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FR2892413A1 - Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique - Google Patents

Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique Download PDF

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FR2892413A1
FR2892413A1 FR0510862A FR0510862A FR2892413A1 FR 2892413 A1 FR2892413 A1 FR 2892413A1 FR 0510862 A FR0510862 A FR 0510862A FR 0510862 A FR0510862 A FR 0510862A FR 2892413 A1 FR2892413 A1 FR 2892413A1
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FR
France
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radical
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methylsulfanylpropylamine
thiophen
pain
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Zaluski Marie Claude Fournie
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Pharmaleads SA
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Abstract

L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule (I) : H2N-CH(R1)-CH2-S-SCH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4, dans laquelle R1 représente une chaîne hydrocarbonée éventuellement substituée, un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué, un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes ; R2 représente un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué, un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 atomes, un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes ; R3 représente un hydrogène, un groupement OH ou OR, une chaîne hydrocarbonée saturée éventuellement substitué par un radical OR ou SR, un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué ; OR4 représente un ester hydrophile, suffisamment hydrophile pour que le coefficient de partage octanol-eau (log Kow) des composés (I) soit inférieur à 1,70.L'invention concerne également l'utilisation à titre de médicament de ces composés et une composition pharmaceutique comprenant ces composés et un excipient pharmaceutiquement approprié.

Description

L'invention concerne de nouveaux inhibiteurs mixtes de la néprilysine et
de l'aminopeptidase N. On sait que les peptides opioïdes naturels ou enképhalines -(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met ou Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) - sont essentiellement dégradés par deux métallopeptidases à zinc, la néprilysine (EC 3.4.24.11) qui clive la liaison Gly3-Phe4 (Nature 276 (1978) 523) et l'aminopeptidase N (EC 3.4.11.2) qui coupe la liaison Tyrl-Gly2 de ces peptides (Eur.J.Pharmacol.117 (1985) 233; revue dans Pharmacological review., 1993, 45, 87-146). On connaît des inhibiteurs mixtes de ces deux enzymes, qui, en protégeant complètement les enképhalines endogènes de leur dégradation enzymatique, révèlent les activités pharmacologiques, en particulier analgésiques et antidépressives, des enképhalines. Les inhibiteurs mixtes, décrits dans l'art antérieur, de ces deux activités enzymatiques, sont des composés à fonction hydroxamate (FR 2 518 088 et FR 2 605 004), des composés aminophosphiniques (FR 2 755 135 et FR 2 777 780) et des dérivés d'aminoacides (FR 2 651 229). Les composés décrits dans ces demandes de brevet présentent une excellente activité in vitro et in vivo après administration par voie intracérébroventriculaire ; ceci a été particulièrement démontré dans le cas des hydroxamates (Eur. J. Pharmacol., 102, (1984), 525-528 ; Eur.J.Pharmacol., 165, (1989), 199-207 ; Eur.J.Pharmacol.,192, (1991), 253-262), pour lesquels une activité significative a pu également être démontrée après administration intraveineuse (iv) dans un modèle de rat arthritique (Brain Research, 497, (1989), 94-101). Dans le cas des dérivés phosphiniques et des dérivés d'aminoacides, une bonne activité in vivo a été démontrée après administration par voie iv, lorsque les molécules étudiées ont été solubilisées dans un mélange d'huile, d'éthanol et d'eau (J.Med.Chem., 43, (2000), 1398-1408 ; J.Med Chem., 44, (2001), 3523-3530 ; J.Pharm.Exp.Ther., 261, (1992), 181-190). Cependant, même si un des composés appartenant à la série des dérivés d'aminoacides s'est avéré relativement soluble dans l'eau (Pain, 73, (1997), 383-391), aucune des molécules précédemment décrites ne possède une solubilité en phase aqueuse et une biodisponibilité suffisantes pour être administrée par voie orale et présenter des réponses analgésiques intéressantes à des doses suffisamment faibles chez l'animal pour être transposées chez l'homme. De même aucune des molécules précédemment citées ne permet une administration intraveineuse puisqu'elles exigent dans les essais sur animaux une solubilisation dans des mélanges incompatibles avec l'administration par cette voie chez l'homme.
L'un des objets de l'invention est de fournir de nouveaux composés très hydrosolubles capables d'inhiber conjointement les deux activités enzymatiques responsables de la dégradation des enképhalines et de manifester leurs propriétés pharmacologiques après mise en solution dans un soluté aqueux et injection intraveineuse, sous cutanée, intrathécale, intraarticulaire et par voie orale ou nasale. to Il est généralement admis que la barrière hématoencéphalique est plus facilement franchie par des molécules hydrophobes et non polaires. Cependant de façon inattendue, les molécules hydrophiles qui ont été synthétisées présentent des réponses puissantes dans des tests centraux indiquant l'existence d'une bonne capacité à atteindre les structures cérébrales et ce quelques soient les voies d'administration (à l'exception de la 15 voie locale). Un autre objet de l'invention est de fournir des nouveaux composés qui présentent des propriétés des substances morphiniques, en particulier l'analgésie, les effets bénéfiques sur le comportement (diminution de la composante émotionnelle de la douleur et réponses antidépressives) et des effets périphériques (antidiarréique, antitussique, antiinflammatoire) sans en avoir les inconvénients majeurs (tolérance, 20 dépendances physique et psychique, dépression respiratoire). L'invention a plus particulièrement pour objet des composés répondant à la formule (I) suivante : H2N-CH(R1 )-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-0OOR4 dans laquelle : 25 RI représente : - une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbones, éventuellement substituée par : * un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R représente un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes 30 de carbone, un radical phényle ou benzyle, * un radical phényle ou benzyle, - un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par : * 1 à 5 halogènes, notamment le fluor, * un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment, un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique 5 ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; R2 représente : - un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : * 1 à 5 atomes d'halogènes notamment le fluor, 10 * un radical OR ou SR, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment, * un groupement amino éventuellement mono- ou di-substitué par un groupement aliphatique, cyclique ou linéaire, de 1 à 6 atomes de carbones, * un cycle aromatique à 5 ou 6 atomes, 15 - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 atomes, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, - un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomes d'azote et de soufre pouvant être oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. 20 R3 représente: - un hydrogène, - un groupement OH ou OR, R ayant la même signification que précédemment - une chaîne hydrocarbonée saturée (alkyle), linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OR ou SR, dans 25 chacun de ces radicaux R a la même signification que précédemment, - un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : * 1 à 5 halogènes notamment le fluor, * un radical OR ou SR, R ayant la même définition que précédemment. OR4 représente un ester hydrophile, suffisamment hydrophile pour que le coefficient de 30 partage octanol-eau (log Kow) des composés (I) soit inférieur à 1,70 ; ainsi que les sels d'addition desdits composés (I) avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables L'invention a également pour objet les sels d'addition des composés de formule (I), obtenus avec des acides organiques ou minéraux pharmacologiquement acceptables tels que les phosphates, le chlorhydrate, l'acétate, le méthanesulfonate, le borate, le lactate, le fumarate, le succinate, l'hémisuccinate, le citrate, le tartrate, le maléate.
