FR2818651A1

FR2818651A1 - Synthese de nouvelles molecules heterocycliques oxygenees par reaction de metathese sur support solide utilisant de nouveaux linkers silyles

Info

Publication number: FR2818651A1
Application number: FR0017008A
Authority: FR
Inventors: Janine Cossy; Christophe Meyer; Neerja Bhatnagar; Lazo Laurence Gauzy; Jean Luc Haesslein
Original assignee: Hoechst Marion Roussel; Hoechst Marion Roussel Inc
Current assignee: Sanofi Aventis France; Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-12-26
Filing date: 2000-12-26
Publication date: 2002-06-28
Anticipated expiration: 2020-12-26
Also published as: FR2818651B1; WO2002051883A1

Abstract

L'invention a pour objet des résines modifiées de formule (A1) : (CF DESSIN DANS BOPI) avec Hal représente notamment chlore, leur application à la préparation de produits de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle n représente 0 ou 1, R1 et R4 soit forment ensemble un cycle saturé éventuellement substitué renfermant éventuellement oxygène ou NR5 soit R4 représente hydrogène ou alkyle et R1 représente hydrogène; carboxy; alkyle éventuellement interrompu par oxygène ou azote; aryle et hétérocycles renfermant oxygène, soufre et NR5, alkyle, aryle et hétérocycles étant éventuellement substitués;R2 et R3 soit forment ensemble un cycle saturé éventuellement substitué renfermant éventuellement oxygène ou NR5 soit représentent R1 ou alkényle,R5 représente hydrogène, alkyle ou phényle éventuellement substitués,certains produits de formule (I), leurs isomères et leurs sels.

Description

Synthèse de nouvelles molécules hétérocycliques oxygénées par réaction de métathèse sur support solide utilisant de nouveaux linkers silylés
La présente invention concerne la synthèse de nouvelles molécules hétérocycliques oxygénées par réaction de métathèse sur support solide utilisant de nouveaux linkers silylés.

La présente invention concerne la préparation de nouvelles résines modifiées par des linkers silylés et l'utilisation de ces résines modifiées comme supports solides pour la synthèse de produits en chimie organique.

La présente invention concerne également les procédés de préparation de telles résines modifiées.

La présente invention concerne également l'utilisation de résines modifiées par des linkers silylés à la préparation de molécules hétérocycliques oxygénées.

La présente invention concerne ainsi les procédés de synthèse de produits en chimie organique par utilisation des résines modifiées définies ci-après comme supports solides.

La présente invention concerne également certains des produits ainsi synthétisés par utilisation de ces résines modifiées comme supports solides.

Le schéma général de la figure 1 ci-après représente ainsi les différentes étapes nécessaires à l'obtention d'abord des résines modifiées de formule (Al) puis des produits synthétisés par utilisation de ces résines modifiées soit les produits de formule (I') que l'on peut obtenir par la voie A ou par la voie B telles que décrites ci-après.

La présente invention concerne les résines modifiées de formule (Al) :

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène,

représente un reste de résine et

représente un reste de linker dans lequel Si représente un atome de silicium et Hal représente un atome d'halogène.

La présente invention concerne plus particulièrement les résines modifiées de formule (Al) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (A) :

représente un reste de résine et

représente un reste de linker dans lequel Si représente un atome de silicium.

La présente invention concerne également un procédé de préparation de résines modifiées de formule (Al) telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on soumet un

produit de formule (II) :

a la signification indiquée ci-dessus et W représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, à l'action d'un dérivé du lithium pour obtenir un produit de formule (III)

dans laquelle Li représente un atome de lithium, produit de formule (III) que l'on soumet à l'action du linker silylé de formule AllylMeSiHal2 pour obtenir un produit de formule (Al') :

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène,

produits de formule (Al') qui peuvent être des produits de formule (Al) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (Al), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées pour obtenir les résines modifiées de formule (Al) telles que définies à la revendication 1. Dans les produits indiqués ci-dessus, l'atome d'halogène représente de préférence un atome de chlore ou de brome.

La présente demande concerne ainsi la préparation de résines modifiées par utilisation de linkers silylés.

Dans de tels linkers silylés, l'atome de silicium est substitué par un groupement allyle et un atome de chlore. De tels groupements peuvent être introduits sur la résine de formule (III) par exemple en effectuant une réaction de silylation du groupement aryl lithié du produit de formule (III) comme indiqué ci-dessus.

On peut ainsi préparer des résines selon la présente invention comme indiqué sur le schéma de la figure 1. Ainsi, on procède d'abord à la lithiation de la résine de formule (II) par réaction d'un dérivé du lithium comme un aryllithium ou un alkyllithium tel que par exemple phényllithium, MeLi ou nBuLi, sur l'atome d'hydrogène ou l'atome d'halogène, notamment un atome de brome, du composé de formule (II) pour obtenir le produit de formule (III) puis on procède à la silylation par réaction sur le lithium de la résine de formule (III), du linker allyldichlorométhylsilane pour obtenir le produit de formule (Al').

La présente invention concerne également l'application des

résines modifiées de formule (Al) telle que définies à la revendication 1 à la préparation de produits de formule (I) :

dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 1, R1 et R4 sont tels que : soit R1 et R4 forment ensemble un cycle saturé carboné renfermant éventuellement un atome d'oxygène ou un radical NR5 constitué au plus de 6 chaînons éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué comme indiqué ci-dessous, soit R1 et R4, identiques ou différents, sont tels que : R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

linéaire ou ramifié renfermant au plus 3 atomes de carbone, RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou d'azote, les radicaux aryle constitués de 6 à 10 chaînons et les radicaux hétérocycliques saturés ou insaturés renfermant au plus 8 chaînons dont un ou plusieurs chaînons choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et le radical NR5, les radicaux alkyle, aryle et hétérocycliques définis cidessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle éventuellement protégés ; les radicaux alkyle, alcoxy ou alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone dans lesquels les atomes de soufre sont éventuellement oxydés par un ou deux atomes d'oxygène en radical sulfoxyde ou sulfone ; les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 chaînons éventuellement substitués par un radical hydroxyle ou alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone ; les radicaux acyle renfermant au plus 7 atomes de carbone ; cyano ; trifluorométhyle ; trifluorométhoxy ; nitro ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; tétrazolyle ;-NH2, -NH (alk),-N (alk) (alk) ;-S02-NH-CO-NHR5 ;-C (0)-NH2,-C (0)- NH (alk),-C (O)-N (alk) (alk),-NH-C (O)- (alk),-N (alk)-C (O)- (alk) ; NCO2alk ; NHBoc ; et phényle lui même éventuellement substitué par un radical alkyle ou alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, R2 et R3 sont tels que : soit R2 et R3 forment ensemble un cycle saturé carboné renfermant éventuellement un atome d'oxygène ou un radical NR5 constitué de 5 ou 6 chaînons éventuellement substitués par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué comme indiqué ci-dessous, soit R2 et R3, identiques ou différents entre eux et

identiques ou différents de RI, représentent les valeurs de RI et un radical alcényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical carboxy

estérifié, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone ou un radical phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le radical hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle (Ts = tosyl = p-méthylphényle sulfonyl) et alcoxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux cyano, nitro et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné-raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des dits produits de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet une résine modifiée de formule (Al) telle que définie ci-dessus à l'action d'un alcool de formule (IV) :

dans laquelle RI'et R4'ont respectivement les significations indiquées ci-dessus pour R1 et R4, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et n représente la valeur 0 ou 1, pour obtenir un produit de formule (V) :

dans laquelle'Boule-phényle-', Si, R1', R4'et n ont les significations indiquées ci-dessus,

produit de formule (V) que l'on cyclise en présence d'un catalyseur en produit de formule (VI) :

dans laquelle'Boule-phényle-', Si, R1', R4'et n ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet : (voie A) soit à un produit de formules (VII) ou (VII') :

dans lesquelles R2'et R3'ont les significations indiquées ci-dessus pour R2 et R3 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et P et P'identiques ou différents représentent des groupements protecteurs du radical hydroxyle, pour obtenir un produit de formule (I') :

dans laquelle R1', R2', R3', R4'et n les significations indiquées ci-dessus

(voie B) soit l'on soumet le produit de formule (VI) telle que définie ci-dessus à l'action d'un dérivé du lithium de formule QLi dans laquelle Q représente un radical aryle ou un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone pour une ouverture du cycle renfermant l'atome de silicium et obtenir ainsi un produit de formule (VIII) :

dans laquelle'Boule-phényle-', Si, n, Q, R4'et RI'ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec un chlorure de silane de formule VSiCl dans laquelle V représente un groupe de trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical phényle, pour obtenir un produit de formule (IX) :

dans laquelle'Boule-phényle-', Si, n, Q, R4'et RI'ont les significations indiquées ci-dessus, et SiV représente le reste de chlorure de silane dans lequel V a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on fait réagir avec un produit de formules (VII) ou (VII') telles que définies ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (I') telle que définie ci-dessus, produits de formules (I') qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque :

i) une réaction d'estérification de fonction acide, ii) une réaction de saponification de fonction ester en fonc- tion acide, iii) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, iv) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, v) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, vi) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, vii) une réaction d'alkylation d'un radical amino (alkylation avec base de Mitsunobu), viii) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, ix) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, x) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, les dits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

L'utilisation de résines modifiées par un tel linker silylé permet ainsi d'immobiliser des substrats sur support solide sans laisser de traces du linker dans le produit final. On utilise une résine avec un linker silylé de formule (A) permettant le greffage d'un substrat alcool éthylénique de formule (IV) sur support solide : la mise au point d'une réaction de métathèse intramoléculaire du produit de formule (V) ainsi obtenu permet d'obtenir ultérieurement une grande variété de composés hétérocycliques de formule (I).

