[go: up one dir, main page]

FR2873695A1 - Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien - Google Patents

Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien Download PDF

Info

Publication number
FR2873695A1
FR2873695A1 FR0408441A FR0408441A FR2873695A1 FR 2873695 A1 FR2873695 A1 FR 2873695A1 FR 0408441 A FR0408441 A FR 0408441A FR 0408441 A FR0408441 A FR 0408441A FR 2873695 A1 FR2873695 A1 FR 2873695A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
mmol
formula
thia
aminoquinoline
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
FR0408441A
Other languages
English (en)
Inventor
Muriel Sanchez
Bernard Meunier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Palumed SA
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Palumed SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Palumed SA filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority to FR0408441A priority Critical patent/FR2873695A1/fr
Priority to US11/019,450 priority patent/US20060025327A1/en
Priority to ZA200700846A priority patent/ZA200700846B/en
Priority to CA002572442A priority patent/CA2572442A1/fr
Priority to CN200910246391A priority patent/CN101712688A/zh
Priority to EA200700152A priority patent/EA200700152A1/ru
Priority to MX2007001258A priority patent/MX2007001258A/es
Priority to CNA2005800257965A priority patent/CN101068821A/zh
Priority to AU2005279050A priority patent/AU2005279050A1/en
Priority to BRPI0514381-0A priority patent/BRPI0514381A/pt
Priority to JP2007523114A priority patent/JP2008508243A/ja
Priority to PCT/FR2005/001937 priority patent/WO2006024741A2/fr
Priority to EP05793347A priority patent/EP1771456A2/fr
Priority to FR0507927A priority patent/FR2874922A1/fr
Publication of FR2873695A1 publication Critical patent/FR2873695A1/fr
Priority to US11/516,692 priority patent/US20070060558A1/en
Priority to IL180545A priority patent/IL180545A0/en
Priority to NO20070725A priority patent/NO20070725L/no
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06182—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pristinamycin II; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Molécules hybrides QA où Q est une aminoquinoléine et A est un antibiotique ou un inhibiteur de résistance), leur synthèse et leurs utilisations en tant qu'agent antibactérien.L'invention concerne un composé hybride aminoquinoléine-antibiotique.Ce composé est défini par la formule générale (I):Q - (Y1)p - (U)P' - (Y2)p" - A (I)dans laquelle- Q représente une aminoquinoléine, (V1)p - (U)p' - (Y2)p" - est un bras espaceur éventuel et A est un antibiotique, l'un de ses dérivés ou précurseurs, ou un inhibiteur d'enzymes de résistances.L'invention permet d'améliorer de manière inattendue l'activité de l'antibiotique.

Description

L'invention a pour objet des molécules hybrides QA contenant un motif
aminoquinoléique (Q) lié de façon covalente à un résidu (A) qui est
un antibiotique, l'un de ses dérivés ou précurseurs, ou un inhibiteur d'enzymes de résistances. L'invention concerne également leur synthèse et leurs utilisations en tant qu'agent antibactérien.
ETAT DE LA TECHNIQUE
Durant ces 50 dernières années, l'introduction de la pénicilline suivie de nombreux autres agents antimicrobiens a représenté l'un des plus grands succès de la médecine moderne dans le traitement des infections bactériennes (Greenwood, D.; et al. dans Antimicrobial Chemotherapy, Greenwood, D., Ed.; Oxford University Press: New York, United States, 2000). L'apparition et la propagation de souches bactériennes résistantes à pratiquement tous les agents antimicrobiens disponibles actuellement deviennent un grave problème de santé publique (Organisation Mondiale de la Santé. Résistance aux antimicrobiens: une menace pour le monde. Médicaments Essentiels: Le Point, 2000, 28 et 29, 1-35. Accessible sur www.who.int).
Le problème de la résistance bactérienne est aussi analysé par Coates, A.; et al. dans Nature Rev. Drug Discov. 2002, 1, 895-910 ayant pour titre The Future Challenges Facing the Development of New antimicrobial Drugs .
Les aminoquinoléines (Q) sont des molécules connues.
De plus, il a été montré par Malléa dans la littérature, qu'en mélange avec diverses classes d'antibiotiques, les aminoquinoléines (Q) inhibaient l'efflux actif des antibiotiques (voir Malléa, M.; et al. Alkylaminoquinolines inhibit the bacterial antibiotic efflux pump in multidrug-resistant clinical isolates. Biochem. J. 2003, 376, 801-805).
BUTS DE L'INVENTION La présente invention a pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une solution qui permette de trouver de nouvelles molécules antibiotiques moins sujettes à la résistance des bactéries.
L'invention a encore pour but principal de trouver de nouvelles molécules antibiotiques, qui soient encore plus efficaces que les antibiotiques actuels.
La présente invention a encore pour but principal de résoudre ces nouveaux problèmes techniques en fournissant de nouvelles molécules antibiotiques, dont la fabrication est relativement aisée, selon un procédé de fabrication peu coûteux et fournissant de bons rendements industriels.
La présente invention résout pour la première fois l'ensemble de ces problèmes techniques d'une façon satisfaisante, sûre et fiable, utilisable à l'échelle industrielle, notamment à l'échelle pharmaceutique.

Claims (13)

    RESUME DE L'INVENTION Le caractère innovant de la présente invention porte sur la préparation et l'évaluation des molécules hybrides QA . Selon l'invention, la partie aminoquinoléine (Q) de ces nouvelles molécules a été fixée de façon covalente à un résidu (A) antibiotique, l'un de ses dérivés ou précurseurs, ou un inhibiteur d'enzymes de résistances.
  1. 2873695 3 Ces molécules hybrides QA sont nommées d'une manière générale "antibioquines" ou en particulier "péniciquines", "céphaloquines" ou "quinoloquines" lorsque le motif A est un antibiotique, respectivement un motif pénicilline, céphalosporine ou quinolone.
    Selon l'invention, il a été découvert de manière inattendue et non évidente que la fixation covalente d'une aminoquinoléine sur un antibiotique ne conduisait pas à une perte de l'activité antibiotique, mais au contraire à un effet de synergie augmentant l'activité antibiotique, ce qui constitue la base de la présente invention.
    Un autre effet particulièrement inattendu de l'invention réside dans le fait qu'il a été découvert de manière surprenante que l'activité antibiotique était conservée dans le cas d'une liaison covalente avec une aminoquinoléine pour différentes classes d'antibiotiques. Ainsi, cette amélioration inattendue de l'activité n'est pas limitée à un type particulier d'antibiotiques.
    Ceci constitue une amélioration technique particulièrement importante de l'invention dans la mesure où la tendance actuelle pour un traitement antibiotique n'est plus à l'utilisation d'antibiotiques à large spectre. En effet, actuellement, les antibiotiques à large spectre participent fortement à la sélection d'organismes résistants et de plus ils portent en eux le danger inhérent de modifications profondes de la flore avec développement de complications secondaires parfois redoutables. Dès lors, l'utilisation des antibiotiques devrait tendre à l'emploi d'un antibiotique aussi sélectif que possible sur le germe en cause, pendant une durée aussi courte que possible.
    Grâce au fait que l'invention ne se limite pas à une classe particulière d'antibiotique, il pourra ainsi être possible de modifier les différentes familles d'antibiotiques sans réduire leur efficacité, au contraire.
  2. 2873695 4 Un autre effet particulièrement inattendu de l'invention réside dans le fait qu'il a été découvert de manière surprenante que l'activité inhibitrice des enzymes inactivant les antibiotiques, notamment les antibiotiques précités, était conservée dans le cas d'une liaison covalente avec une aminoquinoline pour différentes classes d'inhibiteurs d'enzymes de résistance. Ainsi, cette amélioration inattendue de l'activité inhibitrice n'est pas limitée à un type particulier d'inhibiteurs d'enzymes de résistances.
    L'invention permettra donc de disposer d'un panel de molécules actives sur souches résistantes et qui pourra être utilisé en fonction de leur activité spécifique.
    L'homme du métier pourra donc mesurer l'intérêt majeur de la présente invention, qui fixe de façon covalente un motif de type aminoquinoléine (Q) à un résidu (A) représentant un résidu antibiotique, l'un de ses dérivés ou précurseurs, ou un inhibiteur d'enzymes de résistances, ou encore un de ses sels, hydrates, prodrogues et sels de prodrogue et une molécule aminoquinoline Q, reliant entre eux par une liaison covalente représentée par (Y1)p (U)p' (U2)p , liaison covalente, qui peut être directe ou indirecte par l'emploi d'un bras espaceur.
    DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
    L'invention concerne essentiellement de nouvelles molécules antibiotiques hybrides représentées par la formule générale (I) : Q - (Y1)P - (U)P' (Y2)P" A (I) dans laquelle - Q représente une molécule du type aminoquinoléine; 2873695 5 - A représente un résidu antibiotique, l'un de ses dérivés ou précurseurs, ou un inhibiteur d'enzymes de résistances, ou encore un de ses sels, hydrates, prodrogues et sels de prodrogues; reliés entre eux par une liaison covalente représentée par (Y1)p (U)p' 5 (Y2)p , liaison covalente qui peut être directe ou indirecte par l'emploi d'un bras espaceur.
    Le résidu A, antibiotique, dérivé ou précurseur d'antibiotiques, inhibiteur d'enzymes de résistance, ou encore un de leurs sels, hydrates, prodrogues ou sel de prodrogue sont liés de manière covalente soit directement à l'aminoquinoline, soit au bras espaceur et peuvent être reliés notamment à Q, Y1, U, ou Y2, notamment tel que défini ci-après, en un site quelconque de fixation, notamment par réaction avec une des fonctions réactives des composés A. La présente invention concerne aussi leur procédé de fabrication, leurs diverses utilisations, des compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi qu'une méthode de traitement thérapeutique. Ces nouvelles molécules peuvent également être utilisées comme agent antibactérien.
    Selon un premier aspect, la présente invention fournit un composé hybride aminoquinoléine - antibiotique caractérisé en ce qu'il présente la 20 formule générale (I) suivante: Q - (Y 1)p-(U)p'-(Y2)p A (I) dans laquelle: - Q représente une aminoquinoléine de formule (II) ou (III) suivante: 2873695 6 R2 R2 (R1b)n, i,--T-(R a)n (R1b)n' (Rla)n
    N (IIb)
    R2b R2b /1 R2a R2a N (RIb)n' 1 *TZ) Rla)n (Rlb)n' (Rla)n
    N
    (IIIb) R2b R2b
    N--
    R2a R2a.
    (R1b)n'//i)--(R la) n (R1b)n' \ I 'J (R1a)n (111c) (IIId) dans les formules ci-dessus: - le signe r'' indique le site de fixation de l'autre fragment, par exemple 5 soit YI, soit U, soit Y2, soit A; - n et n' représentent indépendamment les uns des autres 0, 1, 2 ou 3; - Ria et Rib représentent un ou plusieurs substituants identiques ou différents, occupant des positions quelconques et représentant un radical choisi dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, amine, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, nitro, cyano, aryle, hétéroaryle ou alkyle, alkylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfonamido, alkylsulfonylamino, alkylamido, alkylcarboxy, alkoxycarbonyle, alkylcarbonylamino, lesdits 2873695 7 groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, hydroxyimine, éther ou thioéther et pouvant eux-mêmes porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, aryle, ou hétéroaryle,-R2a et R2b étant des substituants identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou avec Y1, Y2, U ou A et représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl à C6, linéaire, ramifié ou cyclique, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, aryle, ou hétéroaryle, - p, p', p" sont indépendamment les uns des autres O ou 1, - Y 1 et Y 2, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle en Cl à C6, linéaire, ramifiée ou cyclique, saturée ou insaturée, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, hydroxyimine, éther ou thioéther et formant éventuellement une structure cyclique avec R2 incluant N de la partie aminoquinoléine Q et/ou la fonction U, la chaîne en Cl à C6 pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, hydroxyimine, aryle ou hétéroaryle de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène et pouvant eux- mêmes porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe 2873695 8 halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, amine, nitro ou cyano, la chaîne en Cl à C6 pouvant en outre être substituée par 1 à 4 groupements de type alkyle, aikylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfonamido, alkylaminosulfonyle, aikylamido, alkylcarboxy, alkoxycarbonyle, alkylaminocarbonyle, alkoxyimine, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone linéaires, ramifiés ou cycliques pouvant eux-mêmes contenir un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther, thioéther, aryle ou hétéroaryle de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène, et pouvant eux-mêmes porter un ou plusieurs substituants, choisis dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro et cyano, - U est une fonction amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, éther, thioéther, thiocarbonyle, sulfonate, alkoxyimine (C=N-OR) ou alkoxyiminocarbonyle (C(0)-C=N-OR) avec R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl à C6, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther ou thioéther, - A représente un résidu antibiotique, l'un de ses dérivés ou précurseurs, ou un inhibiteur d'enzymes de résistances, ou encore un de ses sels, hydrates, prodrogues et sels de prodrogues.
    Il est entendu que le radical hétéroaryle est un cycle aromatique de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène et que les radicaux aryle ou hétéroaryle peuvent eux-mêmes porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe halogène, 2873695 9 hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, amine, nitro ou cyano.
    Dans la définition des composés de formule (I) ci-dessus et dans ce qui suit, on entend par halogène un atome de fluor, chlore, brome ou iode.
    Selon des composés préférés de l'invention, la partie Q des molécules hybrides de formule (I) représente soit une aminoquinoléine de formule (II) dans laquelle une partie antibiotique est fixée sur la fonction amine, soit une aminoquinoléine de formule (III) où l'antibiotique est directement fixé sur le noyau quinoléine.
    Selon un mode de réalisation, les molécules hybrides renfermant une aminoquinoléine de formule (II) ont été préparées à partir d'halogénoquinoléines et de dérivés aminés contenant également un fonction réactive pour fixer l'antibiotique.
    Selon un autre mode de réalisation, des précurseurs quinoléiques des molécules hybrides renfermant une aminoquinoléine de type (III) sont des aminoquinoléines possédant en outre une fonction réactive telle que halogène, halogénoalkyle, hydroxy, amine, sulfonamide ou carboxy.
    Selon l'invention qui vise les composés de formule (I), A représente un résidu antibiotique, l'un de ses dérivés ou précurseurs, ou un inhibiteur d'enzymes de résistances. Ce résidu peut être avantageusement choisi parmi les grandes familles d'antibiotiques connues de l'homme du métier telles que par exemple les R-lactames, les quinolones, les oxazolidinones, les dérivés de la fosfomycine, les nitro-imidazoles, les nitro-furanes, les sulfamides, les streptogramines, les synergistines, les lincosamides, les tétracyclines, les dérivés du chloramphénicol, les dérivés de l'acide fusidique, les diaminopyrimidines, les aminosides, les macrolides, les polypeptides, les glycopeptides, les rifamycines, les lipodepsipeptides ou parmi les inhibiteurs d'enzymes de résistances tels que les inhibiteurs de [3-Iactamases. Dans les modes de réalisation qui suivent des composés de formule (I) visés par l'invention, quelques exemples de formules de l'antibiotique A sont donnés à titre d'exemples non limitatifs.
    Selon un mode de réalisation avantageux des composés de formule (I) selon l'invention, A peut être choisi parmi la famille des J3- lactames contenant entre autres: les pénames (ou pénicillines) de formule (IV), oxapénames de formule (V), pénèmes de formule (VIa) ou (VIb), carbapénèmes de formule (VIIa) ou (VIIb), céphèmes (ou céphalosporines) de formule (VIIIa) ou (VIIIb), céphamycines de formule (IXa) ou (IXb), oxacéphèmes de formule (Xa) ou (Xb), carbacéphèmes de formule (XIa) ou (XIb) et monobactames de formule (XII) suivantes: E1,11- 1-1h ()m Rab --N R3a o,e000R4 (IV)N H
    O vR3b
    N,/R3a O OOR4 (V) / (VIa) (VIb) O '%OOR4 (VIIa) O COOR4 (VIIb) COOR4 (VIlla):V=H (IXa) V = OCH3 COOR4 (VIIIb):V=H (IXb) : V = OCH3 _H V H (0)m O N\r R3 H V H (0)m N H H p N\i
    OO COOR4 (Xa) COOR4 (Xb) COOR4 R3 COOR4 (XIa) H R4a
    Na Rab e.-N. O R3 (XIb) (XII)
    dans lesquelles - Ria et R3b représentent des substituants identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, amine, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, nitro, cyano, aryle, hétéroaryle ou alkyle, alkylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, aikylsulfonamido, alkylsulfonylamino, alkylamido, alkylcarboxy, alkyloxycarbonyle, alkylcarbonylamino, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, hydroxyimine, éther ou thioéther et pouvant eux-mêmes porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, aryle, ou hétéroaryle, - R4a et R4b identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou une liaison multiple, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl à C6, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, hydroxyimine, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, aryle, ou hétéroaryle, - R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl à C6, linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, - V représente un groupe méthoxy ou un atome d'hydrogène.