Dans le cadre de la présente invention, l'expression chaîne hydrocarbonée désigne des alcanes, des alcènes ou des alcynes. En particulier, l'expression chaîne hydrocarbonée saturée désigne des radicaux alkyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou de 1 à 4 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés. Comme exemple de radicaux alkyles comportant de 1 à 4 atomes de carbones, on peut citer les radicaux méthyl, éthyl, propyl, butyl, isopropyl, 1-méthyl-éthyl, 1-méthyl-propyl, 2-méthylpropyl. Comme exemple de radicaux alkyles comportant de 1 à 6 atomes de carbones, on peut en outre citer les radicaux pentyl, hexyl 1-méthyl-butyl, 1-méthyl-pentyl 2-méthyl-butyl 2-méthyl-pentyl, 3-méthyl-butyl, 3-méthyl-pentyl, 4-méthyl-pentyl ou 1-éthyl-propyl, 1-éthyl-butyl, 2-éthyl-butyl. L'expression chaîne hydrocarbonée insaturée désigne des radicaux alcényle (au moins une double liaison), par exemple vinyle, allyle ou analogue, ou alcynyle (au moins une triple liaison) comportant de 2 à 6 atomes de carbone, ou de 2 à 4 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés. Le terme halogène utilisé ici désigne un chlore, un brome, un iode et un fluor. Comme exemple de noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes, aromatiques ou saturés, possédant comme hétéroatome un atome d'azote ou de soufre, on peut citer, mais sans limitation, les radicaux suivants : thiényl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, les atomes d'azote et de soufre étant éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde.
Comme exemple de noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes, aromatiques ou saturés, possédant comme hétéroatome un atome d'oxygène, on peut citer, mais sans limitation, les radicaux suivants : furyl, pyranyl, isoxazolyl, morpholinyl, furazanyl, oxazolyl, oxazolidinyl, oxazolinyl. Le coefficient de partage octanol-eau, log Kow, des composés (I) est calculé à l'aide du 30 logiciel DS Accord for Excel (version 6) d'Accelrys (Accelrys Inc. Scientific support 9685 Scranton Road San Diego CA 92121-3752). Les composés (I) selon l'invention ont ainsi un coefficient de partage log Kow inférieur à 1,70. La valeur de log Kow peut être négative. Le radical RI représente avantageusement un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R la même signification que précédemment. RI représente encore plus avantageusement un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical SR, R ayant la même signification que précédemment, en particulier R représente une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone.
Le radical R2 représente avantageusement : - un radical benzyle ou phényle, - un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde.
En particulier, le radical R2 représente un radical benzyle ou un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde, encore plus avantageusement un radical benzyle ou un un radical méthylène substitué par un radical thiophényle (thiényle).
Le radical R3 représente avantageusement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus avantageusement 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OR ou SR, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment. Le radical R3 représente encore plus avantageusement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus avantageusement 1 à 4 atomes de carbone, substitué par un radical OH ou SH. Le radical OR4 représente avantageusement un ester hydrophile comportant de 3 à 10 atomes de carbone et de 3 à 6 hétéroatomes choisis parmi N, S et O, en particulier, les hétéroatomes sont choisis parmi O et S. En particulier, le radical OR4 représente : - un radical glycolate OCH2OOOR' ou lactate OCH(CH3)COOR', dans chacun de ces radicaux R' représente une chaîne hydrocarbonée saturée (alkyle) de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, - un radical acyloxy ester OCH2O0OR', R' ayant la même signification que précédemment, - un radical éthoxycarbonyloxy ester OCH(CH3)OCOOR', R' ayant la même signification que précédemment, - un radical triglycéride OCH(CH2O0OR')2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', dans chacun de ces radicaux R' ayant la même signification que précédemment - un radical glycoside tel que D-glucose, (3-D-glucopyranose, a -ou E3-galactopyranose, - un radical sulfonate OCH2CH2(SO2)CH3, - un radical OCH(CH2OH)2_ Le radical OR4 représente plus avantageusement : - un radical glycolate OCH20OOR', R' ayant la même signification que précédemment, - un radical éthoxycarbonyloxy ester OCH(CH3)O0OOR', R' ayant la même signification que précédemment, - un radical triglycéride OCH(CH2OCOR')2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', dans chacun de ces radicaux R' ayant la même signification que précédemment un radical glycoside tel que D-glucose, - un radical sulfonate OCH2CH2(SO2)CH3, - un radical OCH(CH2OH)2. En particulier, le radical OR4 représente un radical éthoxycarbonyloxy ester OCH(CH3)O0OOR', le radical R' étant tel que défini précédemment, encore plus avantageusement le radical OCH(CH3)O0OOEt (R'= radical éthyl). L'invention concerne en particulier les composés suivants : 1-(2-(1-(2,3-diacétoxypropoxycarbonyl)-éthyl carbamoyl)-3-thiophèn-3-ylpropyl disulfanylméthyl)-3 -méthyl sulfanylpropyl-amine,
1 -(2-( 1 -(2-méthanesul fonyl éthoxycarbonyl)- éthyl carb amoyl)-3 -thiophèn-3-ylpropyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyl))-éthylcarbamoyl) -3-thiophèn-3-yl-propyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine,
1 -(2-( 1 -éthoxycarbonylm éthyloxycarb onyléthyl carbamoyl) -3 -thiophèn-3-yl-propyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine,
1-(2-(1 -(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyl)-2-hydroxypropylcarbamoyl) -3-thiophèn-3-ylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(2-acétoxy-1-acétoxyméthyléthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl) -3-thiophèn-3-yl propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine,
1 -(2-(1-(2-hydroxy- l -hydroxyméthyléthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl)-3-thiophèn-3-yl propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(3,4,5,6ùtétrahydroxytétrahydropyran-2-ylméthoxycarbonyl) -éthylcarbamoyl)-3-thiophèn-3-yl-propyldisulfanylméthyl) -3-méthylsulfanylpropyl- amine,
1-(2-((1-(1-éthoxycarbonyl loxy-éthoxycarbonyl)-2-hydroxypropylcarbamoyl)-3 -phényl 20 propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine,
1-(2-(1-(2-acétoxy-1-acétoxyméthyl-éthoxycarbonyl) -2-hydroxypropylcarbamoyl)-3-phénylpropyldisulfanylméthyl) -3-méthylsulfanylpropyl- amine,
25 1-(2-(1-éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoyl)-3-phénylpropyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine.
Les composés de formule (I) ont potentiellement de 2 à 9 centres d'asymétrie. Les radicaux RI, R2 et R3 seront introduits de façon à obtenir des enchaînements 30 optiquement purs correspondant à une stéréochimie reconnue par les activités enzymatiques. Les radicaux R4 pourront éventuellement contenir un centre d'asymétrie non résolu.15 Les composés de formule (I) sont obtenus : 1 par condensation d'un béta-aminothiol protégé sur la fonction amine par un groupement butyloxycarbonyle (Boc) (II) avec un acide mercaptoalcanoïque (III) au moyen du chlorure de méthoxycarbonylsulfonyl en solution dans le THF (tétrahydrofurane), conduisant à IV. Boc ""y---SH + HS ^ COOH Boc HN7\ --,, S_COOH Ri ,R2 R, Il III Le Boc beta-aminothiol II est préparé à partir du Boc aminoacide commercial correspondant, de configuration absolue S avec rétention de configuration selon un procédé bien connu de l'homme de l'art (J.Med.Chem., 35, (1992) 1259).
