VLT ne peut pas être administrée par voie orale, en raison de son hydrolyse dans le milieu gastrique acide ; Différents analogues stables en milieu acide appelés valentonergiques qui sont, le plus souvent, des dérivés de béta-carboline, et donc de la mélatonine, ont été 15 synthétisés. Ainsi, toutes les études menées par les inventeurs montrent que la VLT et les valentonergiques (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02/092598), révèlent d'importantes propriétés hypnotiques, jamais observées, en ce qui concerne la structure électro encéphalographique du sommeil, avec les médicaments hypnotiques disponibles sur le marché, comme, par exemple, les benzodiazépines et le zolpidem. En effet, les benzodiazépines et le zolpidem produisent un sommeil non physiologique, caractérisé par la prédominance du sommeil léger S1 et très peu de sommeil paradoxal (voir tableau VI ci -après), qualifié de sommeil dit anesthésique , car il est moins réparateur pour l'organisme, et donne des amnésies. Au contraire, la VLT et les valentonergiques produisent un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal. La VLT et les valentonergiques induisent le sommeil en diminuant la vigilance, en conséquence de l'activation, par modulation allostérique, des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Pour ces raisons, les valentonergiques peuvent être utilisés dans le traitement des troubles du sommeil. 2904973 4 La VLT et les valentonergiques sont donc des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique. La présente invention concerne donc de nouveaux valentonergiques : les dérivés de 1-méthylidène-pyrido[3,4-b]indoles. Le rôle du système [(valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] dans la régulation du 5 cycle circadien veille-sommeil peut être résumé comme suit : 1 - La VLT, hormone du sommeil, produite dans le corps pinéal, pendant la période de sommeil, entre 20 heures et 4 heures GMT, par l'acétylation enzymatique de la MLT, induit et maintient l'état de sommeil en conséquence de sa capacité à diminuer la vigilance après l'activation des récepteurs 5-HT2 par 10 modulation allostérique, à l'aide de son ligand allostérique. La VLT reste prévalente pendant la période de sommeil, ce qui signifie que les concentrations dans le voisinage des récepteurs 5-HT2 sont supérieures à celles du 6-MH. 2 - Tôt le matin, à 4 heures GMT, la biosynthèse à la fois de la VLT et du 6-MH s'arrête, car la NAT diminue dans le corps pinéal ; alors, puisque la vitesse 15 d'élimination de la VLT est plus grande que celle du 6-MH (figure 2), l'hormone de la veille devient prévalente. Par conséquent, entre 4 heures et 20 heures GMT, le 6-MH exerce son action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, la vigilance augmente, et l'état de veille est maintenu jusqu'à 20 heures GMT. 20 Ainsi, la combinaison de la VLT et du 6-MH dans le système [(valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] permet de réguler le cycle circadien veille-sommeil. En effet, la capacité de la VLT à se lier puis à activer, par modulation allostérique, les récepteurs adrénergiques a2, ainsi que les récepteurs dopaminergiques D 1 et D2, explique comment la tension artérielle et le tonus musculaire diminuent pendant la 25 période de sommeil nocturne. Au contraire, le 6-MH, lorsque ses concentrations sont supérieures à celles de la VLT, pendant la période d'activité (veille), en bloquant les récepteurs 5-HT2 , adrénergiques a2 et dopaminergiques D1 et D2 , induit des activités pharmacologiques qui sont opposées à celles, précédemment décrites, de la VLT. Par conséquent, le mécanisme de la régulation du cycle 3 0 circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(VLT)-(6-MH)]. 2904973 5 Les dysfonctionnements du système [(VLT)-(6-MH)] permettent d'expliquer les mécanismes biologiques, inconnus à ce jour, de l'insomnie, de la dépression et des troubles de l'humeur, des états psychotiques, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Une diminution de la biosynthèse de la VLT, et simultanément du 6- 5 MH, est observée dans les insomnies primaires , dans la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Dans les dépressions la biosynthèse de la VLT est normale, mais insuffisante pour abaisser la vigilance accrue par le stress à l'origine de l'état dépressif Dans ces affections caractérisées par des troubles du sommeil, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en administrant un valentonergique. De 10 plus, le traitement de la maladie de Parkinson par des valentonergiques est justifié par leurs propriétés d'agonistes dopaminergiques. Par ailleurs, les auteurs ont découvert que les états psychotiques étaient dus à une biosynthèse excessive du 6-MH, ayant pour conséquence une exaltation de la vigilance et de l'humeur due à un blocage excessif des récepteurs sérotonergiques 15 5-HT2. Ces affections pourraient être traitées par administration de valentonergiques, susceptibles de déplacer le 6-MH en excès de ses sites de fixation aux récepteurs 5-HT2, ce qui devraient provoquer une baisse de la vigilance. Par ailleurs, lorsque le dysfonctionnement du système [(VLT)-(6-MH)] correspond 20 à une diminution de la biosynthèse de la VLT conjointement à celle du 6-MH, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en donnant une combinaison d'un valentonergique et de 6-méthoxy harmalan. En effet, en tenant compte du fait que le cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(valentonine)-(6-méthoxy harmalan)], la VLT, hormone du sommeil, ou les analogues 25 valentonergiques de synthèse, doivent être donnés conjointement à une quantité appropriée de 6-MH, hormone de la veille, pour une bonne régulation du cycle circadien veille-sommeil. En outre, les inventeurs ont également découvert que la combinaison de la VLT ou des valentonergique avec le 6-MH ou ses analogues permet de traiter la maladie 30 d'Alzheimer. En effet, le dysfonctionnement cognitif est l'un des troubles liés à l'âge les plus frappants chez les êtres humains et les animaux. Ce trouble est 2904973 6 probablement dû à la vulnérabilité des cellules du cerveau au stress oxydant croissant pendant le processus du vieillissement. L'hormone sécrétée par la glande pinéale, la mélatonine (MLT), a été décrite comme étant un antioxydant endogène, dont la concentration plasmatique maximale décline au cours du vieillissement et 5 dans la maladie d'Alzheimer (MA). La sécrétion de MLT est significativement plus faible chez les patients atteints d'Alzheimer, en comparaison avec des sujets sains de même âge. Un trouble du rythme veille-sommeil est courant chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et est corrélé avec une réduction des concentrations en MLT et un rythme circadien de sécrétion de MLT perturbé. Les 10 conséquences directes de la diminution de la sécrétion de MLT par la glande pinéale, chez les patients atteints de MA, sont l'insomnie et un dysfonctionnement cognitif, liés aux diminutions des voies de biosynthèse de la VLT, hormone du sommeil, et du 6-MH, hormone de la veille, respectivement. Par ailleurs, la maladie de Parkinson pourrait provenir d'une insuffisance de la 15 biosynthèse de la VLT pendant la période de sommeil. Les malades atteints de la maladie de Parkinson, ont des troubles du sommeil. Il est intéressant de remarquer que 30 % des malades atteints de la maladie de Parkinson contractent par la suite la maladie d'Alzheimer. Dans ces conditions, un traitement de la maladie de Parkinson par la VLT ou un valentonergique, administré pour ses propriétés 2 0 d'agoniste dopaminergique, ne peut se faire qu'en administrant la combinaison de la VLT ou des valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues, afin de réguler harmonieusement le cycle veille-sommeil. La présente invention a donc pour objet la synthèse de nouveaux valentonergiques 25 dérivés de 1-méthylidène-pyrido[3,4-b]indole ainsi que leur utilisation seul ou en association à titre de médicament. La présente invention concerne donc un dérivé de 1-méthylidène-pyrido[3,4-b]indole de formule générale (I) suivante: 7 2904973 RI 1 (I) dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; 5 R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, avantageusement méthyle ou éthyle, ou un groupe aryle, avantageusement phényle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6; R4 représente : un groupe hétéroaryle de 3 à 10 atomes, avantageusement de 5 à 9 atomes, 10 contenant un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N ou S, les autres atomes étant des atomes de carbone, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6; un groupe -CN ; un groupe -(C=O)R7, dans lequel R7 représente un groupe NH2, un groupe alkyle 15 en C1-C6, avantageusement méthyle, ou un phényle, le phényle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6, avantageusement méthyle, un atome d'halogène, avantageusement F ou Cl, ou un groupe alkoxy en C1-C6, avantageusement méthoxy; un groupe -(C=S)NH2 ; 2 0 un groupe -(C=NOH)NH2 ; ou un groupe -(C=NOH)NH(C=O)R5, dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, le groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, avantageusement de fluor (avantageusement il s'agit du groupe (CF3)); 25 ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. 2904973 8 Par le terme groupe alkyle en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle ou 5 éthyle. Par le terme groupe alkoxy en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe OCH3. Par le terme groupe aryle , on entend au sens de la présente invention un ou 10 plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 10 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle, naphtyle, tétrahydronaphthyl ou indanyl. Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle ou naphtyle. De façon encore plus avantageuse, il s'agit du groupe phényle. 15 Par le terme de groupe hétéroaryle , on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique hydrocarboné de 3 à 10 atomes, avantageusement 5 à 9 atomes, contenant un ou deux hétéroatomes identiques ou différents, tels que par exemple des atomes de soufre, nitrogène ou oxygène, et pouvant porter un ou plusieurs substituants, comme par exemple, un groupe alkyle en C1-C6. 2 0 L'hétéroaryle selon la présente invention peut être constitué par un ou deux cycles aromatiques fusionnés ou accolés, chaque cycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, isoxazyle, pyridyle, pyrimidyle, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole. Avantageusement le groupe hétéroaryle est choisi parmi les groupes pyridyle, 2 5 benzimidazole, benzoxazole et benzothiazole. Dans la présente invention, on entend désigner par isomères des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par stéréoisomères . Les stéréoisomères qui 30 ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par diastéréoisomères , et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non 2904973 9 superposables sont désignés par énantiomères , ou quelquefois isomères optiques. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre chiral . Isomère chiral signifie un composé avec un centre chiral. Il comporte deux 5 formes énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d'énantiomère individuel, soit sous forme de mélange d'énantiomères. Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par mélange racémique . Dans la présente invention, on entend désigner par pharmaceutiquement 10 acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé des 15 sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :(1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide 20 acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide 25 méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est 30 remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base 2904973 10 organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le 5 carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide méthanesulfonique et d'acide phosphorique. Avantageusement, il s'agit de l'acide méthanesulfonique. 10 Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. Formes cristallines (ou polymorphes) signifient les structures cristallines dans lesquelles un composé peut cristalliser sous différents agencements d'empilements 15 cristallins, dont tous ont la même composition élémentaire. Différentes formes cristallines ont habituellement différents diagrammes de diffraction des rayons X, spectres infrarouge, points de fusion, dureté, masse volumique, forme de cristal, propriétés optiques et électriques, stabilité et solubilité. Le solvant de recristallisation, le taux de cristallisation, la température de stockage et d'autres 2 0 facteurs peuvent amener une forme cristalline à dominer. Solvates signifient des formes d'addition de solvants qui contiennent des quantités soit stoechiométriques, soit non stoechiométriques de solvant. Certains composés ont une tendance à piéger un rapport molaire fixe de molécules de solvant dans l'état solide cristallin, formant ainsi un solvate. Si le solvant est l'eau, 2 5 le solvate formé est un hydrate, lorsque le solvant est un alcool, le solvate formé est un alcoolate. Les hydrates sont formés par la combinaison d'une ou plusieurs molécules d'eau avec l'une des substances dans lesquelles l'eau garde son état moléculaire sous forme de H2O, une telle combinaison étant capable de former un ou plusieurs hydrates. 30 2904973 11 Les composés répondant à la formule générale I sont des dérivés du 1-méthylidène-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]indole de formule générale suivante : R Ces nouveaux composés sont à la fois utiles du fait de leur activité thérapeutique et 5 des intermédiaires précieux pour l'élaboration d'autres structures pyrido[3,4-b]indoles ou hétérocycles apparentés. La présente invention a également pour objet un dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon la présente invention caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les 10 composés de formules générales (II), (III), (IV) et (V) suivantes : R1 N H N R2 R7 R3 O NH H et R1 R6 H IV V dans lesquelles RI à R3 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I), 15 X représente un atome de soufre ou le groupe NOH, R6 représente un groupe NH2 ou un groupe -NH(C=O)R5 dans lequel R5 est tel que défini dans la formule générale (I), 2904973 12 Het représente groupe hétéroaryle de 3 à 10 atomes, avantageusement 5 à 9 atomes, contenant un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N ou S, les autres atomes étant des atomes de carbone, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6 ; 5 ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. Avantageusement, le dérivé de méthylidène.-pyrido[3,4-b]-indole selon la présente invention est choisi parmi les composés de formules 1 à 47 suivantes : HCN MeO / H 10 1 2 CH 3 3 CN H 4 H MeO MeO, 6 N NH NNH N ' NH CH3 H CN CH3 CN CH3 H CN 7 8 CH3 9 MeO 2904973 13 MeO H2 H HNH2 11 O H2 H H2 12 13 MeO MeO H2 14 16 15 H NNH CH3/NH2 CH3 O 17 NNH HNH2 CH3 s H2 MeO H H2 5 18 19 2904973 MeO 14 20 21 / H NH2 H NOH S / H/NH2 CH3 NOH 23 MeO~~ 1 N N H NOH 22 NHCOCH3 NOH NOH 5 24 25 27 28 29 2904973 15 30 31 32 33 MeO 36 37 H3 5 38 39 2904973 16 42 43 44 45 MeO MeO 5 46 et 47 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la présente invention dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène par réaction de Bischler-Napieralski du composé de formule générale (VI) suivante : 2904973 VI dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis dans la formule générale (II), avec l'anhydride phosphorique ou l'oxychlorure de phosphore, par chauffage dans le toluène. 5 Avantageusement, le composé de formule générale (VI) amidification du composé de formule générale (VII) suivante : R1 NH2 H VII dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule générale (II), avec le composé de formule générale (VIII) suivante CN OEt R3 10 0 (VIII) dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule générale (II), avantageusement par chauffage sans solvant ou avec du dioxane. Elle concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la présente invention dans laquelle R2 représente un groupe 15 alkyle en C1-C6, par alkylation du composé de formule générale (II) selon la présente invention dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, au moyen d'un iodure d'alkyle de formule R2I dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C6, avantageusement dans un mélange de dichlorométhane et d'une solution aqueuse de soude en présence de benzyltriméthyl ammonium. 2 0 Ainsi ces procédés peuvent être représentés par les procédés de synthèse suivants : 17 R1 avantageusement est obtenu par 18 2904973 CN /~~ OEt R3 VII I O R1 ~/ CN R1 R21 R2 R3 CN R3 POCI3 R1 R1 11 Elle concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule 5 générale (III) selon la présente invention dans laquelle R7 représente un groupe NH2 par chauffage à 80 C dans l'acide polyphosphorique du composé de formule générale (II) selon la présente invention. Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant : R1 10 La présente invention concerne de plus un procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la présente invention dans laquelle X représente un atome de soufre et R6 représente le groupe NH2 par réaction du composé de formule générale (II) selon la présente invention avec la thioacétamide CH3CSNH2, 15 avantageusement dans une solution de diméthylformamide en présence d'acide chlorhydrique. Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant : I I PPA R1 H2 2904973 19 CH3CSNH2 R1 H2 R1 I I R2 R3 CN La présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la présente invention dans laquelle X représente un 5 groupe NOH et R6 représente le groupe NH2 par chauffage à reflux du composé de formule générale (II) selon la présente invention dans une solution aqueuse d'hydroxylamine. Elle a de plus pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la présente invention clans laquelle X représente un groupe 10 NOH et R6 représente le groupe -NHCOR5 dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule générale (IV) par réaction du composé de formule générale (IV) selon la présente invention dans laquelle X représente un groupe NOH et R6 représente le groupe NH2 avec l'anhydride d'acide de formule générale (IX) suivante (R5CO)20 dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule générale (IV), avantageusement 15 dans une solution de diéthyléther ou de benzène. Ainsi ces procédés peuvent être représenté par les procédés de synthèse suivant : R1 NH2OH -I ~ (R5CO)20 NH NH2 R2 R3 CN R1 NOH I I Iv NHCOR5 R1 NOH Iv 2904973 20 La présente invention concerne de plus un procédé de préparation d'un composé de formule générale (V) selon la présente invention par réaction de Bischler-Napieralski du composé de formule générale (X) suivante : H N Tf Het H X 5 dans laquelle Het est tel que défini dans la formule générale (V), avec l'anhydride phosphorique ou l'oxychlorure de phosphore, avantageusement par chauffage dans le toluène. Avantageusement, le composé de formule générale (X) est obtenu paramidification du composé de formule générale (VII) selon la présente invention dans laquelle R1 10 représente un atome d'hydrogène avec le composé de formule générale (XI) suivante : Het O (XI) dans laquelle Het est tel que défini dans la formule générale (V), avantageusement par chauffage sans solvant ou avec du dioxane. 15 Ainsi ces procédés peuvent être représenté par les procédés de synthèse suivant : Het-'''CO2Et H VII POCI3 X xi a H H et 2904973 21 La présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la présente invention dans laquelle R7 représente un groupe alkyle en C1-C6 ou un phényle, le phényle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6, un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 5 et R2 représente un atome d'hydrogène, par traitement, avantageusement dans l'acétonitrile, du composé de formule générale (XII) suivante : XII dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule générale (II), avec une bromoacétone de formule générale (XIII) suivante : Br R7 R3 O (XIII) dans laquelle R3 et R7 sont tels que définis dans la formule 10 générale (II), suivi par un traitement avec une amine, avantageusement la triéthylamine, et une phosphine, avantageusement la triphénylphosphine P(C6H5)3, et par un chauffage prolongé. La présente invention concerne de plus un procédé de préparation d'un composé de 15 formule générale (III) selon la présente invention dans laquelle R7 représente un groupe alkyle en C1-C6 ou un phényle, le phényle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6, un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 et R2 ne représente pas un atome d'hydrogène, par réaction d'un composé de formule générale (III) selon la présente invention dans laquelle R7 représente un 20 groupe alkyle en C1-C6 ou un phényle, le phényle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6, un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 et R2 représente un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, avantageusement dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence de soude aqueuse et de bromure de N-benzyl-tri-n-butylammonium. 25 Ainsi ces procédés peuvent être représenté par les procédés de synthèse suivant : RI 2904973 22 XII R2X, CHza2 CsHsczN(&Kn-c4H03 NaOH, H2O R1 1) R3 2) NEt3/P(C5H5)3 R1 ~~ III H R7 R1 Un autre objet de la présente invention est l'association d'un dérivé de 5 méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon la présente invention et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (XIV) ou (XIVbis) suivante R16 MeO MeO XIV XIVbis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), 10 le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, avantageusement un groupe méthyle ou éthyle ; R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent. 15 Par le terme groupe phényle(alkyle en C1-C6) , on entend au sens de la présente invention tout groupe phényle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1-C6 tel que défini ci-dessus. Les exemples de groupes phényle(alkyle en C1-C6) comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes phényléthyle, 3-phénylpropyle, benzyle et similaires. R7 N R16 N H R17 R18 H 2904973 23 La quantité de dérivé de méthylidène-pyrido [3,4-b]-indole selon l'invention, activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, dans l'association sont avantageusement supérieures à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 de façon à ce que l'effet de l'activateur prédomine sur l'effet de l'antagoniste pendant toute la 5 période de sommeil. Ainsi, dans une telle association, le dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'invention et l'antagoniste du récepteur 5HT2 devraient avoir des profils pharmacocinétiques appropriés de manière que, administrés le soir, ils produisent des courbes de concentrations versus temps similaires à la courbe de concentrations 10 versus temps de la VLT et du 6-MH (figure 2). Ainsi les paramètres pharmacocinétiques du dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'invention et de l'antagoniste du récepteur 5HT2 doivent être en accord, de telle sorte que la concentration du dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'invention soit prévalent pendant la période de sommeil nocturne, et 15 que, au contraire, la concentration de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans le corps soit plus élevée que celle du dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'invention, pendant la période diurne d'activité, après l'éveil. De ce fait, avantageusement, l'élimination du dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'invention doit être plus rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 2 0 (demi-vie d'élimination T112 z = 2,5 heures pour le 6-MH, chez le chien Beagle) c'est à dire que la demi-vie d'élimination du dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'invention doit être inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2; cela signifie qu'il est possible de combiner, conjointement au 6-MH, un dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'invention qui a une demi-vie 25 d'élimination (TI/2 z) inférieure à 2 heures. Il est également possible d'administrer un dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'invention ayant une demi-vie d'élimination supérieure ou égale à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, c'est à dire dont l'élimination est moins rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, mais pour cela il est nécessaire 30 également d'administrer au réveil une dose d'antagoniste du récepteur 5HT2 afin que l'effet de l'antagoniste du récepteur 5HT2 soit prévalent sur celui du dérivé de 2904973 24 méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'invention et ce jusqu'à ce que le dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'invention s'élimine. Avantageusement le dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon la présente 5 invention est présent dans l'association en une quantité en poids supérieure à celle de l'antagoniste. De façon avantageuse le dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon la présente invention a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures. 10 Avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (XIV) ou (XIVbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO MeO 15 ou leurs analogues hydrogénés, de formules : MeO MeO H CH3 et ou le composé de formule 50 MeO 2904973 25 La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant l'association la présente invention et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (XIV) ou (XIVbis) : H MeO XIV XIVbis 5 dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 10 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil. Avantageusement l'association selon la présente invention est administrée le soir et l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales XIV ou XIVbis est 15 administré le matin. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon la présente invention ou une association selon la présente invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable. 2 0 Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, topique, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou 2 5 rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées 2904973 26 comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes 5 d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières 10 appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. 15 Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des 20 agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols. 25 Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, 30 éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. 2904973 27 Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, de façon avantageuse par voie orale. 5 La présente invention a de plus pour objet une composition cosmétique comprenant un dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon la présente invention et un excipient cosmétiquement acceptable. La composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention peut également être formulée pour une administration par voie topique. Elle pourra se présenter 10 sous les formes qui sont habituellement connues pour ce type d'administration, c'est à dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les sprays, les shampoings, les sérums, les masques, les laits corporels ou les crèmes par exemple, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif. cette composition 15 contient généralement outre le principe actif selon la présente invention, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elle peut également contenir des agents tensioactifs, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou 2 0 éventuellement synergique, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, du collagène, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales etc. La présente invention concerne également l'association selon la présente invention 25 ou la composition selon la présente invention contenant l'association selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés 30 à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil. 2904973 28 Un autre objet de la présente invention est un dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'invention ou la composition selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement 5 de

maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages ( jet lag ) ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou 10 la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné ou les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement ou de la mort subite du 15 nourrisson. Enfin, la présente invention concerne l'utilisation du dérivé de méthylidènepyrido[3,4-b]-indole selon l'invention en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants. 20 Les exemples de préparations des composés selon la présente invention sont donnés à titre indicatifs, non limitatif. Les matières premières et/ou les différents réactifs mis en oeuvre dans ces exemples pour préparer les composés selon la présente invention sont des produits connus ou préparés selon des modes 25 opératoires connus. Les structures des composés selon la présente invention décrits dans les exemples ainsi que dans les diverses étapes de synthèse ont été déterminées selon les méthodes spectrométriques usuelles : infrarouge, RMN, spectrométrie de masse. 30 EXEMPLE I : 1-CYANOMETHYLIDENE-1,2,3,4-TETRAHYDRO-PYRIDO [3,4-b]INDOLES (METHANE SULFONATES) 2904973 29 Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau I suivant ont été synthétisés : TABLEAU I RI I I EXEMPLE R1 R2 R3 1 OCH3 H H 2 H H H 3 H H CH3 4 H H C6H5 5 OCH3 H CH3 6 OCH3 H C6H5 7 H CH3 H 8 H CH3 CH3 9 OCH3 CH3 H Exemple 1 : 1-cyanométhylidène-1,2,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido[3,4-b1 indole, méthane sulfonate A) 5-méthoxy-N-(indol-3-yl-éthyl)-cyanoacétamide 10 Une solution de 5-méthoxytryptamine (5 g, 26 mmol) et de cyanacétate d'éthyle (3,9 g, 34 mmol) dans 10 ml de THF anhydre est chauffée à 70 C sous agitation pendant 16 h. Après refroidissement, on essore le solide et recristallise dans un mélange d'éthanol et de diéthyléther. Cristaux incolores (6 g, 90 %). F : 126 C. IR (KBr) 3454 (NH), 2259 (CN), 1648 (C=O). 15 B) 1-cyanométhylidène-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido[3,4-b]indole 5 2904973 30 Une solution de 5-méthoxy-N-(indol-3-yl-éthyl)cyanoacétamide (6 g, 23 mmol) dans 270 ml de toluène anhydre est additionnée de 12 g de silice (silica gel 60). On ajoute ensuite à la température de 95 C sous agitation et goutte à goutte, de l'oxychlorure de phosphore (6 g, 65 mmol) et on continue le chauffage pendant 7 h 5 après la fin de l'addition. Après refroidissement, la phase toluénique est décantée. La phase inférieure est lavée une fois avec 150 ml de toluène puis additionnée d'eau glacée et alcalinisée à pH 10 avec une solution aqueuse de soude à 5 %. On essore le précipité et on l'extrait au chloroforme à chaud pour éliminer la silice. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium. On évapore le 10 solvant pour obtenir un solide roux (2,75 g, 50 %). F : 244 C. IR (KBr) : 3423, 3320 (NH), 2181 (CN), 1617 (C=C). SM (m'z) : 239 (M+), 238, 212, 181. C) Méthane sulfonate 2 g de 1-cyanométhylidène-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxypyrido-[3,4-b]indole sont dissous dans 50 ml d'éthanol vers 50 C. On ajoute 1,1 g d'acide méthane sulfonique 15 et on agite 2 h en laissant revenir à la température ambiante. On essore, lave à l'eau et recristallise dans l'éthanol. Cristaux jaunes (1,7 g, 60 %). F : 200 C. IR (KBr) : 3422, 3320 (NH), 2182 (CN), 1646 (C=C). RMN'H (DMSO) : 11,33 (1H, NH), 7,30 (1H, NH), 7,28 (1H, H8), 7,0 (1H, H5), 6,87 (1H, H7), 4,44 (1H, CH-CN), 3,39 (2H, CH2-3), 2, 85 (2H, CH2-4). 20 Exemple 2 : 1 -cyanométhyli dène1,2,3,4-tétrahydro-pyri do [ 3 ,4-b]indo le, méthane sulfonate On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant comme matières premières la tryptamine et le cyanacétate d'éthyle pour obtenir le N-indol-3-yl-éthyl- 2 5 cyanoacétamide puis en cyclisant celle-ci avec l'oxychlorure de phosphore dans le toluène. Le 1-cyanométhylidène-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole est ensuite salifié par l'acide méthane sulfonique dans l'éthanol. Cristaux rouges. F = 185 C. IR (KBr) : 3420, 3305, (NH), 2180 (CN), 1622, 1606 (C=C). RMN'H (DMSO) : 11,47 (1H, NH), 7,56 (1H, H5), 7,40 (1H, H8), 7,23 (1H, H7), 7, 06 (1H, H6), 6,76 30 (1H, NH), 4,50 (1H, HC=), 3,41 (2H, CH2-3), 2,88 (2H-CH2-4), 2,49 (3H, CH3SO3H). SM (m/z) : 209 (M+), 208, 194. 2904973 31 Exemple 3 : 1 -cyano éthyli dène- 1,2,3 ,4-tétrahydro -p yri do [ 3 ,4-b]indole, méthane sulfonate On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant comme matières premières la 5 tryptamine et le cyanopropanoate d'éthyle. A) N-(indol-3-yl-éthyl)-2-cyanopropionamide Solide blanc. F = 132 C. IR (KBr): 3381, 3291 (NH), 2248 (CN), 1673 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10,82 (1H, NH), 7,52 (1H, H5), 7,33 (1H, H8), 7,14 (1H, H2 indole), 7,06 (1H, H7), 6,97 (1H, H6), 3,69 (1H, CH-CH3), 3,38 (2H, CH2-3), 2,84 10 (2H, CH2-4), 1,36 (3H, CH3). B) 1-cyanoéthylidène-1, 2, 3, 4-té trahydro pyrido[3, 4-b]indole Cristaux jaunes. F = 165 C. IR (KBr) : 3426, 3335 (NH), 2161 (CN), 1596 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,51 (1H, NH), 7,55 (2H, H5, H8), 7,17 (1H, H7), 7,06 (1H, H6), 6,56 (1H, NH), 3,33 (2H, CH2-3), 2,84 (2H, CH2-4), 1,82 (3H, CH3). SM 15 (m/z) : 223 (M+), 222, 208, 194. C) Méthane Sulfonate Cristaux jaunes. F = 188 C. IR (KBr) : 3246 (NH), 2251 (CN), 1632 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,52 (1H, NH), 7,54 (2H, H5, H8), 7,17 (1H, H7), 7,03 (1H, H6), 4,92 (1H, NH), 3,31 (2H, CH2-3), 2,84 (2H, CH2-4), 2,49 (3H, CH3SO3H), 20 1,81 (3H, CH3). Exemple 4 : 1 -(1 -cyano- 1 -phénylméthylidène)-1,2,3 ,4-tétrahydro-pyri dol-3 ,4-bl indole, méthane sulfonate On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant comme matières premières la 2 5 tryptamine et le 2-cyanophénylacétate d'éthyle. A) N-(indol-3 yl-éthyl)-2-cyanophénylacétamide Une solution de tryptamine (27,4 g, 144 mmol) et de 2-cyano-phénylacétate d'éthyle (21,2 g, 111 mmol) dans 70 ml de dioxane anhydre est chauffée au reflux pendant 15 h. Après refroidissement, on élimine le solvant sous vide. L'huile 30 orange résiduelle est reprise dans le diéthyléther et on agite pendant 30 min. Le 2904973 32 précipité formé est recueilli et recristallisé dans le chloroforme. Cristaux blancs (23,81 g, 46 %). F = 122 C. IR (KBr) : 3391, 3349 (NH), 1670 (CO), 1629 (C=C). B) 1-(1-cyano-1 phénylméthylidène)-1, 2, 3, 4-tétrahydro pyrido[3, 4-b] indole Solide jaune. F = 192 C. IR (KBr) : 3391, 3349 (NH), 2166 (CN), 1589 (C=C). 5 RMN 1H (CDC13) : 9,69 (1H, NH), 7,44 (1H., H5), 7,35 (1H, H8), 7,30 (5H, C6H5), 7,24 (2H, H6, H7), 6,84 (1H, NH), 3,56 (2H, CH2-3), 2,92 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 285 (M+), 284, 208. C) Méthane sulfonate Solide beige. F = 224 C. IR (KBr) : 3420 (NH), 2172 (CN). RMN 1H (DMSO) : 10 10,97 (1H, NH), 7,59 (1H, H5), 7,44 (5H, C6H5), 7,26 (2H, H7, H8), 7,08 (1H, H6), 3,36 (2H, CH2-3), 2,87 (2H, CH2-4), 2,49 (3H, CH3SO3H). Exemple 5 : 1-C1-cyanoéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-r yrido1- 3,4-b1 indole, méthane sulfonate 15 On procède comme dans l'exemple 1 en utilisant comme matières premières la 5-méthoxytryptamine et le 2-cyanopropanoate d'éthyle. A) N-(5-méthoxyindol-3 yl-éthyl)-2-cyanopropanamide On chauffe pendant 2 h à 120 C un mélange de 2-cyanopropanoate d'éthyle (8 g, 63 mmol) et de 5-méthoxytryptamine (11, 98 g, 63 mmol). On purifie par 20 chromatographie sur silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant. Solide blanc (14,70 g, 85 %). F = 162 C. IR (KBr) :. 3391 (NH), 2247 (CN), 1667 (CO). B) 1-(1-cyanoéthylidène)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-6-méthoxy[3, 4-bJindole Cristaux jaunes. F = 214 C. IR (KBr) : 3431, 3419 (NH), 2163 (CN), 1601 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,41 (1H, NH), 7,45 (l H, H8), 7,00 (1H, H5), 6,83 (1H, H7), 25 6,52 (1H, NH), 3,80 (3H, CH3O), 3,39 (2H, CH2-3), 2,89 (2H, CH2-4), 1,81 (3H, CH3-C). SM (m/z) : 253 (M+), 252, 238, 223. C) Méthane Sulfonate Cristaux jaunes. F = 176 C. IR (KBr) : 3473, 3167 (NH), 2246 (CN), 1626 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,53 (1H, NH), 7,44 (1H, H8), 7,00 (1H, H5), 6,80 (1H, H7), 30 3,75 (3H, CH3O), 3,30 (2H, CH2-3), 2,80 (2H, CH2-4), 2,46 (3H, CH3SO3H), 2,1 (3H, CH3C). 2904973 33 Exemple 6 : 1 -(1 -cyano- 1 -phénylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy- pyrido[3,4-b]indole, méthane sulfonate On procède comme dans l'exemple 4 en utilisant comme matières premières la 5- 5 méthoxytryptamine et le 2-cyanophénylacétate d'éthyle. A) N-(5-méthoxy-indolyl-3 yl-éthyl)-2-cyanophénylacétamide Solide beige. F = 146 C. IR (KBr) : 3388, 3260 (NH), 2248 (CN). B) 1-(1-cyano-1 phénylméthylidène)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido[3, 4-b] indole 10 Solide jaune. F = 186 C. IR (KBr) : 3437 (NH), 2167 (CN), 1620 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 9,52 (1H, NH), 7,48 (5H, C6H5), 7,33 (1H, H8), 7,06 (1H, H7), 6,96 (1H, H5), 5,24 (1H, NH), 3,87 (3H, CH3O), 3,45 (2H, CH2-3), 3,00 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 315 (M+), 314, 238, 223. C) Méthane Sulfonate 15 Poudre jaune intense. F = 198 C. IR (KBr) : 3437, 3344 (NH), 2168 (CN). Exemple 7 : 1 -(1 -cyanométhylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-9-méthyl-pyrido [3 ,4-b]indole méthane sulfonate A) 1-(1-cyanométhylidène)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-9méthyl pyrido[3, 4-b]indole 20 A une solution de 1-(1-cyanométhylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (7,85 g, 37,6 mmol) dans 1,2 1 de dichlorométhane, on ajoute à 0 C sous agitation vigoureuse, une solution de 450 ml de soude aqueuse à 50 % puis 4,02 g de bromure de benzyltributylammonium. On ajoute ensuite l'iodure de méthyle (21,3 g, 150,4 mmol) et on continue l'agitation 1 h 30 à 0 C puis 4 h à 20 C. On 25 ajoute 600 ml d'eau au mélange de réaction et on extrait au dichlorométhane après décantation de la phase aqueuse. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à pH neutre. Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration, on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (99) et de méthanol (1). Solide jaune. F = 176 C. IR 30 (KBr) : 3434, 3326 (NH), 2182 (CN), 1599 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 7,64 (1H, H5), 7,57 (1H, H8), 7,34 (1H, H7), 7,15 (1H, H6), 4,50 (1H, HC=), 3,89 (3H, 2904973 34 CH3N), 3,39 (2H, CH2-3), 2,91 (2H, CH2-4), 2,55 (2H, NH). SM (m/z) : 223 (M+), 222, 208. B) Méthane sulfonate Cristaux jaunes. F = 144 C. IR (KBr) : 3437, 3218 (NH), 2255 (CN), 1621 (C=C). 5 Exemple 8 : 1-(1-cyanoéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-9-méthyl-pvrido[3,4-b1 indole, méthane sulfonate On opère comme dans le cas de l'exemple 7 en utilisant comme matières premières le 1 -( 1 -cyano éthyli dène)-1,2,3 ,4-tétrahydro- [3 ,4-b]indole. 10 A) 1-O-cyanoéthylidène,)-1, Mène) 2, 3, 4-tétrahydro- 9-méthylpyrido[3, 4-b] indo le Cristaux jaunes. F = 175 C. IR (KBr) : 3380 (NH), 2170 (CN), 1595 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,58 (1H, H5), 7,40 (1H, H8), 7,31 (1H, H7), 7,20 (1H, H6), 4,46 (1H, NH), 3,89 (3H, CH3N), 3,37 (2H, CH2-3), 2,92 (CH2-4), 1,95 (3H, CH3C=). SM (m/z) : 237 (M+), 236, 222, 207. 15 B) Méthane sulfonate Poudre jaune. F = 86 C-88 C. IR (KBr) : 3501, 3432 (NH), 2245 (CN), 1625 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 7,62 (1H, H5), 7,50 (1H, H8), 7,28 (1H, H7), 7,13 (1H, H6), 4,10 (1H, NH), 3, 73 (3H, CH3N), 3,22 (2H, CH2-3), 2,81 (2H, CH2-4), 2,49 (3H, CH3SO3H), 1,85 (3H, CH3C=). 20 Exemple 9 : 1-(1-cyanométhylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-9-méthyl-pvrido[3,4-b] indole, méthane sulfonate On opère comme dans le cas de l'exemple 7 en utilisant comme matières premières le 1-(1-cyanométhylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole. 2 5 A) 1-(1-cyanométhylidène)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-6-méthoxy-9-méthyl pyrido[3, 4-b] indole Poudre jaune. F = 197 C. IR (KBr) : 3353, 3308 (NH), 2178 (CN), 1600 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,23 (1H, H8), 6,99 (2H, H5, H7), 5,43 (HC=C), 3,92 (3H, CH3N), 3,48 (2H, CH2-3), 2,94 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 253 (M+), 252, 238, 207. 30 B) Méthane sulfonate 2904973 35 Poudre beige. F = 148 C. IR (KBr) : 3435 (NH), 2211 (CN), 1614 (C=C). RMN'H (DMSO) : 7,42 (1H, H8), 7,05 (1H, H5), 6,91 (1H, H7), 5,51 (1H, HC=C), 3,79 (3H, CH3O), 3,77 (3H, CH3N), 3,42 (2H, CH2-3), 2,82 (2H, CH2-4), 2, 41 (3H, CH3SO3H). 