    Les t3-lactames de formules (IV), (V), (VIb), (VIIIa), (IXa), (Xa), (XIa) et (XII) ont été par exemple couplés à un motif quinoléine en utilisant leur fonction amine.
    Les pénèmes de formule (Via) et carbapénèmes de formule (VIIa) 5 ont été greffés par exemple sur une aminoquinoléine en utilisant par exemple une fonction réactive de type hydroxy.
    La réaction de couplage avec les carbapénèmes de formule (VIIb) a été effectuée par exemple à partir d'un groupement carbonyle ou hydroxy.
    Une fonction réactive de type hydroxy, halogène, ou alcène a été avantageusement utilisée pour la fixation des céphalosporines, céphamycines, oxacéphèmes et carbacéphèmes de formules respectives (VIIIb) , (IXb), (Xb) et (XIb).
    Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un motif quinolone tel que celui décrit par la formule (XIII) suivante, o R7 R6 dans laquelle - R4 est tel que défini ci-dessus, - R6 et R, sont des substituants identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou une liaison multiple et représentant un atome d'hydrogène ou un substituant choisi dans le groupe constitué par halogène, hétérocycle, aryle ou hétéroaryle, ou un radical alkyle, alkoxy ou aikylamine, les dits groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, F)( COOR4 (XIII) 2873695 14 thiocarbonyle, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, aryle, ou hétéroaryle, - Z est un atome d'azote ou de carbone.
    On entend par hétérocycle un cycle de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène, pouvant luimême porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, amine, nitro ou cyano.
    Une fonction réactive de type amine ou halogène des quinolones connues de l'homme du métier a été avantageusement utilisée pour la réaction de couplage avec un dérivé de type quinoléine.
    Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, 15 A représente un résidu oxazolidinone tel que ceux décrits par les formules (XIVa) ou (XIVb) suivantes, N 'O Ç N R3 (XIVa) (XIVb) dans lesquelles R3, R6 et R7 sont tels que définis ci- dessus.
    De telles molécules hybrides ont été avantageusement préparées soit en utilisant une fonction réactive de type amine ou halogène d'une oxazolidinone soit par synthèse du cycle oxazolidinone à partir d'une aminoquinoléine comportant une fonction amine protégée et de (R)glycidyl butyrate selon les méthodes connues de l'homme du métier.
    Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un dérivé de la fosfomycine tel que celui décrit par la formule (XV) suivante, H, H eev7 p. OR4a O II OR413 O (XV) dans laquelle R4a et R4b, identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble sont tels que définis ci-dessus.
    La synthèse de molécules hybrides dérivées de la fosfomycine a été par exemple réalisée par époxydation d'un précurseur de type alcène avant ou après fixation sur l'aminoquinoléine.
    Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un résidu nitro-imidazole tels que ceux décrits par les formules (XVIa) ou (XVIb) ou un résidu nitro-furane tel que celui décrit par la formule (XVII) suivantes, R3 O2NCH3 O2N O2N 0
    Y
    N N
    (XVIa) (XVIb) (XVII) dans lesquelles R3 est tel que défini ci-dessus.
    Une fonction réactive de type hydroxy, amine ou halogène a été par exemple utilisée dans la réaction de couplage des dérivés nitro-imidazole ou nitro-furane de formule (XVI) ou (XVII) avec un motif quinoléine.
    Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu sulfamide tel que celui décrit par la formule (XVIII) suivante, 0 u H2N 5--ç O (XVIII) Ce résidu a été par exemple fixé à une aminoquinoléine à partir d'une fonction réactive de type sulfonamide ou acide sulfonique.
    Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un résidu streptogramine tels que ceux décrits par les formules (XIXa) ou (XIXb) ou un résidu synergistine tel que celui décrit par la formule ()X) suivantes, (N(R4aR4b))m p IN R3 N (XIXa) (XIXb) (XIXc) (XXa) (XXb) dans lesquelles R3, R4a, R4b, R5 et m sont tels que définis ci-dessus.
  3. 2873695 18 La synthèse de molécules hybrides incorporant un dérivé streptogramine ou synergistine a été réalisée par exemple à partir de précurseurs de type pristinamycines ou virginiamycines.
    Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, 5 A représente un résidu lincosamide tel que celui décrit par la formule (XXI) suivante, Les lincosamides possèdent une fonction hydroxy ou un atome d'halogène qui par exemple a été utilisée pour les greffer sur une aminoquinoléine.
    Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu tétracycline tel que celui décrit par la formule (XXII) suivante, dans laquelle - R8 et R9a, R9b identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi le groupe hydroxy ou méthyle, - Rlo est un atome d'hydrogène ou un halogène. SCH3
    OH ()XI) La réaction de couplage avec les tétracyclines de formule (XXII) a été effectuée par exemple à partir de leur fonction amide.
    Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un dérivé du chloramphénicol tels que ceux décrits par les formules (XXIIIa) 5 ou (XXIIIb) suivantes, w
    HO H HO
    H NHCOCHCl2 H (XXIIIa) dans lesquelles - R3 est tel que défini ci-dessus, - W représente un radical NO2 ou S02R5, R5 étant tel que défini ci-dessus.
    Une fonction réactive de type hydroxy ou halogène a été par exemple utilisée pour fixer les dérivés du chloramphénicol selon les modes (XXIIIa) et (XXIIIb).
    Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un dérivé de l'acide fusidique tels que ceux décrits par les 15 formules (XXIVa), (XXIVb) ou (XXIVc) suivantes, H CH3 OAc CH eie CH3 HOC's H& ' H CH3 (XXIVa) (XXIVb) (XXIVc) 2873695 20 Les dérivés de l'acide fusidique de formule ()OXIV) tels que définis ci-dessus ont été greffés à une aminoquinoléine par exemple à partir d'une fonction hydroxy.
    Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente 5 un résidu diaminopyrimidine tels que ceux décrits par la formule ()OV) suivante, H2N nr1f'^ ()XV) dans laquelle R5 est tel que défini ci-avant.
    Des molécules hybrides incorporant un résidu diaminopyrimidine 10 ont été préparées notamment en utilisant une fonction réactive de type hydroxy ou halogène d'une diaminopyrimidine connue.
    Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un résidu aminoside formé par l'union d'un motif génine du groupe des aminocyclitols avec un ou plusieurs oses dont un au moins est un aminosucre et reliés entre eux par des ponts glycosidiques. Il existe de nombreux aminosides avec diverses structures chimiques qui peuvent être couplés à une aminoquinoléine en utilisant une de leurs fonctions réactives de type amino ou hydroxy.
    Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu macrolide à 14, 15 ou 16 atomes tels que ceux décrits respectivement par les formules ()OXVI), (XXVII) et (XXVIII) suivantes, ÇH3
    O
    (XXVI) (XXVIII) dans lesquelles - R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, - R11 est un atome d'oxygène lié par une double liaison de type carbonyle au macrocycle ou un groupement hydroxy ou un dérivé osidique relié par un pont glycosidique au macrocycle et pouvant porter 1 à 6 substituants, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkyle ou alkoxy, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone linéaires, ramifiés ou cycliques.
    Outre les sites de fixation décrits dans les formules ()OXVI) à ()XVIII), d'autres sites sont envisageables pour greffer les aminoquinoléines sur les macrolides. Il est entendu que l'invention vise les molécules hybrides aminoquinoléine-macrolide résultant de ces divers modes de fixation.
    Avantageusement, les fonctions réactives des macrolides de type hydroxy, amino ou carbonyle ont été utilisées pour la réaction de couplage avec les aminoquinoléines.
    !CH3 HO NMe2 3 1 _CH3 R74 H3C'Ét\. R'',/CH3 O ÇH3 3_ i,nCH3 HO NMe2 i n3 1 CH3
    R
    H3C H3 Et O RII CH3 O (XXVII) 2873695 22 Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un résidu polypeptide tels que les dérivés des polymyxines ou de la bacitracine reliant diverses structures peptidiques. Ces résidus ont été greffés à une aminoquinoléine notamment par une de leurs fonctions amino libre.
    Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu glycopeptide tels que les dérivés de la vancomycine décrits par la formule ()OIX) ou les dérivés de la teicoplanine décrits par la formule (XXX) suivantes,
    OH OH (xxx)
    dans lesquelles R4 est tel que défini ci-dessus.
    Les dérivés de la vancomycine et de la teicoplanine ont été par exemple fixés à une aminoquinoléine à partir d'une de leurs fonctions réactives de 5 type amino, carboxy, amide ou hydroxy.
    Dans une autre famille de composés selon l'invention, A représente un résidu rifamycine tels que ceux décrits par les formules ()0O(Ia) et () 0OCIb) suivantes, sesNHCH HO OH
    OH
    H
    HO OH H
    HO,,, CH3000 H3C > H3C,,, CH H3COb,.
    OH O CH3 (XXXIa) (XXXm) dans lesquelles R6 occupant une position quelconque et pouvant former une structure cyclique avec Y1r Y2 ou U est tel que défini ci-avant. La préparation d'une molécule hybride aminoquinoléine rifamycine a été réalisée par exemple à partir d'une fonction réactive de la rifamycine de type amino, halogène, hydroxy ou aldéhyde.
    Dans un autre mode de réalisation des composés selon l'invention, A représente un résidu lipodepsipeptide tel que les dérivés de la daptomycine décrits par la formule (XX(II) suivante, \N CH3 O H Les lipodepsipeptides ont été greffés sur une quinoléine par exemple à partir d'une de leurs fonctions réactives de type amino, hydroxy ou carboxy.
    ONH HOOC HOOC
    H N
    (XXXII) 2873695 25 En outre, les aminoquinoléines ont été liées de façon covalente à un inhibiteur d'un des systèmes biologiques développés par les bactéries pour désactiver les agents antimicrobiens.
    Des inhibiteurs d'enzymes de résistance avantageusement utilisés dans le cadre de l'invention sont les inhibiteurs de B-lactamases, notamment les inhibiteurs de pénicillinases, les inhibiteurs de céphalosporinases, les inhibiteurs d'enzymes inactivant les aminosides, notamment les inhibiteurs d'aminosides phosphotransférases (APH), aminosides adénylyltransférases (ANT), inhibiteurs de aminosides acétyltransférases (AAC), les inhibiteurs d'enzymes inactivant les M.L.S. (macrolide- lincosamide-streptogramines), ou des inhibiteurs d'enzymes inactivant les phénicoles.
    Des exemples de ces systèmes biologiques sont avantageusement les 3lactamases, enzymes produites par certaines bactéries qui en désactivant les 5-lactames sont en grande partie responsables des cas de résistance liés à ces antibiotiques. Avantageusement les inhibiteurs de r3lactamases sont choisi parmi les classes A, B et C. Avantageusement, ces inhibiteurs sont l'acide clavulanique (acide 3-(2-hydroxyéthylidène)-7oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-20 carboxylique), le sulbactam sodique (3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3,2,0)heptane-2-carboxylique acide 4,4 dioxyde,[25-(2 alpha,5 alpha)]) et le tazobactam sodique (2S-(2 alpha,3,bêta,5 alpha)]-3-méthyl-7-oxo-3-(1H-1,2, 3-triazol-l-ylméthyl)-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2- carboxylate 4,4-dioxide de sodium) L'invention couvre donc également les molécules hybrides de formule (I) pour lesquelles A représente un résidu inhibiteur de ces 2873695 26 systèmes biologiques tels que ceux décrits par les formules (XX(III) à ()OXV) suivantes, . X R3 \ .X R6 r X -- R3\--X / R7 N!S Nom.% R3 e-N i O COOR4 O COOR4 -#''COOR4 O 'COOR4 (XXXIIIa) (XXXIIIb) (XXXIIIc) (XXXIIId) COOR4 (XXXIVa) R3 XR6 e---N y
    O COOR4
    (X)XIVb) R6 COOR4 (XXXIVc) 'Z>2 /6 O R3 (XXX Va) dans lesquelles (XXXVb) (XXXVc) - R3, R4, R6 et R, sont tels que définis ci-avant, - X est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement choisi parmi S(0) m, m étant tel que défini ci-dessus, ou C(R5aR5b), R5a et R5b, identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou une liaison multiple sont tels que définis ci-dessus. Les formules (IV) à (XX(V) donnent des exemples de sites de fixation d'une
    quinoléine sur un résidu A mais d'autres sites de fixation ont été envisagés sur les composés A. Il est entendu que l'invention vise les molécules hybrides aminoquinoléine A reliés par un site quelconque de fixation.
    L'invention vise également toute molécule hybride de formule (I) liant de façon covalente une aminoquinoléine à un résidu A à activité antibiotique, l'un de ses dérivés ou précurseurs ou un inhibiteur d'enzymes de résistances autres que ceux décrits par les formules (IV) à ()OXV).
    Les composés de l'invention ayant plusieurs centres asymétriques peuvent exister sous plusieurs formes stéréochimiques. L'invention vise des mélanges racémiques, ainsi que les isomères optiquement purs de ces molécules de formule (I), et encore des mélanges en toutes proportions desdits isomères optiquement purs. Elle couvre également les molécules achirales.
    Les composés de l'invention peuvent se présenter sous la forme de sels d'additions d'acide, sels d'addition de base ou zwittérions ainsi que de prodrogues ou sels de prodrogues. L'invention vise également ces différentes formes et leur mélanges.
    Dans les molécules hybrides de formule (I) conformes à l'invention, on préfère plus spécialement les aminoquinoléines de formule (IIa) dans lesquelles le groupement amino est en position 4 par rapport à l'atome d'azote endocyclique (il s'agit alors de 4-aminoquinoléines) ou les aminoquinoléines de formule (IIb) dans lesquelles le groupement amino est en position 8 (8-aminoquinoléines). Ces 4-aminoquinoléines et 8aminoquinoléines répondent aux formules (XXXVIa) et ()OXVIb) suivantes, R2 Nit, (XXXVIb) (R i a)n (RIb) (XXXVIa) (Ria)n dans lesquelles Ria, Rib, R2, n et n' sont tels que définis ci-dessus. L'invention a notamment pour objet les molécules hybrides correspondant au produit de couplage comprenant une 4-aminoquinoléine de formule (XXXVIa) ou une 8aminoquinoléine de formule (XXXVIb) et un résidu A de la famille des pénicillines de formule (IV). De telles molécules répondent à la structure ()XXVIIa) ou (XX(VIIb) dans laquelle Ria, Rib, R2, R3a, R3b, R4, Y1, Y2, U, p, p', p", m, n et n' sont tels que définis ci-dessus.
    R2.N. (YI)p (U)p. (Y2)p" N H (0)"' e NR3b O "*COOR4 (XXXVIIa) (Y H H (0)m i)P (U)p_(Y2)p' NH = S R3a //R3b O ''COOR4 D'autres molécules hybrides préférées correspondent au produit de couplage comprenant une 4aminoquinoléine de formule (XXXVIa) ou une 8-aminoquinoléine de formule (XXXVIb) et un résidu A de la famille des céphalosporines de formule (VIIIa). Ces molécules hybrides de grand intérêt répondent à la structure ()XXVIIIa) ou (XXXVIIIb) dans laquelle R1, R2, R3, R4, Y1, Y2, U, p, p', p", m, n et n' sont tels que définis ci-dessus. R3a
    (XXXVIIb) R2 (Y1)p (U) p,-(y2)p --HN H H (O)m N: /I Nom/ T K3 (XXXVIIIa) COOR4 (Rla)n (R l b)n' R2N"(yI)p (U)p,-(Y2)p HN (R 1 b)n' (Rla)n (XXXVIIIb) R3 COOR4 Un autre type de composés préférés est caractérisé en ce qu'il concerne les molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone répondant à la formule (XXXIXa) ou ()XXIXb) dans laquelle R1, R2, R4, R6, R7, Y1, Y2, U, Z, p, p', p", n et n' sont tels que définis ci-dessus. n i
    R2.N.(Y1)P (U)p,-(y2)p Z N R7 R6 COOR4 (XXXIXa) (Rl b)n'. COOR4
    R2 (yl)p (U)p,-(y2) Z R7 R6 (XXXIXb) Selon une disposition préférée de l'invention, R4, dans les différentes définitions de molécules données cidessus, est un atome d'hydrogène, un groupement protecteur (tel que diphénylméthyle ou allyle) ou un groupement facilement hydrolysable in vivo dans le cadre de molécules prodrogues (tel que 2,2-dimethylpropionyloxymethyl ) . Dans une autre disposition, R1 représente de manière avantageuse un seul substituant, ce substituant étant un atome d'halogène ou un groupe méthyl ou trifluorométhyl occupant une position quelconque.
    Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-pénicilline ou 10 aminoquinoléine-céphalosporine de formules ()XXVIIa), ()XXVIIb), () OXVIIIa) ou ()XXVIIIb), - selon une disposition préférée, R2 est un atome d'hydrogène ou forme une structure cyclique avec Y1 incluant N de l'aminoquinoléine (telle qu'une pipéridine), - on préfère, en tant que groupe (Y1)p (U)p'-(Y2)p", un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, Y1 étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement un groupe méthyle, éthyle, propyle ou pipéridine (en incluant R2 et N de l'aminoquinoléine) et U étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement un groupe carbonyle. On préfère en particulier les composés de formule (XXXVIIa), ()XXVIIb), () 0XXVIIIa) et ()XXVIIIb) selon l'invention qui comprennent un groupement alkylcarbonyle en Cl à C6, de préférence acétyle, propionyle, butyryle, ou pipéridinecarbonyle (dans le cas où R2 et N sont inclus) en tant que groupe (Y1)p (U)p'-(Y2)p .