L'acide mercaptoalcanoïque III est obtenu à partir du monoester méthylique du malonate correspondant V, qui, selon un procédé bien connu de l'homme de l'art (Ber., 57, (1924),1116) est transformé en acrylate VI. Boc HNSCOCH3 Boc HN~,SH Ri Ri I I HOOCCOOCH3 ~~000CH3 COOCH3 (S) COOCH3 CH3C-OS CH3C-OS R2 R2 R2 R2 V VI VII VIII L'addition d'acide thioacétique, à l'acrylate VI, conduit au dérivé VII racémique (Biochemistry, 16, (1977), 5484). Une résolution par l'alpha-chymotrypsine permet d'isoler l'acétylthioacide VIII optiquement pur (Bioorg. Med.Chem.Let., 3, (1993), 2681). L'hydrolyse alcaline du thioester conduit au composé III 2 Le di-sulfure dissymétrique IV est couplé, dans les conditions classiques du couplage peptidique avec l'aminoester IX, conduisant à l'inhibiteur protégé X. O R3 Boc HN SùS )COOR4 Ri IV Ix X IV Boc HNOH Ri Boc HN, ,000H Ri Boc HN Sù COOH Ri + HZN" COORQ R2 Selon une méthode alternative, les composés X peuvent être obtenus par condensation, au moyen du chlorure de méthoxycarbonyl sulfényl, d'un Boc-(3-aminothiol II avec un mercaptoacylaminoester de formule XI. Le mercaptoacyl aminoester XI est préparé à partir du composé III. Celui ci est oxydé par une solution éthanolique d'iode en di-sulfure XII. Le composé XII est couplé dans les conditions classiques du couplage peptidique avec l'aminoester IX, conduisant à XIII. Le traitement de XIII par un agent réducteur tel que le mélange Zn + HC1 3N, libère le composé XI. HS COOH R2 III O R3 SN---'''COOR H R2 -2 R2 XII 2 Boc HN~/. SH
R, I I O R3
HSN COOR4 H XI + R2 X O R3 Boc HN /~ HCOOH ~ S ù S ~ N COOR4 H Ri R2 X O HCOO- H3N SùS I H H ~ R2 R xiv COOR4 O R3 ùS"---\COOR4 R2 A- H La coupure du groupement N-terminal Boc de X est réalisée par action de l'acide formique, libérant XIV. Le changement de contre-ion de XIV est obtenu de façon quantitative par traitement par un équivalent de NaHCO3 0,1 M, extraction en milieu organique (EtOAc) du composé possèdant une fonction amine libre, puis addition d'un équivalent de l'acide organique ou minéral choisi pour conduire à I. 3 L'aminoester IX est obtenu par condensation d'un Boc aminoacide XII avec l'alcool R4OH, puis déprotection par l'acide trifluoroacétique (TFA) et neutralisation par la soude. Si l'alcool R4OH est un alcool primaire, le couplage avec XII est effectué dans les conditions classiques (hydrochlorure de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbodiimide (EDCI), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt) ou ester activé). Si l'alcool R4OH est un alcool secondaire, la condensation se fait par l'intermédiaire d'une réaction de Mitsunobu (Synthesis (1981) 1-28), en utilisant le mélange diéthyl azodicarboxylate / triphényl phosphine (DEAD/PPhe3). Boc HN00H R40H Boc HNCOOR4 R3 Les alcools R4OH sont dans la plupart des cas des composés commerciaux. Lorsque R4OH est un alcool conduisant à un ester " cascade ", celui- ci est synthétisé à partir des méthodes décrites dans la littérature. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un des composés de formule générale (I) ou un de ses sels ou hydrates de ses sels en combinaison avec un ou plusieurs support inertes ou autres véhicules pharmaceutiquement acceptables. Ces composés présentent les propriétés des substances morphiniques, en particulier l'analgésie, y compris dans ses composantes périphériques (inflammatoires, neurogéniques), les effets bénéfiques sur le comportement, en particulier en cas de dépression et/ou d'anxiété, sans en avoir les inconvénients majeurs (tolérance, dépendance, dépression respiratoire, constipation). Ces composés sont capables de passer la barrière hémato-encéphalique. La principale application des composés selon l'invention est donc dans le domaine de l'analgésie, des antidépresseurs et des anxiolytiques.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être, à titre d'exemple, des compositions administrables par voie orale, nasale (administration par aérosol), sublinguale (administration par diffusion perlinguable), rectale, parentérale intraveineuse. A titre d'exemple de compositions administrables par voie orale, on peut citer les comprimés, les gélules, les granules, les microsphères, les poudres et les 25 solutions ou suspensions orales. Les composés selon l'invention sont solubles dans l'eau et les solvants hydrophiles. En particulier, ils sont solubles dans les solvants du type alcool/polysorbate/eau, en particulier éthanol/Tween /eau et mannitol/eau, qui sont fréquemment utilisés pour l'administration par voie intraveineuse. Les compositions selon l'invention peuvent donc être administrées par voie intraveineuse. 30 Elles peuvent également être administrées par voie orale ou nasale, en particulier via un aérosol ou par diffusion perlinguale ou au sein d'une préparation galénique appropriée (microémulsions). Ces compositions peuvent être utilisées en particulier comme analgésique majeur, comme antalgique puissant dans les douleurs inflammatoires et neurogéniques, et comme anti-dépresseur. Un autre objet de l'invention est l'utilisation à titre de médicament des composés tels que définis précédemment ou obtenus par un procédé tel que défini précédemment. La dose efficace d'un composé de l'invention varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, l'état d'avancement de la pathologie à traiter et la sensibilité de l'individu à traiter. En conséquence, la posologie optimale devra être déterminée, en fonction des paramètres jugés pertinents, par le spécialiste en la matière. L'invention sera encore illustrée sans aucunement être limitée par les exemples ci-après. La liste des composés préparés selon l'exemple 11 est donnée dans le tableau I. Pour tous les composés décrits dans ces exemples. * RI représente le radical -CH2-CH2-S-CH3. * CH2-(C:CH.S.CH:CH) représente le radical thiophèn-3-ylméthyl. * C:CH.CH:CH-CH:CH représente le radical phényle. Exemple R2 R3 R4 11a -CH2-(C:CH.S.CH:CH) -CH3 -CH2-C(OCOCH3)(CH2OCOCH3) 11b -CH2-(C:CH.S.CH:CH) -CH3 -CH2-CH2-SO2-CH3 llc -CH2-(C:CH.S.CH:CH) CH3 -CH(CH3)-O-CO-O-C2H5 11d -CH2-(C: -CH3 -CH2-CO-O-C2H5 11e -CH2-(C:CH.S.CH:CH) -CH(OH)CH3 -CH(CH3)-O-CO-O-C2H5 11f -CH2-(C:CH.S.CH:CH) -CH3 -CH(CH2OCOCH3)2 11g -CH2-(C:CH.S.CH:CH) -CH3 -CH(CH2OH)2 11h -CH2-(C:CH.S.CH:CH) -CH3 -H2C N OH OH 11i -C:CH.CH:CH-CH:CH -CH(OH)CH3 -CH(CH3)-O-CO-O-C2H5 11j -C:CH.CH:CH-CH:CH -CH(OH)CH3 -CH(CH2OCOCH3)2 11k -C:CH.CH:CH-CH:CH -H -CH(CH3)-O-CO-O-C2H5 Tableau I : radicaux des exemples lla à 11k Légende des figures : Figure 1 : réponses antinociceptives observées après injection intraveineuse d'un composé selon l'invention (composé 13, cf exemple 13). Figure 2 : effet antinociceptif d'un composé selon l'invention (composé 13, cf exemple 13) sur le seuil de vocalisation lors de la pression de la patte enflammée d'un rat. Figure 3 : réponses antinociceptives comparées après injection intraveineuse d'un composé selon l'invention (composé 13, cf exemple 13) dissous dans différents tensio-actifs non ioniques. Figure 4: réponses antinociceptives observées après injection intraveineuse d'un composé selon l'invention (composé 13, cf exemple 13). Figure 5 : 5a ù effet antinociceptif d'un composé selon l'invention (composé 13, cf exemple 13) ù test de la plaque chaude. 5b ù réponse antinociceptive en fonction du temps. Figure 6 : réponses antinociceptives comparées entre un composé selon l'invention (composé 13, cf. exemple 13) et un inhibiteur mixte de l'art antérieur.
