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FR2963790A1 - Docosahexaeneoate de panthenyle et son utilisation dans le traitement et la prevention des maladies cardiovasculaires - Google Patents

Docosahexaeneoate de panthenyle et son utilisation dans le traitement et la prevention des maladies cardiovasculaires Download PDF

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FR2963790A1
FR2963790A1 FR1056560A FR1056560A FR2963790A1 FR 2963790 A1 FR2963790 A1 FR 2963790A1 FR 1056560 A FR1056560 A FR 1056560A FR 1056560 A FR1056560 A FR 1056560A FR 2963790 A1 FR2963790 A1 FR 2963790A1
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Robert Letienne
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Pierre Fabre Medicament SA
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Abstract

La présente invention concerne le docosahexaénéoate de panthényle de formule suivante : Elle concerne également son procédé de préparation et une composition pharmaceutique les comprenant et son utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies cardiovasculaires et en particulier de la fibrillation auriculaire.

Description

La présente invention concerne un monoester de l'acide docosahexaénoïque (DHA) avec le panthénol ayant des propriétés particulières, notamment en tant que médicament dans le traitement et la prévention des maladies cardiovasculaires et de l'hypertension.
Les acides gras polyinsaturés de la série des Omega 3, en particulier l'acide docosahexaénoïque, sont connus pour leur potentiel d'utilisation dans le traitement de certaines maladies cardiovasculaires et la modulation des facteurs de risques correspondants. En particulier, ils sont connus dans le traitement de l'hyperlipidémie, de l'hypercholestérolémie et de l'hypertension. Les essais cliniques conduits avec des formulations contenant une forte concentration en ester éthylique de DHA sur des patients qui avaient souffert d'un infarctus du myocarde ont démontré leur efficacité en réduisant la mortalité et en particulier la mort subite. Ces résultats ont été en partie attribués à un effet de stabilisation des membranes cellulaires des cardiomyocytes ventriculaires, ce qui empêchent l'apparition d'arythmie maligne en présence de myocytes ischémiques chez les patients ayant subi un infarctus ou dans des modèles expérimentaux qui reproduisent de telles conditions.
Par ailleurs, il est également connu selon la demande de brevet WO 2004/047835 que les esters éthyliques de DHA peuvent être utilisés pour prévenir la fibrillation auriculaire. D'autre part, WO 2007/147899 décrit la préparation et l'utilisation de certains esters de DHA et en particulier les effets pharmaceutiques d'un ester de DHA particulier, le docosahexaénéoate de pyridin-3-ylméthyl (ester DHA de nicotinol). 30 Toutefois, les présents Inventeurs ont découvert que, d'une façon surprenante, un monoester particulier de DHA avec le panthénol possédait des propriétés particulièrement intéressantes dans le cadre du traitement des maladies cardiovasculaires.
Le panthénol est l'alcool dérivé de l'acide pantothénique, plus connue sous le nom de vitamine B5. Dans l'organisme, le panthénol se transforme en acide pantothénique qui devient alors une partie importante du composé « coenzyme A », qui est particulièrement intéressant dans le métabolisme cellulaire. En effet, il prend part au métabolisme des lipides, des glucides et des protides. Le panthénol participe également à la formation de l'acétylcholine et des stéroïdes de la surrénale. Il intervient également dans la détoxication des corps étrangers et dans la résistance aux infections.
De façon surprenante les inventeurs ont découvert que l'administration du docosahexaénéoate de panthényle ayant la formule suivante : O O N O H CH3 OH
à des porcs permettait d'augmenter la durée de la période réfractaire atriale (cf. exemple 2 de la présente demande) de façon significativement plus importante que les autres esters de DHA et en particulier par rapport au diester de panthénol et de DHA.
La présente invention a donc pour objet l'ester de l'acide docosahexaénoïque avec le 25 panthénol, ou docosahexaénéoate de panthényle, de formule suivante : 3 o o N p H CH3 OH ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, énantiomères, diastéréoisomères, ou leur mélange, y compris les mélanges racémiques.