    Dans les molécules hybrides de type aminoquinoléine-quinolone de formules ()0XIXa) et ()0XIXb), - selon une disposition préférée, Z est un atome de carbone et R, un atome d'hydrogène, R6 est une chaîne alkyle en Cl à C6 linéaire, ramifiée ou cyclique (de préférence un radical cyclopropyle) et R2 forme une structure cyclique avec Y2 incluant N de l'aminoquinoléine; on préfère, en tant que groupe (Yi)p (U)p'-(Y2)p , un groupe dans lequel p = p' = 0 et p" = 1, Y2 étant tel que défini ci-dessus et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl à C6 contenant un radical amine et formant une structure cyclique avec R2 incluant N de l'aminoquinoléine. On préfère en particulier les composés de formule () XXIXa) et ()0XIXb) selon l'invention, notamment ceux qui comprennent un groupement pipérazine en tant que groupe (Y1)p (U)p'-(Y2)p incluant N de l'aminoquinoléine et R2 Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement Q représentant un groupement de formule (IIa) ou (IIb) défini précédemment.
    Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le 15 groupement A représentant un groupement de formule (IV) défini précédemment.
    Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (VIIIa) ou (VIIIb) définis précédemment.
    Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant le groupement A représentant un groupement de formule (XIII) défini précédemment.
    Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements (Y1)p (U)p' (Y2)p" représentant un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, Yi étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe méthyle, éthyle, propyle ou pipéridine (en incluant R2 et N de l'aminoquinoléine) et U étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement un groupe carbonyle.
  4. 2873695 32 Avantageusement, les composés de formule (I) sont ceux ayant les groupements (Y1)p (U)p, (Y2)p" représentant un groupe dans lequel p = p' = 0 et p" = 1, Y2 étant tel que défini précédemment et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl à C6 contenant un radical amine et formant avantageusement une structure cyclique avec R2 incluant N de l'aminoquinoléine.
    Avantageusement, selon l'invention, A représente une céphalosporine, une pénicilline ou une quinolone.
    L'invention vise également des procédés de synthèse des molécules 10 de formule (I) définies ci-dessus.
    Ces procédés comprennent la réaction de dérivés réactifs d'aminoquinoléines Q et de précurseurs de dérivés à activité antibiotique A de manière à former, entre ces dérivés, un bras de couplage -(Y1)p(U)p'(Y2)p" - tel que défini en rapport avec la formule (I).
    Diverses voies de synthèse seront aisément accessibles à l'homme du métier en opérant selon les techniques classiques.
    Avantageusement, le procédé de fabrication d'un composé Q (Yi)p - (U)p' (Y2)p" A, tel que défini précédemment comprend: a) soit la fixation du groupement (Y1)p (U)p' (Y2)p" sur une aminoquinoléine Q, puis la réaction de ce composé intermédiaire avec A, notamment un antibiotique; b) soit la fixation du groupement (Y1)p (U)p' (Y2)p" avec A, notamment un antibiotique, puis la fixation de cet intermédiaire sur une aminoquinoléine Q; c) soit la fixation d'un groupement amino-(Y1)p (U) p' (Y2)p" sur une quinoléine correspondante permettant d'obtenir un composé intermédiaire Q - (Yl)p (U)p' (Y2)p , puis la fixation de ce composé intermédiaire sur A, notamment sur un antibiotique A. Ainsi, à titre d'exemples, pour préparer des molécules hybrides renfermant comme dérivé Q une 4-aminoquinoléine de formule (XXXVIa) et comme résidu A une pénicilline de formule (IV) : a-1) on peut faire réagir un composé de formule (XL) : hal (RIO n'l / (Rla)n N (XL) dans laquelle Ria et Rib sont tels que définis ci-dessus et hal représente un atome d'halogène, avec un dérivé de formule (XLI) : R2NH (Y1)p (U)p' (XLI) où R2, Y1, p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente un groupement carboxy ou carboxyalkyle (de préférence U = COOH) ce qui conduit à l'obtention d'une 4-aminoquinoléine de formule (XLII) : R21\1/(YI)1' (U)p' (R l a)n N (XLII) dans laquelle Ria, Rib, R2, Y1, p et p' sont tels que définis cidessus, b-1) on effectue ensuite le couplage de la 4-aminoquinoléine de formule (XLII), en présence d'un activateur de la fonction U, avec un précurseur de résidu antibiotique A de formule (XLIII), le cas échéant sous forme de sel d'addition avec un acide (tel que l'acide p-toluène sulfonique) dans laquelle Ria, Rab, R4, et m sont tels que définis cidessus, HN H H(19I)m 2 S vR3b % N R3a 0 ''',> COOR4 (XLIII) ce qui conduit aux molécules hybrides de formule (XXXVIIa) dans lesquelles p" = O. L'étape a-1) est avantageusement réalisée dans le phénol fondu, à une température de 120 C à 150 C sous agitation 24 h. Après retour à température ambiante, le produit est obtenu après divers lavages et/ou extractions et le cas échéant recristallisation par dissolution dans l'eau carbonatée puis précipitation par addition d'acide chlorhydrique.
    L'étape b-1) est avantageusement réalisée dans un solvant tel qu'un amide (diméthylformamide de préférence) en présence d'un activateur de la fonction U (PyBOP ou le système dicyclohexylcarbodiimide/hydroxybenzotriazole par exemple) et sous agitation 24 h à température ambiante.
    Pour la préparation des molécules hybrides de formule ()XXVIIb) dans lesquelles p" = 0 et renfermant comme dérivé Q une 8-aminoquinoléine 15 de formule ()XXVIb) : b-2) on effectue la réaction de couplage entre un dérivé réactif de 8-aminoquinoléine de formule (XLIV) où Ria, Rib, R2, Y1, p et p' sont tels que définis ci-dessus et U représente un groupement carboxy ou carboxyalkyle (de préférence U = COOH) : R2 (Y1)P (U)p (XLIV) et un précurseur de résidu antibiotique A de formule (XLIII). Cette réaction de couplage conduit aux molécules hybrides de formule ()OXVIIb) dans lesquelles p" = 0.
    L'étape b-2) est avantageusement réalisée selon les conditions décrites pour l'étape b-1) en présence d'un activateur de la fonction U (PyBOP ou le système dicyclohexylcarbodiimide/hydroxybenzotriazole par exemple). Dans un autre procédé, pour préparer des molécules hybrides renfermant comme résidu A une céphalosporine de formule (VIIIa) et comme dérivé Q une aminoquinoléine de formule ()XXVIa) b-3) on effectue le couplage du dérivé réactif d'aminoquinoléine de formule (XLII), en présence d'un activateur de la fonction U, avec une céphalosporine de formule (XLV), le cas échéant sous forme de sel d'addition avec un acide (tel que l'acide p- toluène sulfonique) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci- dessus et m = 0, H2N H H ()m
    R
    COOR4 (XLV) ce qui conduit à l'obtention d'un mélange d'isomères de o2 et g 15 céphèmes de formule (XLVI) : R2 N (Y)17-- (U)p, (Y2)p. HNS R3 N COOR4 (XLVI) où Ria, Rib, R2, R3, R4, Yi, U, p et p' sont tels que définis ci-dessus, c) on réalise ensuite une oxydation du mélange d'isomères 42/43 de 20 formule (XLVI) ce qui conduit aux céphalosporines oxydées de configuration a2 uniquement, de formule (XLVII) : N (Rlb)n'-l- I -(Ria)n O R2N(YI)p (U)p (Y2)p' H S N (R1b)n'-I - -(Ra)n 0 R3 N COOR4 (XLVII) dans laquelle Ria, Rlb, R2, R3, R4, Y1, U, p et p' sont tels que définis cidessus. Cette oxydation est suivie le cas échéant d'une hydrolyse acide de la fonction ester COOR4 pour la synthèse des molécules hybrides de formule ()XXVIIIa) dans lesquelles R4 = H et m = 1. Ces dernières peuvent ensuite être obtenues sous forme de sel par réaction avec un acide pharmacologiquement acceptable, d) on réduit les composés de formule (XLVII) pour obtenir les molécules hybrides de formule ()X(VIIIa) dans laquelle Ria, Rit), R2, R3, R4, Y1, U, p et p' sont tels que définis cidessus et m = O. Dans le cas où R4 est un groupement protecteur, la déprotection peut être réalisée par hydrolyse acide. Cette étape est suivie le cas échéant d'une protonation avec un acide pharmacologiquement acceptable, pour obtenir le produit sous forme de sel.
    L'étape b-3) est avantageusement réalisée selon les conditions décrites pour l'étape b-1) en présence d'un activateur de la fonction U (PyBOP ou le système dicyclohexylcarbodiimide/hydroxybenzotriazole par exemple. L'étape c) est avantageusement réalisée dans un solvant halogéné (dichlorométhane par exemple) à 0 C par addition lente sur 3 h d'une solution de l'agent oxydant (par exemple l'acide 3-chloroperoxybenzoïque).
    L'étape d) est avantageusement réalisée à basse température (-20 C) pendant 1 h dans un solvant amide (diméthylformamide par exemple) sous atmosphère inerte et en présence d'un réducteur tel que la trichlorophosphine.
    Lorsqu'une étape de déprotection est nécessaire, elle est avantageusement réalisée dans un solvant halogéné, sous atmosphère inerte, en présence d'un composé utilisé pour piéger le carbocation libéré (I'anisole par exemple). L'hydrolyse peut être effectuée par addition d'un acide (tel que l'acide trifluoroacétique) à 0 C prolongée d'une agitation pendant 1 h 30 à température ambiante.
    Dans un autre procédé, pour préparer des molécules hybrides aminoquinoléine-quinolone de formule (XXXIXa) dans laquelle p=p'=O, on effectue le couplage d'une quinoléine halogénée de formule (XL) avec un dérivé quinolone de formule (XLVIII) : OCOOR4 (XLVIII) R2 HN-(Y2)p Z R7 R6 dans laquelle R2, R4, R6, R7, Y2, Z et p" sont tels que définis cidessus.
    La réaction de couplage est avantageusement réalisée dans le phénol fondu à une température de 140 C sous agitation 24 h. Pour obtenir les molécules hybrides sous forme de sel d'addition d'acide, on procède à la protonation des azotes basiques en ajoutant un acide pharmacologiquement acceptable. A titre d'exemples de sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (citrates, tartrates, fumarates, lactates). La réaction peut être réalisée avec 2 équivalents d'acide ajoutés à 0 C.
  5. 2873695 38 Les composés de formule (I) peuvent également être transformés à l'état de sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. A titre d'exemples de sels pharmacologiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium), ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium ou les sels de bases azotées (triéthylamine, diisopropylamine, éthanolamine, procaïne, Nbenzyl-2-phényléthylamine, tris(hydroxyméthyl)aminométhane, N,N'dibenzyléthylènediamine).
    L'invention couvre également les prodrogues des molécules hybrides de formule (I) qui sont hydrolysées in vivo libérant la molécule active. Ces prodrogues ont été préparées par les techniques conventionnelles connues de l'homme du métier.
    Avantageusement, l'invention couvre l'utilisation d'un composé Q tel que défini précédemment pour fixer de manière covalente, par exemple par une liaison (Y1)p (U)p' (Y2)p" telle que définie précédemment, un résidu A antibiotique, l'un de ses dérivés ou précurseurs, ou un inhibiteur d'enzymes de résistances, défini précédemment.
    L'étude des propriétés pharmacologiques des molécules hybrides de formule (XXXVIIa), ()XXVIIb) et ()XXVIIIa) données en exemple a montré que ces molécules hybrides sont des agents antimicrobiens particulièrement intéressants.
    Les fi-lactames sont connus pour leur activité sur les germes Gram+. Les molécules hybrides QA de formule (XXXVIIa), ()XXVIIb) et (XXXVIIIa) sont très actives in vitro sur Staphylococcus aureus CIP 4.83 à des concentrations minimales inhibitrices (CMI) comprises entre 0,01 et 0,78 pg/mL. Plus intéressante encore est l'activité de certaines d'entre elles sur des souches de Streptococcus pneumoniae SDP à sensibilité 2873695 39 diminuée à la pénicilline (CIP 104471 et un isolat clinique) à des concentrations comprises entre 0,006 et 6,25 pg/mL pour la CMI et entre 0,025 et 12,5 pg/mL pour la CMB (concentration minimale bactéricide) . La molécule la plus active (CMI: 0,006 pg/mL) s'est même révélée 10 fois plus efficace que la ceftriaxone (CMI: 0,05 pg/mL), testée sur les mêmes souches. La ceftriaxone est un des antibiotiques utilisé actuellement pour traiter les cas de pneumonie dus à des germes de S. pneumoniae résistants à la pénicilline. Les molécules hybrides possédant une activité intéressante sur S. pneumoniae SDP (CMI de 0,006 à 0,39 pg/mL) se sont également révélées actives sur Haemophi/us influenzae, autre germe responsable de pneumonie, avec des CMI de 0,78 à 3,12 pg/mL. En outre, une étude de stabilité en solution de ces molécules hybrides a montré qu'elles étaient stables non seulement à pH physiologique pH 7 en solution à 37 C mais également en milieu acide pH 1 (équivalent au pH de l'estomac). A titre d'exemple, la 1/2 vie de la molécule la plus active sur S. pneumoniae résistants à la pénicilline est de 15 h à pH 1 en solution à 37 C alors que la ceftriaxone est pratiquement totalement dégradée dans les mêmes conditions en moins de 6 h avec une 1/2 vie inférieure à 2 h. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits de l'invention, ainsi que leurs sels, hydrates, prodrogues et sels de prodrogues, à être utilisés comme médicament.
    L'invention couvre des compositions, notamment par la mise à profit des propriétés de ces molécules hybrides pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques.
    Notamment, la composition pharmaceutique comprend, notamment comme principe actif, au moins un composé AQ précédemment défini, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
    Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment une quantité efficace d'au moins une molécule hybride de formule (I) telle que définie 2873695 40 ci-dessus, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Comme cela est connu de l'homme de l'art diverses formes d'excipients peuvent être utilisées adaptées au mode d'administration et dont certaines peuvent favoriser l'efficacité de la molécule active, par exemple en favorisant un profil de libération rendant cette molécule active globalement plus efficace pour le traitement prévu.
    Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont ainsi administrables sous différentes formes, plus spécialement par exemple sous forme injectable, pulvérisable ou ingérable, par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse, sous cutanée, intradermique, orale, topique, rectale, vaginale, ophtalmique, nasale, transdermique ou parentérale. La présente invention couvre notamment l'utilisation d'un composé selon la présente invention, pour la fabrication d'une composition, en particulier une composition pharmaceutique.
    Les compositions de l'invention sont particulièrement appropriées pour le traitement d'une infection bactérienne chez l'homme ou l'animal ou pour la désinfection de matériels, notamment de matériels médicaux.
    L'invention couvre également l'utilisation d'un composé selon la présente invention, pour la fabrication d'une composition, notamment pharmaceutique, destinée notamment à un traitement de matériel médical contaminé par des bactéries, ou au traitement d'une infection bactérienne d'un animal, en particulier un être humain, due aux bactéries Gram+ et/ou Gram-, de préférence due à Staphylococcus aureus, Enterococcus faeca/is, par exemple Enterococcus faecalis vancomycine-résistant, Streptococcus pneumoniae, par exemple Streptococcus pneumoniae à sensibilité diminuée aux pénicillines ou Haemophilus influenzae.
    Ainsi les molécules hybrides de l'invention peuvent être très avantageusement utilisées pour le traitement d'infections dues à des souches de Streptococcus pneumoniae sensibles ou résistantes à la 2873695 41 pénicilline telles que pneumonie, méningite, otite, ou sinusite aiguë. En raison de leur activité sur Staphy/ococcus aureus, les molécules hybrides peuvent également être utilisées pour le traitement d'infections dues à des souches de cette bactérie telles que des infections de la peau et des muqueuses, infections nosocomiales, ou ostéomyélite. L'invention vise donc également l'application de ces molécules hybrides de grand intérêt définies plus haut, pour élaborer des médicaments destinés à l'industrie agro-alimentaire et en médecine humaine et vétérinaire pour le traitement d'une infection bactérienne ou encore en tant que bactéricide pour les applications industrielles.
    Notamment, il est avantageux de délivrer une quantité efficace du composé de la présente invention pour les traitements précités et cités ci-après.
    L'invention couvre encore une méthode de traitement thérapeutique d'un animal ou d'un être humain en ayant besoin, caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration à celui-ci d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé hybride selon l'invention de formule (I) précitée. Des modes de réalisation particuliers de ce traitement résultent clairement pour un homme de l'art de l'activité des antibiotiques concernés et de la description de l'invention prise dans son ensemble et incluant les exemples qui en font partie intégrante.