5 EXEMPLE 2 :1-CARBOXAMIDOMETHYLIDENE-1,2,3,4-TETRAHYDROPYRIDO[3,4-b]INDOLES (METHANESULFONATES) Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau II suivant ont été synthétisés : 10 TABLEAU II , CH3SO3H R1 H2 III EXEMPLE R1 R2 R3 10 OCH3 H H 11 H H H 12 H H CH3 13 H H C6H5 14 OCH3 H CH3 15 OCH3 H C6H5 16 H CH3 H 17 H CH3 CH3 18 OCH3 CH3 H Exemple 10 : 1 -carboxamidométhylidène-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido 15 f3, 4-blindole, méthane sulfonate A) 1-carboxamidométhylidène-1, 2, 3, 4-tétrahydro-6-méthoxypyrido[3, 4-b]-indole 2904973 36 Une suspension de 1-cyanométhylidène-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxypyrido[3,4-b]indole (2,27 g, 9,5 mmol) dans 17 g d'acide polyphosphorique est agitée à 80 C pendant 2 h. Après refroidissement, on ajoute le minimum de glace pour dissoudre le produit noir obtenu. On alcalinise à pH 8 avec une solution aqueuse de soude à 5 40 % en refroidissant dans un bain de glace. On agite pendant 2 h et on essore le précipité qui est séché et recristallisé dans le THF. Solide jaune orange (0,9 g, 40 %). F = 210 C. IR (KBr) : 3459, 3311 (NH), 1633 (CO). SM (m/z) : 257 (M+), 240, 213. B) Méthane sulfonate 10 1 g de 1 -carb ox amidométhylidène-1,2,3 ,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido [3 ,4-b] indole est mis en suspension dans 30 ml d'éthanol. On ajoute goutte à goutte sous agitation 1 g d'acide méthanesulfonique. La solution est agitée 1 h à 50 C puis 1 h à 20 C. On concentre à demi volume, on essore le précipité obtenu et on recristallise dans l'éthanol. Poudre jaune (0,8 g, 80 %). F = 227 C. IR (KBr) : 3385, 3182 (NH), 15 1687 (CO), 1612 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 12,25 (1H, NH), 12,01 (1H, NH), 7,84 (1H, NH), 7,45 (2H, H5, H8), 7,17 (1H, HC=CO), 7,10 (1H, H7), 3,95 (3H, CH3O), 3,78 (2H, CH2-3), 3,17 (2H, CH2-4), 2,49 (3H, CH3SO3H). Exemple 11 : 1-carboxamidométhylidène-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]-indole, 2 0 méthane sulfonate On procède comme dans l'exemple 10 en traitant le 1-cyano-méthylidène-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole par l'acide méthanesulfonique dans l'éthanol. Solide blanc. F = 216 C. IR (KBr) : 3381, 3322 (NH), 1682 (CO), 1639 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 12,33 (1H, NH), 12,15 (1H, NH), 7,78 (1H, H5), 7,54 (2H, H7, H8), 25 7,46 (1H, H6), 4,00 (1H, HC=CO), 3,96 (2H, CH2-3), 3,22 (2H, CH2-4), 2,49 (3H, CH3SO3H). SM (m/z) : 227 (M+), 210, 209, 183. Exemple 12 : (Z+E)-1-carboxamidoéthylidène-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b1 indole,méthane sulfonate 30 On procède comme dans l'exemple 10 par hydrolyse du 1ûcyanoéthylidène-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole avec l'acide polyphosphorique. 2904973 37 A) 1-carboxamidoéthylidène-1,2,3,4-tétrahydro[3, 4-b]indole Cristaux jaunes. F = 196 C-197 C. IR (KBr) : 3360, 3270 (NH), 1667 (CO), 1605 (C=C). RMN'H (DMSO) : 10,67 (1H, NH), 7,53 (1H, H5), 7,43 (1H, H8), 7,18 (1H, H7), 7, 03 (1H, H6), 3,77 (2H, CH2-3), 3,26 (2H, CH2-4), 1,33 (3H, CH3). SM 5 (m/z) : 241 (M+), 224, 223, 197. B) Méthane sulfonate Poudre jaune. F = 224 C. IR (KBr) : 3412, 3427 (NH), 1695 (CO), 1633 (C=C). RMN'H (DMSO) : 12,16 (1H, NH), 11,78 (1H, NH), 7,77 (2H, H5, H8), 7,47 (1H, H7), 7,19 (1H, H6), 3, 95 (2H, CH2-3), 3,23 (2H, CH2-4), 2,49 (3H, CH3SO3H), 10 1,56 (3H, CH3). Exemple 13 : 1-(1-carboxamido-1-phénylrnéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido [3, 4-blindole, méthane sulfonate On procède comme dans l'exemple 10 par hydrolyse du 1-(1-cyano-l- 15 phénylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole avec l'acide polyphosphorique. A) 1 -(1-carboxamido-1 phénylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro pyrido[3,4-b]indole Solide jaune. F = 178 C. IR (KBr) : 3481, 3451 (NH), 1645 (CO), 1599 (C=C). RMN'H (CDC13) : 10,06 (1H, NH), 7,45 et 7,09 (9H, H arom), 3,48 (2H, CH2-3), 20 2,98 (2H, CH2-4), 1,72 (1H, NH). SM (m1z) 303 (M+), 286, 285, 259. B) Méthane sulfonate Solide jaune. F > 260 C. IR (KBr) : 3338 (NH), 1683 (CO), 1625 (C=C). RMN'H (DMSO) : 11,18 (1H, NH), 8,35 (1H, NH), 7,47 et 7,16 (9H, H arom), 3,98 (2H, CH2-3), 3,27 (2H, CH2-4), 2,49 (3H, CH3SO3H). 25 Exemple 14 : (Z+E)-1 -(1-carboxamidoéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido[3, 4-bjindole, méthane sulfonate On procède comme dans l'exemple 10 par hydrolyse du 1ùcyanoéthylidène-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole avec l'acide polyphosphorique. 30 A) 1-carboxamidoéthylidène-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido[3,4-b]indole 2904973 38 Poudre jaune. F = 182 C. IR (KBr) : 3367, 3280 (NH), 1661 (CO), 1614 (C=C). RMN'H (DMSO) : 10,96 (1H, NH), 7,38 (1H, NH), 7,34 (1H, H8), 6,99 (1H, H5), 6,83 (1H, H7), 3,75 (3H, CH3O), 3,67 (2H, CH2-3), 2,72 (2H, CH2-4), 1,31 (3H, CH3). SM (m/z) : 271 (M+) : 254, 253, 227, 225, 212. 5 B) Méthane sulfonate Poudre jaune. F = 144 C. IR (KBr) : 3572, 3398, 3235 (NH), 1695 (CO), 1618 (C=C). RMN'H (DMSO) : 8,30 (1H, NH), 7,76 (1H, NH), 7,58 (1H, NH), 7,49 (1H, H8), 7,18 (1H, H5), 7,12 (1H, H7), 3,78 (3H, CH3O), 3,94 (2H, CH2-3), 3,27 (2H, CH2-4), 2,49 (CH3SO3H), 1,56 (3H, CH3C). 10 Exemple 15 : 1-(1-carboxamido-1-phénylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido [3,4-b]indole, méthane sulfonate On procède comme dans l'exemple 10 par hydrolyse du 1-(1-cyano-lphénylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole avec l'acide poly-15 phosphorique. A) 1-(1-carboxamido-1 phénylméthylidène)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido [3, 4-b]indole Solide jaune. F = 192 C. IR (KBr) : 3480, 3397 (NH), 1643 (CO), 1622 (C=C). RMN'H (CDC13) : 10,07 (1H, NH), 7,52, 7,45 (5H, C6H5), 6,88 (1H, H5), 6,76 2 0 (2H, H7, H8), 3,76 (3H, CH3O), 3,58 (2H, CH2-3), 2,94 (2H, CH2-4). B) Méthane sulfonate Solide jaune. F = 246 C. IR (KBr) : 3478, 3444, 3399 (NH), 1644 (CO), 1623 (C=C). 2 5 Exemple 16 : 1-carboxamidométhylidène-1,2,3,4-tétrahydro-9-méthylpyrido-[3,4- b]indole, méthane sulfonate On opère comme dans le cas de l'exemple 10 par hydrolyse du 1 -cyanométhylidène-1,2,3,4-tétrahydro-9-méthyl-pyrido [3 ,4-b]indole avec l'acide polyphosphorique. 30 A) 1-carboxamidométhylidène-1, 2, 3, 4-tétrahydro-9-méthylpyrido[3, 4-b]-indole 2904973 39 Solide jaune. F = 178 C. IR (KBr) : 3250, 3160 (NH), 1687 (CO), 1627 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 9,41 (1H, NH), 7,57 (1H, H5), 7,28 (2H, H7, H8), 7,15 (1H, H6), 4,99 (1H, HC=C), 3,89 (3H, CH3), 3,47 (2H, CH2-3), 2,95 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 241 (M+), 240, 226, 223, 197. 5 B) Méthane sulfonate Solide jaune. F = 186 C. IR (KBr) : 3260, 3136 (NH), 1699 (CO), 1527 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 12,38 (1H, NH), 8,06 (1H, NH), 7,66 (3H, H5, H7, H8), 7,22 (1H, H6), 4,19 (1H, HC=C), 3,95 (3H, CH3), 3,19 (2H, CH2-3), 2,36 (2H, CH2-4), 2,49 (3H, CH3SO3H). 10 Exemple 17 : (Z+E)-1-(1-carboxamidoét:hylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-9-méthyl- pyri doj3,4-b]indole, méthane sulfonate On opère comme dans le cas de l'exemple 10 par hydrolyse du 1û(1-cyanoéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-9-méthyl-pyrido[3,4-b]indole avec l'acide 15 polyphosphorique. A) 1-(1-carboxamidoéthylidène)-1, 2, 3, 4-té trahydro-9-méthyl pyrido[3, 4-b]indole Solide jaune. F = 174 C. IR (KBr) : 3360, 3271 (NH), 1667 (CO), 1616 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 7,58 (1H, H5), 7,48 (1H, H8), 7,31 (1H, NH), 7,25 (1H, H7), 7,07 (1H, H6), 6,96 (1H, NH), 4,01 (1H, NH), 3,91 (3H, CH3N), 3,73-3,57 (2H, 2 0 CH2-3), 2,68-2,49 (2H, CH2-4), 1,32 (3H, H3CC=). SM (m/z) : 255 (M+), 238, 212, 211, 196, 168. B) Méthane sulfonate Solide jaune. F = 210 C. IR (KBr) : 3334, 3169 (NH), 1665 (CO), 1616 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 8,05 (1H, NH), 7,78 (1H, H5), 7,69 (1H, H8), 7,59 (1H, NH), 25 7,52 (1H, H7), 7,23 (1H, H6), 3,99 (3H, CH3N), 3,87 (2H, CH2-3), 3,15 (2H, CH2-4), 2,29 (3H, CH3SO3H), 1,59 (3H, CH3C=). Exemple 18 : 1 -(1 -carboxamidométhylidène) -1,2 ,3 ,4-tétrahydro-6-méthoxy-9- méthyl-pyrido[3,4-bljndole, méthane sulfonate 2904973 On opère comme dans le cas de l'exemple 10 par hydrolyse du 1ù(1-cyanométhylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-9-méthyl-pyrido [3 ,4-b] indole avec l'acide polyphosphorique. A) 1-(1-carboxamidométhylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido[3,4- 5 b]indole Solide orange. F = 154 C. IR (KBr) : 3375 (NH), 1672 (CO), 1617 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 9,42 (1H, NH), 7,23 (1H, H8), 6,98 (2H, H5, H7), 4,90 (1H, HC=), 4,87 (6H, CH3O, CH3N), 3,49 (2H, CH2-3), 2,92 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 271 (M+), 254, 253, 227. 10 B) Méthane sulfonate Solide orange. F = 84 C. IR (KBr) : 3392, (NH), 1684 (CO), 1617 (C=C). RMN'H (DMSO) : 12,23 (1H, NH), 8,02 (1H, NH), 7,59 (2H, H5, H8), 7,19 (1H, HC=), 7,15 (1H, H7), 4,14 (1H, NH), 3,92 (3H, CH3N), 3,88 (2H, CH2-3), 3,79 (3H, CH3O), 3,14 (2H, CH2-4), 2,46 (3H, CH3SO3H). 15 EXEMPLE 3: 1-THIOCARBOXAMIDOMETHYLIDENE-PYRIDO[3,4-b]-INDOLES ET 1-PYRIDO [3,4-b] INDOLE-METHYLENECARBOXAMIDOXIMES Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau III suivant ont été 2 0 synthétisés : TABLEAU III IV EXEMPLE R1 R3 R6 X 19 H CH3 NH2 S 20 OCH3 CH3 NH2 S 21 H H NH2 NOH R1 R6 2904973 41 22 H CH3 NH2 NOH 23 OCH3 CH3 NH2 NOH 24 H CH3 NHCOCH3 NOH 25 H CH3 NHCOCF3 NOH Exemple 19 : 1-(1-thiocarboxamidoéthyli.dène)-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b1 indole, méthane sulfonate A) 1-(1-thiocarboxamidoéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro pyrido[3,4-b]indole 5 On fait barboter un courant d'acide chlorhydrique à la température de 0 C pendant 30 min dans une solution de 1-(1-cyanoéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (1 g, 4,5 mmol) et de thioacétamide (0,67 g, 8,9 mmol) dans 5 ml de diméthylformamide. On agite ensuite à 20 C pendant 3 h, on ajoute 5 g de glace et on abandonne à 0 C pendant 12 h. On alcalinise avec une solution aqueuse de 10 soude à 10 %, on essore le précipité et on recristallise dans un mélange de chloroforme (90) et de méthanol (10). Poudre jaune (0,46 g, 40 %). F = 170 C-172 C. IR (KBr) : 3435, 3298, 3233 (NH). RMN 'H (DMSO) : 12,25 (1H, NH), 10,87 (1H, NH), 7,57 (1H, H5), 7,53 (1H, NH), 7,47 (1H, H8), 7,19 (1H, H7), 7,07 (1H, H6), 2,87 (2H, CH2-3), 2,48 (2H, CH2-4), 2,17 (3H, CH3). SM (m/z) : 257 15 (M+), 256, 242, 239, 197. B) Méthane sulfonate A une solution de 1-(1-thiocarboxamidoéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (0,25 g, 1 mmol) dans 15 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte l'acide méthanesulfonique (192 mg, 2 mmol) et on agite 1 h à 20 C. On ajoute 30 ml 20 d'éther de pétrole, on essore et on rince le précipité avec du diéthyléther. Poudre jaune (0,30 g, 80 %). F(déc.) 200 C. RMN 'H (DMSO) : 12,03 (1H, NH), 11,65 (1H, NH), 10,11 (1H, NH), 7,75 (1H, H5), 7,54 (1H, H8), 7,44 (1H, H7), 7,18 (1H, H6), 3,16 (2H, CH2-3), 2,52 (2H, CH2-4), 2,49 (3H, CH3SO3H), 1,65 (3H, CH3). 25 Exemple 20 : 1-(1-thiocarboxamidoéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pvrido[3,4-b] indole, méthane sulfonate 2904973 42 A) 1-(1-th iocarboxamidoéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido[3,4-b] indole On opère comme dans le cas de l'exemple 19 par action du thioacétamide (0,59 g, 7,9 mmol), sur le 1-(1-cyanoéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido[3,4- 5 b]indole (1 g, 3,9 mmol). Le dérivé est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de chloroforme (98) et de méthanol (2). Poudre jaune (452 mg, 40 %). F = 152 C-154 C. IR (KBr) : 3423, 3298 (NH), 1622 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 12,24 (1H, NH), 10,70 (1H, NH), 7,50 (2H, NH), 7,36 (1H, H7), 7,05 (1H, H5), 6,83 (1H, H8), 3,75 (3H, CH3O), 3,33 (2H, CH2-3), 2,85 10 (2H, CH2-4), 2,17 (3H, CH3C). SM (m/z) : 287 (M+), 253, 238, 228, 227. B) Méthane sulfonate On opère comme dans le cas de l'exemple 19. Poudre jaune. F(déc.) 200 C. IR (KBr) : 3333, 3137 (NH), 1638 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,96 (1H, NH), 11,53 (1H, NH), 10,08 (1H, NH), 9,56 (1H, NH), 7,45 (1H, H7), 7,17 (1H, H5), 7,11 (1H, 15 H8), 3,79 (3H, CH3O), 3,90 (2H, CH2-3), 3,14 (2H, CH2-4), 2,52 (3H, CH3SO3H), 1,63 (3H, CH3C=). Exemple 21 : 1,2,3,4-tétrahydro pyrido[3,4-b]indole-1-méthylidène carboxamidoxime 20 Une solution de 1-(1-cyanométhylidène)-1,2,3,4-tétrahydropyrido-[3,4-b]indole (500 mg, 2, 4 mmol) et d'hydroxylamine à 50 % en solution aqueuse (1,57 g, 48 mmol) dans 15 ml d'éthanol est chauffée au reflux pendant 3 h. Après évaporation du solvant, le résidu solide est lavé avec 5 ml d'eau. L'insoluble est essoré puis lavé au dichlorométhane et au diéthyléther. On purifie par 25 chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de chloroforme (90) et de méthanol (10). Poudre beige (230 mg, 40 %). F(déc.) = 160 C. IR (KBr) : 3394 (OH), 3338 (NH), 3217 (NH). RMN 1H (DMSO) : 11, 54 (1H, NH), 10,81 (1H, NH), 8,76 (1H, NH), 8,29 (1H, NH), 7,43 (1H, H5), 7,29 (1H, H8), 7,08 (1H, H7), 6,96 (1H, H6), 5,87 (1H, HC=C), 3,50 (2H, CH2-3), 2,97 (2H, CH2-4). 30 SM (m/z) : 242 (M+), 241, 224, 207. 2904973 43 Exemple 22 : 1,2,3 ,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole-1-éthylidènecarboxamidoxime, méthane sulfonates A) 1,2,3,4-tétrahydro pyrido[3,4-b]indole-l-éthylidène carboxamidoxime On opère comme dans l'exemple 21 par action de l'hydroxylamine sur le 1-(1- 5 cyanoéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole. Poudre beige. F = 95 C. IR (KBr) : 3301 (NH), 1655 (CN). RMN 1H (DMSO) : 11,01 (1H, NH), 7,60 (1H, H5), 7,35 (1H, H8), 7,11 (1H, H7), 7,00 (1H, H6), 6,52 (2H, NH), 2,81 (2H, CH2-3), 2,75 (2H, CH2-4), 1,79 (3H, CH3). SM (m/z) : 256 (M+), 241, 239, 212, 197. B) Méthane sulfonate 10 A une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-l-éthylidènecarboxamidoxime (0,77 g, 3 mmol) dans 5 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte l'acide méthane sulfonique (0,29 g, 3 mmol) et on agite pendant 30 min à 20 C. Le précipité formé est essoré, rincé avec du diéthyléther et séché. Poudre blanche (0,82 g, 77 %). F(déc.) 200 C. IR (KBr) : 3374, 3329 (NH), 1658 (CO). RMN 1H 15 (DMSO) : 11,22 (1H, NH), 7,75 (2H, NH), 7,64 (1H, H5), 7,42 (1H, H8), 7,16 (1H, H7), 7,06 (1H, H6), 6,64 (1H, OH), 3,04 (2H, CH2-3), 3,00 (2H, CH2-4), 2,31 (3H, CH3SO3H), 1,86 (3H, CH3C). C) Di-méthane sulfonate On opère comme dans le cas du mono méthane sulfonate avec deux équivalents 20 d'acide méthane sulfonique. Poudre blanche. F(déc.) = 110 C. IR (KBr) : 3328 (NH), 1663 (C=N). RMN 1H (DMSO) : 7,93 (2H, NH), 7,63 (1H, H5), 7,41 (1H, H8), 7,15 (1H, H7), 7,06 (1H, H6), 4, 88 (2H, NH, OH), 3,04 (2H, CH2-3), 3,01 (2H, CH2-4), 2,33 (6H, 2 CH3SO3H), 1,86 (3H, CH3C). 25 Exemple 23 : 1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido [ 3,4-b]indole- 1 -(1 -éthylidène-2-carboxamidoxime) On opère comme dans le cas de l'exemple 19 par action de l'hydroxylamine sur le 1 -(1 -cyanoéthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido [3 ,4-b]indole. Poudre blanche. F = 95 C. IR (KBr) : 3453, (OH), 3381 (NH), 3152 (NH), 1651 (CN). 