En d'autres termes, la présente invention porte sur le 2,4-dihydroxy-3,3-diméthylbutanamido) propyl docosa 4,7, 10, 13, 16, 19- hexanoate ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, énantiomères, diastéréoisomères, ou leur mélange, y compris les mélanges racémiques.
Dans la présente invention, on entend désigner par « énantiomères » des composés isomères optiques qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par leur configuration spatiale et qui sont des images dans un miroir non superposables. On entend par « diastéréoisomères » les isomères optiques qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre. Au sens de la présente invention, un « mélange racémique » est un mélange en proportions égales des énantiomères lévogyre et dextrogyre d'une molécule chirale.
Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ou « acceptable sur le plan pharmaceutique » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
On entend désigner par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent: (1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium.
Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique et d'acide phosphorique.
Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide.
Dans un mode de réalisation particulier, l'ester de l'invention est le docosahexaenoate de panthényle, ou « ester DHA de D-panthénol », de formule A suivante: 5 O O N p H CH3 OH ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, énantiomères, diastéréoisomères, ou leur mélange, y compris les mélanges racémiques.
Une méthode de synthèse pour ce composé particulier est proposée dans l'exemple 1 de la présente demande.
La présente invention concerne en outre un procédé de préparation de l'ester de panthénol selon la présente invention, par estérification de l'acide docosahexaénoïque avec le panthénol, par exemple avec le D-panthénol, comprenant les étapes suivantes : a) Protection sélective de deux des fonctions OH du panthénol, en particulier du D-panthénol, par un groupe O-protecteur, avantageusement par le triméthyl chlorosilane, b) Estérification de la fonction OH non protégée par le DHA en présence de 1-[(1H-imidazol 1-yl)carbonyl]-lH-imidazol et de la N,N diméthylpyridin-4-amine, c) Déprotection des deux fonctions OH protégées.
La déprotection de l'étape c) est bien connue de l'homme du métier, et peut se faire par exemple dans du méthanol et de l'acide p-toluenesulfonique lorsque le groupe O-protecteur est le triméthyl chlorosilane.
Par le terme "groupe O-protecteur", on entend au sens de la présente invention tout substituant qui protège le groupe hydroxyle contre les réactions indésirables pendant la préparation du monoester, tels que les groupes O-protecteur décrits dans Greene, "Protective Groups In Organic synthesis" (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. « Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996).
La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant l'ester de DHA avec le panthénol, par exemple l'ester DHA de D-panthénol de formule A, selon la présente invention, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, la silice ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.30 Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols.
Pour une administration parentérale (intraveineuse, intramusculaire etc..), intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, 20 éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.
Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, de façon avantageuse par voie intraveineuse dans le cas des traitements post-infarctus. Dans ce cas, la composition pharmaceutique contient avantageusement un acide gras polyoxyéthyléné, tel que le solutol HS 15, et au moins un dérivé phospholipidique tel que cela a été décrit dans la demande FR0955612. 25 La composition pharmaceutique selon la présente invention peut comprendre d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique.
La présente invention concerne de plus l'ester de l'acide docosahexaénoïque selon la présente invention, i.e. le docosahexaénéoate de panthényle, et en particulier le docosahexaénéoate de panthényle de formule A, ou la composition pharmaceutique selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament.
La présente invention concerne en outre l'ester de l'acide docosahexaénoïque selon la présente invention, i.e. le docosahexaénéoate de panthényle, et en particulier le docosahexaénéoate de panthényle de formule A, ou la composition pharmaceutique selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des maladies cardiovasculaires, avantageusement choisies parmi l'arythmie auriculaire et/ou ventriculaire, la tachycardie et/ou la fibrillation ; à la prévention et/ou au traitement de maladies représentées par des défauts de la conduction électrique des cellules du myocarde ; à la prévention et/ou au traitement de facteurs de risques multiples de maladies cardiovasculaires, avantageusement choisis parmi l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, l'hypertension, notamment l'hypertension artérielle, et en particulier l'hypertension artérielle réfractaire, l'hyperlipidémie, les dyslipidémies, avantageusement les dyslipidémies mixtes, et/ou l'hyperactivité de facteur VII de coagulation sanguine ; au traitement et/ou à la prévention primaire ou secondaire de maladies cardiovasculaires dérivant de l'arythmie auriculaire et/ou ventriculaire, de la tachycardie, de la fibrillation et/ou de défauts de la conduction électrique induits par l'infarctus du myocarde, avantageusement de la mort subite ; et/ou au traitement post-infarctus.