    L'invention est maintenant illustrée par des exemples représentant les modes de réalisation actuellement préférés faisant partie de l'invention mais qui ne sauraient en aucune façon être utilisés pour en limiter la portée, l'invention étant pionnière dans le cadre de la création d'une nouvelle famille de composés actifs combinant de manière covalente au moins un antibiotique et au moins une aminoquinoléine.
    Dans les exemples tous les pourcentages sont donnés en poids (sauf indication contraire), la température est en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire.
    EXEMPLES
    Les exemples 1 à 4 ci-après exemplifient des préparations de molécules hybrides de la famille des quinoléines-pénicillines. Exemple 1: Préparation d'une quinoléine-pénicilline, réf PA 1007 (2S, 5R, 6R)-6-{[1-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester. Cl H H H N = S R R CH3 O e N s, CH3 PA 1007 O O'O^Ot-Bu 1.1. 1-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carboxylic acid.
    Un mélange de 4,7-dichloroquinoléine (17,4 g, 0,09 mol), d'acide isonipécotique (23,8 g, 0,18 mol) et de phénol (46,3 g, 0,49 mol) est chauffé à 120 C sous agitation magnétique durant 24 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 400 mL d'acétate d'éthyle, filtré sur fritté et le précipité est lavé à l'eau. Ce précipité est ensuite recristallisé par dissolution à chaud (100 C) dans 300 mL d'eau carbonatée à 10% (p/v) et précipitation à 0 C par addition d'une solution aqueuse d'HCI 2 M jusqu'à pH 5. Le précipité formé est filtré puis lavé successivement à l'eau, acétone et éther diéthylique avant d'être séché sous vide. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (18,4 g, 72%).
    RMN 1H (300 MHz, CD30OOD) ppm: 2,11 (2H, dd, 1= 10,6 Hz, J = 13,9 Hz), 2, 27 (2H, d, J = 13,9 Hz), 2,92 (1H, m), 3,60 (2H, dd, J = 10,6 Hz, J = 13, 4 Hz), 4,20 (2H, d, J = 13,4 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J=2,0Hz,J=9,2Hz),8,10(1H,d,J=9,2Hz),8,18(1H,d,J=2,0 Hz), 8,72 (1H, d, 1= 7,0 Hz). SM (IS>0) m/z: 291,0 (M+H+).
    1.2. (2S, 5R, 6R)-6-{[1-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]amino}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyl-oxymethyl ester.
    3,6 mL de N-méthylmorpholine (32,7 mmol) sont ajoutés à un mélange de 1(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carboxylic acid (exemple 1.1) (3,0 g, 10,3 mmol) et de 6-aminopenicillanic acid pivaloyloxymethyl ester tosylate sait POM-APA-Ts (préparé selon la méthode décrite par R.de-Vains et coll., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7033-7036) (5,2 g, 10,3 mmol) dans 75 mL de DMF. La suspension est laissée sous agitation magnétique 15 min avant l'addition de l'activateur PyBOP (5,4 g, 10,3 mmol). L'agitation magnétique est poursuivie 24 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 100 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 100 mL d'eau carbonatée à 10% (p/v), 2 fois 100 mL d'eau et 100 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60A C.0 70-200 pm, éluant: acétate d'éthyle). Les fractions les plus propres en CCM révélée sous UV sont évaporées. PA 1007 est obtenu après recristallisation chloroforme/n-hexane sous la forme d'une poudre blanche (1,4 g, 23%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1786, 1757, 1681. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1, 22 (9H, s), 1,53 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,13 (4H, m), 2,43 (1H, m), 2,84 (2H, dd, J = 11,4 Hz, J = 12,3 Hz), 3,60 (2H, d, J = 12,3 Hz), 4,44 (1H, s), 5,58 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,75 (1H, dd, J = 4,0 Hz, J = 8,7 Hz), 5,77 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,80 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 2,0 Hz, J = 9,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,1 Hz). SM (IS>0) m/z: 603,2 (M+H+). Analyse élémentaire: pour C29H35CIN406SÉ0,5H20: % théor. C 56,90, N 9,15; % expér. C 56,80, N 8,83.
    Exemple 2: Préparation d'une quinoléine-pénicilline, réf PA 1008 (2S, 5R, 6R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-[3-(quinolin-8-ylamino)-propionylamino]-4-thia-1aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2- d imethyl-propionyloxymethyl ester.
    O
    PA 1008 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.2 à partir de 4,3 g de 3-(quinolin-8-ylamino)-propionic acid (19,9 mmol) (préparé selon la méthode décrite par Z. J. Beresnevicius et coll., Chem. Heterocycl. Comp. 2000, 36, 432-438), 10,0 g de POM-APA-Ts (19,9 mmol), 6, 5 mL de N-méthylmorpholine (59,1 mmol) et 10,3 g de PyBOP (19,9 mmol). PA 1008 est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60A C.0 6-35 pm, éluant: n-hexane/acétate d'éthyle 55/45 v/v) et recristallisation éther diéthylique/n-hexane sous la forme d'une poudre jaune (2,3 g, 22%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1784, 1755, 1667. RMN 1H (300 MHz, 298K, CDCI3) S, ppm: 1,16 (9H, s), 1,37 (6H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,61 (2H, m), 4,34 (1H, s), 5,45 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 4,2 Hz, J = 8,7 Hz), 5,70 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,80 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,34 (1H, s large), 6,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 4,2 Hz, J = 8,1 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,5 Hz, J = 8,4 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,1 Hz) 8,66 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 4,2 Hz). SM (IS>0) m/z: 529,2 (M+H+). Analyse élémentaire: pour C26H32N406S: % théor. C 59,07, N 10,60; % expér. C 59,19, N 10,50.
    Exemple 3: Préparation d'une quinoléine-pénicilline, réf PA 1012 (2S, 5R, 6R)-6-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4thia-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethylpropionyloxymethyl ester.
    H H H N yH.3
    :R N, H3 0 ' u Cl N PA 1012 3.1. (7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-acetic acid.
    Ce composé est préparé par modification de la méthode décrite par E. 0.
    Titus et coll. (J. Org. Chem. 1948, 13, 61). Un mélange de 4,7dichloroquinoléine (30,0 g, 0,15 mol), glycine (25,0 g, 0,33 mol) et phénol (80,0 g, 0,85 mol) est chauffé à 120 C sous agitation magnétique durant 24 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 1 L d'éther diéthylique et extrait avec 1 L d'eau carbonatée à 10% (p/v). La phase aqueuse est passée sur charbon Norit A à chaud (100 C), filtrée puis ramenée à pH 5 à 0 C avec une solution aqueuse d'HCI 2 M. Le précipité formé est filtré et lavé successivement à l'eau, acétone et éther diéthylique avant d'être séché sous vide. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (27,0 g, 75%).
    RMN 1H (300 MHz, CF30OOD) ppm: 4,51 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7, 68 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,30 (1H, d, 1= 6,9 Hz).
    3.2. (2S, 5R, 6R)-6-[2-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-3,3dimethyl-7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2dimethyl-propionyloxymethyl ester.
    PA 1012 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.2 à partir de 1,3 g de (7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetic acid (exemple 3.1) (5,6 mmol), 2,8 g de POM-APA-Ts (5,6 mmol), 1,8 mL de N- méthylmorpholine (16,4 mmol) et 2,9 g de PyBOP (5,6 mmol). PA 1012 est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60A C.0 70-200 pm, éluant: acétate d'éthyle/chloroforme 8/2 v/v) et recristallisation chloroforme/n-hexane sous la forme d'une poudre blanche (0,3 g, 11%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1784, 1759, 1669. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) S ppm: 1, 20 (9H, s), 1,39 (3H, s), 1,44 (3H, s), 4,04 (2H, s large), 4,39 (1H, s), 5,57 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,74 (1H, dd, J = 4,2 Hz, J = 9,0 Hz), 5,75 (1H, d, J= 5,4 Hz), 5,85 (1H, d, J= 5,4 Hz), 6,21 (1H, s large), 6, 29 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 6,0 Hz). SM (IS>0) m/z: 549,2 (M+H+). Analyse élémentaire: pour C25H29CIN406SÉ1,5H20: % théor. C 52,12, N 9,72; % expér. C 52,41, N 9,39.
    Exemple 4: Préparation d'une quinoléine-pénicilline, réf PA 1013 (2S, 5R, 6R)-6-[3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-3,3dimethyl-7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2-d imethyl-propionyloxymethyl ester.
    O
    4.1. 3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-propionic acid.
    Ce composé est préparé par modification de la méthode décrite par W. J. Humphlett et coll. (J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 61), selon la procédure décrite dans l'exemple 3.2 et à partir de 25,1 g de 4,7dichloroquinoléine (0,13 mol), 23,6 g de R-alanine (0,26 mol) et 66,5 g de phénol (0,71 mol).
    Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (19,5 g, 62%). RMN 1H (300 MHz, CF3COOD) 8 ppm: 2,90 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,86 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 9,0 Hz) , 7,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7, 2 Hz).
    4.2. (2S, 5R, 6R)-6-[3-(7-Ch loro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-3,3dimethyl-7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2dimethyl-propionyloxymethyl ester.
    PA 1013 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.2 à partir 25 de 2,2 g de 3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionic acid (exemple
    HH
    S
    =R x CH3 e---N s 'CH3 O '''ii PA 1013 0 O O t-Bu
    HN Cl
    4.1) (8,0 mmol), 4,1 g de POM-APA-Ts (8,0 mmol), 2,6 mL de Nméthylmorpholine (23,6 mmol) et 4,1 g de PyBOP (8,0 mmol). PA 1013 est obtenu après plusieurs recristallisations chloroforme/n-hexane sous la forme d'une poudre blanche (1,2 g, 27%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1787, 1760, 1662. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) b ppm: 1, 23 (9H, s), 1,48 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,73 (2H, m), 3,69 (2H, m), 4,42 (1H, s), 5,55 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,71 (1H, dd, J = 4,2 Hz, J = 8,7 Hz), 5,77 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,37 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,75 (1H, s large), 7,37 (1H, dd, J= 1,8 Hz, J= 9,0 Hz), 7,76 (1H, d, 1= 9,0 Hz), 7,93 (1H, d, 1= 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz). SM (IS>0) m/z: 563,3 (M+H+). Analyse élémentaire: pour C26H31CIN406SÉ0,5H20: % théor. C 54,58, N 9,79; % expér. C 54,41, N 9,84.
    Les exemples 5 à 16 exemplifient des préparations de molécules hybrides de la famille des aminoquinoléines céphalosporines. Exemple 5: Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1046 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
    N H H_ HNS R R n OAc Cl
    PA 1046
    COOH
    5.1. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4. 2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester p-toluene 25 sulfonic acid.
    Ce composé est préparé par modification de la méthode décrite par R. G. Micetich et coll. (Synthesis 1985, 6-7, 693-695). Le diphényldiazométhane (0,133 mol) en solution dans 300 mL de dichlorométhane (fraîchement préparé selon la méthode décrite par S. Kumar et coll., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1040-1045) est ajouté goutte à goutte durant 2 h à une solution de 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA) (22,6 g, 0,08 mol) dans 80 mL de méthanol. La réaction est laissée sous agitation magnétique à température ambiante pendant 72 h. Le milieu réactionnel est filtré sur fritté et le filtrat est lavé successivement avec 500 mL d'eau bicarbonatée à 5% (p/v), 2 fois 500 mL d'eau et 500 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. L'huile obtenue est solubilisée dans un minimum de dichlorométhane et diluée avec 200 mL d'acétate d'éthyle. A cette solution est ajoutée goutte à goutte sous agitation magnétique une solution d'acide p-toluène sulfonique (15,7 g, 0,08 mol) dans 200 mL d'acétate d'éthyle. Le produit précipite lentement sous forme de tosylate et après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé à l'acétate d'éthyle puis séché sous vide. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre beige (29,0 g, 58%).
    RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ppm: 1,97 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,09 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,32 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,78 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,79 (1H, d, J = 3,6 Hz), 4,95 (1H, d, J = 3,6 Hz), 5,17 (1H, d, J = 14,7 Hz), 6,91 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,15-7,32 (8H, m), 7,39 (2H, d, J = 7, 8 Hz), 7,78 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,83 (2H, s large).
    5.2. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxyméthyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxylic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(72873695 50 chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester: a2/a3.
    A une suspension du (7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetic acid (exemple 3.1) (2,9 g, 10,0 mmol) dans 80 mL de DMF sont ajoutés successivement le 1-hydroxybenzotriazole HOBT (1,4 g, 10,4 mmol) et la N, N'-dicyclohexylcarbodiimide DCC (2,1 g, 10,4 mmol). Le mélange est laissé sous agitation magnétique 30 min avant l'addition de (6R, 7R)-3acetoxymethyl-7-am ino-8-oxo-5-th ia-l-aza-bicyclo[4.2. 0]oct-2-ene-2carboxylic acid benzhydryl ester p-toluene sulfonic acid (exemple 5.1) (6,1 g, 10,0 mmol) suivie de triéthylamine (2,7 mL, 20,0 mmol). L'agitation magnétique est poursuivie 24 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 400 mL d'acétate d'éthyle puis filtré. Le filtrat est lavé successivement avec 400 mL d'eau carbonatée à 10% (p/v), 2 fois 400 mL d'eau et 400 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60A C.0 6-35 pm, éluant: dichlorométhane/éthanol 90/10 v/v). Les fractions les plus propres en CCM révélée sous UV sont évaporées. Le produit de couplage est obtenu sous la forme d'une poudre orangée (3,2 g, 48%) en mélange A2/2 37/63, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
    5.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)acetylamino]-5,8-dioxo-5X4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxylic acid benzhydryl ester.
    A une solution à 0 C du mélange o2/A3 de l'exemple 5.2 (5,1 g, 7,8 mmol) dans 200 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte, sur une période de 3 h, une solution d'acide 3-chloroperoxybenzoïque (2,6 g, 15,1 mmol) dans 250 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite lavé avec un mélange de 400 mL d'eau carbonatée à 5% (p/v) et 250 mL d'une solution aqueuse de sulfite de sodium à 6% (p/v). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. La poudre obtenue est lavée à l'acétate d'éthyle sous agitation magnétique 30 min, filtrée, lavée à l'éther diéthylique et séchée sous vide. Le produit d'oxydation est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (4,0 g, 76%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1788, 1738, 1663. RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 1,95 (3H, s), 3,60 (1H, d, J = 18,9 Hz), 3,93 (1H, d, J = 18,9 Hz), 4,11 (2H, m), 4,58 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,95 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,02 (1H, d, J = 13,2 Hz), 6,03 (1H, dd, J = 4,5 Hz, J = 8,1 Hz), 6,39 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,94 (1H, s), 7,28-7,52 (11H, m), 7,83 (2H, s large), 8,23 (1H, d, J = 9, 0 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,4 Hz). SM (IS>0) m/z: 673,1 (M+H+).
    5.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
    A une solution à -20 C sous argon de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7chloro-quinol in-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-d ioxo-5X,4-thia-1azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (exemple 5.3) (3,8 g, 5,6 mmol) dans 40 mL de DMF sec est ajouté goutte à goutte 1,1 mL de trichlorophosphine (12,6 mmol). La réaction est laissée sous agitation magnétique 1 h à -20 C. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 150 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 2 fois 150 mL d'eau et 150 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous la forme d'une poudre beige (1,7 g, 46%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1785, 1735, 1689. RMN 1H (300 MHz, DMSO) 6 ppm: 1,96 (3H, s), 3,56 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,69 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,37 (2H, m), 4,64 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,86 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5,1 Hz, J = 8,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7, 2 Hz), 6,93 (1H, s), 7,27-7,49 (10H, m), 7,82 (1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 9, 0 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,57 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,61 (1H, d, J = 7,2 Hz), 9,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,74 (1H, s large). SM (IS>0) m/z: 657, 2 (M+H+).
    5.5. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
    A une solution à 0 C sous argon de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (1,3 g, 1,9 mmol) (exemple 5.4) dans 15 mL de dichlorométhane sec est ajouté 0,8 mL d'anisole (7,5 mmol) suivi de 1,4 mL d'acide trifluoroacétique injecté goutte à goutte (19,0 mmol). La réaction est laissée sous agitation magnétique 1 h 30 à température ambiante. Le produit sous forme de sel de triflate est précipité par addition d'éther diéthylique et filtré. La poudre obtenue est lavée à l'eau, éthanol, éther diéthylique avant d'être séchée sous vide. PA 1046 est obtenu sous la forme d'une poudre beige clair (0,5 g, 54%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1760, 1664. RMN 1H (400 MHz, DMSO) b ppm: 2,01 (3H, s), 3,22 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,47 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,05 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,76 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,97 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,99 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,51 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 8,4 Hz), 6,33 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 9,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,11 (1H, d, J = 8,4 Hz). SM (IS>0) m/z: 491,2 (M+H+). Analyse élémentaire: pour C21H19CIN406SÉ2H2O: % théor. C 47,86, N 10,63; % expér. C 47,96, N 10,36.