30 RMN 1H (DMSO) : 10,83 (1H, NH), 7,23 (1H, H8), 7,03 (1H, H5), 6,75 (1H, H6), 2904973 44 6,49 (2H, NH), 3,76 (3H, CH3O), 2,77 (2H, CH2-3), 2,71 (2H, CH2-4), 1,82 (3H, CH3C). SM (m/z) : 286 (M+), 271, 269, 242, 200. Exemple 24 : 1,2,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indole-1-éthylidène-2-N-acétyl- 5 carboxamidoxime A) Forme anti A une suspension de 1,2,3 ,4- tétrahydro-pyri do [ 3 ,4-b]indole1-éthylidènecarboxamidoxime (400 mg, 1,56 mmol) dans 25 ml de diéthyléther, on ajoute avec agitation une solution d'anhydride acétique (480 mg, 4,68 mmol) dans 25 ml de 10 diéthyléther. On agite à 20 C pendant 2 h, on recueille le précipité et on lave avec le diéthyléther. Poudre crème (300 mg, 80 %). F = 100 C-102 C. IR (KBr) : 3398, 3272 (NH), 1645 (CO). RMN'H (DMSO) : 7,60 (1H, H5), 7,37 (1H, H8), 7,13 (1H, H7), 7,03 (1H, H6), 6,53 (2H, NH), 3,24 (2H, CH2-3), 2,88 (2H, CH2-4), 2,49 (3H, CH3CO), 1,76 (3H, CH3C). SM (m/z) : 298 (M+), 239, 226, 199. 15 B) Forme syn. Une suspension de 1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-1-2-Nacétyl carboxamidoxime, forme anti (220 mg, 0ä74 mmol) dans 50 ml de toluène est 2 0 chauffée au reflux sous agitation pendant 30 min. Après refroidissement, le précipité est filtré et rincé au diéthyléther. Poudre crème (160 mg, 80 %). F = 164 C. IR (KBr) : 3452, 3420, 3277 (NH), 1655 (CO). RMN'H (DMSO) : 11,06 (1H, NH), 7,94 (1H, OH), 7,60 (1H, H5), 7,37 (1H, H8), 7,13 (1H, H7), 7,03 (1H, H6), 6,55 (2H, NH), 3,28 (2H, CH2-3), 2,88 (2H, CH2-4), 2,49 (3H, CH3CO), 2 5 1,87 (3H, CH3C). SM (m/z) : 298 (M+), 239, 226, 199. Exemple 25 : 1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b] indole-l-éthylidène-2-N-trifluoro-acétylcarboxamidoxime Une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-l-(1-éthylidène-2carboxamidoxime) (700 mg, 2,7 mmol) et d'anhydride trifluoroacétique (1, 52 g, 8,2 mmol) dans 10 ml de benzène est agitée à 20 C pendant 6 h puis à 50 C 2904973 pendant 2 h. Après évaporation du solvant, on hydrolyse avec de la glace et on alcalinise avec une solution aqueuse de soude à 5 %. Le précipité est recueilli et lavé avec le dichlorométhane puis avec l'acétate d'éthyle. Poudre blanche (365 mg, 40 %). F = 250 C. IR (KBr) : 3392, (OH), 3245 (NH), 1632 (CO), 1606 (C=C). 5 RMN 1H (DMSO) : 11,24 (NH), 7,63 (1H, H5), 7,41 (NH, H8), 7,07 (2H, H6, H7), 3,34 (2H, CH2-3), 3,05 (2H, CH2-4), 1,90 (3H, CH3C). SM (m/z) : 352 (M+), 333, 255, 195. EXEMPLE 4: 1-HETEROARYL-METHYLIDENE-PYRIDO [3,4-b] 10 INDOLES Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau IV suivant ont été synthétisés : TABLEAU IV V EXEMPLES Het 26 27 H3C\ N N 28 O ~ N 29 N 15 2904973 46 Exemple 26 : 1-(2-pyri dylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-pyri do[3,4-b]indole A) N-(indol-3 yl-éthyl) pyridyl-2-acétamide Un mélange de tryptamine (23,76 g, 0,17 rnmol) et de 2-pyridyl-acétate d'éthyle (24,5 g, 0,15 mol) est chauffé pendant 8 h à 100 C puis 2 h à 120 C. On ajoute 5 10 g (0,06 mol) de tryptamine et on chauffe à nouveau 3 h à 120 C. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de méthanol (2) et de dichlorométhane (98). Huile jaune épaisse (33 g, 80 %), utilisable pour la réaction suivante. IR (KBr) : 3400, 3289 (NH), 1651 (CO), 1593 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 8,29 (2H, NH), 7,51 (1H, H5), 7,49 (1H, H8), 7,25 (1H, H7), 7,22-6,98 10 (6H, H3, H6, 4H pyridine), 6,82 (1H, HC=C), 3,61 (2H, CH2CO), 3,50 (2H, CH2-3), 2,85 (2H, CH2-4). B) 1 -(2 pyridylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro pyrido[3,4-b]indole Une solution de N-(indol-3-yl-éthyl)-pyridyl-2-acétamide (900 mg, 3,23 mmol) dans 10 ml d'oxychlorure de phosphore est chauffée à 90 C pendant 1 h. On 15 évapore à sec, on hydrolyse le résidu par addition de glace et on alcalinise à pH 5 avec une solution aqueuse de soude 0,5 N. On extrait 5 fois au chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (98) et de méthanol (2). Poudre orangée (336 mg, 40 %). 20 F = 190 C-192 C. IR (KBr) : 3411, 3205 (NH), 1631 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 9,22 (1H, NH), 8,07 (1H, NH), 7,45 (1H, H5), 7,30 (1H, H8), 7,14 (1H, H7), 7,05 (1H, H6), 8,34, 7,40, 6,93, 6,75 (4H, H pyridine), 5,37 (1H, HC=C), 3,53 (2H, CH2-3), 2,92 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 261 (M+), 246,231. 2 5 Exemple 27 : 1-(1-méthyl-2-benzimidazolylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydropvrido[3,4-b] indole A) N-(indol-3 yl-éthyl)-1-méthyl-2-benzimidazolyl-acétamide Un mélange de tryptamine (2,9 g, 18 mmol) et de 1-méthyl-2-benzimidazolylacétate d'éthyle (4 g, 18 mmol) est chauffé à 100 C pendant 2 h. Après 30 refroidissement, le résidu solide est purifié par mise en suspension et agitation 5 min dans le diéthyléther à 3 reprises. Poudre blanche (4,88 g, 80 %). F = 165 C. 2904973 47 IR (KBr) : 3424, 3392, 3311 (NH), 1645 (CO), 1618 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,82 (1H, NH), 8,42 (1H, NH), 7,16 (1H, H2 indole), 7,52, 7,32, 7,21, 7,16, 7,05 et 6,95 (8H, H arom), 3,72 (3H, CH3), 3,36 (2H, CH2-3), 2,84 (2H, CH2-4), 3,88 (2H, CH2CO). 5 B) 1-(1-méthyl-2-benzimidazolylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro pyrido[3,4-b] indole Une solution de N-(indol-3-yl-éthyl)-1-méthyl-2-benzimidazolyl-acétamide (1 g, 3 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (0,93 g) dans 50 ml de toluène est chauffée au reflux sous azote pendant 9 h. Le solvant est décanté et le résidu est hydrolysé 10 avec de la glace. Après alcalinisation par la soude aqueuse à 1 %, on extrait 5 fois au dichlorométhane. Le solvant est séché sur sulfate de magnésium et éliminé. On purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (99) et de méthanol (1). Solide jaune (95 mg, 10 %). F = 220 C. IR (KBr) : 3401 (NH), 1602 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,55 (1H, NH), 8,97 (1H, 15 NH), 7,53 (4H arom.), 7,09 (4H arom.), 5,94 (1H, HC=C), 3,72 (3H, CH3N), 3,59 (2H, CH2-3), 2,93 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 314 (M+), 313, 299. Exemple 28 : 1 -(2 -b enzoxazolylméthylidène)-1,2,3 ,4-tétrahydro -p yrido[3 ,4-b]indole 20 A) N-(indol-3 yl-éthyl)-2-benzoxazolylacétarnide Un mélange de 2-benzoxazolylacétate d'éthyle (4 g, 1,9 mmol) et de tryptamine (3,1 g, 1,9 mmol) est chauffé à 110 C pendant 4 h. Après refroidissement, on extrait à l'acétone. Le solvant est évaporé et :le résidu est repris dans le diéthyléther. On essore et on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange de 25 chloroforme (95) et de méthanol (5). Solide blanc. F = 136 C. IR (KBr) : 3458, 3278 (NH), 1651 (CO), 1615 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,84 (1H, NH), 8,46 (1H, NH), 7,17 (1H, H2 indole), 7,69, 7,52, 7,35, 7,05, 6,95 (8H arom.), 3,88 (2H, CH2CO), 3,40 (2H, CH2-3), 2,85 (2H, CH2-4). B) 1-(2-benzoxazolylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro pyrido[3,4-bJindole 30 On opère comme dans le cas de l'exemple 27 à partir du N-(indol-3-yl-éthyl)-2-benzoxazolylacétamide (1 g, 3,13 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (0,6 ml) 2904973 48 dans 250 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (99,5) et de méthanol (0,5). Poudre jaune (100 mg, 11 %). F = 113 C. IR (KI3r) : 3401, 3297 (NH), 1616 (C=C). RMN'H (CDC13) : 8,48 (1H, NH), 8,12 (1H, NH), 7,51, 7,34, 7,19, 7,09 (8H 5 arom.), 5,36 (1H, HC=C), 3,65 (2H, CH2-3), 2,98 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 301 (M+), 172, 167. Exemple 29 : 1-(2-benzothiazolylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b1 indole 10 A) N-(indol-3-yl-éthyl)-2-benzothiazolylacétamide On opère comme dans le cas de la N-(indol-3-yl-éthyl)-2-benzoxazolylacétamide (Exemple 28), à partir du 2-benzothiazolylacétate d'éthyle (6,6 g, 2,9 mmol) et de la tryptamine (4,7 g, 2,9 mmol). Solide jaune (4,4 g, 45 %). F = 172 C. IR (KBr) : 3269 (NH), 1677 (CO), 1633 (C=C). RMN'H (CDC13) : 7,86, 7,55, 7,47, 7,41, 15 7,34, 7,19, 7,06 (8H arom.), 6,86 (1H, H2 indole), 4,00 (2H, CH2CO), 3,64 (2H, CH2-3), 2,97 (2H, CH2-4). B) 1-(2-benzothiazolylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro pyrido[3,4-b]indole On opère comme dans le cas de l'exemple 27 à partir de la Nù(indol-3-yl-éthyl)-2-benzothiazolylacétamide (1,8 g, 5,37 mmol) et d'oxychlorure de phosphore 2 0 (10,8 mmol) dans 100 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne d'alumine avec élution au dichlorométhane. Poudre orangée (0,34 g, 20 %). F = 60 C-62 C. IR (KBr) : 3286 (NH), 1597 (C=C). RMN 'H (CDC13) : 8,56 (1H, NH), 8,19 (1H, NH), 7,58, 7,41, 7,31, 7,29, 7,18 (8H, H arom.), 5,43 (1H, HC=C), 3,72 (2H, CH2-3), 3,06 (2H, CH2-4). SM (mL'z) : 317 (MI, 149. 25 EXEMPLE 5:: 1-ACYLMÉTHYLIDÈNE-1,2,3,4-TÉTRAHYDROPYRIDO[3,4-b] INDOLES Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau IV suivant ont été 30 synthétisés : TABLEAU V 2904973 49 R1 III O EXEMPLES R1 R2 R3 R7 30 H H H 31 H H H CH3 32 H H H Cl 33 H H H F 34 H H CH3 -CH3 35 CH3O H H 36 CH3O H H CH3 37 H CH3 H 38 H CH3 H CH3 39 H C2H5 H CH3 2904973 40 H CH3 H 41 H CH3 H SCI 42 H C2H5 H F 43 H C2H5 H Cl 44 CH3O H H 45 CH3O H H CI 46 H H H 47 H H Exemple 30 : 1-benzoylméthylidène-1,2,3,4-•tétrah yrido[3,4-bjindole A une suspension de 1-thioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]-indole (2 g, 9,9 mmol) dans 150 ml d'acétonitrile, on ajoute la 2-bromoacétophénone (2,36 g, 5 11,88 mmol) en solution dans 30 ml d'acétonitrile et on agite pendant 72 h à 20 C. On filtre l'insoluble et le filtrat est évaporé à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 100 ml d'acétonitrile, on ajoute la triéthylamine (5,3 g, 14,85 mmol) et on agite pendant 2 h à 20 C. On ajoute ensuite la triphénylphosphine (3,11 g, 11,88 mmol) et on chauffe au reflux pendant 24 h. On évapore à sec sous vide et le 10 résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'éther de pétrole (50) et de diéthyléther (50). Poudre jaune orange (1,71 g, 60 %). F : 194 C. IR (KBr) : 3434 (NH), 1600 (CO), 1583 (C=C). RMN-1H (CDC13) : 10,81 (1H, NH-9), 8,67 (1H, NH-2), 7,88 et 7,35 (5H, C6H5), 7,53 2904973 51 (1H, H5), 7,36 (1H, H8), 7,26 (1H, H7), 7,10 (1H, H6), 6,05 (1H, HC=C-1), 3,56 (2H, CH2-3), 2,97 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 288 (M+). Exemple 31 : 1-(4-toluoylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b1indole 5 On opère comme dans le cas de l'exemple 30 à partir du 1-thioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (2 g, 9,9 mmol) et de la 2-bromo-4'-méthylacétophénone (2,53 g, 11,88 mmol) dans 150 ml d'acétonitrile. La purification est faite par chromatographie sur colonne de silice avec élution avec un mélange de diéthyléther (50) et d'éther de pétrole (50). Poudre jaune (1,9 g, 57 %). 10 F : 242 C. IR (KBr) : 3449, 3138 (NH), 1601 (CO). RMN-1H (CDC13) : 10,73 (1H, NH-9), 8,42 (1H, NH-2), 7,85 (2H, H2', H6', C6H4CH3), 7,58 (1H, H5), 7,24 (5H, H6, H7, H8, H3', H5', C6H4CH3), 6,04 (1H, =CH-CO), 3,64 (2H, CH2-3), 3,05 (2H, CH2-4), 2, 37 (3H, CH3C6H4-). SM (m/z) : 302 (M+). 15 Exemple 32 : 1 -(4-chlorobenzo ly méthylidène)-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b1 indole On opère comme dans le cas de l'exemple 30 à partir du 1-thioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (2 g, 9,9 mmol) et de la 2-bromo-4'-chloroacétophénone (2,31 g, 9,9 mmol) dans 150 ml d'acétonitrile. La purification 20 est faite par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de diéthyléther (10) et d'éther de pétrole (90). Solide jaune orange (2,1 g, 65 %). F : 134 C. IR (KBr) : 3427, 3179 (NH), 1604 (CO). RMN-'H (CDC13) : 10,76 (1H, NH-9), 8,75 (1H, NH-2), 7,86 (2H, H5, H8), 7,57 (1H, H7), 7,27 (5H, H6, C6H4C1), 6,05 (1H, =CH-CO), 3,63 (2H, CH2-3), 3,03 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 322 2 5 (M+). Exemple 33 : 1 -(4- fluorobenzoylméthylidène) -1 ,2,3 ,4-tétrahydropyrido [3,4-bl indole On opère comme dans le cas de l'exemple 30 à partir du 1-thioxo-1,2,3,4- 30 tétrahydropyrido[3,4-b]indole (2 g, 9,9 mmol) et de 2-bromo-4'- fluorophénylacétophénone (2,15 g, 0,99 mmol) dans 170 ml d'acétonitrile. La 2904973 52 purification est faite par chromatographie sur colonne de silice avec élution avec un mélange de diéthyléther (60) et d'éther de pétrole (40). Poudre jaune (1,8 g, 60 %). F : 170 C. IR (KBr) : 3401 (NH), 1596 (CO). RMN-1H (CDC13) : 10,72 (1H, NH-9), 8,53 (1H, NH-2), 7,95 (2H, H5, H8), 7,58 (1H, H7), 7,28 (1H, H6), 7,08 (4H, 5 C6H4F), 6,01 (1H, =CH-CO), 3,64 (2H, CH2-3), 3,05 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 306 (M+). Exemple 34 : 1-(1-acétyl-1-méthylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydropyri dor3,4-b1 indole 10 On opère comme dans le cas de l'exemple 30 à partir du 1-thioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (2 g, 9,9 mmol) et de la 3-bromo-2-butanone (1,8 g, 11,8 mmol) dans 200 ml d'acétonitrile. La purification est faite par chromatographie sur colonne de silice avec élution par un mélange de diéthyléther (20) et d'éther de pétrole (80). Solide beige (0,48 g, 20 %). F : 198 C. IR (KBr) : 15 3390 (NH), 1617 (CO). RMN-1H (CDC13) : 8,94 (1H, NH), 7,53 (1H, H5), 7,43 (1H, H8), 7,26 (1H, H7), 7,07 (1H, H6), 3,67 (2H, CH2-3), 3,03 (2H, CH2-4), 2,20 (3H, CH3CO), 1,18 (3H, =CCH3). SM (m/z) : 240 (M+). Exemple 35 : 1-benzoylméthylidène-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydropyrido [3 ,4-b] 2 0 indole On opère comme dans le cas de l'exemple 30 à partir de 1-thioxo-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (2 g, 8,62 mmol) et de 2-bromoacétophénone (2,06 g, 10,34 mmol) dans 200 ml d'acétonitrile. La purification est faite par chromatographie sur colonne de silice avec