On prépare ainsi des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus : Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : le terme cycle saturé carboné renfermant éventuellement un atome d'oxygène ou un radical NR5 constitué au plus de 6

chaînons éventuellement substitués désigne un radical carbocyclique tel que cycloalkyle tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle et désigne également un radical hétérocyclique tel que notamment les radicaux pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou pipéridyle, le terme radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 3,4 ou 6 atomes de carbone désigne les radicaux comportant le nombre indiqué d'atomes de carbone choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle et isohexyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : ainsi notamment le terme radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tertbutyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, le terme radical aryle constitué de 6 à 10 chaînons désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle - comme radical alkyle substitué par un radical aryle, on peut citer les radicaux dans lesquels le reste de radical aryle et le reste de radical alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus dans les définitions respectives de aryle et alkyle : on peut citer ainsi par exemple les radicaux benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, phénylpentyle, phénylhexyle, naphtylméthyle, naphtyléthyle, naphtylpropyle, naphtylbutyle ou encore naphtylpentyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, étant entendu comme indiqué ci-dessus que ces radicaux sont éventuellement substitués sur le reste de radical aryle et/ou sur le reste de radical alkyle, - comme radical aryle substitué par un radical alkyle, on peut citer de même les radicaux dans lesquels le reste de radical aryle et le reste de radical alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus dans les définitions

respectives de aryle et alkyle : on peut citer ainsi par exemple les radicaux tosyle (p-méthylphényle sulfonyle), ou encore.. ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, étant entendu comme indiqué ci-dessus que ces radicaux sont éventuellement substitués sur le reste de radical aryle et/ou sur le reste de radical alkyle.

- le terme radical hétérocyclique saturé ou insaturé constitué au plus de 8 chaînons renfermant un ou plusieurs chaînons choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et le radical NR5, éventuellement substitué désigne ainsi un radical carbocyclique interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être ainsi identiques ou différents : on peut citer notamment les radicaux thiényle, furyle, furazannyle, pyrannyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, isothiazolyle, isoxazolyle ; les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, delta-2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, delta-3-pyrazolinyle, pipéridyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, morpholinyle, thiazolyle, étant entendu que dans ces radicaux, le cas échéant, les atomes d'azote sont sous forme NR5 avec R5 tel que défini ci-dessus et que tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus, - le terme atome d'halogène désigne l'atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode, et de préférence l'atome de chlore ou de brome, - le terme radical alcényle linéaire ou ramifié renfermant 4 atomes de carbone désigne notamment les radicaux vinyle, 1propényle, allyle, butényle, 3-méthyl-2-butényle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone désigne des radicaux tels que notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tertbutylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : dans ces radicaux alkylthio, les atomes de soufre sont évntuellement oxydés en radicaux sulfoxyde ou sulfone

correspondants, - le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical cycloalkyle désigne les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle et tout particulièrement les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle, -le terme acyle désigne un radical R-C (O)- dans lequel R représente un radical choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical pyrrolidinyle : le terme acyle désigne ainsi notamment les radicaux formyle, les radicaux acétyle, propionyle, butanoyl, pentanole, hexanoyl, benzoyle et pyrrolidinylcarbonyle, - parmi les valeurs de R5, R5 peut représenter notamment un groupement protecteur de l'atome d'azote : on désigne ainsi les groupements protecteurs classiques tels que notamment ceux décrits dans le document de référence Protective Groups - T. Greene : on peut citer par exemple le radical carboxy estérifié (BOC), le radical alkyle, phényle, phénylalkyle ou alkylphényle tel que définis ci-dessus, ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus et ciaprès.

- les radicaux NH (alk), N (alk) (alk), S02-NH-CO-NHR5,-C (O)- NH (alk),-C (O)-N (alk) (alk),-NH-C (O)- (alk) et-N (alk)-C (O)- (alk) désigne les radicaux dans lesquels alk désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de préférence au plus 4 atomes de carbone tel que défini ci-dessus
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être libres ou salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine,

la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la tri- éthylamine, la N, N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxy- méthyl) amino-méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyles, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta- éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.

Dans le cadre de la présente invention, on peut donc opérer de la façon suivante : A l'étape b) du schéma de la figure 1, on fait réagir le produit de formule (II) avec un dérivé du lithium de formule alkylLi ou arylLi éventuellement en présence de tétraméthyléthylènediamine (TMEDA) pour obtenir les produits de formule (III) telle que définie ci-dessus. Le dérivé du lithium de formule alkylLi ou arylLi est tel que alk représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant

au plus 4 atomes de carbone et peut être notamment nBuLi, MeLi ou phénylLi.

A l'étape b) du schéma de la figure 1, on utilise donc un linker allylchlorosilane possédant un site d'ancrage qui réagit avec les composés de formule (III) pour donner des produits de formule (Al') : ainsi on peut notamment soumettre le produit de formule (III) à l'action du linker silylé de

formule AllylMeSiC12 dans un solvant tel que le cyclohexane pendant 1 heure à TA.

A l'étape c) du schéma de la figure 1, le chlorosilane de formule (Al') peut dans un premier temps réagir avec une grande diversité d'alcools éthyléniques de formule (IV) pour donner des produits de formule (V).

A l'étape d) du schéma de la figure 1, une réaction de métathèse cyclique intramoléculaire peut être effectuée sur les produits de formule (V) entre l'alcool éthylénique immobilisé sur support solide et le groupement allyle du linker silylé.

Par la suite, le décrochage du substrat peut s'effectuer selon deux voies différentes dites voie A suivant l'étape f) et voie B suivant les étapes e), g) et f), indiquées sur le schéma de la figure 1.

Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit par le schéma de la figure 1 peut être réalisé de la façon suivante.

Selon la voie A, étape f), le traitement des allylsiloxanes cycliques de formule (VI) par un produit de formules (VII) ou (VII') telles que définies ci-dessus en présence d'une quantité catalytique de triflate de triméthylsilyle (autres catalyseurs possibles : éthérate de trifluorure de bore BF3Et20 ou encore tétrachlorure de titane TiCl4) permet de préparer des hétérocycles oxygénés tri-ou tétra-substitués de formule (I) telle que définie ci-dessus.

Dans les produits de formules (VII) ou (VII') telles que définies ci-dessus, R2 et R3 sont tels que : ou bien R2 et R3 représentent hydrogène, ou bien l'un de R2 et R3 représente

hydrogène et l'autre est choisi parmi les valeurs définies ci-dessus pour R2 et R3 ou bien encore R2 et R3 forment ensemble un cycle comme indiqué ci-dessus : ainsi les produits de formules (VII) ou (VII') peuvent représenter un aldéhyde, un acétal ou une cétone.

Dans les produits de formule (VII') telle que définie cidessus, P et P'identiques ou différents représentent des groupements protecteurs du radical hydroxyle : ainsi P et P' peuvent représenter notamment un radical méthyle ou éthyle ou encore former ensemble un cycle constitué de 5 ou 6 chaînons renfermant ainsi deux atomes d'oxygène. Des exemples de tels produits de formules (VII) et (VII') sont donnés ci-après et dans la partie expérimentale.

Selon la voie B, à l'étape e) de la figure 1, on soumet les allylsiloxanes cycliques de formule (VI) à l'action d'un dérivé du lithium de formule QLi dans laquelle Q a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir des alcools éthyléniques de formule (VIII) telle que définie ci-dessus : on utilise notamment le méthyllithium MeLi, nBuLi ou PheLi.

A l'étape g) de la figure 1, les produits de formule (VIII) obtenus peuvent être protégés sous forme d'éthers silylés de formule (IX) par traitement avec un chlorure de silane de formule VSCl telle que définie ci-dessus pour obtenir un produit de formule (IX) telle que définie ci-dessus. Comme

exemples de tels chlorure de silane de formule VSC1, on peut citer par exemple : le TMSC1 ou chlorure de triméthylsilane le TESCl ou chlorure de triéthylsilane le TBSC1 ou chlorure de tbutyldiméthylsilane le TBDPSC1 ou chlorure de tbutyldiphénylsilane le TPSCl ou chlorure de triphénylsilane.

On utilise par exemple le chlorure de triméthylsilane.

Puis suivant l'étape f), le traitement des allylsiloxanes acycliques de formule (IX) par réaction avec un produit de formule (VII) ou (VII') telles que définies ci-dessus en présence d'une quantité catalytique de triflate de triméthylsilyle, permet de préparer des hétérocycles oxygénés tri-ou tétra-substitués de formule (I) telle que définie ci-

dessus.

Les différentes étapes a) jusqu'à g) du schéma général de la figure 1 peuvent notamment être réalisées dans les conditions réactionnelles suivantes : Etape a) : nBuLi, TMEDA, cyclohexane, 65OC, 4h30 ; Etape b) : AllylMeSiCl2, cyclohexane, ta, lh Etape c) : NEt3, THF rt, 15h ;

Etape d) : Cl2 < PCy3) 2Ru=CHPh, CiCHCHsCI, 60 C, 8h (3 fois) ; Etape e) : MeLi, THF, ta, 3h ; Etape f) : TMSC1, CH2C12, lh puis TMSOTf, CH2C12,-78 C à - 50 C, 5h ; Etape g) : TMSC1, NEt3, THF, rt, 3h ; On peut indiquer que les conditions des étapes (a) et (b) sont issues de la référence suivante : Farall, M. J. ; Fréchet, J. M. J. J. Org. Chem. 1976,41, 3877- 3882.

Par ailleurs la chimie en phase homogène a été décrite auparavant dans les références suivantes : Meyer, C. ; Cossy, J. Tetrahedron Lett. 1997,38, 7861-7864 Cassidy, J. H. ; Marsden, S. P. ; Stemp, G. Synlett 1997,1411- 1413.

On peut indiquer également d'autres conditions réactionnelles pouvant être utilisées pour les différentes étapes suivantes : Etape (c) : bases pouvant être utilisées : NiPr2Et, imidazole, pyridine, DMAP solvants pouvant être utilisés : CHC13, CH2C12, DMF.