Exemple 1 : Synthèse de la Boc-méthioninethiol (composé 1) Ce composé est préparé en suivant le protocole décrit dans J.Med.Chem., 35, 1992, 2473. Solide blanc : mp :37 C ; Rf (Cyclohexane, acétate d'éthyle (AcOEt) =1,1) 0,73 ; ac200c :-21,1 (c =1,0 CHC13).
Exemple 2 : Synthèse de l'acide (2S)-2-mercaptométhyl-3-phényl propanoique (composé 2) Etape 1. L'ester méthylique de l'acide 2-acétylthiométhyl-3-phénylpropanoique, obtenu par action de l'acide thioacétique sur l'ester méthylique de l'acrylate correspondant, préparé selon (Ber.,57,1924,1116 ), est traité par l'a-chymotrypsine selon le protocole général décrit dans (Bioor.Med.Chem.Let.,3,1993,2681). Rendement : 71,4% ; excès énantiomérique (ee) : 88%, aô 00c :-42,7 . Etape 2. Acide (2S)-mercaptométhyl-3-phénylpropanoique.
Le composé de l'étape 1 est dissous dans du méthanol (MeOH) dégazé à 0 C. On ajoute sous atmosphère inerte 3 équivalents (eq.) de soude (NaOH) 1N. Le mélange est agité 30 min à température ambiante (T.A). Le mélange est acidifié par ajout d'acide chlorhydrique (HCI) 6N (25 ml) et MeOH est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est extraite par 2x125 ml AcOEt. La phase organique est lavée par une solution de chlorure de sodium saturée (NaCl sat.) puis séchée sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et évaporée à sec. On obtient une huile jaune.
Rendement 100%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % trifluoroacétate TFA) 60-40 4,96 min.
Exemple 3: Synthèse de l'acide (2RS) 2-mercaptométhyl-3-thiophèn-3-ylpropanoique (composé 3) Etape 1 : Un mélange de diméthylmalonate (392 mmol, 45 ml, 1 eq), thiophèn-3-yl aldéhyde (0,357 mmol), pipéridine (1,87 ml ; 0,05 eq) et acide benzoïque (4,58 g ; 0,05 eq) est porté 12h à reflux à l'aide d'un Dean-Stark dans 270 ml de toluène. La phase organique est lavée par 2x140 ml d'HCl 1N, 2x140 ml carbonate de sodium (NaHCO3) 10% et 140 ml de NaCl saturée. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. On obtient une huile. Rendement 100%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5% TFA) 60-40: 5,97 min. Etape 2 Le composé de l'étape 1 (340 mmol) est solubilisé dans MeOH (540 ml). Le mélange est refroidi à 0 C et du borohydrure de sodium (NaBH4) est ajouté peu à peu. Le mélange est agité 15 min à température ambiante. La réaction est stoppée par ajout de 450 ml HC1 1N. Le méthanol est évaporé et le mélange réactionnel est extrait par 2x500 ml de chloroforme (CHC13). La phase organique est lavée par NaCl sat. puis séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. On obtient une huile. poids P=64,1 g. Rendement 82,4%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 60-40: 5,91 min.
Etape 3 Le composé précédent (30 mmol) est dissous dans MeOH (27 ml). Le mélange est refroidi à 0 C et une solution de potasse KOH (1,71g 30,6 mmol) dans MeOH (365 ml) est ajoutée peu à peu. Le mélange est agité 48h à 4 C. Le méthanol est évaporé et le solide obtenu est trituré dans l'éther éthylique Et2O. Le solide obtenu est filtré, lavé et séché. P=25,2g. Rendement 71,0%.
HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 60-40: 3,79 min. Etape 4 Le composé précédent (21,9 mmol) est dissous dans le THF (30 ml). De la diéthylamine Et2NH (3,0 ml ; 2 eq) et du formaldéhyde à 37% (3,7 ml ; 1,5 eq) sont ajoutés. Le mélange est porté au reflux la nuit. Le THF est évaporé et le mélange est repris dans 90 ml AcOEt. La phase organique est lavée par 3x30 ml HC1 1N, NaCl sat. puis séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. On obtient une huile incolore. P=13,1g. Rendement 72,0%.
HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50: 14,75 min. Etape 5 Le composé précédent (72 mmol) est porté à 80 C pendant 5h dans l'acide thioacétique CH3COSH (10 ml, 144 mmol, 2 eq). L'acide thioacétique est évaporé sous pression réduite. Le mélange est coévaporé plusieurs fois avec du cyclohexane. On obtient une huile orangée. P=18,6 g. Rendement 100%.
HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50: 17,16 min. Etape 6. Le composé de l'étape 5 est dissous dans MeOH dégazé à 0 C. On ajoute sous atmosphère inerte 3 eq. de NaOH 1N.Le mélange est agité 30 min à T.A. Le mélange est acidifié par ajout de HC1 6N (25 ml) et MeOH est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est extraite par 2x125 ml AcOEt La phase organique est lavée par NaCl sat. puis séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. On obtient une huile jaune. Rendement 100%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50 6,80 min.
Exemple 4: Synthèse de l'acide (2S)-2-mercaptométhyl-3-thiophèn-3-ylpropanoique (composé 4) Etape 1 L'ester méthylique de l'acide 2-acétylthiométhyl-3-thiophèn-3-ylpropanoique, décrit dans l'étape 5 de la synthèse du composé 3, est traité par l'a chymotrypsine, comme décrit dans la synthèse de 2 (étape 1). Rendement 87,3%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50 7,37 min. ee= 76% Etape 2 L'acide (2S) acétylthiométhyl-3-thiophèn-3-ylpropanoique, obtenu dans l'étape 1, est traité comme décrit dans l'étape 2 du composé 2. Rendement 97,0%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50 6,80 min.
Exemple 5 : Synthèse de l'acide 2(2S)-Benzyl3((2S)2t.butyloxycarbonylamino-4-30 méthylsulfanyl-butyldisulfanyl)-propanoique (composé 5) Un mélange de 23 ml MeOH et 23 ml THF est refroidi à 0 C sous azote et le chlorosulfonylchloride (1,3 ml, 15,25 mmol, 1,09 eq) est ajouté. Le mélange est agité 15 min à 0 C pour donner le chlorure de méthoxy carbonylsulfényl. Puis, le composé 1 (14,86 mmol, 1,06 eq) dans 16 ml THF/MeOH est ajouté en une seule fois. Le mélange est ramené à température ambiante et est agité 30 min. La solution précédente est ajoutée goutte à goutte à une solution du composé 2 (14,02 mmol, 1 eq) dans 100 ml de CHC13 dégazé en présence de Et3N (1 eq). La solution est agitée 1h à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange est repris dans du dichlorométhane CH2C12. La phase organique est lavée : acide citrique 10%, NaCl sat., puis séchée sur Na2SO4 pour donner un produit brut, qui est chromatographié sur silice avec un mélange Cyclohexane (CHex)/AcOEt 8/2 puis 6/4 comme éluant. P=4,1 g l0 Rendement 65,9%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 70-30 : 8,20 min.