élution par un mélange de diéthyléther 2 5 (20) et d'éther de pétrole (80). Poudre jaune (2,6 g, 94 %). F : 190 C. IR (KBr) : 3442, 3192 (NH), 1604 (CO). RMN-1H (CDC13) : 10,43 (1H, NH), 7,95 (1H, H8), 7,41 (1H, H5), 6,96 (1H, H7), 6,14 (1H, =CH-CO), 3,87 (3H, CH3O), 3,64 (2H, CH2-3), 3,02 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 318 (M+), 213.

30 Exemple 36 : 1 -(4-toluoylméthylidène-6-méthoxy-1,2,3 ,4 -tétrahydropyri do [3 ,4-b] indole 2904973 53 On opère comme dans le cas de l'exemple 30 à partir de 1-thioxo-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (2 g, 8,62 mmol) et de 2-bromo-4-méthylacétophénone (2,2 g, 10,34 mmol) dans 250 ml d'acétonitrile. La purification est faite par chromatographie sur colonne de silice avec élution par un 5 mélange de diéthyléther (20) et d'éther de pétrole (80). Poudre orange (2 g, 60 %). F : 216 C. IR (KBr) : 3135 (NH), 1606 (CO). RMN-1H (CDC13) : 10,73 (1H, NH-9), 8,46 (1H, NH-2), 7,83 (1H, H8), 7,29 (1H, H5), 7,19 (4H, C6H4CH3), 6,97 (1H, H7), 6,05 (1H, =CH-CO), 3,86 (3H, CH3O), 3,64 (2H, CH2-3), 2,99 (2H, CH2-4), 2,37 (3H, C6H4CH3). SM (m/z) : 332 (M+).