    Exemple 6: Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1089 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid 5 hydrochloride. Cl OAc
    A une solution à 0 C de PA 1046 (exemple 5.5) (0,5 g, 1,0 mmol) dans 40 mL d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1 v/v, est ajouté goutte à goutte 0,8 mL d'une solution d'HCI 5 M dans le 2-propanol (4,0 mmol). Au bout de 30 min d'agitation magnétique à 0 C, le produit est précipité à l'éther diéthylique. Le précipité est filtré, lavé à l'éthanol froid puis à l'éther diéthylique et séché sous vide. PA 1089 est obtenu sous la forme d'une poudre beige clair (0,4 g, 76%).
    RMN 1H (300 MHz, DMSO) 6 ppm: 2,03 (3H, s), 3,50 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3, 65 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,36 (2H, m), 4,70 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,00 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,12 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,74 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 7,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,02 (1H, s), 8,52 (1H, d, 1= 9,0 Hz), 8,60 (1H, d, 1= 6,6 Hz), 9,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,58 (1H, s large) 13,80 (1H, s large). Analyse élémentaire: pour C21H19CIN406SÉHCI.1,5H2O: % théor. C 45,49, N 10,11; expér. C 45,43, N 10,05.
    Exemple 7: Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1088 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)- acetyla mino]-5,8-dioxo-P,4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxyl ic 5 acid hydrochloride.
    A une solution à 0 C sous argon de (6R, 7R)-3-acetoxyméthyl-7-[2-(7chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5a,4-thia-l-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (exemple 5.3) (1,8 g, 2,7 mmol) dans 20 mL de dichiorométhane sec est ajouté 1,2 mL d'anisole (10,7 mmol) suivi de 2,0 mL d'acide trifluoroacétique injecté goutte à goutte (27,0 mmol). La réaction est laissée sous agitation magnétique 1 h 30 à température ambiante. Le produit sous forme de sel de triflate est précipité par addition d'éther diéthylique, filtré et lavé au dichiorométhane. La poudre obtenue est mise en suspension dans 20 mL d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1 v/v et refroidie à 0 C. A cette suspension est ajoutée successivement 1,4 mL d'une solution 2 M de NH3 dans le 2-propanol (2,7 mmol) laissé sous agitation 15 min puis 1,1 mL d'une solution d'HCI 5 N dans le 2-propanol (4,0 mmol) laissé sous agitation 30 min. Le produit est alors précipité à l'éther diéthylique. Le précipité est filtré, lavé au chloroforme, à l'éthanol puis à l'éther diéthylique et séché sous vide. PA 1088 est obtenu sous la forme d'une poudre légèrement jaune (0,5 g, 24%). Cl N
    O H H II
    R R f N OAc O HC1 PA 1088
    COOH
  6. 2873695 55 RMN 1H (400 MHz, DMSO) 6 ppm: 2,03 (3H, s), 3,62 (1H, d, J = 18,4 Hz), 3,89 (1H, d, J = 18,4 Hz), 4,41 (2H, m), 4,61 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,20 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,89 (1H, dd, J = 4,0 Hz, J = 8,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,08 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,60 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,56 (1H, s large), 13,76 (s large). SM (IS>0) m/z: 507,2 (M- CI)+. Analyse élémentaire: pour C21H19CIN407SÉHCI.2H2O: % théor. C 43,53, N 9,67; % expér. C 43,51, N 9,59.
    Exemple 8: Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1092 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]5,8-dioxo-5X4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
    Une suspension de PA 1088 (exemple 7) (0,5 g, 0,8 mmol) est déprotonée sous agitation magnétique 30 min dans 40 mL d'eau à température ambiante. Le produit est filtré, lavé à l'éthanol puis à l'éther diéthylique et séché sous vide. PA 1092 est obtenu sous la forme d'une poudre légèrement jaune (0,2 g, 31%).
    RMN 1H (250 MHz, DMSO) 8 ppm: 2,00 (3H, s), 3,55 (1H, d, J = 18,2 Hz), 3, 85 (1H, d, J = 18,2 Hz), 4,20 (2H, m), 4,57 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,88 (1H, s large), 5,18 (1H, d, J= 12,5 Hz), 5,89 (1H, s large), 6,51 (1H, s large), 7,60 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,88 (1H, s), 8,29-8,50 (4H, m). OAc Cl
    Analyse élémentaire: pour C21H19CIN407S.3,5H20: % théor. C 44,25, N 9,83; % expér. C 44,21, N 9,57.
    Exemple 9: Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, 5 réf PA 1037 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)propionylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid. Cl OAc
    9.1. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4ylamino)-propionyl-amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxylic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7chloro-quinolin-4-ylamino)-propionyl-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester: A2/03.
    Le produit de couplage est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 5.2 à partir de 5,7 g de 3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)propionic acid (exemple 4.1) (19,8 mmol), 2,8 g de HOBT (20,7 mmol), 4, 3 g de DCC (20,7 mmol), 8,7 g de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2. 0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester p-toluene sulfonic acid (exemple 5.1) (19,8 mmol) et 2,8 mL de triéthylamine (19,8 mmol). Le produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60A C.0 70-200 pm, éluant: acétate d'éthyle/éthanol 90/10 v/v pour sortir les impuretés puis acétate d'éthyle/éthanol/triéthylamine 90/5/5 v/v/v) sous la forme d'une poudre orangée (6,1 g, 46%) en mélange A'/a3 20/80, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
    9.2. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)propionylamino]-5,8-dioxo-524-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxylic acid benzhydryl ester.
    La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.3 à partir de 6,4 g du mélange A2/2 de l'exemple 9.1 (9,5 mmol) et 3,3 g d'acide 3-chloroperoxybenzoïque (19,0 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (4,9 g, 75%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1788, 1733, 1647. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 ppm: 1,98 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,53 (2H, q, 1= 6,9 Hz), 3,65 (1H, d, J = 18,7 Hz), 3,96 (1H, d, 1= 18,7 Hz), 4,62 (1H, d, 1= 13,4 Hz), 4,97 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,08 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,98 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 8,2 Hz), 6,55 (1H, d, .3= 5,5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,26-7,46 (9H, m), 7, 47 (1H, dd, J = 2,2 Hz, J= 9,0 Hz), 7,53 (2H, d, J= 7,3 Hz), 7,80 (1H, d, J =2,2Hz),8,25(1H,d,J=9,0Hz),8,43(1H,d, J= 5,5 Hz), 8,50 (1H, d, J = 8,2 Hz). SM (IS>0) m/z: 687,3 (M+H+).
    9.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)propionylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
    La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.4 à partir de 5,6 g de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[3-(7chloro-quinolin-4-ylamino)-propionyl-amino]-5,8-dioxo-5X4-thia-1azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (exemple 9.2) (8,2 mmol) et 1,6 mL de trichlorophosphine (18,3 mmol). Le produit est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous la forme d'une poudre beige (5,0 g, 91%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1783, 1738, 1679. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 6 ppm 1,96 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,48 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,78 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,62 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,85 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,15 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,81 (1H, dd, J = 4, 9 Hz, J = 8,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,92 (1H, s), 7,29-7,49 (10H, m), 7,79 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 9,1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8, 58 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,62 (1H, d, J = 9,1 Hz), 9,10 (1H, d, J = 8,3 Hz) , 9,54 (1H, t, J = 6,8 Hz). SM (IS>0) m/z: 671,2 (M+H+).
    9.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)propionylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
    La réaction de déprotection est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.5 à partir de 3,0 g de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[3-(7chloro-quinolin-4-ylamino)-propionyl-amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4. 2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (exemple 9.3) (4,5 mmol), 2,0 mL d'anisole (18,4 mmol) et 3,3 mL d'acide trifluoroacétique (45,0 mmol). PA 1037 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue après recristallisation par dissolution dans de l'eau bicarbonatée à 5% (p/v) et précipitation à 0 C avec une solution aqueuse d'HCI 2 M jusqu'à pH 6 (0,6 g, 27%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1773, 1753, 1653. RMN 1H (400 MHz, DMSO) S ppm : 2,02 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,39 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,58 (1H, d, J= 18,0 Hz), 3,71 (2H, m), 4,68 (1H, d, J= 12,7 Hz), 5,00 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,07 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,70 (1H, dd, J = 4,9 Hz, J = 8,2 Hz), 6,83 (1H, d, 1= 6,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 1= 9,1 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,54 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,94 (1H, s large), 9,06 (1H, d, J = 8,2 Hz). SM (IS>0) m/z: 505,0 (M+H+). Analyse élémentaire: pour C22H21CIN406SÉ3H2O: % théor. C 47,27, N 10,02; % expér. C 47,34, N 9,93 Exemple 10: Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, 5 réf PA 1063 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)propionylamino]-5,8-dioxo-5?,4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxylic acid. Cl OAc
    HN
    PA 1063 COOH La réaction de déprotection est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.5 à partir de 1,1 g de (6R, 7R)-3acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-propionyl-amino]-5,8dioxo-5? 4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (exemple 9.2) (1,6 mmol), 0,7 mL d'anisole (6,2 mmol) et 1,2 mL d'acide trifluoroacétique (15,5 mmol). PA 1063 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (0,6 g, 27%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1774, 1732, 1647. RMN 1H (250 MHz, DMSO) ppm: 2,01 (3H, s), 2,71 (2H, s large), 3,55 (1H, d, J = 18,6 Hz), 3,59 (2H, s large) , 3,78 (1H, d, J = 18,6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,85 (1H, s large) , 5,21 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,79 (1H, s large), 6,67 (1H, s large), 7,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (1H, s), 8,11 (1H, s large), 8,33-8,46 (3H, m). SM (IS>0) m/z: 521,1 (M+H+).
    Exemple 11: Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1082 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)propionylamino]-5,8-dioxo-5X4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2- 5 carboxylic acid hydrochloride.
    PA 1082 est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 6 à partir de 0,7 g de PA 1063 (exemple 10) (1,4 mmol) et 0,5 mL d'une solution d'HCI 5 M dans le 2-propanol (4,0 mmol). PA 1082 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (0,4 g, 55%).
    RMN 1H (250 MHz, DMSO) 6 ppm: 2,02 (3H, s), 2,76 (2H, m) 3,60 (1H, d, J = 18,6 Hz), 3,76 (2H, m), 3,85 (1H, d, J = 18,6 Hz), 4,58 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,89 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,20 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 4,2 Hz, J = 7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,80 (1H, d, 1= 8,8 Hz), 8,04 (1H, s), 8,55 (3H, m), 9,43 (1H, s large), 14,04 (s large). SM (IS>0) m/z: 521,1 (M-Cl)+. Analyse élémentaire: pour C22H21CIN407S.HCI.1,5H2O.0, 1Et2O: % théor. C 44,77, N 9,32; % expér. C 44,83, N 9,25.
    Exemple 12: Préparation de aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1053 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic 25 acid.
    O N H"
    R R
    N OAc HC1 O PA 1082 COOH
    *HN Cl Cl OAc
    12.1. 4-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-butyric acid.
    Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.1 à partir de 30,0 g de 4,7-dichloroquinoléine (0,15 mol), 32,8 g d'acide 4-aminobutyrique (0,32 mol) et 77,0 g de phénol (0,82 mol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (32,7 g, 82%). RMN 1H (300 MHz, CF3COOD) ppm: 2,23 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,71 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,71 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,81 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,5 Hz).
    12.2. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4ylamino)-butyrylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxylic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[4-(7chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo [4.2. 0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester: a2/o3.
    Le produit de couplage est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 5.2 à partir de 7,8 g de 4-(7-chloro-quinolin-4-yl)-butyric acid (exemple 12.1) (24,5 mmol), 3,5 g de HOBT (25,7 mmol), 5,3 g de DCC (25,7 mmol), 15,1 g de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester ptoluene sulfonic acid (exemple 5.1) (24,5 mmol) et 6,9 mL de triéthylamine (49,5 mmol). Le produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60A C.0 70-200 pm, éluant: acétate d'éthyle/éthanol/triéthylamine 90/9/1 v/v/v) sous la forme d'une poudre orangée (3,3 g, 20%) en mélange A2/A3 22/78, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
    12.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-b utyrylamino]-5,8-d ioxo-5a,4-th ia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxylic acid benzhydryl ester.
    La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.3 à partir de 3,3 g du mélange a2/a3 de l'exemple 12.2 (4,8 mmol) et 1,7 g d'acide 3-chloroperoxybenzoïque (9,6 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune orangé (2,5 g, 74%). IR (KBr) cm1: (C=0) 1791, 1735, 1655. RMN 1H (300 MHz, DMSO) ppm: 1,92 (2H, quint, J = 7,2 Hz), 2,01 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,33 (2H, m), 3,65 (1H, d, J = 18,9 Hz), 3,96 (1H, d, J = 18,9 Hz), 4,61 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4, 96 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,07 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,95 (1H, dd, J = 4,2 Hz, J = 7,8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,95 (1H, s), 7,27-7,54 (11H, m), 7,66 (1H, s large), 7,80 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,30 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,43 (1H, d, J = 5,7 Hz). SM (IS>0) m/z: 701,3 (M+H+).
    12.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-q uinolin-4-ylamino)butyrylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
    La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.4 à partir de 2,9 g de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[4-(7chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]-5,8-dioxo-5? 4-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (exemple 12. 3) (4,1 mmol) et 0,8 mL de trichlorophosphine (9,1 mmol). Le produit est obtenu 2873695 63 après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous la forme d'une poudre beige (2,5 g, 89%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1784, 1730, 1661. RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 1,92(2H, quint, J = 7,2 Hz), 1,96 (3H, s), 2,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,53 (2H, m), 3,53 (1H, d, J = 18,6 Hz), 3,67 (1H, d, 1= 18,6 Hz), 4,62 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,86 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,16 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,79 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,92 (1H, s), 7,28-7,49 (10H, m), 7,78 (1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,63 (1H, d, 1= 9,0 Hz), 8,97 (11-1, d, 1= 8,1 Hz), 9,56 (1H, s large). SM (IS>0) m/z: 685,2 (M+H+).
    12.5. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)butyrylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid La réaction de déprotection est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.5 à partir de 0,8 g de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[4(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyrylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4. 2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (exemple 12.4) (1,2 mmol), 0,5 mL d'anisole (4,8 mmol) et 0,9 mL d'acide trifluoroacétique (12,1 mmol). PA 1053 est obtenu sous la forme d'une poudre blanche après recristallisation par dissolution dans de l'eau bicarbonatée à 5% (p/v) et précipitation à 0 C avec une solution aqueuse d'HCI 2 M jusqu'à pH 6 (0,3 g, 35%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1769, 1737, 1653. RMN 1H (300 MHz, DMSO) 6 ppm 25: 1,91 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,41 (2H, m), 3, 44 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,61 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,69 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,00 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,09 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,68 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 8,1 Hz), 6,73 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,52 (2H, m large), 8,90 (1H, d, 1= 6,0 Hz). SM (IS>0) m/z: 519,2 (M+H+). Analyse élémentaire: pour C23H23CIN4O6SÉ2H2O: % théor. C 49,77, N 10,10; % expér. C 49,79, N 9,74.
    Exemple 13: Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1054 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[1-(7-chloro-quinoiin-4-yl)-piperidine-4carbonyl]-a mino}-8-oxo-5-th ia-1 -aza-b icyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxyl ic acid.
    13.1. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-{[1-(7-chloro-quinolin-4-yl)piperidine-4-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene2-carboxylic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-{[1(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-lazabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester: A2/03.
    2,1 mL de N-méthylmorpholine (19,4 mmol) sont ajoutés à un mélange de 1(7-chloro-quinoiin-4-yl)-piperidine-4-carboxylic acid (exemple 1.1) (1, 2 g, 3,9 mmol) et de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester ptoluene sulfonic acid (exemple 5.1) (2,4 g, 3,9 mmol) dans 40 mL de DMF. La suspension est laissée sous agitation magnétique 15 min avant l'addition de l'activateur PyBOP (2,0 g, 3,9 mmol). L'agitation magnétique est poursuivie 24 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors PA 1054
    COOH OAc
    dilué avec 50 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 50 mL d'eau carbonatée à 5% (p/v), 2 fois 50 mL d'eau et 50 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit de couplage est obtenu sous la forme d'une poudre orangée (2,5 g, 90%) en mélange A2/03 32/68, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
    13.2. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[1-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine4-carbonyl]-amino}-5,8-dioxo-5X4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxylic acid benzhydryl ester.