Etape d) : des exemples de catalyseurs pouvant être utilisés à cette étape sont indiqués sur la figure 7 ci-après.

Comme solvants pouvant être utilisés à cette étape, on peut citer : CH2Cl2, benzène, toluène 1,2-dichloroéthane Etape (f) : acides de Lewis pouvant être utilisés : BF30. Et2, TiCl4.

Les produits de formule (I') représentent des produits de formule (I) dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées : ainsi, selon les valeurs de Rl', R2, R3'et R4', les produits de formule (I')

peuvent constituer ou pas des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus : ainsi pour obtenir des produits de formule (I) ou pour les transformer en d'autres produits de formule (I), on peut soumettre les produits de formule (I') à une ou plusieurs des réactions i) à x) indiquées ci-dessus. i) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. ii) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique ou encore en utilisant l'iodure de triméthylsilane (TMSI) ou le tribromure de bore (BBr3). iii) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofurane ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.

Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. iv) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.

v) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides ou encore par utilisation de pyridinium chlorochromate (PCC) ou pyridinium dichromate (PDC) dans les solvants appropriés tels que par exemple le dichlorométhane ou le diméthylformamide DMF. vi) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit : J. Organometallic Chemistry., 33,337 (1971) KOZIMA S. & coll.

On peut noter que la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de l'amine adéquate. vii) la réaction d'alkylation d'un radical amino peut être réalisée dans les conditions usuelles de l'homme du métier telles que par exemple en présence de K2CO3 ou Na2CO3 sur un dérivé halogéné. viii) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.

Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.

On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.

ix) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. x) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.

Il est entendu que les réactions décrites ci-dessus peuvent être effectuées comme indiqué ou encore, le cas échéant, selon d'autres méthodes usuelles connues de l'homme du métier.

La présente invention concerne plus précisément l'application telle que définie ci-dessus dans laquelle les produits de formule (I) répondent à la formule (Ia) :

dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 1, Ria et R4a sont tels que : soit Ria et R4a forment ensemble un cycle choisi parmi les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou pipéridyle, dans lesquels, le cas échéant, l'atome d'azote est sous forme NR5a, éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit Ria et R4a sont tels que : R4a représente un atome d'hydrogène et Ria est choisi parmi l'atome d'hydrogène ; le radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ; les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone ; le radical phényle ; les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle,, pyridyle, pyrazinyle,

pyrimidinyle, pyridazinyle, isothiazolyle, isoxazolyle ; les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle dans lesquels les atomes d'azote sont sous forme NR5a ; les radicaux alkyle et phényle définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle éventuellement protégés ; les radicaux alcoxy ou alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone dans lesquels les atomes de soufre sont éventuellement oxydés par un deux atomes d'oxygène en radical sulfoxyde ou sulfone ; cyano ; trifluorométhyle ; trifluorométhoxy ; nitro ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; tétrazolyle-NH2,- NH (alk),-N (alk) (alk) et phényle lui même éventuellement substitué par un radical alkyle ou alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical phényle étant de plus éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R2a et R3a sont tels que : soit R2a et R3a forment ensemble un cycle choisi parmi les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou pipéridyle, dans lesquels, le cas échéant, l'atome d'azote est sous forme NR5a, éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit R2a et R3a, identiques ou différents entre eux et identiques ou différents de Ria, représentent les valeurs de Ria et un radical alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, R5a représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant euxmêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le radical hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle (dont tosyle) et alcoxy linéaires et

ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux cyano, nitro et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné-raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ia).

La présente invention concerne encore plus précisément l'application telle que définie ci-dessus dans laquelle les produits de formule (I) répondent à la formule (Ib) :

dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 1, Rib est choisi parmi le radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ; les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone ; le radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical pyrrolyle dans lequel l'atome d'azote est sous forme NR5b ; R4b représente un atome d'hydrogène, R2b et R3b sont tels que : soit R2b et R3b forment ensemble un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou pipéridyle dans lequel l'atome d'azote est sous forme NR5b, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit R2b et R3b, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle ou alkényle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical pyrrolyle dans lequel l'atome d'azote est sous forme NR5b et le radical phényle éventuellement substitué

par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, cyano et nitro, R5b représente un atome d'hydrogène, un radical phényle, tosyle (Ts) ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné-raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ib).

La présente invention concerne notamment l'application telle que définie ci-dessus caractérisée en ce que pour la préparation de produits de formule (I), (Ia) ou (Ib) l'on utilise une résine de formule (A) telle que définie à la revendication 2.

La présente invention concerne également les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (Ib) étant entendu que lorsque R4b représente un atome d'hydrogène, Rib représente un radical phényle non substitué et n représente 0 ou 1, alors R2b et R3b ne sont pas tels que : tous deux représentent un radical méthyle ou tous deux forment ensemble un radical cyclohexyle ou l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical phényle non substitué.

La présente invention concerne plus particulièrement la Résine 3 décrite ci-après qui constitue l'exemple 1 décrit ci-après dans la partie expérimentale.

Les produits de formule (I) préparés selon la présente invention suivant le schéma de la figure 1, ont notamment les structures indiquées sur la figure 2 décrite ci-après.

La présente invention concerne tout particulièrement les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus suivants : - 5- (4-Chlorophényl)-2, 2-diméthyl-3-vinyltêtrahydrofurane (6B)

- 5-Hexyl-2, 2-diméthyl-3-vinyltétrahydrofurane (6C) - 2-Phényl-8-tosyl-4-vinyl-1-oxa-8-azaspiro[4. 5]décane (7A) - 6-Méthyl-2-phényl-4-vinyl-1-oxaspiro[4. 5]décane (8A et 8A')

- 6-Méthyl-2-phényl-4-vinyl-1-oxaspiro[4. 4]nonane (9A) - 2-Méthyl-2-propyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (11A) - 2-Méthyl-2- (3-méthyl-but-3-ényl)-5-phényl-3vinyltétrahydrofurane (12A) - 2-Méthyl-2, 5-diphényl-3-vinyltétrahydrofurane (13A) - 2- (4-Nitrophényl)-5-phényl-3-vinyltêtrahydrofurane (15A et 15A') - 2-Hexyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (16A) - 5-Phényl-2- (l-tosylpyrrol-2-yl)-3-vinyltétrahydrofurane (17A et 17A') - 2- (4-Chlorophényl)-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (18A et 18A') - 5-Phényl-2, 3-divinyltétrahydrofurane (19A) - 5-Hexyl-2-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (14C et 14C') - 2- (4-Nitrophényl)-5- (l-tosylpyrrol-2-yl)-3vinyltétrahydrofurane (15D) - 5- (4-Nitrophényl)-4-vinyltétrahydrofurane-2- carboxylate d'éthyle (15E) La présente invention concerne encore à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (V) et (VI) telles que décrites ci-dessus.

La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (V) suivants : 4A, 4B, 4C, 4D, 4E et 4F représentés à la figure 5 et les composés de formule (VI) suivants : 5A, 5B, 5C, 5D, 5E et 5F représentés à la figure 6.

Les figures 5 et 6 sont décrites ci-après.

Parmi les produits de départ de la présente invention, que sont les linkers silylés et les produits de formules (II), (IV), (VII) et (VII'), certains sont connus et peuvent être obtenus commercialement ou bien ces produits peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.

Parmi de tels produits de départ commerciaux, on peut citer par exemple les produits suivants : - comme linkers silylés, le dérivé allylMeSiCl2 ou allylEtSiCl2 ou encore allylMeSiBr2.

- comme produits de formule (II), des résines usuelles que l'on trouve dans le commerce tels que notamment le

polystyrène ou le bromopolystyrène.

- comme produits de formule (IV), les alcools produits indiqués sur la figure 4 décrite ci-après - comme produits de formule (VII) et (VII') : des aldéhydes telles que par exemple le benzaldéhyde, le 4nitrobenzaldéhyde ou encore l'heptanal ; des acétals tels que par exemple le 2.2-diméthoxypropane ; ou des cétones telles que par exemple l'acétone ou la cyclohexanone.

On peut encore notamment préparer certains produits de départ utilisés dans la présente invention à partir de produits commerciaux en les soumettant à une ou plusieurs réactions bien connues de l'homme du métier.

On peut citer ainsi à titre d'exemple des produits de départ non commerciaux, les produits de formule (IV) indiqués à la figure 4.

La partie expérimentale ci-après donne des exemples de tels produits de départ.

Les produits décrits ci-après dans la partie expérimentale illustrent la présente invention sans toutefois la limiter : Partie expérimentale : Dans les préparations indiquées ci-après : - deux résines différentes polystyrène (1% DVB), l'une 75-100 mesh et l'autre 100-200 mesh, fournies par Advanced ChemTech ont été utilisées : des résultats identiques ont été observés avec ces deux résines.

- Le THF est distillé sur sodium-benzophénone.

- le dichlorométhane, le cyclohexane et la tétraméthyléthylènediamine sont distillés sur CaH2.

- La triéthylamine est conservée sur potasse.

- les exemples 2 à 24 ont été synthétisés selon la voie A et l'exemple 25 selon la voie B.

Exemple 1 : synthèse de la résine 3

Stade 1 : synthèse de 2 A la résine polystyrène 1 (500 mg) en suspension dans le cyclohexane sec (2.5 mL) sous argon à T. A., sont ajoutés la tétraméthyléthylènediamine (750 L, 5 mmol) puis le nbutyllithium en solution dans l'hexane (2 mL, 2,5 M dans

l'hexane, 5 mmol). Après agitation à 65 C pendant 4 h 30, la résine 2 est filtrée sous argon, puis lavée 5 fois avec du cyclohexane sec (5 mL).