10 Exemple 37 : 1 -b enzoylméthylidène9-méthyl-1,2,3 ,4 -tétrahydropyri do 1-3 ,4-bl indole A une solution de 1-benzoylméthylidène-1,2,3,4-tétrahydropyrido-[3,4-b]indole (1 g, 3,47 mmol) dans 110 ml de dichlorométhane refroidie à 0 C, on ajoute 15 successivement sous agitation une solution aqueuse de soude à 50 % (50 ml), le bromure de tri-n-butylbenzyl ammonium (370 mg) et l'iodure de méthyle (1,97 g, 13,88 mmol). On agite pendant 1 h 30 à 0`'C puis 4 h à 20 C. On ajoute 100 ml d'eau et on décante la phase organique. Après lavage avec 3 x 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec sous vide. On purifie par 20 chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de méthanol (3) et de dichlorométhane (97). Poudre jaune (0,80 g, 77 %). F : 162 C. IR (KBr) : 3181 (NH), 1599 (CO). RMN-'H (CDC13) : 11,33 (1H, NH-2), 7,84 (2H, H5), 7,53 (1H, H8), 7,37 (1H, H7), 7,29 (5H, C6H5), 7,11 (1H, H6), 6,12 (1H, =CH-CO), 3,99 (3H, NCH3), 3,53 (2H, CH2-3), 2,96 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 302 (M+).