Au sens de la présente invention, on entend par « hypertension artérielle réfractaire » une hypertension artérielle résistante au traitement lorsqu'il persiste une pression artérielle diastolique supérieure ou égale à 90 mmHg et/ ou une pression artérielle systolique supérieure ou égale à 140 mmHg malgré une trithérapie comportant un diurétique.
En d'autres termes, la présente invention concerne l'ester de l'acide docosahexaénoïque selon la présente invention, i.e. le docosahexaénéoate de panthényle, et en particulier le docosahexaénéoate de panthényle de formule A, ou la composition pharmaceutique selon la présente invention, pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter les maladies citées ci-dessus.
De manière avantageuse, la présente invention concerne l'ester de l'acide docosahexaénoïque selon la présente invention, i.e. le docosahexaénéoate de panthényle, en particulier le docosahexaénéoate de panthényle de formule A, ou la composition pharmaceutique selon la présente invention, pour son utilisation en tant que médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de la fibrillation auriculaire, et/ou de l'hypertension artérielle réfractaire.
L'invention sera mieux comprise en référence à la figure et aux exemples qui suivent.
La figure 1 représente les variations des périodes réfractaires (PRE) in vivo après administration du véhicule (véh), ou de l'éthyl ester de DHA, versus le docosahexaenoate de panthényle de l'invention, le diester de panthénol et de DHA, et le diester d'isosorbide et de DHA, selon le protocole décrit dans l'exemple 2 ci- dessous.
Les exemples suivants sont donnés à titre indicatif non limitatif.30 Exemple 1 : Synthèse du docosahexaénéoate de panthénvle de formule A
1. Synthèse du composé intermédiaire I dérivé du panthénol (protection des fonctions alcool côté gauche du panthénol)
o
O OH D-panthénol (n° CAS 81-13-0) composé I
Pour synthétiser ce composé, on utiliser un ballon tricol de contenance 2000mL purgée et maintenue sous atmosphère d'azote. OH o LCMS du composé I : (ES, m/z) :268 [M+Na]+, 513[2M+Na]+ A une solution de (2R)-2,4-dihydroxy-N-(3-hydroxypropyl)-3,3-diméthylbutanamide 15 (D-panthénol, 100g, 0,488 mol, 1,00 equiv) dans de l'acétone (1L) ont été ajoutés goutte à goutte 120 mL de triméthylchlorosilane (TMSCI) sous agitation, à une température de 10-15 °C.
La solution obtenue a ensuite été agitée pendant 3 heures à température ambiante, et 20 le pH de la solution a été ajusté à 7 avec de la triéthylamine. La solution résultante a ensuite été concentrée sous vide, et le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice avec un mélange d'éther de pétrole et d'acétone (5,5 : 1).
65g (54%) de (4R)-N-(3-hydroxypropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4- 25 carboxamide (composé I) sous forme de solide blanc ont été obtenus. 10 2. Synthèse du composé intermédiaire II = ester DHA du composé I o Composé I OH Composé II Pour synthétiser ce composé, on a utilisé un ballon tricol de contenance 1 L purgée et maintenue sous atmosphère inerte d'argon, dans lequel a été placée une solution d'acide (4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4, 7, 10, 13, 16, 19- hexaenoique (n° CAS 6217-54-5) (70g, 0,213mo1, 1,00 equiv), de l'1-[(lH-imidazol 1-yl)carbonyl]-1H-imidazole (51,9 g, 0,320 mol, 1,50 equiv), de la N,N-diméthylpyridin-4-amine (31,2g, 0,256 mol, 1,2 equiv) et du (4R)-N-3-hydroxypropyl-2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4-carboxamide (composé I)(62,7g , 0,256 mol, 1,20 equiv) dans du dichlorométhane (600mL).