    A une solution à 0 C du mélange Q2/A3 de l'exemple 13.1 (10,1 g, 14,2 mmol) dans 100 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte, sur une période de 3 h, une solution d'acide 3-chloroperoxybenzoïque (4,9 g, 28,4 mmol) dans 100 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite lavé avec un mélange de 100 mL d'eau bicarbonatée à 5% (p/v) et 100 mL d'une solution aqueuse de sulfite de sodium à 5% (p/v). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60A C.0 70-200 pm, éluant: dichlorométhane/éthanol 90/10 v/v). Les fractions les plus propres en CCM révélée sous UV sont évaporées. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (4,0 g, 38%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1787, 1733, 1653. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 ppm: 2, 05 (3H, s), 2,10 (4H, m), 2,50 (1H, m), 2,87 (2H, m), 3,28 (1H, d, J = 19,2 Hz), 3,88 (1H, d, J = 19,2 Hz), 3,63 (2H, d, J = 12,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,78 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,32 (1H, d, J = 14,4 Hz), 6, 18 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 9,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,97 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,27-7,49 (11H, m), 7,92 (1H, d, J = 9,2 Hz) , 8,05 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,71 (1H, d, J = 5,2 Hz). SM (IS>0) m/z: 727,3 (M+H+).
    13.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[1-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine5 4-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxylic acid benzhydryl ester.
    A une solution à -20 C sous argon de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-{[1-(7chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-5,8-dioxo-5X4-thia-1aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (exemple 13.2) (0,6 g, 0,9 mmol) dans 6 mL de DMF sec est ajouté goutte à goutte 0,2 mL de trichlorophosphine (1,9 mmol). La réaction est laissée sous agitation magnétique 1 h à -20 C. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 20 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 2 fois 20 mL d'eau et 20 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le produit est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous la forme d'une poudre écrue (0,5 g, 83%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1783, 1732, 1672. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) ppm: 2,02 (3H, s), 2,11-2,23 (4H, m), 3,07 (1H, m), 3,20 (1H, d, J = 18,8 Hz), 3,45 (2H, m), 3,50 (1H, d, J = 18,8 Hz), 4,02 (2H, m), 4,48 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,95 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,99 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,94 (1H, dd, J = 4,9 Hz, J = 8,5 Hz), 6,48 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,82 (1H, s), 7,30- 7,55 (12H, m), 7,91 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,33 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,8 Hz). SM (IS>0) m/z: 711,2 (M+H+) .
    13.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[1-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine4-ca rbonyl]-a m i no}-8-oxo-5-th ia- l-aza-b icyclo [4.2.0] oct-2-ene-2carboxylic acid.
    A une solution à 0 C sous argon de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-{[1-(7chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-lazabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (0,5 g, 0, 6 mmol) (exemple 13.3) dans 10 mL de dichlorométhane sec est ajouté 0,3 mL d'anisole (2,5 mmol) suivi de 0,5 mL d'acide trifluoroacétique injecté goutte à goutte (6,3 mmol). La réaction est laissée sous agitation magnétique 1 h 30 à température ambiante. Le produit, sous forme de sel de triflate, est précipité par addition d'éther diéthylique et filtré. La poudre obtenue est lavée à l'eau, acétone, éther diéthylique avant d'être séchée sous vide. PA 1054 est obtenu sous la formé d'une poudre écrue (0, 2 g, 44%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1763, 1737, 1648. RMN 1H (400 MHz, DMSO) b ppm: 1,861,98 (4H, m), 2,02 (3H, s), 2,58 (1H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,53 (1H, d, 1= 17,2 Hz), 3,56 (2H, m), 4,75 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,01 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,03 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,03 (1H, dd, J = 4,4 Hz, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 2,0 Hz, J = 9,2 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,89 (1H, d, J = 8,0 Hz). SM (IS>0) m/z: 545,2 (M+H+).
    Exemple 14: Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1074 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[1-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride. OAc
    A une solution à 0 C de PA 1054 (exemple 13.4) (0,5 g, 0,8 mmol) dans 40 mL d'un mélange chloroforme/éthanol 1/1 v/v, est ajouté goutte à goutte 0, 2 mL d'une solution d'HCI 5 M dans le 2-propanol (1,0 mmol). Au bout de 20 min d'agitation magnétique à 0 C, le produit est précipité à l'éther diéthylique. Le précipité est filtré, lavé à l'acétone froide puis à l'éther diéthylique et séché sous vide. PA 1074 est obtenu sous la forme d'une poudre écrue (0,3 g, 54%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1779, 1736, 1668. RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 1,791,99 (4H, m), 2,03 (3H, s), 2,74 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,55 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,64 (1H, d, 1= 18,3 Hz), 4,12 (2H, d, J = 12,6 Hz), 4,68 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,00 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,12 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5, 69 (1H, dd, J = 4,5 Hz, J = 8,1 Hz), 7,20 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J= 1,5 Hz, J= 9,0 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,5Hz),8,15(1H,d,J=9,0 Hz), 8,65 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,98 (1H, d, J = 8,1 Hz). SM (IS>0) m/z: 545,2 (M+H+) . Analyse élémentaire: pour C25H25CIN4O6S.HCI.2,5H20: théor. C 47,92, N 8, 94; % expér. C 47,89, N 8,92.
    Exemple 15: Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1100 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid. F3C OAc
    15.1. (7-Trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-acetic acid.
    Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.1 à partir d'un mélange de 2,5 g de 4-chloro-7-(trifluorométhyl) quinoléine (10,8 mmol), 1,8 g de glycine (23,7 mmol) et 5,7 g de phénol (60,4 mmol) chauffé 24 h à 150 C. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (1,8 g, 62%).
    RMN 1H (300 MHz, DMSO) 6 ppm: 4,10 (2H, d, J= 6,0 Hz), 6,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz), 7,83 (1H, t, J = 6,0 Hz) , 8,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,43 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5, 4 Hz).
    15.2. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethylquinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester: 02/03.
    Le produit de couplage est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 13.1 à partir de 0,7 g de (7-trifluoromethyl-quinolin-4ylamino)-acetic acid (exemple 15.1) (2,6 mmol), 1,6 g de (6R, 7R)-3acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxylic acid benzhydryl ester p-toluene sulfonic acid (exemple 5.1) (2,6 mmol), 1,4 mL de N-méthylmorpholine (13,0 mmol) et 1,3 g de PyBOP (2,6 mmol). Le produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60A C.0 6-35 pm, éluant: acétate d'éthyle/triéthylamine/éthanol 96/3/1 v/v/v) sous la forme d'une poudre beige clair (0,6 g, 32%) en mélange 02/A3 31/69, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
    15.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino) -acetylamino]-5,8-dioxo-574-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxylic acid benzhydryl ester.
    La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.3 à partir de 0,6 g du mélange A2/03 de l'exemple 15.2 (0,8 mmol) et 0,3 g d'acide 3-chloroperoxybenzoïque (1,7 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (0,5 g, 91%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1786, 1734, 1668. RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 1,95 (3H, s), 3,60 (1H, d, J = 18,6 Hz), 3,93 (1H, d, J = 18,6 Hz), 4,15 (2H, m), 4,57 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,95 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,02 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,04 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 9,0 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5, 4 Hz), 6,94 (1H, s), 7,26-7,52 (10H, m), 7,75 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8, 7 Hz), 8,01 (1H, s large), 8,13 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,40 (1H, d, 1= 8,7 Hz), 8,56 (1H, d, 1= 5,4 Hz). SM (IS>0) m/z: 707, 2 (M+H+).
    15.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino) -acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
    La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.4 à partir de 0,4 g de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5X4-thia-lazabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (exemple 15.3) (0,6 mmol) et 0,1 mL de trichlorophosphine (1,3 mmol). Le produit 2873695 71 est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous la forme d'une poudre beige (0,2 g, 54%).
    RMN 1H (300 MHz, DMSO) ppm: 1,96 (3H, s), 3,35 (2H, m), 4,37 (2H, m), 4, 64 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,93 (1H, s large), 4,96 (1H d, J = 12,9 Hz), 5, 78 (1H, s large), 6,55 (1H, s large), 6,87 (1H, s), 7,25-7,43 (10H, m), 7, 62 (1H, s large), 8,29 (1H, s large), 8,39 (1H, s large), 8,56 (1H, s large), 8,93 (1H, s large), 9,32 (1H, s large).
    15.5. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxylic acid.
    La réaction de déprotection est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.5 à partir de 0,2 g de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(7trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (exemple 15. 4) (0,3 mmol), 0,1 mL d'anisole (1,3 mmol) et 0,2 mL d'acide trifluoroacétique (3,2 mmol). PA 1100 est obtenu sous la forme d'une poudre jaune après les lavages successifs à l'eau, acétonitrile et éther diéthylique (0,1 g, 54%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1772, 1734, 1674. RMN 1H (300 MHz, DMSO) ppm: 2,03 (3H, s), 3,49 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,63 (1H, d, J = 18,0 Hz), 4,17 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,69 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,00 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5, 11 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,73 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 8,4 Hz), 6,54 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,16 (1H, s), 8,43 (1H, s large) , 8,51 (1H, d, 1= 9,0 Hz), 8,58 (1H, s large), 9,25 (1H, d, 1= 8,4 Hz). SM (IS>0) m/z: 525,3 (M+H+). Analyse élémentaire: pour C22H19F3N406SÉ3,5H20: % théor. C 44,97, N 9,54; % expér. C 44,94, N 9,15.
    Exemple 16: Préparation d'une aminoquinoléine-céphalosporine, réf PA 1101 (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid.
    H H_
    HN N R Rr
    --N ( OAc O T v CH3 COOH PA 1101 16.1. (2-Methyl-quinolin-4-ylamino)-acetic acid.
    Ce composé est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 1.1 à partir d'un mélange de 4,8 g de 4-chloro-quinaldine (27,3 mmol), 4,5 g de glycine (60,0 mmol) et 14,6 g de phénol (155,0 mmol) chauffé 24 h à 150 C. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (3,8 g, 64%).
    RMN 1H (300 MHz, CF3COOD) 8 ppm: 2,60 (3H, s), 4,37 (2H, s), 6,42 (1H, s), 7,59 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,7 Hz).
    16.2. Mélange de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-{2-(2-methyl-quinolin-4ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxylic acid benzhydryl ester et (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(2methyl-quinolin-4-ylam ino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-3-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester: A2/2.
    Le produit de couplage est préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 13.1 à partir de 0,7 g de (2-methyl-quinolin-4-ylamino)acetic acid (exemple 16.1) (3,5 mmol), 2,2 g de (6R, 7R)-3acetoxymethyl-7amino-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester p-toluene sulfonic acid (exemple 5.1) (3,5 mmol), 1,9 mL de N-méthylmorpholine (17,5 mmol) et 1,8 g de PyBOP (3,5 mmol). Le produit de couplage est obtenu après purification par chromatographie liquide sur gel de silice (SiO2 60A C.0 6-35 pm, éluant: acétate d'éthyle/triéthylamine/éthanol 95/3/2 v/v/v) sous la forme d'une poudre orangée (1,3 g, 58%) en mélange 02/03 21/79, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
    16.3. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)acetylamino]-5,8-dioxo-5X4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxylic acid benzhydryl ester.
    La réaction d'oxydation est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.3 à partir de 1,3 g du mélange A2/A3 de l'exemple 16.2 (2,0 mmol) et 0,7 g d'acide 3-chloroperoxybenzoïque (4,0 mmol). Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre orange (1,1 g, 83%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1792, 1734, 1652. RMN 1H (300 MHz, DMSO) ppm: 1,95 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,62 (1H, d, J = 18,9 Hz), 3,95 (1H, d, J = 18,9 Hz), 4,13 (2H, m), 4,58 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,96 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5, 03 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,04 (1H, dd, J = 4,2 Hz, J = 8,7 Hz), 6,34 (1H, s), 6,94 (1H, s), 7,26-7,54 (11H, m), 7,64 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,89 (1H, m), 8,17 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,42 (1H, d, J = 8,7 Hz). SM (IS>0) m/z: 653,2 (M+H+).
    16.4. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester.
    La réaction de réduction est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.4 à partir de 2,3 g de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(22873695 74 methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-5,8-dioxo-5? 4-thia-1aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (exemple 16.3) (3,5 mmol) et 0,7 mL de trichlorophosphine (7,8 mmol). Le produit est obtenu après recristallisation dichlorométhane/éther diéthylique sous la forme d'une poudre beige (1,8 g, 82%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1784, 1733, 1639. RMN 1H (300 MHz, DMSO) ppm: 1,96 (3H, s), 2,73 (3H, s), 3,58 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,70 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,33 (2H, m), 4,63 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,87 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,19 (1H, d, 1= 5,1 Hz), 5,85 (1H, dd, 1= 5,1 Hz, 1= 8,1 Hz), 6,61 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,28-7,50 (10H, m), 7,70 (1H, m), 7,94 (2H, m), 8, 46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,42 (1H, t, d, J = 6,0 Hz). SM (IS>0) m/z: 637,2 (M+H+).
    16.5. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid. La réaction de déprotection est réalisée selon la procédure décrite dans l'exemple 5.5 à partir de 0,8 g de (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-[2-(2methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (exemple 16.4) (1,2 mmol), 0,5 mL d'anisole (4,9 mmol) et 0,9 mL d'acide trifluoroacétique (12,4 mmol). PA 1101 est obtenu sous la forme d'une poudre jaune après les lavages successifs à l'eau, acétone et éther diéthylique (0,2 g, 27%).
    IR (KBr) cm-1: (C=0) 1772, 1736, 1652. RMN 1H (400 MHz, DMSO) ppm 25: 2,01 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,38 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,58 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,21 (2H, m), 4,74 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,01 (1H, d, J = 12, 4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 8,0 Hz), 6, 46 (1H, s), 7,58 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,89 (1H, d large, J = 7,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,77 (1H, s large), 9,26 (1H, 2873695 75 d, 1= 8,0 Hz). SM (IS>0) m/z: 471,2 (M+H+). Analyse élémentaire: pour C22H22N406S.2,5H2O: % théor. C 51,25, N 10,87; % expér. C 51,00, N 10,79.
    L'exemple 17 ci-après exemplifie la fabrication de molécules hybrides de la famille des aminoquinoléines-quinolones Exemple 17: Molécule hybride aminoquinoléine-quinolone, réf PA 1123 7-[4-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperazin-l-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid.
    COOH
    Un mélange de 4,7-dichloroquinoléine (0,3 g, 1,5 mmol), de ciprofloxacine (0,5 g, 1,5 mmol) et de phénol (0,7 g, 7,6 mmol) est chauffé à 140 C sous agitation magnétique durant 24 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 100 mL de dichlorométhane. Le précipité formé est filtré sur fritté puis lavé successivement à l'eau, méthanol et éther diéthylique avant d'être séché sous vide. PA 1123 est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (0,5 g, 67%).
    RMN 1H (300 MHz, DMSO) b ppm: 1,23 (2H, m), 1,33 (2H, m), 3,72 (4H, m), 3, 85 (1H, m), 4,04 (4H, m), 7,25 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,59 (1H, d, 1= 7,5 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 9,3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 13,2 Hz), PA 1123 Cl 8,11 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,30 (1H, d, 1= 9,3 Hz), 8,69 (1H, s), 8,76 (1H, d, 1= 6,9 Hz). SM (IS>0) m/z: 493,2 (M+H+). Analyse élémentaire: pour C26H22CIFN403.2H2O: % théor. C 59,03, N 10,59; % expér. C 58,67, N 10,40.
    Essais de stabilité des molécules hybrides et de quantification de leur activité antibactérienne: Exemple 18: Stabilité des molécules hybrides à pH physiologique et pH acide La stabilité des molécules hybrides données en exemple a été déterminée en solution à 37 C à pH physiologique (pH 7, tampon phosphate/acétonitrile 75/25 v/v) et à pH acide (pH 1, HCI 0,1 M/éthanol 70/30 v/v) par chromatographie liquide haute pression couplée à un détecteur UV-visible (colonne Beckman Coulter ODS C18, 5 pm, 4,6 x 250 mm; éluants: A: 0,1% TFA, B: CH3CN/H20 90/10 0,1% TFA, gradient: de 10% à 100% de B en 30 min, puis 100% de B pendant 10 min, débit 1 mL/min, X = 254 nm, volume injecté : 10 pL).
    Les résultats de stabilité à pH 7 et pH 1 obtenus avec les diverses molécules des exemples 6, 7 et 14 sont répertoriés aux tableaux I et II ci-après.
  7. 2873695 77 TABLEAU I: Stabilité à pH 7 Pureté des molécules hybrides (en pourcentage) en fonction du temps (heures) Temps (h) 0 1 2 4 6 8 15 24 PA 1089 100 100 100 100 98 97 92 83
    (exemple 6)
    PA 1088 100 100 100 100 81
    (exemple 7)
    PA 1074 100 100 100 100 100 97 88 87
    (exemple 14)
    TABLEAU II: Stabilité à pH 1 Pureté des molécules hybrides (en pourcentage) en fonction du temps (heures) Temps (h) 0 1 2 4 6 24 PA 1089 100 96 88 81 24
    (exemple 6)
    Ceftriaxone 100 67 46 21 4 Il résulte clairement des résultats ci-dessus que ceux-ci démontrent une excellente stabilité des molécules hybrides obtenues au pH testé.