Stade 2 : synthèse de la résine 3 A la résine 2 obtenu au stade 1 ci-dessus, en suspension dans le cyclohexane (5 mL) sous argon à température ambiante, on ajoute l'allyldichlorométhylsilane (750 microL, 5 mmol).

Après agitation pendant 1 h à température ambiante, la résine 3 est filtrée sous argon et lavée 5 fois avec du dichlorométhane (5 mL).

Analyses : IRTF : 1630 cm-l (CH2CH=CH2) Le produit 6A peut être obtenu par différentes méthodes décrites ci-après aux exemples 2,3, 4 et 5.

Exemple 2 : 2,2-Diméthyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (6A) Stade 1 : Synthèse de la résine 4A

A la résine 3 (500 mg) obtenue à l'exemple 1 en suspension dans le tétrahydrofurane anhydre (4 mL) sous argon en présence de triéthylamine (500 microL, 3.6 mmol), on ajoute le 1-phényl- but-3-èn-1-ol A (450 mg, 3 mmol) en solution dans le tétrahydrofurane (1 mL). Après agitation à température ambiante pendant 15 h, la résine 4A est filtrée, lavée 2 fois avec du tétrahydrofurane (5 mL), 5 fois avec du dichlorométhane (5 mL) et 2 fois avec de l'éther (5 mL), puis séchée sous pression réduite.

Analyses : IRTF : 1630 cm-l (CH2CH=CH2), 1115 cm-l (SiO) RMN 13C (75.5 MHz) : 5 (CDC13) =-3. 5 (CH3), 23.7 (CH2), 40.3 (CH2), 44.9 (CH2), 75.1 (OCH), 114.1, 117.0 (=CH2), 126.0, 128.0 (CHAr), 133.4, 134.7 (=CH) Stade 2 : Synthèse de 5A (le composé 5A est indiqué sur le schéma de l'exemple 3) La résine 4A (500 mg) obtenue au stade 1 ci-dessus est mise en suspension dans une solution de catalyseur de Grubbs C12 (PCY3) 2Ru=CHPh (25 mg, 30umol) dans le 1,2-dichloroéthane (5 mL) sous argon. Après 8 h sous agitation à 65OC, la résine est ensuite filtrée et lavée 3 fois avec du dichlorométhane (5 mL). Ce protocole expérimental est répété 3 fois puis la résine 5A obtenue est lavée 2 fois supplémentaires avec du dichlorométhane (5 mL) et 2 fois avec de l'éther (5 mL) puis séchée sous pression réduite.

Analyses : IRTF : 1630 cm-i (CH=CH), 1153 cm-l (SiO) RMN 13C (75.5 M Hz) : 8 (CDC13) =-3. 3,-0. 6 (CH3), 16.6, 17.7

(CH2), 40. 3 (CH2), 44. 7 (CH2), 74. 7 (HCO), 121. 8-140. 7 (CHAr, =CH) Stade 3 : 2, 2-Diméthyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (6A) La résine 5A (200 mg) obtenue au stade 2 ci-dessus est placée en suspension dans une solution de chlorure de triméthylsilyle dans le dichlorométhane (0.3 M, 2.5 mL) sous argon. Après 1 h d'agitation à température ambiante, la résine 5A est filtrée sous argon et lavée 3 fois avec du dichlorométhane (2 mL).

A la résine 5A en suspension dans le dichlorométhane (2 mL) sous argon en présence de 2,2-diméthoxypropane (160pu, 1.3

mmol) à -78OC, est ajouté le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (70 uL, 0. 36 mmol) puis la température du milieu réactionnel est ramenée à -50OC pendant 1 h. Après 4 h à -50 C, le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 mL). Les phases liquides sont récupérées par filtration et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont alors séchées sur MgSO4 puis concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (dichlorométhane/éther de pétrole, 6/4), le tétrahydrofurane 6A est obtenu sous forme d'huile jaune (25 mg, 124 mol).

Analyses : m/z (intensité relative) : 201 (M±H, 1), 187 (M±Me, 1), 144 (66), 129 (100) RMN 1H (300MHz) : (CDC13) 1. 18 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.93 (ddd, 1H, J = 11.8, 10.7, 10.3 Hz), 2.39 (ddd, 1H, J = 11.8, 5.9, 5.5 Hz), 2.78 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz), 5.08 (dm, 1H, J = 9.9 Hz), 5.13 (dm, 1H, J = 16.3 Hz), 5.78 (ddd, 1H, J = 16.3, 9.9, 8.1 Hz), 7.23-7. 42 (5H)

RMN 13C (75, 5MHz) : (CDC1l 8 = 25. 0, 28. 1 (q), 41. 3 (t), 54. 6 (d), 79. 2 (d), 82. 8 (s), 115. 6 (t), 125. 6, 127. 0, 128. 2 (d), 136. 8 (d), 143. 2 (s) Exemple 3 : 2, 2-Diméthyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (6A et 6A')

A la résine 5A obtenue au stade 2 de l'exemple 2 placée en suspension dans le dichlorométhane (2 mL) sous argon en présence de 2,2-diméthoxypropane (160pu, 1.3 mmol) à -78OC, on ajoute le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle

(70lis, 0. 36 mmol) puis la température est ramenée à -50OC pendant 1 h. Après 4 h à -50OC, le milieu réactionnel est neutralisé par addition de triéthylamine (110 uL, 0. 79 mmol).

Les phases liquides sont récupérées par filtration puis concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (dichlorométhane/éther de pétrole, 6/4) un mélange des isomères des tétrahydrofuranes 6A et 6A'dans des proportions 15/1 est obtenu sous forme d'huile jaune (36 mg, 179 pol).

Exemple 4 : 2,2-Diméthyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (6A et 6A') A la résine 5A obtenue au stade 2 de l'exemple 2 placée en suspension dans le dichlorométhane (2 mL) sous argon en présence de 2, 2-diméthyl-1, 3-dioxolane (195 L, 1.3 mmol) à - 78 C, est ajouté le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (70 uL, 0.36 mmol) puis la température est ramenée à -50OC pendant 1 h. Après 4 h à -50 C, le milieu réactionnel est neutralisé par addition de triéthylamine

(110pal, 0. 79 mmol). Les phases liquides sont récupérées par filtration puis concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (dichlorométhane/éther de pétrole, 6/4) un mélange

inséparable des tétrahydrofuranes 6 et 6'dans des proportions 10/1 est obtenu sous forme d'huile jaune (38 mg, 190 J. mol).

Exemple 5 : 2, 2-Diméthyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (6A et 6A') A la résine 5A obtenue au stade 2 de l'exemple 2 placée en suspension dans le dichlorométhane (2 mL) sous argon en présence d'acétone (95gel, 1.3 mmol) à -78 C, est additionné

le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (70pal, 0. 36 mmol) puis la température est ramenée à -50OC pendant 1 h.

Cette température est alors maintenue pendant 4 h puis la réaction est neutralisée par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 mL). Les phases liquides sont récupérées par filtration et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont alors séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (dichlorométhane/éther de pétrole, 6/4) un mélange inséparable des tétrahydrofuranes 6 et 6'dans des proportions 10/1 est obtenu sous forme d'huile jaune (22 mg, 109 p. mol).

Exemple 6 : 5-(4-Chlorophényl)-2, 2-diméthyl-3-vinyltétrahydrofurane (6B) Stade 1 : synthèse de 4B On procède comme au stade 1 de l'exemple 2 en utilisant à la place de l'alcool de formule A : le 1-phényl but-3-èn-l-ol, l'alcool de formule B indiqué à la figure 4 ci-après.

On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 5 ci-après.

Analyses : IRTF : 1630 cm-l (CH2CH=CH2), 1115 cm-l (SiO) Stade 2 : synthèse de 5B On procède comme au stade 2 de l'exemple 2 en utilisant la résine 4B obtenue au stade 1 ci-dessus à la place de la résine 4A.

On obtient ainsi le produit attendu 5B représenté à la figure 6 ci-après.

Analyses : IRTF : 1630 cm-l (CH=CH), 1153 cm-l (SiO)

Stade 3 : 5- (4-Chlorophényl) -2, 2-diméthyl-3-vinyltétrahydrofurane (6B) On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la résine 5B obtenue au stade 2 ci-dessus à la place de la

résine 5A. On obtient ainsi le produit attendu.

Analyses : RMN 1H : (CDC 8 = 1. 17 (s, 3H), 1. 37 (s, 3H), 1. 86 (ddd, 1H, J = 12. 1, 10. 7, 10. 3 Hz), 2. 38 (ddd, 1H, J = 12. 1, 6. 6, 5. 5 Hz), 2. 76 (m, 1H), 4. 99 (dd, 1H, J = 10. 7, 5. 5 Hz), 5. 08 (dm, 1H, J = 10.3 Hz), 5.12 (dm 1H, J = 16.9 Hz), 5.75 (ddd, 1H, J = 8.1, 10.3, 16.9 Hz), 7.30 (4H)

RMN 13C : (CDCl3) 0 : 24. 9, 28. 0 (q), 41. 2 (t), 54. 5 (d), 78. 4 (d), 83. 0 (s), 116. 2 (t), 126. 8, 128. 3 (d), 132. 6 (s), 136. 5 (d), 141. 8 (s) Exemple 7 : 5-Hexyl-2, 2-diméthyl-3-vinyltétrahydrofurane 6C Stade 1 : Synthèse de la résine 4C On procède comme au stade 1 de l'exemple 2 en utilisant à la place de l'alcool de formule A : le 1-phényl but-3-èn-1-ol, l'alcool de formule C indiqué à la figure 4 ci-après.

On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 5 ci-après.

Analyses : IRTF : 1630 cm-l (CH2CH=CH2), 1115 cm-l (SiO) Stade 2 : synthèse de 5C On procède comme au stade 2 de l'exemple 2 en utilisant la résine 4C obtenue au stade 1 ci-dessus à la place de la résine 4A.