25 Exemple 38 : 1-(4-toluoylméthylidène)-9-méthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b1 indole On opère comme dans le cas de l'exemple 37 à partir de 1-(4-toluoylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (0,8 g, 2,65 mmol) et de l'iodométhane 30 (1,5 g, 0,66 mmol) dans 100 ml de dichlorométhane. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de 2904973 54 dichlorométhane (99) et de méthanol (1). Solide jaune (0,57 g, 61 %). F : 122 C. IR (KBr) : 3400 (NH), 1599 (CO). RMN-1H (CDC13) : 11,28 (1H, NH-2), 7,74 (1H, H5), 7,52 (1H, H8), 7,40 (5H, H7, C6H4CH3), 7,08 (1H, H6), 6,12 (1H, =CH-CO), 3,94 (3H, CH3N),3,52 (2H, CH2-3), 2,94 (2H, CH2-4), 2,33 (3H, C6H4CH3).

5 SM (m/z) : 316 (M+). Exemple 39 : 1-(4-toluoylméthylidène)-9-méthyl-1,2,3,4-tétrahydropyridoj3,4- b]indole On opère comme dans le cas de l'exemple 37 à partir de 1-(4-toluoylméthylidène)- 10 1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (0,8 g, 2,65 mmol) et de l'iodoéthane (1,65 g, 10,6 mmol) dans 120 ml de dichlorométhane. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec le dichlorométhane. Solide jaune (0,3 g, 35 %). F : 160 C. IR (KBr) : 3420 (NH), 1595 (CO). RMN-1H (CDC13) : 11,36 (1H, NH), 7,74 (1H, H5), 7,53 (1H, H8), 7,29 (5H, H7, C6H4CH3), 7,10 (1H, H6), 6,09 (1H, 15 =CH-CO), 4,40 (2H, NCH2CH3), 3,53 (2H, CH2-3), 2,94 (2H, CH2-4), 2,93 (3H, C6H4CH3), 1,52 (3H, NCH2CH3). SM (m/z) : 330 (M+), 211. Exemple 40 : 1-(4-fluorobenzoylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-9-méthylpyrido [3,4-blindole 20 On opère comme dans le cas de l'exemple 37 à partir de 1-(4- fluorobenzoylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydropyri do[3,4-b]indole (0,5 g, 1,63 mmol) et de l'iodométhane (0,92 g, 6,52 mmol) dans 50 ml de dichlorométhane. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (97) et de méthanol (3). Solide jaune (0,4 g, 2 5 77 %). F : 138 C. IR (KBr) : 3420 (NH), 1593 (CO). RMN-1H (CDC13) : 11,27 (1H, NH), 7,83 et 7,52 (4H, C6H4F), 7,28 (2H, H5, H8), 7,10 (1H, H7), 7,02 (1H, H6), 6,05 (1H, =CHCO), 4,04 (3H, NCH3), 3, 51 (2H, CH2-3), 2,93 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 320 (M+).

30 Exemple 41 : 1(4-chlorob enzoylméthylidène)- 1,2,3 ,4- tétrahydro- 9-méthylp yri do [3,4-b]indole 2904973 On opère comme dans le cas de l'exemple 37 à partir de 1-(4-chlorobenzoylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydropyri do [3 ,4-b] indole (0,7 g, 0,17 mmol) et de iodométhane (1,23 g, 8,68 mmol) dans 90 ml de dichlorométhane. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant 5 avec un mélange de dichlorométhane (97) et de méthanol (3). Solide jaune (0,55 g, 75 %). F : 140 C. IR (KBr) : 3442 (NH), 1605 (CO). RMN-1H (CDC13) : 11,34 (1H, NH), 7,78 et 7,53 (4H, C6H4C1), 7,31 (3H, H5, H7, H8), 7,11 (1H, H6), 6,07 (1H, =CHCO), 3,97 (3H, NCH3), 3,54 (2H, CH2-3), 2,96 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 336 (M+).

10 Exemple 42: 1-(4-fluorobenzoylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-9-éthylpyrido[3,4-b] indole On opère comme dans le cas de l'exemple 37 à partir de 1-(4-fluorobenzoylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (0,7 g, 15 2,28 mmol) et de iodométhane (1,41 g, 9,7 mmol) dans 100 ml de dichlorométhane. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (99) et de méthanol (1). Poudre jaune (0,3 g, 27 %). F : 150 C. IR (KBr) : 3420 (NH), 1592 (CO). RMN-1H (CDC13) : 11,45 (1H, NH), 7,92 et 7,64 (4H, C6H4F), 7,39 (2H, H5, H8), 7,12 (2H, H6, H7), 6,12 20 (1H, =CHCO), 4,49 (2H, NCH2CH3), 3,61 (2H, CH2-3), 3,04 (2H, CH2-4), 1,62 (3H, CH2CH ). SM (m/z) : 334 (M+). Exemple 43 : 1-(4-chlorobenzoylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-9-éthylpyrido [3,4-b]indole 25 On opère comme dans le cas de l'exemple 37 à partir de 1-(4- chlorobenzoylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3 ,4-b]indole (0,9 g, 27,9 mmol) et de iodoéthane (1,74 g, 11,6 mmol) dans 100 ml de dichlorométhane. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (98) et de méthanol (2). Poudre jaune (0,35 g, 36 %). F : 158 C.

30 IR (KBr) : 1577 (CO). RMN-1H (CDC13) : 11,41 (1H, NH), 7,76 et 7,55 (4H, C6H4C1), 7,35 (1H, H5), 7,31 (1H, H8), 7,29 (1H, H7), 7,11 (1H, H6), 6,04 (1H, 2904973 56 =CHCO), 4,36 (2H, CH2CH3), 3,54 (2H, CH2-3), 2,96 (2H, CH2-4), 1,52 (3H, NCH2CH). SM (m/z) : 350 (M+). Exemple 44 : 1- (4- fluorobenzo ylméthylidène)- 1,2,3 ,4-tétrahydro- 6-métho xy- 5 pyrido [3,4-b]indole On opère comme dans le cas de l'exemple 30 à partir de 1-thioxo-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole (1,6 g, 6,9 mmol) et de 2-bromo-4-fluoroacétophénone (1,8 g, 8,28 mmol) dans 250 ml d'acétonitrile. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de diéthyléther 10 (40) et d'éther de pétrole (60). Poudre orange (1,6 g, 69 %). F : 214 C. IR (KBr) : 3210 (NH), 1597 (CO). RMN-'H (CDC13) : 10,68 (1H, NH), 8,70 (1H, NH), 7,88 et 7,21 (4H, C6H4F), 6,99 (1H, H8), 6,96 (2H H5 et H7), 6,00 (1H, =CHCO), 3,76 (3H, CH3O), 3, 62 (2H, CH2-3), 2,94 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 336 (M+).

15 Exemple 45 : 1-(4-chlorobenzoylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy- pyri do [3,4-b]indole On opère comme dans le cas de l'exemple 30 à partir de 1-thioxo-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole (1,6 g, 6,9 mmol) et de 2-bromo-4-chloroacétophénone (1,93 g, 8,28 mmol) dans 150 ml d'acétonitrile. On purifie par 2 0 chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de diéthyléther (10) et d'éther de pétrole (90). Poudre orange (1,3 g, 65 %). F : 114 C. IR (KBr) : 3305 (NH), 1611 (CO). RMN-1H (CDC13) : 10,71 (1H, NH), 8,43 (1H, NH), 7,81 et 7,30 (4H, C6H4C1), 7,22 (2H, H5, H8), 6,93 (1H, H7), 5,94 (1H, =CHCO), 3,78 (3H, CH3O), 3,59 (2H, CH2-3), 2,96 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 352 (M+).

25 Exemple 46 : 1 -(4-ani soylméthylidène) -1,2,3 ,4-tétrahydropyrido [3 ,4-b]indole On opère comme dans le cas de l'exemple 30 à partir de 1-thioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (2 g, 9,9 mmol) et de 2-bromo-4-méthoxyacétophénone (2,7 g, 11,88 mmol) dans 250 ml d'acétonitrile. On purifie 3 0 par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (99) et de méthanol (1). Poudre jaune (1,88 g, 60 %). F : 138 C.

2904973 57 IR (KBr) : 3315 (NH), 1699 (CO). RMN-'H (CDC13) : 11,20 (1H, NH), 7,65 (4H, C6H4OCH3), 7,68 (1H, H5), 7,48 (1H, H8), 7,25 (1H, H7), 7,18 (1H, H6), 6,06 (1H, =CHCO), 3,82 (3H, CH3O), 3,42 (2H, CH2-3), 2,96 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 318 (M+).

5 Exemple 47 : 1-(kphényl-1-benzoylméthylidène)-1,2,3,4-tétrahydropyri do[3 ,4-b1 indole On opère comme dans le cas de l'exemple 30 à partir de 1-thioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (2 g, 9,9 mmol) et de 2-bromo-1,2-diphényléthanone 10 (3,54 g, 12,87 mmol) dans 250 ml d'acétonitrile. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de diéthyléther (50) et d'éther de pétrole (50). Poudre jaune (1,25 g, 40 %). F : 258 C. IR (KBr) : 3445 (NH), 1586 (CO). RMN-'H (CDC13) : 12,23 (1H, NH)., 7,46 (1H, H5), 7,18 (10H, 2, C6H5), 7, 06 (2H, H7, H8), 7,00 (1H, H7), 3,56 (2H., CH2-3), 3,02 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 15 364 (M+). EXEMPLE 6 : TESTS D'ACTIVITE HYPNOTIQUE CHEZ LE POUSSIN L'effet sur l'état de vigilance de la valentonine, du 6-méthoxy-harmalan et de certains composés valentonergiques selon la présente invention a été testé chez des 20 poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 14 jours. Les animaux sont soumis à des programmes d'éclairement alterné comportant 12h d'obscurité (20h à 8h) et 12h d'éclairement (8h à 20h). La température ambiante est de 25 C pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22 C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l'éclairement est assuré par une lampe halogène (300 2 5 W), placée à 30 cm au-dessus du plancher du vivarium. Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 85 et 120 g. Les tests sont réalisés entre 14 et 15h. Les poussins sont allotés par groupes de 3, dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, soit en 30 solution aqueuse (pour les composés hydrosolubles tels que les mésylates), soit en solution éthanol/PEG 400/eau (25/50/25, V/V/V), à raison de 0,2 ml de solution 2904973 58 pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (valentonergiques et substances de référence) varient de 0,25 Moles à 5 Moles pour 100 g de poids vif Le placebo correspond à 0,2 ml de la solution pour 100 g de poids vif Lorsque l'éthanol est utilisé dans le solvant, son effet a été comparé 5 préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p.100) ou de l'eau distillée. Les solutions des produits testés ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 2,5 à 50 M de produit exactement pesées, additionnées soit de 2 ml pour préparation injectable (pour les 10 composés hydrosolubles), soit successivement de 0,5 ml d'éthanol pur puis de 1 ml de PEG 400, agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 0,5 ml d'eau distillée pour préparation injectable. Dans le tableau I ci après sont présentés les résultats obtenus après administration IM de doses comprises entre 0,25 et 5 Moles de produits testés, en solution dans 0,2 ml d'eau distillée ou du mélange 15 éthanol/PEG 400/eau, pour 100 g de poids vif . Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif ; ce qui correspond à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg de poids vif Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'état de veille des poussins pendant 2h, soit l'équivalent des 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de 2 0 cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 90 minutes, les 30 premières minutes étant le temps d'adaptation au dispositif Cinq stades de vigilance ont été définis : - stade 1 : veille active ; - stade 2 : animal couché, maintien de la tête avec tonicité, oeil ouvert ; 2 5 - stade 3 : sommeil léger, animal assoupi ; oeil fermé avec ouverture intermittente, posture immobile non modifiée par la stimulation ; - stade 4 : sommeil profond couché : relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière ; - stade 5 : sommeil debout : oeil fermé, immobile, tête tombante (catatonique).

2904973 59 Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de sommeil définis à l'examen des tracés électro-encéphalographiques dans cette espèce. La correspondance est la suivante : ^ Sommeil profond couché : stade 4 = slow wave sleep (SWS) 5 ^ Sommeil debout = sleep-like state I (SLSI). Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases de sommeil paradoxal, avec agitation de la tête, par exemple. L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins une heure après le réveil des animaux.

10 Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les observations du comportement des poussins à intervalles réguliers : - le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à celui du bec d'un poussin sur la vitre, correspond à un stimulus modéré. Il est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes) ; 15 - et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, laissée 2 minutes dans le vivarium. Il s'agit d'un stimulus puissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est à dire 6 fois, au moins, à chaque essai. Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de 20 recherche et consommation de nourriture ou de boisson. Le Temps de Sommeil (TS) et défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3), sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5). Le Temps de Sédation, postérieur au réveil, correspond au stade 2. Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage de l'état de veille active 2 5 (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5). Le Temps de Sommeil (TS) est égal à la durée de la période de sommeil allant de l'endormissement au réveil. Il est exprimé en minutes et en différence (minutes) par rapport au placebo (A TS vs placebo). Le temps total de sédation sur la période est exprimé en % de la période (Sed).