  8. 2873695 78 Exemple 19: Activité antibactérienne des molécules hybrides L'activité antibactérienne des molécules hybrides données en exemple a été évaluée par détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) en pg/mL par microméthode en milieu liquide et concentrations minimales bactéricides (CMB) en pg/mL par repiquage sur milieu gélosé, sur diverses espèces bactériennes Gram+ et Gram- : Staphylococcus aureus CIP 4.83, Enterococcus faecalis CIP 104 676 vancomycinerésistant, Streptococcus pneumoniae SDP (sensibilité diminuée aux pénicillines) CIP 104471 et un isolat clinique, Haemophilus inf/uenzae CIP 102514) (suspension d'inoculation: 108 bactéries/mL, incubation à 37 C, sous 5% de CO2 pour S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, et E. faecalis ).
    Les résultats des molécules hybrides selon l'invention obtenus sur les diverses espèces bactériennes indiquées ci-dessus sont répertoriés aux 15 tableaux III et IV ci-après.
    TABLEAU III: CMI et CMB en g/mL d'une molécule hybride aminoquinoléinepénicilline sur Staphy/ococcus aureus CIP 4.83 CMI ( g/mL) CMB ( g/mL) PA 1007 (ex. 1) 0,012 0,49 Pénicilline G 0,008 0,06 Tableau IV: CMI et CMB en p.g/mL de molécules hybrides aminoquinoléine-céphalosporine S. aureus S. pneumoniae SDP S. pneumoniae SDP E. faecalis H. inflenzae CIP 4, 83 CIP 104471 isolat clinique CIP 104676 CIP 102514 PA 1046 (ex. 5) CMI 0, 20 0,006 0,05 6,25 3,12 CMB >50 0,025 0,1 50 25 PA 1089 (ex. 6) CMI 0, 20 0,39 0,39 6,25 3,12 CMB 0,39 0,39 0,39 12,5 >50 PA 1092 (ex. 8) CMI 12, 5 1,56 6,25 >50 12,5 CMB >50 3,12 12,5 >50 50 PA 1037 (ex. 9) CMI 0,39 1, 56 3,12 6,25 6,25 CMB >50 3,12 6,25 25 25 PA 1053 (ex. 12) CMI 0,78 1, 56 3,12 25 6,25 CMB >50 3,12 6,25 >50 25 PA 1074 (ex. 14) CMI 0, 78 25 25 50 50 CMB 1,56 50 50 >50 >50 PA 1100 (ex. 15) CMI 0,20 0,20 0, 39 12,5 0,78 CMB 25 0,78 0,39 25 25 PA 1101 (ex. 16) CMI 0,20 0,20 0, 20 25 1,56 CMB 25 0,78 0,39 25 12,5 Ceftriaxone CMI 0,20 0,05 0,39 1, 56 <0,001 CMB >50 0,39 0,78 50 1,56 2873695 80 Il résulte clairement des tableaux III et IV ci-dessus que l'activité antibactérienne des molécules hybrides selon l'invention est très importante et parfaitement inattendue pour un homme de l'art.
    Il est à noter la très forte activité de ces molécules hybrides de type céphaloquines sur des souches résistantes de Stretrococcus pneumoniae. En particulier, la molécule PA 1046 présente une CMI égale 0,006 g/mL sur la souche CIP 104471 et à 0,05 g/mL sur l'isolat clinique. A titre de comparaison, la ceftriaxone, une céphalosporine de troisième génération, présente respectivement une CMI de 0,05 g/mL et 0,39 pg/mL sur ces mêmes souches.
  9. 2873695 81
    REVENDICATIONS
    1. Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule 5 générale (I) : Q - (Y1)p - (U)p' (Y2)p" A (I) dans laquelle - Q représente une molécule du type aminoquinoléine; - A représente un résidu antibiotique, l'un de ses dérivés ou précurseurs, ou un inhibiteur d'enzymes de résistances, ou encore un de ses sels, hydrates, prodrogues et sels de prodrogues; reliés entre eux par une liaison covalente représentée par (Y1)p (U)p' (Y2)p" , liaison covalente qui peut être directe ou indirecte par l'emploi d'un bras espaceur.
    2. Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (I) : Q - (Yl)p - (U)p' (Y2)P" A (I) dans laquelle - Q représente une aminoquinoléine de formule (II) ou (III) suivante:
    I evtr
    T / R
  10. 2 R2 rX (R1b)n' 1 11 7 (R1a)n (R1b)n' N (IIb) (IIIb) R2b R2b N R2a R2a-N\, (Rlb)n'l l <.J (Rla)n (Rlb)n' 1a)n R2b / R2a J (Rla)n (R1b)n' 7 (R1a)n
    N N avec
    - n et n' étant indépendamment les uns des autres 0, 1, 2 ou 3, - Ria et Rib étant un ou plusieurs substituants identiques ou différents, occupant des positions quelconques et représentant un radical choisi dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, amine, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, nitro, cyano, aryle, hétéroaryle ou alkyle, alkylamino, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfonamido, alkylsulfonylamino, alkylamido, alkylcarboxy, alkoxycarbonyle, alkylcarbonylamino, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, 2873695 83 carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, hydroxyimine, éther ou thioéther et pouvant eux-mêmes porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, aryle, ou hétéroaryle, - R2a et R2b étant des substituants identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou avec Yl, Y2, U ou A et représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl à C6, linéaire, ramifié ou cyclique, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, aryle, ou hétéroaryle, - p, p', p" sont indépendamment les uns des autres 0 ou 1, - Y 1 et Y2, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle en Cl à C6, linéaire, ramifiée ou cyclique, saturée ou insaturée, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, hydroxyimine, éther ou thioéther et formant éventuellement une structure cyclique avec R2 incluant N de la partie aminoquinoléine Q et/ou la fonction U, la chaîne en Cl à C6 pouvant porter 1 à 4substituants, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, hydroxyimine, aryle ou hétéroaryle de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène et pouvant eux-mêmes porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, amine, nitro ou cyano, la chaîne en Cl à C6 pouvant en outre être substituée par 1 à 4 groupements de type alkyle, alkylamino, alkoxy, alkylthio, 2873695 84 alkylsulfonyle, alkylsulfonamido, alkylaminosulfonyle, alkylamido, alkylcarboxy, aikoxycarbonyle, alkylaminocarbonyle, alkoxyimine, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone linéaires, ramifiés ou cycliques pouvant eux-mêmes contenir un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther, thioéther, aryle ou hétéroaryle de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène, et pouvant eux-mêmes porter un ou plusieurs substituants, choisis dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro et cyano, - U est une fonction amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, éther, thioéther, thiocarbonyle, sulfonate, alkoxyimine (C=N-OR) ou alkoxyiminocarbonyle (C(0)-C=N-OR) avec R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl à C6, linéaire, ramifiée ou cyclique, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther ou thioéther, - ledit radical hétéroaryle étant un cycle aromatique de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène et que les radicaux aryle ou hétéroaryle peuvent eux-mêmes porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, amine, nitro ou cyano; - A représente un résidu antibiotique, l'un de ses dérivés ou précurseurs, ou un inhibiteur d'enzymes de résistances, ou encore un de ses sels, hydrates, prodrogues et sels de prodrogues.
  11. 2873695 85 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le groupement A représente un antibiotique, l'un de ses dérivés ou précurseurs, ou un inhibiteur d'enzymes de résistances, ou encore un de ses sels, hydrates, prodrogues ou sels de prodrogues, choisi parmi le groupe consistant d'un 13-lactame, une quinolone, une oxazolidinone, un dérivé de la fosfomycine, un nitro-imidazole, un nitro-furane, un sulfamide, une streptogramine, une synergistine, un lincosamide, une tétracycline, un dérivé du chloramphénicol, un dérivé de l'acide fusidique, une diaminopyrimidine, un aminoside, un macrolide, un polypeptide, un glycopeptide, une rifamycine, un lipodepsipeptide ou un inhibiteur de R-lactamases.
    4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le groupement A représente un groupement: - un P-lactame tel que: un péname ou pénicilline de formule (IV), un oxapéname de formule (V), un pénème de formule (VIa) ou (VIb), un carbapénème de formule (VIIa) ou (VIIb), un céphème ou une céphalosporine de formule (VIIIa) ou (VIIIb), une céphamycine de formule (IXa) ou (IXb), un oxacéphème de formule (Xa) ou (Xb), un carbacéphème de formule (XIa) ou (XIb) et un monobactame de formule (XII) suivantes: N H H en jeb e N R3a 0 ô00R4 (IV)H H H N = O Rab e N R3a 0 COOR4 (V) COOR4 (V la) (V lb) 0 0ORa (VIIa) 0'*COOR4 (Vllb) COOR4 (VIIIa) V = H (IXa) : V = OCH3 R3 N V H ()m
    O COOR4
    (VIIIb):V=H (IXb) : V = OCH3 N V H (9)m
    H H COOR4 COOR4 (Xa)
    H H H_ e N COOR4
    O R3 COOR4 (XIa)
    H XR4a R4b R3 (XIb) (XII) 2873695 87 dans lesquelles - R3a et Rab représentent des substituants identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, amine, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, nitro, cyano, aryle, hétéroaryle ou alkyle, alkylamino, alkoxy, alkylthio, aikylsulfonyle, aikylsulfonamido, alkylsulfonylamino, alkylamido, alkylcarboxy, alkyloxycarbonyle, alkylcarbonylamino, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, hydroxyimine, éther ou thioéther et pouvant eux-mêmes porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, aryle, ou hétéroaryle, - R4a et Rob identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou une liaison multiple, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl à C6, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, hydroxyimine, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, aryle, ou hétéroaryle, - R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl à C6, linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, - V représente un groupe méthoxy ou un atome d'hydrogène; - une quinolone telle que celle décrite par la formule (XIII) suivante, COOR4 (XIII) Z^N R7 R6 dans laquelle - R4 est tel que défini ci-dessus, - R6 et R7 sont des substituants identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou une liaison multiple et représentant un atome d'hydrogène ou un substituant choisi dans le groupe constitué par halogène, hétérocycle, aryle ou hétéroaryle, ou un radical alkyle, alkoxy ou aikylamine, les dits groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, thioamide, sulfonyle, sulfonamide, carboxy, thiocarboxy, carbonyle, thiocarbonyle, éther ou thioéther et pouvant porter 1 à 4 substituants, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, carbonyle, amine, nitro, aryle, ou hétéroaryle, - Z est un atome d'azote ou de carbone, - ledit hétérocycle étant un cycle de 5 à 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène, pouvant lui- même porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe halogène, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy, amine, nitro ou cyano; - une oxazolidinone telle que celle décrite par les formules (XIVa) ou (XIVb) suivantes,
    O
    H N R3 (XIVa) dans lesquelles R3, R6 et R7 sont tels que définis cidessus, - une fosfomycine telle que celle décrite par la formule (XV) suivante, OR4a O POR4b o (XV) dans laquelle R4a et Rob, identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble sont tels que définis ci-dessus; - un nitro-imidazole tel que celui décrit par la formule (XVIa) ou (XVIb) ou un résidu nitro-furane tel que celui décrit par la formule (XVII) suivantes, uvv 02N i k CH3 (XVIa) (XVIb) (XVII) 02N dans lesquelles R3 est tel que défini ci-dessus; - un sulfamide tel que celui décrit par la formule (XVIII) suivante, o H2N 5-- O (XVIII) - une streptogramine telle que celle décrite par les formules (XIXa) ou 15 (XIXb) ou un résidu synergistine tel que celui décrit par la formule () OX) suivantes, (XIXa) (XIXb) (XIXc) (XXa) (XXb) dans lesquelles R3, R4a, R4b, R5 et m sont tels que définis ci-dessus; - un lincosamide tel que celui décrit par la formule ()XI) suivante, - une tétracycline telle que celle décrite par la formule ()0XII) suivante, dans laquelle - R8 et R9ar R9b identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi le groupe hydroxy ou méthyle, - Rio est un atome d'hydrogène ou un halogène; - un chloramphénicol tel que celui décrit par les formules (X(IIIa) ou 10 ()XIIIb) suivantes, SCH3 OH (X(I)
    HO H HO
    H NHCOCHCl2 H (XXIIIa) dans lesquelles - R3 est tel que défini ci-dessus, - W représente un radical NO2 ou S02R5, R5 étant tel que défini ci-dessus; 2873695 92 - un dérivé de l'acide fusidique tel que celui décrit par les formules () OIVa), ()OXIVb) ou ()OIVc) suivantes, H3C CH3 H3C CH3 (XXIVc) HO"s (XXIVa) (XXIVb) - une diaminopyrimidine telle que celle décrite par la formule ()OV) suivante, H2N w. (XXV) dans laquelle R5 est tel que défini ci-dessus; - un aminoside formé par l'union d'un motif génine du groupe des 10 aminocyclitols avec un ou plusieurs oses dont un au moins est un aminosucre et reliés entre eux par des ponts glycosidiques; - un macrolide tel que celui décrit par les formules ()OVI), ()OVII) ou () MIII) suivantes, -CH3 HO NMe2 1.,unO 0 CH3 CH, 3 CL.
    !CH3 HO NMe2 .,m-O 0 CH3 _H3 / ''"OH Me -.,/O
    O
    OH CH3 â
    (XXVIII) dans lesquelles - R6 et R, sont tels que définis ci-dessus, - Rll est un atome d'oxygène lié par une double liaison de type carbonyle au macrocycle ou un groupement hydroxy ou un dérivé osidique relié par un pont glycosidique au macrocycle et pouvant porter 1 à 6 substituants, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkyle ou alkoxy, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone linéaires, ramifiés ou cycliques; - un polypeptide tels que les dérivés des polymyxines ou de la bacitracine reliant diverses structures peptidiques; - un glycopeptide tel que un dérivé de la vancomycine décrit par la formule ()XIX) ou un dérivé de la teicoplanine décrit par la formule () 0X() suivantes, (XXIX) r
    NHCH HOOOH
    OH OH
    dans lesquelles R4 est tel que défini ci-dessus; - une rifamycine telle que celle décrite par les formules ()OOCIa) ou () OO(1b) suivantes, (XXXIa) (XXXIb) O CH3 dans lesquelles R6 occupant une position quelconque et pouvant former une structure cyclique avec Y1, Y2 ou U est tel que défini ci-dessus; - un lipodepsipeptide tel que un dérivé de la daptomycine décrit par la formule (XX(II) suivante,
    COOH
    Ç CH3
    N
    O
    (XXXII) CH3 O - un inhibiteur d'enzymes de résistances tel que l'inhibiteur de 13- lactamases décrit par les formules (XX(III) à ()OXXV) suivantes, R7 O COOR4 (XXXIIIa) R3 N /--N /f N R3 Nom% O COOR4 O OOR4 O 'COOR4 (XXXIIIb) (XXXIIIc) (XXXIIId) R3X Oe-_NR6 COOR4 COOR4 (XXXIVb) (XXXIVc) w R6 Ç5 (/R, R -R7 R3 iR7 e O R3 O R3 (XXXVa) (XXXVb) (XXXVc) dans lesquelles - R3, R4, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, - X est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement choisi parmi S(0) m, m étant tel que défini ci-dessus, ou C(R5aR6b), R6a et R6b, identiques ou différents, pouvant le cas échéant former une structure cyclique ensemble ou une liaison multiple sont tels que définis ci-dessus; ces composés ayant plusieurs centres asymétriques peuvent exister sous 10 plusieurs formes stéréochimiques, dans ce cas le composé peut être sous forme de: * mélange racémique, * isomère optiquement pur de ces composés de formule (I) ou leurs mélanges en toutes proportions, * molécule achirale de ces composés de formule (I) ou leurs mélanges en toutes proportions, * sel d'addition d'acide, sel d'addition de base ou zwittérion; et * prodrogue ou sel de prodrogue des composés de formule (I) . 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le groupement Q représente un groupement de 5 formule (IIa) ou (IIb) défini selon la revendication 2.
    6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le groupement A représente un groupement de formule (IV) défini selon la revendication 4.
    7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le groupement A représente un groupement de formule (VIIIa) ou (VIIIb) définis selon la revendication 4.
    8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le groupement A représente un groupement de formule (XIII) défini selon la revendication 4.
    9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est représenté par un composé de formule ()0X(IX), les groupements R1, R2 et (Y1)p (U)p' (Y2)p" étant définis selon la revendication 2 et les groupements R4, Rb, R7 et Z étant définis selon la revendication 4.
    (Rlb)n' R7 R6 (R l a)n COOR4 (XXXIXa) 1 1 R2 (yl)p (U)p' (Y2)p" Z N (Rlb)n' (R l a)n COOR4 (XXXIXb) R7 R6 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que les groupements (Y1)p (U)p' (Y2)p-' représente un groupe dans lequel p = p' = 1 et p" = 0, YI étant tel que défini à la revendication 1. et représentant avantageusement un groupe méthyle, éthyle, propyle ou pipéridine (en incluant R2 et N de l'aminoquinoléine) et U étant tel que défini en revendication 1 et lo représentant avantageusement un groupe carbonyle.