On obtient ainsi le produit attendu 5B représenté à la figure 6 ci-après.

Analyses : IRTF : 1630 cm-l (CH=CH), 1153 cm-l (SiO) Stade 3 : 5-Hexyl-2,2-diméthyl-3-vinyltétrahydrofurane 6C On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la résine 5C obtenue au stade 2 ci-dessus à la place de la résine 5A. On obtient ainsi le produit attendu.

Analyses : RMN'H (CDC13) : 5=0. 88 (t, 3H, J = 6. 8 Hz), 1. 02 (s, 3H), 1. 22 (s, 3H), 1. 23-1. 35 (10H), 1. 57 (ddd, 1H, J = 12. 1, 11. 8, 9.9 Hz), 2.07 (ddd, 1H, J = 12.1, 6.6, 5.5 Hz), 2.54 (ddd, 1H, J = 11.8, 8.1, 6.6 Hz), 3.93 (m, 1H), 5.02 (dm, 1H, J = 9.9 Hz), 5.06 (dm, 1H, J = 17.0 Hz), 5.72 (ddd, 1H, J = 17.0, 9.9, 8.1 Hz)

RMN 13C (CDC1 : 13. 9 (q), 22. 5 (t), 24. 9 (q), 25. 9 (t), 27.9 (q), 29.3, 31.7 (t), 36.9, 38.0 (t), 54.0 (d), 77.5 (d), 81.7 (s), 115.5 (t), 137.6 (d) m/z (intensité relative) : 209 (M±H, 1), 195 (M±Me, 9), 125 (51), 110 (33), 96 (66), 82 (89), 67 (67), 54 (100) Exemple 8 : 2,2-Diméthyl-6-phényl-3-vinyltétrahydropyrane 6F Stade 1 : Synthèse de la résine 4F On procède comme au stade 1 de l'exemple 2 en utilisant à la place de l'alcool de formule A : le 1-phényl but-3-èn-l-ol, l'alcool de formule F indiqué à la figure 4 ci-après.

On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 5 ci-après.

Analyses : IRTF : 1630 cm-l (CH2CH=CH2), 1115 cm-l (SiO) Stade 2 : synthèse de 5F On procède comme au stade 2 de l'exemple 2 en utilisant la résine 4F obtenue au stade 1 ci-dessus à la place de la résine 4A.

On obtient ainsi le produit attendu 5F représenté à la figure 6 ci-après.

Analyses : IRTF : 1630 cm-l (CH=CH), 1153 cm-l (SiO) Stade 3 : 2, 2-Diméthyl-6-phényl-3-vinyltétrahydropyrane 6F On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la résine 5F obtenue au stade 2 ci-dessus à la place de la résine 5A. On obtient ainsi le produit attendu.

Analyses : RMN lH : (CDC13) Ö : 1.24 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.58 (m, 1H),

1. 75 (m, 2H), 1. 90 (m, 1H), 2. 22 (m, 1H), 4. 60 (dd 1H, J = 11. 8, 2. 6 Hz), 5. 06 (dm, 1H, J = 10. 3 Hz), 5. 12 (dm, 1H, J = 17.3 Hz), 5.72 (ddd, 1H, J = 17.3, 10.3, 8.5 Hz), 7.20-7. 40 (5H) RMN 13C : (CDC13) 18.3, 26.2 (q), 29.6, 34.0 (t), 49.9 (d), 72.3 (d), 74.9 (s), 115.7 (t), 125.9, 127.0, 128.2 (d), 139.8 (d), 143.7 (s) m/z (intensité relative) : 215 (M±H, 1), 201 (M±Me, 1), 158 (17), 104 (100) Exemple 9 : 2-Phényl-8-tosyl-4-vinyl-1-oxa-8-azaspiro [4. 5] décane (7A) On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la 4, 4-diméthoxy-1-tosyl-pipéridine à la place du 2, 2-diméthoxypropane. On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2.

Analyses : RMN 1H : (CDCl3) 8= 1.63-1. 99 (5H), 2.37 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.62-2. 78 (3H), 3.65-3. 78 (2H), 4.91 (dd, 1H, J = 10.7,

5. 1 Hz), 5. 09 (dm, 1H, J = 16. 9 Hz), 5. 11 (dm, 1H, J = 10. 5 Hz), 5.70 (m, 1H), 7.22-7. 31 (7H), 7.65 (dm, 2H, J = 8.1 Hz) RMN 13C : (CDC13) 21.4 (q), 33.1, 35.5, 40.8, 42.4, 43.2 (t), 54.1 (d), 79.4 (d), 80.6 (s), 116.9 (t), 125.4, 127.3, 127.4, 128.2, 129.5 (d), 133.6 (s), 135.7 (d), 142.4, 143.2 (s) m/z (intensité relative) : 395 (M+, 1), 242 (M±Ts, 14), 155 (Ts, 19), 144 (100), 129 (77), 91 (41) Exemple 10 : 6-Méthyl-2-phényl-4-vinyl-1-oxaspiro [4. 5] décane (8A et 8A')

On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant le

2. 2-diméthoxy-cyclohexane à la place du 2, 2-diméthoxypropane.

On obtient ainsi les isomères attendus indiqués ci-dessus (figure 2).

Analyses : Diastéréomère majoritaire 8A RMN'H : (CDC13) 0. 90-3.25 (15H), 4.92-5. 16 (3H), 5.77 (ddd, 1H, J = 18.0, 9.9, 8.5 Hz), 7.23-7. 50 (5H) Diastéréomère minoritaire 8B RMN H : (CDC13) 0 = 0.90-3. 25 (15H), 4.92-5. 16 (3H), 6.00 (ddd, 1H, J = 17.7, 10.3, 7.7 Hz), 7.23-7. 50 (5H) m/z (intensité relative) : 254 (M+, 40), 239 (M±Me, 20), 225 (M±Et, 19), 211 (M±Pr, 5), 199 (9), 183 (M±Bu, 10), 171 (M±Pent, 5), 159 (10), 144 (79), 129 (80), 115 (26), 105 (100), 91 (22), 77 (31) Exemple 11 : 6-Méthyl-2-phényl-4-vinyl-1-oxaspiro [4. 5] nonane 9A On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la 2méthylcyclopentanone à la place du 2,2-diméthoxypropane. On

obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2 (rapport diastéréisomérique 2 9 : 1).

Analyses : RMN lH (CDC13) : 8=1. 07 (d, 3H, J = 6. 3 Hz), 1. 70-1. 95 (8H), 2.32 (ddd, 1H, J = 11.8, 6.6, 4.8 Hz), 2.96 (m, 1H), 4.90 (dd, 1H, J = 11.0, 4.8 Hz), 5.06 (dm, 1H, J = 10.3 Hz), 5.09 (dm, 1H, J = 17.3 Hz), 5.88 (ddd, 1H, J = 17.3, 10.3, 8.8 Hz), 7.23-7. 42 (5H) m/z (intensité relative) : 242 (M+, 28), 227 (M±Me, 3), 213 (M±Et, 3), 199 (M±Pr, 16), 185 (M±Bu, 4), 171 (M±Pent, 14), 144 (87), 129 (100), 91 (19) Exemple 12 : 2-Phényl-4-vinyl-l-oxaspiro [4. 5] décane 10A On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la cyclohexanone à la place du 2,2-diméthoxypropane. On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2.

Analyses :

RMN 1H : (CDC13) 8= 1. 25 (m, 2H), 1. 56-1. 78 (8H), 1. 88 (ddd, 1H, J = 12. 0, 10. 9, 10. 3 Hz), 2. 39 (ddd, 1H, J = 12. 0, 6. 3,

5. 5 Hz), 2. 66 (m, 1H), 5. 03 (dd, 1H, J = 10. 9, 5. 5 Hz), 5. 06 (dm, 1H, J = 10. 3 Hz), 5. 08 (dm, 1H, J = 16. 9 Hz), 5. 78 (ddd, 1H, J = 16.9, 10.3, 8.4 Hz), 7.23-7. 42 (5H) RMN 13C : (CDC13) ≅ 21.9, 23.0, 25.7, 33.6, 36.8, 41.2 (t), 54.9 (d), 77.3 (d), 83.7 (s), 115.6 (t), 125.5, 126.9, 128.1 (d), 137.4 (d), 143.7 (s)

m/z (intensité relative) : 242 (M+, 2), 227 (M±Me, 1), 213 (M±Et, 1), 199 (M±Pr, 9), 185 (M±Bu, 1), 171 (M±Pent, 3), 144 (100), 129 (98), 91 (15) Exemple 13 : 2-Méthyl-2-propyl-5-phényl- 3-vinyltétrahydrofurane 11A On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la pentan-2-one à la place du 2,2-diméthoxypropane. On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2 (rapport diastéréisomérique 2 95 : 5).

Analyses : RMN lH : (CDCl3) 5= 0. 96 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.18 (s, 3H), 1.40-1. 65 (4H), 1.90 (ddd, 1H, J = 11.8, 11.8, 10.7 Hz), 2.36 (ddd, 1H, J = 11.8, 6.3, 5.3 Hz), 2.87 (m, 1H), 4.95 (dd, 1H, J = 10.7, 5.3 Hz), 5.07 (dm, 1H, J = 10.3 Hz), 5.11 (dm, 1H, J = 17.3 Hz), 5.78 (ddd, 1H, J = 17.3, 10.3, 8.1 Hz), 7.15-7. 40 (5H) m/z (intensité relative) : 230 (M+), 215 (M±Me, 1), 187 (M+Et, 27), 144 (67), 129 (100) Exemple 14 : 2-Méthyl-2- (3-méthyl-but-3-ényl)-5-phényl- 3-vinyltétrahydrofurane 12A On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la 5méthyl-hex-5-én-2-one à la place du 2,2-diméthoxypropane. On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2.