La solution résultante a été agitée toute la nuit à température ambiante et ensuite diluée avec 200mL de dichlorométhane. La solution résultant a ensuite été lavée avec 2x100 mL d'eau. La phase organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice et a été élué au moyen d'un mélange d'éther de pétrole et d'acétone (40 : 1 - 20 :1) de sorte à obtenir 71,0 g (60%) de 3-{[(4R)-2,2,5,5-tetraméthyl-1,3-dioxan-4- yl]formamido}propyl(4Z,7Z,1 OZ, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoate (composé II) sous forme de solide incolore.25 3. Synthèse du docosahexaénéoate de panthényle de l'invention (déprotection des fonctions alcool) Composé II 1 O O CH3 Composé de formule A de l'invention
Pour synthétiser le composé de l'invention, on a utilisé un ballon tricol de contenance 1 L purgée et maintenue sous atmosphère inerte d'argon, dans laquelle a été placée une solution de 3-{[(4R)-2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxan-4- yl]formamido}propyl(4Z,7Z,10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoate (composé II) (71g, 0,128 mol, 1,00 equiv) dans du méthanol (710mL) et de l'acide p-toluenesulfonique (0,972g, 5,12 mmol, 0,04 equiv).
La solution résultante a ensuite été agitée toute la nuit à température ambiante. Le 20 mélange obtenu a été concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice avec de l'hexane :acétone (8 :1- 3 :1).
51,9g (79%) de 3-[(2R)-2,4-dihydroxy-3,3-diméthylbutanamido]propyl(4Z,7Z,1OZ, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19 hexaenoate (composé de formule A) ont été 25 obtenus sous forme d'une huile jaune. O OH LCMS du composé de formule A : (ES, m/z) : 516 [M+H]+, 538 [M+Na]+ UPLC du composé de formule A : colonne : Waters X-bridge C18 3,5µm, 2,1*50mm Phase mobile B : méthanol Phase mobile A : eau/0,05%TFA Gradient : de 15% jusqu'à 100% de B en 2,3 minutes, 100% B pendant 1,2 minutes, de 100% jusqu'à 15% de B en 0,1 minute, puis arrêt. Intensité du flux : 1,0 mL/min HPLC chirale du composé de formule A : ee%=98,1 % Colonne : chiralpak IA 0,46*25cm 5µm Phase mobile : Hexane :Ethanol = 96 :4 Intensité du flux : 1,5 mL/min HNMR du composé de formule A : (300 MHz, CDCl3, ppm) :8 0,92-0,99 (m, 9H), 1,83-1,90 (m, 2H), 2,07-2,09 (m, 2H), 2, 39-2,4 (m, 4H), 2,82-2,85 (m, 10H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3,49-3,56 (m, 2H), 4,04 (s, 1H), 4,14-4,17 (t, J=6,0 Hz, 2H), 5,29-5,42 (m, 12H), 7,02 (s, 1H).
Exemple 2 : Effet du docosahexaenoate de panthénvle de formule A selon l'invention sur la période réfractaire chez le porc
L'effet bénéfique du docosahexaenoate de panthényle de formule A sur les maladies cardiovasculaires a été mis en évidence en mesurant la période réfractaire atriale car il est connu que l'augmentation de la durée de ce paramètre est un évènement important pour réduire la survenue et la perpétuation d'arrythmies, en particulier la fibrillation atriale (Attuel et al, 1982 ; Wijffels et al., 1995).30 L'étude a été réalisée sur des porcs mâles de la ferme Landrace (20-25 kg). L'anesthésie a été maintenue avec de l'isoflurane (0,5-3% du volume pulmonaire tidal). Le nombre de respiration et le volume tidal ont été ajustés de sorte à maintenir les gaz du sang dans les limites physiologiques.
Une thoracotomie gauche latérale a été réalisée dans le quatrième espace intercostal et le péricarde a été ouvert. Des cathéters emplis de polyéthylène ont été introduits dans l'artère mammaire la plus proche pour mesurer la pression artérielle pendant l'expérience et dans la veine saphène gauche pour administrer des produits actifs ou un véhicule contrôle (véh).