Exemple 6: Synthèse de l'acide 3-((2S)2-t.butyloxycarbonylamino-4-méthylsulfanyl-butyldisulfanyl)-(2RS) 2-thiophen-3-ylméthyl-propanoique (composé 6) 15 En suivant le protocole décrit pour la synthèse de 5 et en remplaçant le composé 2 par le composé 3, on obtient le composé 6. Rendement 77,0%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 70-30 : 7,36 min.
Exemple 7: Synthèse de l'acide 3-((2S)2-t.butyloxycarbonylamino-4méthylsulfanyl-butyldisulfanyl)-(2S)2-thiophen-3-ylméthyl-propanoique (composé 7) En suivant le protocole décrit pour la synthèse de 5 et en remplaçant le composé 2 par le composé 4, on obtient le composé 7. Rendement 77%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5%TFA) 70/30 :7,36 min. 25 Exemple 8 : Synthèse des esters d'alanine Composé 8a : alanine 2-méthyl sulfonylethyl ester, TFA. Une solution de 1 eq de BocAlaOH, HOBt (1,2 eq, 879 mg), EDCI (1,2 eq, 1,93 g), Et3N (triéthylamine) (3 eq, 2,9 ml) dans 10 ml CH2C12 est agitée 12h à température 30 ambiante en présence de 1,2 eq. de 2-méthylsulfonyléthanol en solution dans le CH2C12. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange réactionnel est repris dans AcOEt/ H2O. La phase organique est lavée par acide citrique 10% (2x15 ml), NaHCO3 10% (2x15 ml), NaCl saturée, séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner un produit brut qui est chromatographié sur silice avec un mélange CHex/AcOEt 8/2 comme éluant pour donner 989 mg de produit. Rendement : 61,8%. Rf (CHex/AcOEt: 6/4) : 0,49. 435 mg (1,488 mmol) de ce produit sont solubilisés à froid dans 2,5 ml de CH2C12 et 1,2 ml de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 2h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le mélange est coévaporé par le cyclohexane. Le produit 8a est précipité à froid dans Et2O. Rendement : 100%. Rf (CH2C12/MeOH: 9/1) : 0,25.
Composé 8b : alanine 2,3-diacétoxypropyl ester. Une solution de 1,026 g (5,428 mmol, 1 eq) de BocAlaOH, HOBt (1,2 eq, 879 mg), EDCI (1,2 eq, 1,93 g), Et3N (3 eq, 2,9 ml) dans 10 ml CH2C12 est agité 12h à température ambiante en présence de 2,3-diacétoxypropanol (préparé selon Jensen, Topics in Lipid Chemistry, 1972, 3, 1) dans CH2C12. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange réactionnel est repris dans AcOEt/ H2O. La phase organique est lavée par acide citrique 10% (2x15 ml), NaHCO3 10% (2x15 ml), NaCl saturée, séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner 1,62 g d'un produit brut. Le mélange est chromatographié sur silice avec un mélange CHex/AcOEt 8/2 comme éluant pour donner 1,29 g de produit.
Rendement : 68,7%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 70-30: 4,25 min. Ce produit est solubilisé à froid dans 6 ml de CH2C12 et 6 ml de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 2h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le mélange est coévaporé par le cyclohexane. Le produit 8b est précipité à froid dans Et2O. P=1,33g. Rendement : 100%. Rf (Cyclo, EtOAc: 6,4) : 0,14.
Composé 8c : alanine 1,3-diacétoxy -2-propyl ester, TFA 1,23 g de 1,3-diacétyl-2-propanol (préparé selon Bentley et McCrae, J.org.Chem, 1971, 35, 2082) (7 mmol, 1,1 eq) est solubilisé dans 50 ml d'Et2O. On ajoute ensuite le diéthyl azodicarboxylate (DEAD) (1,2 eq , 1,1 ml), BocAlanine (5,83 mmol, 1 eq) suivi par la triphénylphosphine (PPh3) (1,2 eq, 1,83 g) et le mélange est agité une nuit à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange est chromatographié sur silice avec un mélange Heptane/AcOEt 8/2 comme éluant pour donner 2, 14 g de produit. Rendement : 84,6%. Rf (Hept/AcOEt : 6/4) : 0,42. 2,0 g (4,7 mmol) de ce produit est solubilisé à froid dans 6,5 ml de CH2C12 et 6,5 ml de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 2h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le mélange est coévaporé par le cyclohexane. Chromatographie sur silice avec un mélange CH2C12/MeOH/AcOH 9/1/0,5 comme éluant pour donner 1,16 g de composé 8c. Rendement : 65%. Rf (CH2C12/MeOH/AcOH : 9/1/0,5) : 0,22. Composé 8d : Alanine 1,3 (t.butyl diméthylsilyl)hydroxy -2 propyl ester La dihydroxyacétone (2 g, 11,10 mmol) est dissoute dans 50 ml de diméthyl formamide (DMF), le chlorure de tert-butyl diméthylsilyl (tBuDMSCI) (4,8 eq, 8,03 g) et l'imidazole (10 eq, 7,56 g) sont ajoutés et le mélange est agité 12h à 20 C. Le mélange est évaporé à sec, repris dans 150 ml AcOEt. La phase organique est lavée par de l'eau H2O (2x50 ml), HC1 10% (2x50 ml), NaCl saturée, puis séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner 20,1 g de produit brut. Le mélange est chromatographié sur silice avec CHex/AcOEt 8/2 comme éluant pour donner 5,96 g de produit. Rendement : 84,5%. Rf (CH2C12/MeOH/AcOH : 9/1/0,5) : 0,24. Ce produit (8,82 g, 27,73 mmol) est dissous dans THF (74 ml) et H2O (4,8 ml). Le mélange est refroidi à 5 C et NaBH4 (965 mg, 1 eq) est ajouté peu à peu. Le mélange est agité 30 min à 5 C. L'excès de NaBH4 est détruit par addition d'acide acétique (1 ml). Le THF est évaporé sous pression réduite et le mélange est repris dans CHC13/H2O. La phase organique est lavée par H2O (2x50 ml), NaHCO3 sot. (2x50 ml), NaCl saturée, puis séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner 8,24 g de produit. Rendement : 93,0%. 2,93 g de ce composé (9,07 mmol, 1,1 eq) est solubilisé dans 60 ml d'Et2O. Le mélange est agité à température ambiante et DEAD (1,2 eq , 1,56 ml), BocAcide aminé (8,25 mmol, 1 eq) sont ajoutés suivi par PPh3 (1,2 eq, 2,59 g). Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange est chromatographié sur silice avec un mélange CHex/AcOEt 95/5 comme éluant pour donner 4,42 g de produit. Rendement : 92,9%. Rf (CHex/AcOEt : 9/1) : 0,65. 881 mg (1,79 mmol) de ce produit est solubilisé à froid dans 3 ml de CH2C12 et 1,36 ml de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 2h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le mélange est coévaporé par le cyclohexane. Le mélange est précipité à froid dans Et2O pour donner 920 mg de composé 8d.