Analyses : RMN lH : (CDC1l 8= 1.36 (s, 3H), 1.40-1. 71 (2H), 1,76 (s, 3 H), 1.93 (ddd, 1H, J = 11.8, 10.7, 10.3 Hz), 2.09-2. 45 (3H), 2.83 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 5.04 (dd, 1H, J = 10.3, 5.3 Hz), 5.08 (dm, 1H, J = 10.3 Hz), 5.13 (dm, 1H, J = 16.9 Hz), 5.83 (ddd, 1H, J = 16.9, 10.3, 8.1 Hz), 7.30-7. 40 (5H)

Exemple 15 : 2-Méthyl-2, 5-diphényl-3-vinyltétrahydrofurane 13A

On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant l'acétophénone à la place du 2, 2-diméthoxypropane. On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2.

Analyses : RMN 1H : (CDCl3) 8= 1. 75 (s, 3H), 1. 92 (ddd, 1H, J = 12.3, 10.7, 10.7 Hz), 2.45 (ddd, 1H, J = 12.3, 6.4, 5.0 Hz), 3.04 (ddd, 1H, J = 10.7, 8.1, 6.4 Hz), 4.84 (m, lH), 4.99-5. 11 (2H), 5.23 (dd, 1H, J = 10.7, 5.0 Hz), 7.20-7. 57 (10H) Exemple 16 : 2,5-Diphényl-3-vinyltétrahydrofurane 14A et 14A'

La résine 5A (200 mg) obtenue au stade 2 de l'exemple 2 à partir de la résine 4A obtenue au stade 1 de l'exemple 2 est placée en suspension dans une solution de chlorure de trimétylsilyle dans le dichlorométhane (0.3M, 2.5 mL) sous argon. Après 1 h d'agitation à température ambiante, la résine 5A est filtrée sous argon et lavée 3 fois avec du dichlorométhane (2 mL).

A la résine 5A à nouveau en suspension dans le dichlorométhane (2 mL) sous argon en présence de benzaldéhyde (80pu, 0.78 mmol) à -78 C, on ajoute le trifluorométhane-

sulfonate de triméthylsilyle (70pal, 0. 36 mmol) puis la température est ramenée à -50OC pendant 1 h. Cette température est alors maintenue pendant 4 h puis le milieu

réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 mL). Les phases liquides sont récupérées par filtration et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont alors séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (dichlorométhane/éther de pétrole, 4/6), un mélange inséparable des tétrahydrofuranes 14A et 14A'dans des proportions 4/1 est obtenu sous forme d'huile jaune (21mg, 84mol) Analyses : Diastéréomère majoritaire 14A RMN 1H : (CDCl3) 5= 1. 94 (ddd, 1H, J = 12.5, 9.9, 9.2 Hz), 2.59 (ddd, 1H, J = 12.5, 7.4, 5.9 Hz), 3.37 (m, 1H), 4.80 (dm, 1H, J = 9.9 Hz), 4.96 (dm, 1H, J = 16.9 Hz), 5.12 (dd, 1H, J = 9.9, 5.9 Hz), 5.26 (ddd, 1H, J = 16.9, 9.9, 8.8 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.26-7. 57 (10H) RMN 13C : (CDC13) 8= 40. 5 (t), 49. 0 (d), 80.3, 83.5 (d), 115.1 (t), 126.3, 126.6, 126.8, 127.8, 128.2 (d), 138.1 (d), 140.0, 141.8 (s) Diastéréomère minoritaire 14A' RMN 1H : (CDC13) ô= 2.04 (ddd, 1H, J = 12.1, 11.4, 9.9 Hz), 2.69 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 4. 80-5. 12 (4H), 5.88 (ddd, 1H, J = 17.3, 10.3, 8.5 Hz), 7.26-7. 57 (10H) m/z (intensité relative) : 248 (1), 144 (77), 129 (100) Exemple 17 : 2- (4-Nitrophényl)-5-phényl-3-vinyltétrahydro- furane (15A et 15A')

On procède comme à l'exemple 16 en utilisant la p-nitrobenzaldéhyde à la place du benzaldéhyde. On obtient ainsi les produits attendus indiqués ci-dessus (figure 2).

Analyses :

Diastéréomère majoritaire 15A RMN 1H : (CDC13) 8= 1. 92 (ddd, 1H, J = 12. 5, 9. 6, 8. 5 Hz), 2.65 (ddd, 1H, J = 12.5, 7.4, 5.9 Hz), 3.43 (m, 1H), 4.81 (dm, 1H, J = 9.9 Hz), 4.96 (dm, 1H, J = 16.9 Hz), 5.14 (dd, 1H, J = 9.6, 5.9 Hz), 5.17 (ddd, 1H, J = 16.9, 9.9, 8.8 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.25-7. 5 (7H), 8.20 (dm, 2H, J = 8.8 Hz) RMN 13 C : (CDCl3) 8= 40. 2 (t), 48. 9 (d), 80. 6, 82. 5 (d), 116.1 (t), 123.1, 125.7, 124.4, 127.6, 128.4 (d), 137.2 (d), 141.0 (s), 147. 0, 147. 6 (s) Diastéréomère minoritaire 15B RMN 1H : (CDC13) : 2.06 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 4.81-5. 17 (4H), 5.91 (ddd, 1H, J = 16.9, 10.3, 8.5 Hz), 7.25- 7.50 (7H), 8.20 (2H) m/z (intensité relative) : 293 (1), 144 (66), 129 (100) Exemple 18 : 2-Hexyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane 16A On procède comme à l'exemple 16 en utilisant l'heptanal à la place du benzaldéhyde. On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2.

Analyses RMN 1H : (CDC13) 0. 89 (m 3H), 1.20-1. 70 (m, 10H), 1.73 (ddd, 1H, J = 12.5, 9.2, 7.7 Hz), 2.49 (ddd, 1H, J = 12.5, 7.4, 6.6 Hz), 3.02 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.89 (dd, 1H, J = 9.2, 6.6 Hz), 5.02 (dm, 1H, J = 10.3 Hz), 5.04 (dm, 1H, J = 16.9 Hz), 5.81 (ddd, 1H, J = 16.9, 10.3, 9.2 Hz), 7.28-7. 40 (5H) m/z (intensité relative) : 257 (M±H, 1), 173 (M±Hex, 4), 144 (83), 129 (100), 91 (16) Exemple 19 : 5-Phényl-2- (l-tosylpyrrol-2-yl)-3-vinyltétra- hydrofurane (17A et 17A')

On procède comme à l'exemple 16 en utilisant le N-tosyl-

pyrrole-2-carboxaldéhyde à la place du benzaldéhyde. On obtient ainsi les produits attendus indiqués ci-dessus (figure 2).

Analyses : Diastéréomère majoritaire 17A RMN 1H : (CDC13) 8 = 2.21 (ddd, 1H, J = 12.5, 8.1, 6.2 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.39 (m 1H), 3.08 (m, 1H), 5.03-5. 17 (3H), 5.25 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.83 (ddd, 1H, J = 17.3, 10.2, 7.3 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 3.3, 3.3 Hz), 6.36 (m, 1H), 7.15 (dm, 2H, J = 8.5 Hz), 7.17-7. 38 (6H), 7.76 (dm, 2H, J = 8.5 Hz) RMN 13C : (CDC13) #=21. 4 (q), 40.0 (t), 47.7 (d), 77.0, 79.5 (d), 111.2, 113.3 (d), 116.2 (t), 123.8, 125.6, 128.0, 129.4, (d), 133.9 (s), 137.2 (d), 142.8, 144.4 (s) Diastéréomère minoritaire 17A' RMN 1H : (CDC13) 0 = 1.95 (ddd, 1H, J = 12.5, 11.0, 10.3 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.61 (ddd, 1H, J = 12.5, 6.3, 6.3 Hz), 3.26 (m, 1H), 5.00-5. 15 (3H), 5.42 (d, 1H, J = 9. 2 Hz), 5.76 (ddd, 1H, J = 17.3, 10.3, 7.3 Hz), 6.27 (dd, 1H, J = 2.9, 2.9 Hz), 6.41 (m, 1H), 7.07 (dm, 2H, J = 8. 3 Hz), 7.17-7. 38 (6H), 7.79 (d, 2H, J = 8.3 Hz) m/z (intensité relative) : 393 (M+, 1), 250 (81), 155 (Ts, 28), 144 (77), 129 (100), 91 (52) Exemple 20 : 2- (4-Chlorophényl)-5-phényl-3-vinyltétra- hydrofurane (18A et 18A')

On procède comme à l'exemple 16 en utilisant le pchlorobenzaldéhyde à la place du benzaldéhyde. On obtient ainsi les produits attendus indiqués ci-dessus (figure 2).

Analyses : Diastéréomère majoritaire 18A RMN 1H : (CDC13) ö : 1. 89 (ddd, 1H, J = 12.5, 9.9, 8.8 Hz),

2. 58 (ddd, 1H, J = 12. 5, 7. 4, 5. 9 Hz), 3. 35 (m, 1H), 4. 81 (dm, 1H, J = 9. 9 Hz), 4. 94 (dm, 1H, J = 16. 9 Hz), 5. 09 (dd, 1H, J = 9.9, 5.9 Hz), 5. 20 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5. 21 (ddd, 1H, J = 16.9, 9.9, 8.8 Hz), 7.24-7. 5 (5H), 7.52 (dm, 2H, J = 8.5 Hz), 7.84 (dm, 2H, J = 8.5 Hz) Exemple 21 : 5-Phényl-2,3-divinyltétrahydrofurane (19A) On procède comme à l'exemple 16 en utilisant le diméthylacétal de l'acroléine à la place du benzaldéhyde. On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2.