L'électrocardiogramme (ECG) atrial a été continuellement enregistré, 3 électrodes étant placés dans l'épicardium et suturés, la quatrième servant de masse ayant été placé dans les muscles thoraciques. Ainsi, l'ECG permet d'obtenir des informations sur l'étage atrial. Deux électrodes bipolaires ont aussi été placées dans l'atrium gauche à des intervalles de 0,3 cm, elles sont maintenues par des crochets de pêche. Les stimulations électriques ont été réalisées par un stimulateur (DS 8000, WPI).
Après une période suffisante pour que les animaux se remettent de l'opération (paramètres hémodynamiques et gaz du sang stables et corrects), il a été possible de commencer à déterminer la période réfractaire pour les animaux traités avec l'agent actif ou le véhicule contrôle.
Une série de stimuli continus (Si) a été réalisée à un voltage assez bas (0.1 V), insuffisant pour stimuler le coeur, puis le voltage a été augmenté progressivement par pas de 0,1V pour trouver le seuil de stimulation qui permet de suivre la fréquence imposée. La recherche de ce seuil a été effectuée à chaque fréquence de stimulation.30 Deux longueurs de cycle basiques (LCB) de 400 et de 500 ms ont été utilisés. Une fois le seuil atteint, la stimulation S1 (train de 10 stimuli) était égale à 2 fois le voltage seuil et l'extrastimulus S2 était égal à 4 fois le seuil. Tous les 10 S1, un extrastimulus S2 était réalisé pendant la période réfractaire (i.e. 80 ms après le dernier S1, la période réfractaire devant en théorie durer au moins 100ms), et, ensuite, tous les 10 stimuli S1, un extrastimulus était réalisé à partir du dernier S1 (incréments de 5 en 5 ms) jusqu'à induire un battement.
L'intervalle le plus long sans réponse spécifique à S2 détermine la période réfractaire atriale (Wirth et al., 2003).
Le docosahexaenoate de panthényle de formule A a été dissout dans du dimethyl acetamide (DMA), du cremophor ELP (30/70) dilué 1/4 dans du glucose (5 %). Eventuellement, une solution de glucose 5% a été ajoutée après ultrasonification. Le docosahexaenoate de panthényle de formule A (quantité : 10 + 10 mg/kg, n=4) a été administré sous forme d'un bolus de 1 min et ensuite laissé diffuser pendant 40 minutes.
20 Le véhicule (Véh) est composé de dimethyl acetamide (DMA), du cremophor® ELP (30/70) dilué 1/4 dans du glucose (5 %).
Le véhicule a été administré de la même façon que l'agent actif.
25 Le diester de panthénol, le diester d'isosorbide, et l'éthyl ester ont été formulés et administrés de la même façon que le docosahexaenoate de panthényle de formule A.
L'éthyl ester est l'ester éthylique de DHA de formule suivante : o CH3 30 Le diester de panthénol a la formule suivante : 0 CH H OH Le diester d'isosorbide a la formule suivante : o H3C',~ CH3 o o Les résultats sont présentés sur la figure 1. Cette figure représente les variations des périodes réfractaires (PRE) in vivo après administration du véhicule (véh) versus le docosahexaenoate de panthényle de formule A selon le protocole décrit ci-dessus.
Les résultats présentés sur la figure 1 démontrent que le docosahexaenoate de panthényle de formule A augmente de façon significative les périodes réfractaires atriales (PREA) chez les animaux traités. L'administration de 10 mg/kg + 10 mg/kg de docosahexaenoate de panthényle de formule A en intraveineuse augmente en effet de 19 ± 2 ms (n=4, P<0.001) les PREA, tandis que le placébo est complètement dépourvu d'effet (-4 ± 3 ms, n=10, NS).