Rendement : 100%. Rf (CHex/AcOEt : 9/1) : 0,1. Composé 8e : Alanine carbethoxyméthyl ester, TFA. BocAlaOH (5 g, 26,4 mmol) et Et3N (3,7 ml, 1 eq) sont dissous dans 40 ml d'AcOEt. Le mélange est agité 10 min à température ambiante. L'éthylbromoacétate (6,62 g ; 1,5 eq) est ajouté et le mélange est porté 30 mn à reflux. Le précipité est filtré puis 30 ml H2O et 50 ml AcOEt sont ajoutés au filtrat. La phase aqueuse est extraite par 3x30 ml AcOEt. La phase organique est lavée par acide citrique 10% (2x30 ml), NaHCO3 10% (2x30 ml), NaCl saturée, puis séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner 7,09 g d'un produit brut. Le mélange est chromatographié sur silice avec un mélange CHex/AcOEt 6/4 comme éluant pour donner 4,68 g de produit. Rendement : 64,3%. Rf (CHex/AcOEt : 6,4) : 0,35. 500 mg (1,81 mmol) de ce produit est solubilisé à froid dans 3 ml de CH2C12 et 1,4 ml de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 2h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le mélange est coévaporé par le cyclohexane. Le produit 8e est précipité à froid dans Et2O. P= 525mg. Rendement : 100%. Rf (CH2C12/MeOH: 95/5) : 0,14. Composé 8f: alanine éthylcarbonate -1-éthyl ester, TFA. Boc Ala (76,54 mmol) et Et3N (12,27 ml, 1,2 eq) sont dissous dans 70 ml d'AcOEt. Le mélange est agité 15 min à température ambiante. L'éthyl-l-chloroéthylcarbonate (préparé selon Barcelo et Al. Synthesis, 1986, 627) (14,01 g ; 1,2 eq) et iodure de sodium Nal (926 mg, 0,1 eq) sont ajoutés et le mélange est porté 16h à reflux. Le précipité est filtré puis 200 ml H2O et 200 ml AcOEt sont ajoutés au filtrat. La phase aqueuse est extraite par 3x300 ml AcOEt. La phase organique est lavée par acide citrique 10% (2x150 ml), NaHCO3 10% (2x150 ml), NaCl saturée, puis séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner 24,5g d'un produit brut. Le mélange est chromatographié sur silice avec un mélange CHex/AcOEt 9/1 comme éluant pour donner 18,1 g de produit. Rendement : 77,51%. Rf (CH2C12/MeOH: 9/1) : 0,33. 9,15 g (30 mmol) de ce produit est solubilisé à froid dans 23 ml de CH2C12 et 23 ml de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 2h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le mélange est coévaporé par le cyclohexane. Le produit 8f est précipité à froid dans Et2O.
P=9,57g . Rendement : 77,5% (2 étapes). Rf (CHex/AcOEt : 6/4) : 0,1. Composé 8g : Alanine glucosyl ester, TFA. Le pentachlorophénol (3 eq, 10 g, 37,54 mmol) est solubilisé à 0 C dans 12 ml AcOEt et le N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (2,58g, 12,51 mmol) est ajouté .Le mélange est laissé 12h à -20 C. De l'hexane froid (10 ml) est ajouté au mélange et le solide est filtré, lavé par l'hexane froid. Le solide est recristallisé dans l'hexane pour donner 10,3 g de solide brun. Rendement : 82,0%. Mp : 115-130 C. Ce complexe est ajouté à 120 ml d'AcOEt. Après dissolution totale, le BocAlanine (1,0 eq, 10,25 mmol) est ajouté et le mélange est agité la nuit à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite puis 100 ml d'Et2O sont ajoutés. La suspension est refroidie pendant 1h puis le solide est filtré. Celui-ci est mis en suspension dans 100 ml dioxanne, filtré et lavé par 2x20 ml dioxanne. Le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est traité à nouveau par dioxanne pour éliminer le dicyclohexylurée (DCU). Il est ensuite mis en suspension dans 100 ml Et2O, mis au congélateur pour la nuit. Le solide est filtré puis séché pour donner 1,29 g de solide brun. Rendement : 27,8%. A une solution de glucose (3 eq, 1,54 g) dans 57 ml de pyridine redistillée, on ajoute le composé précédent et l'imidazole. Le mélange est agité la nuit à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner un produit brut. Le mélange est chromatographié sur silice avec un mélange AcOEt/AcOH 20/1 comme éluant pour donner 883 mg de produit. Rendement : 88,3%. Rf (AcOEt/AcOH : 20/1) : 0,13. 883 mg (2,51 mmol) de ce produit est refroidi à 0 C et 61 ml de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 5 min à 0 C puis 30 min à température ambiante. Le TFA est évaporé sous pression réduite. Le mélange est coévaporé par le cyclohexane. Le mélange est précipité à froid dans Et2O pour donner 746 mg du composé 8g brun. Rendement : 81,3%. Rf (AcOEt/AcOH : 10/1) : 0,10.
Exemple 9 : Synthèse des esters de la Thréonine Composé 9a : Thréonine 1,3-diacétyl-2-propyl ester, TFA Ce composé est obtenu en suivant le protocole décrit pour 8c, et en remplaçant la Bocalanine par la Boc-thréonine. Composé 9b : Thréonine éthylcarbonate-1-éthyl ester, TFA.
Ce composé est obtenu en suivant le protocole décrit pour le composé 8f et en remplaçant la Boc-alanine par la Boc-thréonine. Rendement : 89,7% Rf(Chex/AcOEt :6/4) :0,1.
Exemple 10 : Synthèse de l'ester de la glycine Le trifluoroacétate de la glycine éthylcarbonateû1-éthyl ester est obtenu en suivant le protocole décrit pour le composé 8f en remplaçant la Boc-alanine par la Boc-glycine. Rendement : 98,3% Rf(Chex/AcOEt :8/2) : 0,08.