Analyses : RMN 1H : (CDCl3) 1. 82 (ddd, 1H, J = 12.5, 9.9, 9.9 Hz), 2.47 (ddd, 1H, J = 12. 5,7. 0,5. 9 Hz), 3.22 (m, 1H), 4.61 (m, 1H, J = 8.1, 7.0 Hz), 5.00 (dd, 1H, J = 9.9, 5.9 Hz), 5.05 (dm, 1H J = 9.9 Hz), 5.07 (dm, 1H, J = 16.9 Hz), 5.21 (dm, 1H, J = 10.6 Hz), 5.34 (dm, 1H, J = 17.3 Hz), 5.74 (ddd, 1H, J = 16.9, 9.9, 8.5 Hz), 5.88 (ddd, 1H, J = 17.3, 10.6, 7.0

Hz), 7. 25-7. 4 (5H) RMN 13C : (CDCl3) S= 40. 3 (t), 48. 0 (d), 80. 7, 82. 7 (d), 115. 5, 116. 5 (t), 125. 8, 127. 2, 128. 2 (d), 136. 4, 137. 2 (d), 142. 1 (s) m/z (intensité relative) : 200 (M+, 1), 144 (72), 129 (100) Exemple 22 : 5-Hexyl-2-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (14C et 14C')

On procède comme à l'exemple 16 en utilisant la résine 5C obtenue au stade 2 de l'exemple 7 au lieu de la résine 5A obtenue au stade 2 de l'exemple 2. On obtient ainsi les produits attendus indiqués ci-dessus (figure 2).

Analyses : Diastéréomère majoritaire 14C

RMN 1H : (CDC13) 8 = 0. 92 (t, 3H, J = 6. 6 Hz), 1. 15-1. 80 (m, llH), 2. 19 (m, 1H), 3. 19 (m, 1H), 4. 03 (m, 1H), 4. 77 (dm, 1H, J = 9.9 Hz), 4.91 (dm, 1H, J = 17.3 Hz), 5. 07 (d, 1H, J = 8. 1 Hz), 5.19 (ddd, 1H, J = 17.3, 9.9, 9.2 Hz), 7.15-7. 35 (5H) Diastéréomère minoritaire 14C' RMN'H : (CDC13) 5 = 0.92 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.15-2. 00 (12H), 2.67 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.51 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.95 (dm, 1H, J = 16.9 Hz), 5.02 (dm, 1H, J = 10.3 Hz), 5.82 (ddd, 1H, J = 16.9, 10.3, 8.1 Hz), 7.15-7. 35 (5H) m/z (intensité relative) : 258 (M+, 1), 243 (M±Me, 1), 173 (M±Hex, 1), 152 (94), 144 (37), 124 (52), 107 (76), 96 (65), 82 (83), 68 (59), 54 (100) Exemple 23 : 2-(4-Nitrophényl)-5-(l-tosylpyrrol-2-yl) - 3-vinyltétrahydrofurane (15D) Stade 1 : synthèse de 4D On procède comme au stade 1 de l'exemple 2 en utilisant à la place de l'alcool de formule A : le 1-phényl but-3-èn-l-ol, l'alcool de formule D indiqué à la figure 4 ci-après.

On obtient ainsi le produit attendu 4D représenté à la figure 5 ci-après.

Analyses : IRTF : 1630 cm-l (CH2CH=CH2), 1369 cm-l (NSO2), 1115 cm-l (SiO) Stade 2 : synthèse de 5D On procède comme au stade 2 de l'exemple 2 en utilisant la résine 4D obtenue au stade 1 ci-dessus à la place de la résine 4A.

On obtient ainsi le produit attendu 5D représenté à la figure 6 ci-après.

Analyses : IRTF : 1630 cm-l (CH=CH), 1369 cm-l (NSO2), 1153 cm-l (SiO) Stade 3 : 2- (4-Nitrophênyl)-5- (l-tosylpyrrol-2-yl) - 3-vinyltétrahydrofurane (15D) On procède comme à l'exemple 17 en utilisant la résine 5D obtenue au stade 2 ci-dessus au lieu de la résine 5A obtenue au stade 2 de l'exemple 2. On obtient ainsi le produit

attendu représenté à la figure 2.

Analyses : RMN 1H : (CDC1 0 : 1. 57 (s, 3H), 1. 88 (ddd, 1H, J = 12.5, 9.2, 7.7 Hz), 2.77 (ddd, 1H, J = 12. 5,7. 3,6. 6 Hz), 3.43 (m, lh), 4.84 (dm, 1H, J = 9.9 Hz), 4.96 (dm, 1H, J = 16.9 Hz), 5.13 (ddd, 1H, J = 16.9, 9.9, 8.8 Hz), 5.23 (dd, 1H, J = 9.2, 6.6 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 7. 7 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.50-7. 70 (4H), 8.20-8. 30 (5H) m/z (intensité relative) : 281 (19), 207 (100), 189 (76), 172 (39), 142 (78), 128 (73), 115 (28) Exemple 24 : 5- (4-Nitrophényl)-4-vinyltétrahydrofurane - 2-carboxylate d'éthyle (15E) Stade 1 : synthèse de 4E On procède comme au stade 1 de l'exemple 2 en utilisant à la place de l'alcool de formule A : le 1-phényl but-3-èn-l-ol, l'alcool de formule E indiqué à la figure 4 ci-après.

On obtient ainsi le produit attendu 4E représenté à la figure 5 ci-après.

Analyses : IRTF : 1751 cm-l (CO2), 1630 cm-l (CH2CH=CH2), 1115 cm-l (SiO) Stade 2 : synthèse de 5E On procède comme au stade 2 de l'exemple 2 en utilisant la résine 4E obtenue au stade 1 ci-dessus à la place de la résine 4A.

On obtient ainsi le produit attendu 5E représenté à la figure 6 ci-après.

Analyses : IRTF : 1753 cm-l (CO2), 1630 cm-l (CH=CH), 1153 cm-l (SiO) Stade 3 : 5- (4-Nitrophényl) -4-vinyltétrahydrofurane -2-carboxylate d'éthyle (15E) On procède comme à l'exemple 17 en utilisant la résine 5E obtenue au stade 2 ci-dessus au lieu de la résine 5A obtenue au stade 2 de l'exemple 2. On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2.

Analyses :

RMN 1H : (CDC13) 8 = 1. 36 (dd, 3H, J = 7. 3, 7. 0 Hz), 2. 11 (ddd, 1H, J = 12. 9, 7. 7, 7. 7 Hz), 2. 57 (ddd, 1H, J = 12. 9, 7. 5, 7. 0 Hz), 3. 28 (m, 1H), 4. 30 (dq, 1H, J = 7. 0, 2. 6), 4. 30 (dq, 1H, J = 7.3, 2.6), 4. 67 (dd, 1H, J = 7.7, 7.5 Hz), 4. 85 (dm, 1H, J = 9.9 Hz), 4.97 (dm, 1H, J = 16.9 Hz), 5.17 (ddd, 1H, J = 16.9, 9.9, 9.2 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.19 (d, 2H, J = 8.8 Hz) RMN 13C : (CDC13) 8 = 14.1 (q), 36.1 (t), 48.4 (d), 61.2 (t), 77.1, 83.7 (d), 117.1 (t), 123.1, 127.4 (d), 135.5 (d), 146.9, 147.1 (s), 172.0 (C=O)

m/z (intensité relative) : 274 (M±OH, 1), 261 (M±Et, 1), 245 (M±NO2, 8), 218 (21), 191 (21), 172 (M±C02Et, 8), 140 (34), 128 (27), 97 (30), 67 (100) Exemple 25 : 2,2-Diméthyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (6A) Stade 1 : Synthèse de la résine 20A La formation de la résine 20A est réalisée à partir de polystyrène 75-100 mesh et 100-200 mesh. Des résultats identiques ont été observés.

A la résine 5A (500mg) obtenue au stade 2 de l'exemple 2 en suspension dans le tétrahydrofuranne (5ml) sous argon, on ajoute du méthyllithium (940 L, 1, 6M dans l'éther, 1.5 mmol).

Après agitation à température ambiante pendant 3h, la résine 20A est filtrée, lavée successivement 2 fois avec du tétrahydrofurane (5 mL), 3 fois du méthanol (5 mL), 3 fois du dichlorométhane (5 mL) et 3 fois de l'éther (5 mL) puis séchée sous pression réduite.

Analyses : IRTF : 3420 cm-l (OH), 1629 cm-l (CH=CH), 1152 cm-l (SiO)

Stade 2 : Synthèse de la résine 21A

A la résine 20A (200mg) obtenue au stade 1 ci-dessus en suspension dans le tétrahydrofuranne (2 mL) sous argon en présence de triéthylamine (154L, 1.1 mmol), on ajoute le chlorure de triméthylsilyle (130) nL, 1 mmol). Après agitation à température ambiante pendant lh, la résine 21A est filtrée, lavée successivement 2 fois avec du tétrahydrofurane (2 mL), 3 fois du dichlorométhane (2 mL) et 3 fois de l'éther (2 mL) puis séchée sous pression réduite.

Analyses : IRTF : 1629 cm-l (CH=CH), 1153 cm-l (SiO) Stade 3 : 2, 2-diméthyl-5-phényl-3-vinyl-tétrahydrofurane (6A)

La résine 21A (200 mg) obtenue au stade 2 ci-dessus est placée en supension dans une solution de chlorure de triméthylsilyle dans le dichlorométhane (0.3M, 2.5 mL) sous argon. Après 1 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée sous argon et lavée 3 fois avec du dichlorométhane (2 mL).

A la résine 5 en suspension dans le dichlorométhane (2 mL) sous argon en présence de 2, 2-diméthoxypropane (115gel,

0. 94 mmol) à -78OC, est additionné le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (50lis, 0. 36 mmol) puis la température est ramenée à -50OC pendant 1 h. Après 4 h à -50OC, le milieu réactionnel est hydrolysé par

une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 mL). Les phases liquides sont récupérées par filtration et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont alors séchées sur MgSO4 puis concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (dichlorométhane/éther de pétrole, 6/4), un mélange inséparable des tétrahydrofuranes 6

et 6'dans des proportions 4/1 est obtenu sous forme d'huile jaune (32 mg, 160 pol).