Par ailleurs, de façon surprenante, il a été constaté que le docosahexaenoate de panthényle de formule A, est significativement plus actif que le diester de panthénol (malgré la présence de 2 molécules de DHA par molécule de diester), ce qui renforce l'importance du composé de la présente invention. Ainsi, l'administration de docosahexaenoate de panthényle de formule A prolonge la période réfractaire atriale chez les animaux modèles et peut donc servir à réduire l'arrythmie, par exemple la durée et/ou l'occurrence de la fibrillation atriale (Attuel et al, 1982 ; Wijffels et al., 1995). Exemple 3: Modèle animal d'hypertension artérielle et d'hypertension artérielle réfractaire. L'oxyde nitrique jouant un rôle prépondérant, il semble intéressant d'utiliser un modèle animal d'hypertension artérielle où le rein tient une place importante, le modèle de DOCA-sel. Il s'agit d'un modèle bien décrit dans la littérature : une uninéphrectomie gauche est réalisée en même temps un capteur de télémétrie est placé dans l'animal pour enregistrer en continu la pression artérielle. Après une semaine de récupération, un traitement bi-hebdomadaire est réalisé pendant 4 semaines par une injection sous-cutanée de déoxycorticostérone acétate (DOCA, 25 mg/kg). Enfin du sodium est rajouté dans l'eau de boisson (1 %). Après 4 semaines, les rats sont en grande majorité hypertendus (75 à 80 %), avec une (pression artérielle systolique) PAS de 175 mmHg environ. Les rats hypertendus sont alors répartis au hasard dans les différents groupes prévus.
- témoins (huile d'olive, n=12) - docosahexaenoate de panthényle de formule A selon l'invention (40 mg/kg, n=12) - docosahexaenoate de panthényle de formule A selon l'invention (80 mg/kg, n=12) - Tri thérapie (diurétique, inhibiteur enzyme conversion, anti-calcéique par exemple le Lercanidipine, n=12) - Tri thérapie + docosahexaenoate de panthényle de formule A selon l'invention (80 mg/kg, n=12).
Les rats sont traités quotidiennement pendant 2 mois et la mesure de la pression artérielle systolique et/ou pression artérielle sanguine est relevée régulièrement. Le docosahexaenoate de panthényle de formule A permet donc de traiter l'hypertension artérielle réfractaire.
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Claims (7)

  1. REVENDICATIONS1. Ester de l'acide docosahexaénoïque avec le panthénol, de formule suivante : O o N O H CH3 OH ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, énantiomère, diastéréoisomère, ou leur mélange, y compris les mélanges racémiques.
  2. 2. Ester selon la revendication 1, de formule A suivante : O O N O H CH3 OH
  3. 3. Ester selon la revendication 1 ou la revendication 2, pour son utilisation en tant que médicament.
  4. 4. Composition pharmaceutique comprenant l'ester selon la revendication 1 ou 2 et un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
  5. 5. Ester selon la revendication 1 ou 2 ou composition selon la revendication 4, pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter des maladies cardiovasculaires choisies parmi : l'arythmie auriculaire et/ou ventriculaire, la tachycardie et/ou la fibrillation ; pour prévenir et/ou traiter des maladies présentant des défauts de la conduction électrique des cellules du myocarde ; pour prévenir et/ou traiter des facteurs de risques multiples de maladies cardiovasculaires choisis parmi : l' hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, l'hypertension, en particulier l'hypertension artérielle réfractaire, l'hyperlipidémie, les dyslipidémies, avantageusement les dyslipidémies mixtes; ou pour prévenir, de façon primaire ousecondaire, et/ou traiter des maladies cardiovasculaires dérivant de l'arythmie auriculaire et/ou ventriculaire, de la tachycardie, de la fibrillation et/ou de défauts de la conduction électrique induits par l'infarctus du myocarde, avantageusement de la mort subite et du traitement post-infarctus.
  6. 6. Ester selon la revendication 5, pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter la fibrillation auriculaire.
  7. 7. Procédé de préparation de l'ester selon les revendications 1 ou 2, comprenant les 10 étapes : a) Protection sélective de deux des fonctions OH du panthénol ou D-panthénol par un groupe O-protecteur, avantageusement par le triméthyl chlorosilane, b) Estérification de la fonction OH non protégée par le DHA en présence de 1- [(1H-imidazol 1-yl)carbonyl]-lH-imidazol et de la N,N diméthylpyridin-4-15 amine, c) Déprotection des deux fonctions OH protégées.5
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