Exemple 11 : Synthèse des inhibiteurs mixtes Le di-sulfure 5,6 ou 7 (0,54 mmol) est solubilisé dans 4 ml de DMF. On ajoute le B enzotriazole- 1 -yl-ox y-tri s-(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (BOP) (1,2 eq ; 1,0 g) et la diisopropyl-éthyl-amine (DIEA) (284 l) puis l'ester d'amino acide 8, 9 ou 10 (1,3 eq). Le mélange est agité 20 min à température ambiante puis le DMF est évaporé sous pression réduite. Le produit est repris dans AcOEt. La phase organique est lavée par H2O, l'acide citrique 10%, NaHCO3 10% ; NaCl sat. et séchée sur Na2SO4. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice. Le composé obtenu (0,38 mmol) est solubilisé dans 64011l de CH2C12 et 320 l de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 1h à température ambiante. L'excès de solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange est coévaporé avec le cyclohexane. Le mélange est purifié par HPLC semi-préparative ou précipité dans un mélange Hexane/Et2O. Composé lla: 1-(2-(1-(2,3-diacétoxypropoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl)-3-thiophèn-3 -ylpropyldi sul fanylméthyl)-3 -méthyl sul fanylprop yl-ammonium trifluoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 8b). P : 176 mg ; Rendement 66,9%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 40-60 : 9,07 et 10,18 min. ESI : [M]+ = 581. Log Kow = 1,31 Composé llb : 1-(2-(1-(2-méthanesulfonyléthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl)-3-thiophèn-3 -ylpropyldi sulfanylméthyl)-3 -méthylsulfanylpropyl-ammonium trifluoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 8a). P : 200 mg ; Rendement 74,1%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 40-60 : 5,0 et 5,35 min. ESI : [M]+ = 529. Log Kow = -0,13 Composé llc : 1 -(2-( 1 -( 1 -éthoxycarbonyloxyéthoxycarb onyl))- éthylcarbamoyl)-3-thi ophèn-3 -yl-propyldisulfanylméthyl)-3 -méthylsulfanylpropylammonium trifuoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 8f). P : 232 mg ; Rendement 71,3%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50 : 3,84 et 4,03 min. ESI : [M]+ = 509. Log Kow = 1,63 Composé lld : 1-(2-(1-éthoxycarbonylméthyloxycarbonyléthyl carbamoyl) -3-thiophèn-3 -yl-propyldisulfanylméthyl)-3 -méthyl sulfanylpropyl-ammonium trifluoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 8e). P : 261 mg ; Rendement 83,9%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50 : 4,90 et 5,18 min. ESI : [M]+ = 539. Log Kow = 1,35 Composé 11 e: 1-(2-(1 -(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyl)-2- hydroxypropylcarbamoyl)-3 -thiophèn-3 -ylpropyldisulfanylméthyl)-3 - méthylsulfanylpropyl-ammonium trifluoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 9b) P : 285 mg ; Rendement 47,8%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 40-60 : 10,55 et 11,09 min. ESI : [M]+ = 594. Log Kow = 0,76 Composé 11 f 1-(2-(1-(2-acétoxy-1-acétoxyméthyléthoxycarbonyl)- éthylcarbamoyl)-3 -thiophèn-3 -ylpropyldisulfanylméthyl)-3méthylsulfanylpropylammonium trifluoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 8c). P : 171 mg ; Rendement 70,1%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 40-60 : 7,35 et 8,09 min. ESI : [M]+ = 581. Log Kow = 1,31 Composé 11 g : 1-(2-(1-(2-hydroxy-1-hydroxyméthyléthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl) -3-thiophèn-3-ylpropyldisulfanylméthyl)-3 -méthylsulfanylpropylammonium trifluoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 8d). P : 166 mg ; Rendement 67,2%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 40-60 : 25 2,94 et 3,27 min. ESI : [M]+ = 497. Log Kow = -0,29 Composé l lh 1 -(2-( 1 -(3 ,4,5 ,6-tétrahydroxytétrahydropyran-2-ylméthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl) -3-thiophèn-3-yl-propyldisulfanylméthyl) -3-méthylsulfanylpropyl-ammonium trifluoroacétate (composé 6 ou 7 + composé 8g). P : 85 mg ;Rendement 93,2%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50 : 30 2,34 min. ESI : [M]+ = 585. Log Kow = -1,15 Composé l li :1-(2-((1-(1-éthoxycarbonylloxy-éthoxycarbonyl)-2-hydroxypropylcarbamoyl) -3-phénylpropyldisulfanylméthyl) -3-méthylsulfanylpropylammonium trifluoroacétate (composé 5 + composé 9b). P : 1.88g; Rendement 83,8%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 45-55 : 5 7,0 min. ESI : [M]+ = 563. Log Kow = 0,76 Composé 11j : 1 -(2 -( 1 -(2-acétoxy- 1 -acétoxyméthyl-éthoxycarbonyl)-2- hydroxypropyl carb amo yl)-3-phénylpropyldisulfanylméthyl)-3 -méthylsulfanylpropylammonium trifluoroacétate (composé 5 + composé 9a). P : 532 mg ; Rendement 53,6%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 40-60 : 10 6,16 min. ESI : [M]+ = 605. Log Kow = 0,44 Composé 11k : 1-(2-(1-éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoyl) -3-phényl-propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl-ammonium trifluoroacétate (composé 5 + composé 10). P : 1,76g ; Rendement 89,5%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H2O (0,5 % TFA) 50-50 : 15 5,33 min. ESI : [M]+ = 519. Log Kow = 1,39
Exemple 12 : Changement de contre-ion. Le composé de l'exemple 11(1 mmol) est solubilisé dans 9 ml de AcOEt distillé. La phase organique est lavée par 12 ml NaHCO3 0,1N. La phase organique est ensuite 20 séchée et évaporée sous pression réduite. Le produit est repris dans AcOEt (3 ml), refroidie à 0 C et 1 eq de l'acide AH choisi dans 3 ml de AcOEt est ajouté. Le solvant est évaporé et le produit est précipité à froid dans un mélange Et2O/Hexane. (A= phosphate, chlorhydrate, acétate, méthanesulfonate, borate, lactate, fumarate, succinate, hémisuccinate, citrate, tartrate, maléate). 25 Exemple 13 : Résultats biologiques Le composé 13 de formule suivante a été testé dans les différentes tests biologiques ci-dessous. s- H2PO4- sùs Test de la plaque chaude : il concerne le réflexe de lèchement et de saut de la souris sur une plaque chauffé à 52 C (mesure de la latence du saut dans les exemples donnés). Les résultats sont exprimés en % d'effet possible maximum (%MPE), c'est-à-dire en pourcentage d'analgésie, en utilisant l'équation suivante : % MPE = (Temps de latence mesuré ù temps de latence témoin) (Temps de latence maximum ù temps de latence témoin) Temps de latence maximum = 240 secondes.
Les résultats sont exprimés en terme de moyenne s.e.m. Les différences observées sont considérés comme étant significatives lorsque les valeurs de P sont inférieures à 0,05. a- Réponses antinociceptives observées après injection par voie intraveineuse (iv) du composé 13 dans le test de la plaque chaude (52 C, réponse 15 par saut) chez des souris mâles (n=10) (Fig. 1) Le composé 13 est dissous dans le mélange eau/mannitol (50 mg/mL). Les temps de latence avant les sauts sont déterminés 10 min après les injections par voie intraveineuse. Les résultats, donnés sur la figure 1, montrent que le composé 13 présente une action analgésique, qui est dose-dépendante. 20 *P<0,05; * *P<0,01; * * *P<0,001 versus véhicule. # P<0,05; # # P<0,01; # # # P<0,001 versus composé 13 aux différentes doses. b- Effet antinociceptif du composé 13 (100 mg/kg per os) sur le seuil de vocalisation lors de la pression de la patte d'un rat (mâle Sprague Dawley) ayant une patte enflammée, l'inflammation étant induite par l'injection intraplantaire de 25 carraghénine (Fig. 2) Le composé 13 et un véhicule (Ethanol/polyéthylène glycol (PEG) 400/eau, 10/40/50) sont administrés 180 min après une injection intraplantaire de carraghénine (1% en solution saline). La ligne de base pour le seuil de vocalisation lors de la pression de la patte est mesurée avant inflammation (B) et pour la patte enflammée 20 min après injection du composé 13 ou du véhicule. Les résultats sont donnés sur la figure 2 et exprimés en moyenne + s.e.m., n = 10. Les différences observées sont considérées comme étant significatives lorsque les valeurs de P sont inférieures à 0,05. Ces résultats montrent que le composé 13 est efficace dans le traitement de la douleur inflammatoire neurogénique. * * * P<0,00 1 versus véhicule. c- Réponses antinociceptives comparées observées après injection iv du composé 13 (2, 5 mg/kg) dissous dans différents tensioactifs non ioniques (Fig. 3) et réponses antinociceptives observées après injection iv du composé 13 dissous dans éthanol/Tween 80/eau (10/10/80) (Fig. 4), dans le test de la plaque chaude (52 C, réponse par saut) chez des souris mâles OF1 Le composé 13 est dissous dans un mélange Ethanol/Cremophor EL/eau, Ethanol/Tween 80/eau ou Ethanol/Tween 20/eau, 10/10/80. Les temps de latences avant le saut sont déterminés 10 min