Claims

REVENDICATIONS

1) Résines modifiées de formule (Al) :

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène,

représente un reste de résine et

représente un reste de linker dans lequel Si représente un atome de silicium et Hal représente un atome d'halogène (description : Hal représente un atome de chlore ou brome).

2) Résine modifiée de formule (Al) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (A) :

dans laquelle :

représente un reste de résine et

représente un reste de linker dans lequel Si représente un atome de silicium.

3) Procédé de préparation de résines modifiées de formule (Al) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II) :

dans laquelle :

a la signification indiquée à la revendication 1 et W représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, à l'action d'un dérivé du lithium pour obtenir un produit de formule (III) :

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène,

produits de formule (Al') qui peuvent être des produits de formule (Al) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (Al), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées pour obtenir les résines modifiées de formule (Al) telles que définies à la revendication 1.

4) Application des résines modifiées de formule (Al) telle que définies à la revendication 1 à la préparation de produits de formule (I) :

dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 1, Rl et R4 sont tels que : soit Rl et R4 forment ensemble un cycle saturé carboné renfermant éventuellement un atome d'oxygène ou un radical NR5 constitué au plus de 6 chaînons éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué comme indiqué ci-dessous, soit Rl et R4, identiques ou différents, sont tels que : R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 3 atomes de carbone, Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou d'azote, les radicaux aryle constitués de 6 à 10 chaînons et les radicaux hétérocycliques saturés ou insaturés renfermant au plus 8 chaînons dont un ou plusieurs chaînons choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et le radical NR5, les radicaux alkyle, aryle et hétérocycliques définis cidessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs

radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle éventuellement protégés ; les radicaux alkyle, alcoxy ou alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone dans lesquels les atomes de soufre sont éventuellement oxydés par un deux atomes d'oxygène en radical sulfoxyde ou sulfone ; les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 chaînons éventuellement substitués par un radical hydroxyle ou alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone ; acyle renfermant au plus 7 atomes de carbone ; cyano ; trifluorométhyle ; trifluorométhoxy ; nitro ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; tétrazolyle ;-NH2,- NH (alk),-N (alk) (alk) ;-S02-NH-CO-NHR5 ;-C (O)-NH2,-C (O)- NH (alk),-C (O)-N (alk) (alk),-NH-C (O)- (alk),-N (alk)-C (O)- (alk) ; N-calk ; NHBOC ; et phényle lui même éventuellement substitué par un radical alkyle ou alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, R2 et R3 sont tels que : soit R2 et R3 forment ensemble un cycle saturé carboné renfermant éventuellement un atome d'oxygène ou un radical NR5 constitué de 5 ou 6 chaînons éventuellement substitués par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué comme indiqué ci-dessous, soit R2 et R3, identiques ou différents entre eux et identiques ou différents de RI, représentent les valeurs de RI et un radical alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical carboxy estérifié, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone ou un radical phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le radical hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle (Ts = tosyl = p-méthylphényle sulfonyle) et alcoxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux cyano, nitro et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les

dans laquelle'Boule-phényle-', Si, Rl', R4'et n ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet :

dans laquelle'Boule-phényle-', Si, Rl', R4'et n ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (V) que l'on cyclise en présence d'un catalyseur en produit de formule (VI) :

dans laquelle RI'et R4'ont respectivement les significations indiquées ci-dessus pour Rl et R4, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et n représente la valeur 0 ou 1, pour obtenir un produit de formule (V) :

acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet une résine modifiée de formule (Al) telle que définie à la revendication 1 à l'action d'un alcool de formule (IV) :

(voie A) soit à un produit de formules (VII) ou (VII')

dans laquelle Rl', R2', R3', R4'et n les significations indiquées ci-dessus (voie B) soit l'on soumet le produit de formule (VI) telle que définie ci-dessus à l'action d'un dérivé du lithium de formule QLi dans laquelle Q représente un radical aryle ou un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone pour une ouverture du cycle renfermant l'atome de silicium et obtenir ainsi un produit de formule (VIII) :

dans laquelle'Boule-phényle-', Si, n, Q, R4'et Rl'ont les significations indiquées ci-dessus, et SiV représente le reste de chlorure de silane dans lequel V a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on fait réagir avec un produit de formules (VII) ou (VII') telles que définies ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (I') telle que définie ci-dessus, produits de formules (I') qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : i) une réaction d'estérification de fonction acide, ii) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, iii) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, iv) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, v) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, vi) une réaction de transformation de radical nitrile en

dans laquelle'Boule-phényle-', Si, n, Q, R4'et Rl'ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec un chlorure de silane de formule VSiCl dans laquelle V représente un groupe de trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical phényle, pour obtenir un produit de formule (IX) :

tétrazolyle, vii) une réaction d'alkylation d'un radical amino (alkylation avec base de Mitsunobu), viii) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, ix) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, x) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

5) Application telle que définie à la revendication 4 dans laquelle les produits de formule (I) répondent à la formule (la) :

dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 1, Rla et R4a sont tels que : soit Rla et R4a forment ensemble un cycle choisi parmi les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou pipéridyle, dans lesquels, le cas échéant, l'atome d'azote est sous forme NR5a, éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit Rla et R4a sont tels que : R4a représente un atome d'hydrogène et Rla est choisi parmi l'atome d'hydrogène ; le radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ; les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de

carbone ; le radical phényle ; les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle,, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, isothiazolyle, isoxazolyle ; les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle dans lesquels les atomes d'azote sont sous forme NR5a ; les radicaux alkyle et phényle définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle éventuellement protégés ; les radicaux alcoxy ou alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone dans lesquels les atomes de soufre sont éventuellement oxydés par un deux atomes d'oxygène en radical sulfoxyde ou sulfone ; cyano ; trifluorométhyle ; trifluorométhoxy ; nitro ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; tétrazolyle ;-NH2,- NH (alk),-N (alk) (alk) et phényle lui même éventuellement substitué par un radical alkyle ou alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical phényle étant de plus éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R2a et R3a sont tels que : soit R2a et R3a forment ensemble un cycle choisi parmi les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou pipéridyle, dans lesquels, le cas échéant, l'atome d'azote est sous forme NR5a, éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit R2a et R3a, identiques ou différents entre eux et identiques ou différents de Ria, représentent les valeurs de Ria et un radical alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, R5a représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant euxmêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux

choisis parmi le radical hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle (dont tosyle) et alcoxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux cyano, nitro et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, lesdits produits de formule (la) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné-raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ia).

6) Application telle que définie à la revendication 4 dans laquelle les produits de formule (I) répondent à la formule (Ib) :

dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 1, Rib est choisi parmi le radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ; les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone ; le radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical pyrrolyle dans lequel l'atome d'azote est sous forme NR5b ; R4b représente un atome d'hydrogène, R2b et R3b sont tels que : soit R2b et R3b forment ensemble un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou pipéridyle dans lequel l'atome d'azote est sous forme NR5b, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit R2b et R3b, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle ou alkényle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone,

le radical pyrrolyle dans lequel l'atome d'azote est sous forme NR5b et le radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, cyano et nitro, R5b représente un atome d'hydrogène, un radical phényle, tosyle (Ts) ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné-raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ib).

7) Application telle que définie à l'une quelconque des revendications 4 à 6 caractérisées en ce que pour la préparation de produits de formule (I), (la) ou (Ib) l'on utilise une résine de formule (A) telle que définie à la revendication 2.

8) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 4 répondant à la formule (Ib) étant entendu que lorsque R4b représente un atome d'hydrogène, Rib représente un radical phényle non substitué et n représente 0 ou 1, alors R2b et R3b ne sont pas tels que : tous deux représentent un radical méthyle ou tous deux forment ensemble un radical cyclohexyle ou l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical phényle non substitué.

9) La Résine 3.

10) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 8 suivants : - 5- (4-Chlorophênyl)-2, 2-diméthyl-3-vinyltétrahydrofurane (6B)

- 5-Hexyl-2, 2-diméthyl-3-vinyltétrahydrofurane (6C) - 2-Phényl-8-tosyl-4-vinyl-l-oxa-8-azaspiro [4. 5] décane (7A) - 6-Méthyl-2-phényl-4-vinyl-l-oxaspiro [4. 5] décane (8A et 8A')

- 5-Hexyl-2-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (14C et 14C') - 2- (4-Nitrophényl)-5- (l-tosylpyrrol-2-yl)-3-vinyltêtrahydrofurane (15D) - 5- (4-Nitrophényl)-4-vinyltétrahydrofurane-2carboxylate d'éthyle (15E)

11) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (V) et (VI).

18A') - 5-Phényl-2, 3-divinyltétrahydrofurane (19A)

- 2-Hexyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (16A) - 5-Phênyl-2- (l-tosylpyrrol-2-yl)-3-vinyltétrahydrofurane (17A et 17A') - 2- (4-Chlorophényl)-5-phênyl-3-vinyltétrahydrofurane (18A et

15A')

- 6-Méthyl-2-phényl-4-vinyl-l-oxaspiro [4. 4] nonane (9A) - 2-Méthyl-2-propyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (llA) - 2-Méthyl-2- (3-méthyl-but-3-ényl)-5-phényl-3- vinyltétrahydrofurane (12A) - 2-Méthyl-2, 5-diphényl-3-vinyltétrahydrofurane (13A) - 2- (4-Nitrophênyl)-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (15A et

12) Les composés de formule (V) suivants : 4A, 4B, 4C, 4D, 4Z et 4F représentés à la figure 5.

13) Les composés de formule (VI) suivants : 5A, 5B, 5C, 5D, 5E et 5F représentés à la figure 6.