30 Les produits de références sont les composés valentonergiques suivants : Ethyl carbo 7 (produit insoluble dans l'eau) et le CF 054 MS (mésylate soluble dans 2904973 l'eau). Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots de 3 animaux, chaque valeur indiquée est la moyenne dans chaque lot de 3 poussins. Lorsque le nombre de lots est supérieur ou égal à 2, les chiffres indiqués sont les valeurs moyennes limites observées. N N N , CH3SO3H CF 054-MS TABLEAU VI Composé Dose TA (minutes) TS (mg/kg) (minutes) Placebo - NA 0 Mélatonine 1,16 NA 0 2,32 NA 0 4,64 NA 0 Pentobarbital 1,24 NA 0 2,48 13 36 Diazépam 2,85 2-7 24-70 Zolpidem 3,07 2 33 Valentonine 2,56 2-9 36-65 5,12 4-11 40-70 Ethyl carbo 7 1,48 9 18 2, 96 9-11 28-101 6-méthoxy harmalan 3 NA 0 Légende: NA : Non Applicable. Les animaux restent vigiles pendant toute la période 10 d'observation TA : Temps d'Assoupissement est égal au temps nécessaire pour passer de l'état de veille active à un état non vigile. H3CO 5 Ethyl carbo 7 2904973 61 TS : Temps de Sommeil est égal à la durée de la période de sommeil de l'endormissement au réveil. Résultats : Chez le poussin de cet âge hors essai, la durée d'un cycle veille sommeil est de 20 à 5 30 minutes pendant la journée. Il apparaît donc, dés la dose d' l mg/kg que 8 composés sur 17 testés induisent une diminution très forte de l'activité locomotrice attestée par une durée du premier sommeil supérieure à 20 minutes .Les animaux ne dorment pas après administration du placebo . Le nombre des produits testés dans ce cas , aux doses plus élevées, passe à 12/17 et 10 à 14/17 aux doses égales à 3 et à 10 mg/kg, respectivement , ainsi qu'en atteste l'examen des Tableaux VII à IX. Il existe une relation positive dose-effet nette pour la plupart des composés testés, avec une réduction du délai d'assoupissement lorsque la dose augmente. Sur 90 minutes, l'écart du temps de sédation, exprimé en pourcentage de la période 15 d'observation, avec celui observé après administration du placebo, est supérieur 50 p.cent pour 4 composés sur 17 dès la dose de 1mgkkg, pour 5 composés sur 17 à 3 mg/kg et pour 1 l composés sur 17 à 10 mg/kg. Les composés testés sont des méthane sulfonates, à l'exception de l'exemple 2 bis 2 0 qui est la forme base de l'exemple 2, de l'exemple 10 bis qui est la forme base de l'exemple 10 et des exemples 26, 28 et 29. TABLEAU VII (Dose : 1 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo (minutes) (minutes) (% période) (minutes) Exemple 1 21,5 22,5 31,5 22,5 Exemple 2 15,0 17,5 38,5 17,5 Exemple 2 bis 12,5 18,5 50,0 18,5 Exemple 5 10,0 27,5 41,5 27,5 Exemple 6 10,0 15,5 46,5 15,5 Exemple 8 12,5 46,0 46,0 52,0 2904973 62 Exemple 10 9,5 9,5 38,0 9,5 Exemple 10bis 14,0 19,0 55,0 17,0 Exemple 11 28,5 11,0 30,7 9,0 Exemple 12 22,0 9,0 20,3 7,0 Exemple 13 14,0 45,0 67,0 43,0 Exemple 14 11,0 17,0 48,0 15,0 Exemple 15 11,5 5,0 35,0 3,0 Exemple 22 15,0 55,0 66,0 55,0 Exemple 26 12,5 23,5 54,5 23,5 Exemple 28 17,5 38, 5 49,0 38,5 Exemple 29 25,0 27,5 45,0 27,5 Ethyl carbo 7 15,0 12,5 12,5 38, 0 CF 054-MS 10,0 10,0 10,0 27,0 TABLEAU VIII (Dose : 3 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo (minutes) (minutes) (% période) (minutes) Exemple 1 16,5 25,0 40,0 25,0 Exemple 2 20,0 20,0 34,0 20,0 Exemple 2 bis 8,3 44,0 67,0 44,0 Exemple 5 11,0 20,0 30,0 20,0 Exemple 6 17,0 16,0 32,5 16,0 Exemple 8 10,5 27,5 36,0 27,5 Exemple 10 6,5 21,5 43,0 21,5 Exemple 10bis 12,0 36,5 48,0 34,5 Exemple 11 14,9 23,0 48,6 21,0 Exemple 12 20,0 24,0 50,0 22,0 Exemple 13 19,0 16,0 46,0 14,0 Exemple 14 12,0 29,0 56,0 27,0 Exemple 15 13,0 7,0 21,0 5,0 2904973 63 Exemple 22 12,0 38,0 60,0 38,0 Exemple 26 4, 0 58,5 74,0 58,5 Exemple 28 8,5 53,5 68,5 53,5 Exemple 29 20,0 25,0 42,5 25,0 Ethyl carbo 7 10,0 53,5 57,5 53,5 CF 054-MS 14,0 42,0 55,0 42,0 TABLEAU IX (Dose : 10 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo (minutes) (minutes) (% période) (minutes) Exemple 1 17,5 15,5 39,0 15,5 Exemple 2 9,0 52,5 65,0 52,5 Exemple 2 bis 7,0 74,0 80,0 74,0 Exemple 5 15,0 21,5 40,5 21,5 Exemple 6 9,5 37,0 62,0 37,0 Exemple 8 9,0 52,0 61,5 52,0 Exemple 10 8,0 35,0 57,0 35,0 Exemple 10bis 5,0 58,5 74,0 56,5 Exemple 11 9,5 58,5 82,6 56,5 Exemple 12 13,5 45,0 57,5 43,0 Exemple 13 29,0 18,0 31,0 16,0 Exemple 14 9,0 28,0 46,0 26,0 Exemple 15 10,0 27,0 55,0 25,0 Exemple 22 10,0 60,0 80,0 60,0 Exemple 26 4,0 46,0 46,0 72,0 Exemple 28 13,5 31,5 69,0 31,5 Exemple 29 12,5 20,0 32,5 20,0 Ethyl carbo 7 7,0 67,5 76,5 67,5 CF 054-MS 9,5 42,0 55,0 42,0

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole de formule générale (I) suivante: R1 1 (I) dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6; R4 représente un groupe hétéroaryle de 3 à 10 atomes contenant un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N ou S les autres atomes étant des atomes de carbone, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6; un groupe -CN ; un groupe -(C=O)R7, dans lequel R7 représente un groupe NH2, un groupe alkyle en C1-C6 ou un phényle, le phényle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6, un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; un groupe -•(C=S) NH2 ; un groupe-(C=NOH)NH2 ; ou un groupe -(C=NOH)NH(C=O)R5, dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, le groupe alkyle étant éventuellement 2 0 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.

2. Dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon la revendication 1 25 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formules générales (II), (III), (IV) et (V) suivantes : R1 NH R6 H H et IV V 2904973 65 R1 NNH dans lesquelles R1 à R3 et R7 sont tels que définis dans la revendication 1, 5 X représente un atome de soufre ou le groupe NOH, R6 représente un groupe NH2 ou un groupe -NH(C=O)R5 dans lequel R5 est tel que défini dans la revendication 1, Het représente groupe hétéroaryle de 3 à 10 atomes contenant un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N ou S, les autres atomes 10 étant des atomes de carbone, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6 ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomè:res ou leurs mélanges. 15

3. Dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b].-indole selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formules 1 à 47 suivantes : MeO Hel\ N H NNH RI NH N p / R2/ R2 R3R7 R3 CN Il III O 2904973 66 3 MeO MeO 5 MeO NH N NH N ' NH / / CH3 / ON CH3 H CN CH3 8 9 H N N H H NH2 H HNH2 O 10 11 7 MeO N NH H H2 H2 5 12 13 2904973 67 O MeO MeO H2 14 15 H NNH CH3 N H 2 CH3 0 16 17 H '----5/\ j N NH / H NH2 MeO MeO 5 18 19 H N N H N N H H H NH2 H~ H NH2 C NOH 21 MeO N H N N ~//~~/1N H N H ,. , NH2 / NH2 CH3 NOH 22 23 s NOH 2904973 68 N H NHCOCH3 H NHCOCF3 NOH 24 NOH 25 NNH H 26 27 NNH H 28 29 30 31 CI 5 32 33 2904973 69 H3 35 MeO CH3 36 37 CH3 38 39 40 41 5 42 43 2904973 70 44 45 MeO MeO 10 46 et 47

4. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la revendication 2 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène par réaction de 5 Bischler-Napieralski du composé de formule générale (VI) suivante : R1 / I I R3 HN N CN H O VI dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 avec l'anhydride phosphorique ou l'oxych]orure de phosphore, avantageusement par chauffage dans le toluène.

5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le composé de formule générale (VI) est obtenu par amidification du composé de formule générale (VII) suivante : 71 2904973 RI N NH2 H VII dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1 avec le composé de formule générale (VIII) suivante CN R3 OEt 0 (VIII) 5 dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1, avantageusement par chauffage sans solvant ou avec du dioxane.

6. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la revendication 2 dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C6, par 10 alkylation du composé de formule générale (II) selon la revendication 2 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, au moyen d'un iodure d'alkyle de formule R2I dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C6, avantageusement dans un mélange de dichlorométhane et d'une solution aqueuse de soude en présence de benzyltriméthyl ammonium. 15

7. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la revendication 2 dans laquelle R7 représente un groupe NH2 par chauffage à 80 C dans l'acide polyphosphorique du composé de formule générale (II) selon la revendication 2. 20

8. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la revendication 2 dans laquelle X représente un atome de soufre et R6 représente le groupe NH2 par réaction du composé de formule générale (II) selon la revendication 2 avec la thioacétamide CH3CSNH2, avantageusement dans une solution de diméthylformamide en présence d'acide chlorhydrique. 2904973 72

9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la revendication 2 dans laquelle X représente un groupe NOH et R6 représente le groupe NH2 par chauffage à reflux du composé de formule générale (II) selon la 5 revendication 2 dans une solution aqueuse d'hydroxylamine.

10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la revendication 2 dans laquelle X représente un groupe NOH et R6 représente le groupe -NHCOR5 dans laquelle R5 est tel que défini dans la revendication 1 par 10 réaction du composé de formule générale (IV) selon la revendication 2 dans laquelle X représente un groupe NOH et R6 représente le groupe NH2 avec l'anhydride d'acide de formule générale (IX) suivante (R5CO)2O dans laquelle R5 est tel que défini dans la revendication 1, avantageusement dans une solution de diéthyléther ou de benzène. 15

11. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (V) selon la revendication 2 par réaction de Bischler-Napieralski du composé de formule générale (X) suivante : H '-'N\ ^Het 0 H X 2 0 dans laquelle Het est tel que défini dans la revendication 2 avec l'anhydride phosphorique ou l'oxychlorure de phosphore, avantageusement par chauffage dans le toluène.

12. Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le composé de 2 5 formule générale (X) est obtenu par amidification du composé de formule générale (VII) selon la revendication 5 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène avec le composé de formule générale (XI) suivante • 2904973 73 Het OEt O (XI) dans laquelle Het est tel que défini dans la revendication 2, avantageusement par chauffage sans solvant ou avec du dioxane. 5

13. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la revendication 2 dans laquelle R7 représente un groupe alkyle en C1-C6 ou un phényle, le phényle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6, un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 et R2 représente un atome d'hydrogène, par traitement, avantageusement dans l'acétonitrile, du composé de 10 formule générale (XII) suivante : XII dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 2, avec une bromoacétone de formule générale (XIII) suivante : Br R7 R3 O (XIII) dans laquelle R3 et R7 sont tels que définis dans la revendication 2, 15 suivi par un traitement avec une amine, avantageusement la triéthylamine, et une phosphine, avantageusement la triphénylphosphine P(C6H5)3, et par un chauffage prolongé.

14. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la 20 revendication 2 dans laquelle R7 représente un groupe alkyle en C1-C6 ou un phényle, le phényle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6, un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 et R2 ne représente pas un R1 2904973 74 atome d'hydrogène, par réaction d'un composé de formule générale (III) selon la revendication 2 dans laquelle R7 représente un groupe alkyle en C1-C6 ou un phényle, le phényle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6, un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 et R2 représente un atome 5 d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, avantageusement dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence de soude aqueuse et de bromure de N-benzyltri-n-butylammonium.

15. Association d'un dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'une 10 quelconque des revendications 1 à 3 et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (XIV) ou (XIVbis) suivante MeO MeO XIV N "N R16 1 R18 H R17 dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), 15 le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent. 20

16. Association selon la revendication 15 caractérisé en ce que le dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 est présent en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste.

17. Association selon la revendication 15 ou 16, caractérisée en ce que le dérivé 25 de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures. 2904973 75

18. Association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, caractérisée en ce que R18 représente un groupe méthyle ou éthyle, avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (XIV) ou (XIVbis) est choisi 5 parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : Me0 MeO ou leurs analogues hydrogénés, de formules : MeO MeO, 10 et ou le composé de formule 50 CH3 N H (50) M e 0

19. Composition pharmaceutique comprenant un dérivé de méthylidènepyrido[3,4-b]-indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou une association selon l'une quelconque des revendications 15 à 18 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.

20. Composition pharmaceutique comprenant l'association selon l'une 2 0 quelconque des revendications 15 à 18 et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (XIV) ou (XIVbis) : 2904973 76 H MeO MeO R16 xiv XlVbis dans laquelle R16 à R18 et le trait en pointillé sont tels que définis dans la revendication 15 en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps 5 destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil.

21. Composition selon l'une quelconque des revendications 19 ou 20, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, avantageusement par voie orale.

22. Dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou association selon l'une quelconque des revendications 15 à 18 ou composition selon l'une quelconque des revendications 19 à 21 pour son utilisation en tant que médicament. 15

23. Association selon l'une quelconque des revendications 15 à 18 ou composition contenant l'association selon l'une quelconque des revendications 19 à 21 pour son utilisation en tant que médicament destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles 2 0 que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.

24. Dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'une quelconque des 25 revendications 1 à 3 pour son utilisation en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de 10 2904973 77 la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages ( jet lag ) ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou 5 la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné, les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement et de la mort subite du 10 nourrisson.

25. Utilisation d'un dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants.

26. Composition cosmétique comprenant un dérivé de méthylidène-pyrido[3,4-b]-indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et un excipient cosmétiquement acceptable. 15