après les injections intraveineuses. Les résultats sont donnés sur la figure 3. Le composé 13 est donc soluble dans des solvants du type éthanol / tween /eau, qui sont fréquemment utilisés pour l'administration par voie intraveineuse notamment. * * *P<0,001 versus véhicule. Dans ces solvants, les différences ne sont pas significativement différentes de celles observées avec le Cremophor EL. Ceci est illustré sur la figure 4 (temps de latence avant les sauts déterminés 10 min après les injections). La réponse dose-dépendante fournit une réponse analgésique avec une dose efficace 50, CE 50 = 1,9 0,4 mg/kg. Cette valeur est proche de celle observée dans des conditions strictement identiques avec la morphine (CE=1,3 0,2 mg/kg). * *P<0,01 versus véhicule. # # # P<0,001 versus composé 13 aux différentes doses. d- a/ Effet antinociceptif du composé 13 injecté 20 min avant le test de la plaque chaude (52 C, réponse par saut) chez des souris mâles OF1 (n=10) (Fig. 5a) d- b/ Réponses antinociceptives en fonction du temps observées après administration per os du composé 13 (200 mg/kg) dans le test de la plaque chaude (52 C, réponse par saut) chez des souris mâles OF1 (n = 10-17) (Fig. 5b) Le composé 13 est dissous dans un mélange Ethanol/PEG400/eau 10/40/50. Les résultats, donnés sur les figures 5a et 5b, montrent que le composé 13 présente un effet analgésique dose-dépendant (5a) et que l'effet analgésique du composé 13 est très important juste après l'administration et perdure, avec effet moins important, au moins deux heures (5b). *P<0,05; * *P<0,01; * * *P<0,001 versus véhicule. # P<0,05; # # # P<0,001 versus composé 13. e- Réponses antinociceptives comparatives observées après injection iv du composé 13 (n = 14-17) ou du compose A (n = 8-14), 5 mg/kg, dans le test de la plaque chaude (52 C, réponse par saut) chez des souris mâles OF1 (Fig. 6) Le composé A est le composé de formule s- qui a été décrit dans la demande de brevet antérieure WO 91/02718 (exemple 7). C'est un inhibiteur mixte de la néprilysine et de l'aminopeptidase, qui présente des propriétés analgésiques. Il est peu soluble dans les solvants aqueux ou hydrophiles. Les composés 13 et A sont dissous dans un mélange Ethanol/CremophorEL/eau, 10/10/80. Les temps de latence avant le saut sont mesurés 10 min après les injections intraveineuses. Les résultats, donnés sur la figure 6, montrent qu'à des doses identiques (faibles afin de permettre l'administration du composé A par voie i.v.), le composé 13 est plus actif que le composé A. * *P<0,01 versus véhicule, # # # P<0,001 versus composé A.

Claims (11)

Revendications
1. Composés répondant à la formule (I) suivante : H2N-CH(R I)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-OOOR4 dans laquelle : RI représente : -une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbones, éventuellement substituée par : * un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R représente un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou benzyle, * un radical phényle ou benzyle, - un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par : * 1 à 5 halogènes, notamment le fluor, * un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment, un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; R2 représente : - un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : * 1 à 5 atomes d'halogènes notamment le fluor, * un radical OR ou SR, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment, * un groupement amino éventuellement mono- ou di-substitué par un groupement aliphatique de 1 à 6 atomes de carbones, * un cycle aromatique à 5 ou 6 atomes, - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 atomes, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, - un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomesd'azote et de soufre étant éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. R3 représente : - un hydrogène, - un groupement OH ou OR, R ayant la même signification que précédemment, - une chaîne hydrocarbonée saturée (alkyle), linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OR ou SR, dans chacun des radicaux R ayant la même signification que précédemment, - un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : * 1 à 5 halogènes notamment le fluor, * un radical OR ou SR, R ayant la même définition que précédemment, OR4 représente un ester hydrophile, suffisamment hydrophile pour que le coefficient de partage octanol-eau (log Kow) des composés (I) soit inférieur à 1,70, ainsi que les sels d'addition desdits composés (I) avec des acides minéraux ou 15 organiques pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que OR4 représente : - un radical glycolate OCH2OOOR' ou lactate OCH(CH3)COOR', dans chacun de ces radicaux R' représente une chaîne hydrocarbonée saturée (alkyle) de 1 à 4 20 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, - un radical acyloxy ester OCH2OCOR', R' ayant la même signification que précédemment, - un radical éthoxycarbonyloxy ester OCH(CH3)OCOOR', R' ayant la même signification que précédemment, 25 - un radical triglycéride OCH(CH2OCOR')2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', dans chacun de ces radicaux R' ayant la même signification que précédemment, - un radical glycoside tel que D-glucose, (3-D-glucopyranose, a -ou 13-galactopyranose, - un radical sulfonate OCH2CH2(SO2)CH3330 - un radical OCH(CH2OH)2. 30
3. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que RI représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical SR, R ayant la même signification que précédemment, en particulier R représente une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone.
4. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical R2 représente un radical benzyle ou un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde.
5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 15 atomes de carbone substitué par un radical OH ou SH.
6. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical OR4 représente un radical éthoxycarbonyloxy ester OCH(CH3)OCOOR', le radical R' étant tel que défini précédemment, encore plus avantageusement le radical 20 OCH(CH3)OCOOEt.
7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants: 25 1-(2-(1-(2,3-diacétoxypropoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl) -3-thiophèn-3-ylpropyl di sulfanylméthyl)-3 -méthyl sulfanylpropyl-amine. 1 -(2 -( 1 -(2 -méthanesulfonyl éthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl)-3 -thiophèn-3 -ylpropyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine. 1 -(2 -(1 -( 1- éthoxycarbonyl o xyéthoxycarbonyl))- éthyl carb amo yl)-3 -thiophèn-3 -yl -propyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine.1 -(2-(1-éthoxycarbonylméthyloxycarbonyléthyl carbamoyl) -3 -thiophèn-3 -yl-propyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine. 1-(2-(1 -(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyl)-2-hydroxypropylcarbamoyl) -3-thiophèn-3-ylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine. 1-(2-(1-(2-acétoxy-1-acétoxyméthyléthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl) -3-thiophèn-3-yl propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine. 1-(2-(1-(2-hydroxy- l -hydroxyméthyléthoxycarbonyl)-éthylcarbamoyl)-3 -thiophèn-3 -yl propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine. 1-(2-(1-(3,4,5,6ùtétrahydroxytétrahydropyran-2-ylméthoxycarbonyl) -éthylcarbamoyl)-3-thiophèn-3-yl-propyldisulfanylméthyl) -3-méthylsulfanylpropyl- amine. 1-(2-((1-(1-éthoxycarbonylloxy-éthoxycarbonyl)-2-hydroxypropylcarbamoyl) -3-phényl propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine. 1 -(2 (1 -(2 -acétoxy- l -acétoxyméthyl-éthoxycarbonyl)-2-hydroxypropylcarbamoyl)-3-20 phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine. 1-(2-(1-éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoyl)-3-phénylpropyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine. 25
8. A titre de médicaments, les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes.
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, et un excipient 30 pharmaceutiquement approprié, en particulier un excipient approprié pour une administration par voie orale, nasale ou intraveineuse.15
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement de la dépression et des différents types de douleur, tels que la douleur aigue, la douleur inflammatoire et la douleur neurogénique.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépression et de la douleur.
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