    11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est représenté par un composé de formule ()OONIIa), ()OONIIb), ())ONIIIa), ou ()OONIIIb) , les groupements RI, R2 et (Y1)p (U)p' (Y2)p" étant défini selon la revendication 2, et les groupements R3 et R4 étant définis selon la revendication 4.
    (R1b)n' R2NÉ(yl)p (U)p,-(y2)P, H H (9)m \eR3a N Rab - (Ria)n "'*COOR4 (XXXVIIa) (Rlb)n'' - (Ria)n (Rib)
    N
    (v, )(T Il. (V,.).. H H H (9)m S R3a (XXXVIIb) R2 N.(y1)p (U)p,-(y2)p. HN H (Rla)n /i OrN É.,I /R3b COOR4 H (9)m
    S
    O N/ r T R3 (XXXVIIIa) COOR4 N (0)m R2 (YI)F(U)p,-(Y2)p" HN444., i,,-S
    H H II O/ N COOR4
    12. Composé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le groupement (Y1)p (U)p' (Y2)p est un groupement alkylcarbonyle en 5 Cl à C6, de préférence acétyle, propionyle, butyryle, ou pipéridinecarbonyle (dans le cas où R2 et N sont inclus).
    (Rlb)n' (Rla)n (XXXVIIIb) 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que les groupements (Y1)p (U)p' (Y2)p" représente un groupe dans lequel p = p' = 0 et p" = 1, Y2 étant tel que défini à la revendication 2 et représentant avantageusement une chaîne alkyle en Cl à C6 contenant un radical amine et formant avantageusement une structure cyclique avec R2 incluant N de l'aminoquinoléine.
    14. Composé selon la revendication 13 caractérisé en ce que le groupement (Y1)p (U)p' (Y2)p" est un groupement pipérazine incluant N de l'aminoquinoléine et R2.
    15. Composé aminoquinoléine couplée par liaison covalente à un antibiotique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: - (2S, 5R, 6R)-6-{[1-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4-carbonyl]amino}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2- carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester; - (2S, 5R, 6R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-[3-(quinolin-8-ylamino)propionylamino]-4-thia-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2dimethyl-propionyloxymethyl ester; - (2S, 5R, 6R)-6-[2-(7-Chloro-quinolin4-ylamino)-acetylamino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo[3.2.0] heptane-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester; - (2S, 5R, 6R)-6-[3-(7-Chloro-quinolin-4-ylamino)-propionylamino]-3,3dimethyl-7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 2,2dimethyl-propionyloxymethyl ester; - (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetylamino] -8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid, - (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)acetylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochioride; - (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetyiamino] -5,8-dioxo-5? 4-thia-1-aza-bicycio[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochioride; - (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-acetyiamino] -5,8-dioxo-514-thia-1-aza-bicycio[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid - (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)propionylamino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid - (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)propionylamino]-5,8-dioxo-5X4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxyiic acid; - (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[3-(7-chloro-quinolin-4-yiamino)propionylamino]-5,8-dioxo-5X4-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2carboxylic acid hydrochioride; - (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-(7-chloro-quinolin-4-ylamino)-butyryla mino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid; - (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[1-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid - (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{[1-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperidine-4carbonyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride; - (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-{2-(7-trifluoromethyl-quinolin-4-ylamino)- 5 acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid; - (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-methyl-quinolin-4-ylamino)-acetylamino] -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid; 7-[4-(7-Ch loro-quinolin-4-yl)-piperazin-l-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4oxo- 1,4-dihyd ro-quinoline-3-carboxylic acid.
    16. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que A représente une céphalosporine.
    17. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que A représente une pénicilline.
    18. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que A 20 représente une quinolone.
    19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce qu'il est sous forme de sel, par exemple comme sels de métaux alcalins (sodium, potassium, lithium), ou de métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), de sel d'ammonium ou des sels de bases azotées (triéthylamine, diisopropylamine, éthanolamine, procaïne, N-benzyl-2phényléthylamine, tris(hydroxyméthyl)aminométhane, N,N'dibenzyléthylènediamine).
  12. 2873695 103 20. Utilisation d'un composé Q tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour fixer de manière covalente, par exemple par une liaison (Y1)p (U)p' (Y2)p telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 14, un résidu A antibiotique, l'un de ses dérivés ou précurseurs, ou un inhibiteur d'enzymes de résistances, défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.
    21. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce qu'il est utilisé comme agent antibactérien.
    22. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, notamment comme principe actif, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
    23. Composition pharmaceutique selon la revendication 22, caractérisée en ce qu'elle est sous forme apte à être administrée par exemple sous forme injectable, pulvérisable ou ingérable, par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse, sous cutanée, intradermique, orale, topique, rectale, vaginale, ophtalmique, nasale, transdermique ou parentérale.
    24. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, pour la fabrication d'une composition, en particulier une composition pharmaceutique, notamment pour réaliser un traitement de désinfection de matériel médical.
  13. 2873695 104 25. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la fabrication d'une composition comprenant ledit composé dans une quantité efficace pour traiter une infection bactérienne d'un animal, en particulier d'un être humain.
    26. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, pour la fabrication d'une composition, notamment pharmaceutique, destinée notamment à un traitement de matériel médical contaminé par des bactéries, ou au traitement d'une infection bactérienne d'un animal, en particulier un être humain, due aux bactéries Gram+ et/ou Gram-, de préférence due à Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, par exemple Enterococcus faecalis vancomycine-résistant, Streptococcus pneumoniae, par exemple Streptococcus pneumoniae à sensibilité diminuée aux pénicillines ou Haemophi/us intluenzae.
    27. Utilisation selon la revendication 26, caractérisé en ce que la composition est destinée au traitement d'une infection bactérienne d'un animal, en particulier un être humain, due à des souches de Streptococcus pneumoniae sensible ou résistant à la pénicilline, telles que pneumonie, méningite, otite ou sinusite algue.
    28. Utilisation selon la revendication 26, caractérisé en ce que la composition est destinée au traitement d'une infection bactérienne d'un animal, en particulier un être humain, due à des souches de Staphylococcus aureus, telles qu'une infection de la peau ou des muqueuses, infection nosocomiale ou ostéomyélite.
    29. Utilisation d'un composé selon la revendication 21 pour la fabrication d'une composition comprenant ledit composé dans une 2873695 105 quantité efficace pour la désinfection de matériels, en particulier de matériel médical.
    30. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des 5 revendications 1 à 19, pour la fabrication d'une composition destinée à l'industrie agroalimentaire.
    31. Procédé de fabrication d'un composé Q (Y1)p (U)p' (Y2)p" A, tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé 10 en ce qu'il comprend: a) soit la fixation du groupement (Y1)p (U)p' (Y2)p sur une aminoquinoléine Q, puis la réaction de ce composé intermédiaire avec A; b) soit la fixation du groupement (Y1)p (U)p' (Y2)p" avec A, puis la fixation de cet intermédiaire sur une aminoquinoléine Q; c) soit la fixation d'un groupement amino-(Y1)p (U) p' (Y2)p sur une quinoléine correspondante permettant d'obtenir un composé intermédiaire Q - (Y1)p (U)p' (Y2)p", puis la fixation de ce composé intermédiaire sur A.
FR0408441A 2004-07-30 2004-07-30 Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien Pending FR2873695A1 (fr)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0408441A FR2873695A1 (fr) 2004-07-30 2004-07-30 Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
US11/019,450 US20060025327A1 (en) 2004-07-30 2004-12-23 Hybrid molecules QA, wherein Q is an aminoquinoline and a is an antibiotic or a resistance enzyme inhibitor, their synthesis and their uses as antibacterial agent
BRPI0514381-0A BRPI0514381A (pt) 2004-07-30 2005-07-26 compostos hìbridos de aminoquinolina-antibiótico, composições farmacêuticas, método de preparação e uso destes
PCT/FR2005/001937 WO2006024741A2 (fr) 2004-07-30 2005-07-26 Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
CN200910246391A CN101712688A (zh) 2004-07-30 2005-07-26 Q是氨基喹啉且a是抗生素残基的杂化qa分子,其合成及抗菌剂用途
EA200700152A EA200700152A1 (ru) 2004-07-30 2005-07-26 Гибридные молекулы qa, где q представляет собой аминохинолин, а а представляет собой остаток антибиотика, их синтез и их применение в качестве антибактериальных агентов
MX2007001258A MX2007001258A (es) 2004-07-30 2005-07-26 Moleculas hibridas qa donde q es una aminoquinolina y a es un residuo antibiotico, su sintesis y sus uso como agente antibacteriano.
CNA2005800257965A CN101068821A (zh) 2004-07-30 2005-07-26 Q是氨基喹啉且a是抗生素残基的杂化qa分子，其合成及抗菌剂用途
AU2005279050A AU2005279050A1 (en) 2004-07-30 2005-07-26 Hybrid molecules QA where Q is an aminoquinoline and A is an antibiotic residue, and the synthesis and uses thereof as antibacterial agents
ZA200700846A ZA200700846B (en) 2004-07-30 2005-07-26 Hybrid molecules QA where Q is a aminoquinoline and A is an antibiotic residue, and the synthesis and uses thereof as antibacterial agents
JP2007523114A JP2008508243A (ja) 2004-07-30 2005-07-26 アミノキノリンをｑとし、抗生物質残基をａとする混成分子ｑａ、その合成及び抗菌剤としての使用
CA002572442A CA2572442A1 (fr) 2004-07-30 2005-07-26 Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
EP05793347A EP1771456A2 (fr) 2004-07-30 2005-07-26 Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
FR0507927A FR2874922A1 (fr) 2004-07-30 2005-07-26 Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
US11/516,692 US20070060558A1 (en) 2004-07-30 2006-09-07 Hybrid molecules QA where Q is an aminoquinoline and A is an antibiotic residue, the synthesis and uses thereof as antibacterial agents
IL180545A IL180545A0 (en) 2004-07-30 2007-01-04 Hybrid molecules qa where q is a aminoquinoline and a is an antibiotic residue, and the synthesis and uses thereof as antibacterial agents
NO20070725A NO20070725L (no) 2004-07-30 2007-02-08 Hybrid QA-molekyler, hvor Q er aminokinolin og A er en antibiotisk gruppe, deres syntese og deres anvendelse som antibakterielt middel

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0408441A FR2873695A1 (fr) 2004-07-30 2004-07-30 Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2873695A1 true FR2873695A1 (fr) 2006-02-03

Family

ID=34949593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0408441A Pending FR2873695A1 (fr) 2004-07-30 2004-07-30 Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20060025327A1 (fr)
CN (2) CN101068821A (fr)
EA (1) EA200700152A1 (fr)
FR (1) FR2873695A1 (fr)
IL (1) IL180545A0 (fr)
MX (1) MX2007001258A (fr)
ZA (1) ZA200700846B (fr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2411930T3 (es) * 2008-02-20 2013-07-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Compuestos antibióticos azatricíclicos
SI2349263T1 (sl) 2008-10-23 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji cistiäśno-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
CN103857288B (zh) 2011-03-04 2016-09-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为激酶抑制剂的氨基-喹啉
MX2014001680A (es) * 2011-08-11 2014-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de quinazolina-2, 4-diona.
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
EP2958911B1 (fr) 2013-02-21 2017-10-18 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Quinazolines en tant qu'inhibiteurs de kinase
CN103483211B (zh) * 2013-08-26 2014-10-15 中南民族大学 一种具有抗菌增效作用的化合物及其制备方法和应用
CN103524486B (zh) * 2013-09-18 2016-03-02 中国科学院昆明植物研究所 N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物及其药物组合物和合成方法与应用
MX392422B (es) 2016-06-21 2025-03-24 Orion Ophthalmology LLC Derivados de prolinamida heterociclica
JP7164521B2 (ja) 2016-06-21 2022-11-01 オリオン・オフサルモロジー・エルエルシー 炭素環式プロリンアミド誘導体
CN111718361B (zh) * 2020-07-23 2022-04-05 南京工业大学 一种金属β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法与应用

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2450668A1 (de) * 1974-10-25 1976-04-29 Merck Patent Gmbh Ureidobenzylpenicilline und verfahren zu ihrer herstellung
US4005075A (en) * 1973-04-05 1977-01-25 Sumitomo Chemical Company, Limited Penicillins and their preparation
DE2710979A1 (de) * 1977-03-14 1978-09-21 Merck Patent Gmbh Lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4166817A (en) * 1977-03-16 1979-09-04 Beecham Group Limited Penicillins
US4404201A (en) * 1981-11-13 1983-09-13 Warner-Lambert Company Cephalosporins
EP0304158A1 (fr) * 1987-07-23 1989-02-22 Imperial Chemical Industries Plc Céphalosporines, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1990004595A1 (fr) * 1988-10-24 1990-05-03 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Nouveaux cephemes fluoroquinolonyle antimicrobiens
EP0581500A1 (fr) * 1992-07-21 1994-02-02 Zeneca Limited Dérivés de carbapénème antibiotiques
US5329002A (en) * 1988-03-31 1994-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
WO2002088107A1 (fr) * 2001-04-26 2002-11-07 Eisai Co., Ltd. Compose azote a anneaux condenses possedant un groupe pyrazolyle et servant de substituant, et composition medicale le comprenant
JP2003183282A (ja) * 2001-12-21 2003-07-03 Wyeth Lederle Japan Ltd カルバペネム化合物
CN1234397C (zh) * 2002-12-10 2006-01-04 辛文华 一种治疗急慢性支气管炎、哮喘和肺气肿的药物

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4005076A (en) * 1971-06-24 1977-01-25 Gruppo Lepetit S.P.A. Hydrazones of 3-formylrifamycin SV
US4396620A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin quinolinium betaines
US4382931A (en) * 1981-09-08 1983-05-10 Eli Lilly And Company 3'-Substituted quinolinium cephalosporins
YU192782A (en) * 1981-09-30 1985-04-30 Recordati Chem Pharm Process for obtaining anthranilic acid esters
GB8804443D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5399553A (en) * 1990-08-09 1995-03-21 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and anti-microbial agent containing the same
US5411967A (en) * 1992-10-13 1995-05-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5362743A (en) * 1993-03-09 1994-11-08 Pfizer Inc. Aminoquinoline derivatives
JP3829991B2 (ja) * 1994-06-17 2006-10-04 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ ベノートスハップ Ｈｇｈ含有医薬組成物
ATE223221T1 (de) * 1994-12-22 2002-09-15 Ortho Pharma Corp Lösliche arzneizusammensetzungen enthaltend 2- chloro-2'-deoxyadenosine
JPH11514361A (ja) * 1995-10-16 1999-12-07 藤沢薬品工業株式会社 Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅとしての複素環式化合物
JP4077882B2 (ja) * 1996-11-27 2008-04-23 大正製薬株式会社 エリスロマイシンａ誘導体
CA2268190A1 (fr) * 1997-08-06 1999-02-18 Suntory Limited Derive de 1-aryl-1,8-naphtylidine-4-one utilise en tant qu'inhibiteur de phosphodiesterase de type iv
US6124269A (en) * 1997-10-29 2000-09-26 Abbott Laboratories 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives
GB9725244D0 (en) * 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1049682A1 (fr) * 1998-01-23 2000-11-08 Versicor, Inc. Banques combinatoires d'oxazolidinones, compositions a base de tels composes et procedes de preparation
WO1999061438A1 (fr) * 1998-05-23 1999-12-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Derives de quinoleine-aminomethyle-pyridyle a activite anti-helicobacter
IL155097A0 (en) * 2000-09-28 2003-10-31 Nanocyte Inc Methods, compositions and devices utilizing stinging cells/capsules for delivering a therapeutic or a cosmetic agent into a tissue
AU2002210714A1 (en) * 2000-11-02 2002-06-11 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
US6995143B2 (en) * 2002-02-28 2006-02-07 Basilea Pharmaceutica Ag Macrolides with antibacterial activity

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4005075A (en) * 1973-04-05 1977-01-25 Sumitomo Chemical Company, Limited Penicillins and their preparation
DE2450668A1 (de) * 1974-10-25 1976-04-29 Merck Patent Gmbh Ureidobenzylpenicilline und verfahren zu ihrer herstellung
DE2710979A1 (de) * 1977-03-14 1978-09-21 Merck Patent Gmbh Lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4166817A (en) * 1977-03-16 1979-09-04 Beecham Group Limited Penicillins
US4404201A (en) * 1981-11-13 1983-09-13 Warner-Lambert Company Cephalosporins
EP0304158A1 (fr) * 1987-07-23 1989-02-22 Imperial Chemical Industries Plc Céphalosporines, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5329002A (en) * 1988-03-31 1994-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
WO1990004595A1 (fr) * 1988-10-24 1990-05-03 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Nouveaux cephemes fluoroquinolonyle antimicrobiens
EP0581500A1 (fr) * 1992-07-21 1994-02-02 Zeneca Limited Dérivés de carbapénème antibiotiques
WO2002088107A1 (fr) * 2001-04-26 2002-11-07 Eisai Co., Ltd. Compose azote a anneaux condenses possedant un groupe pyrazolyle et servant de substituant, et composition medicale le comprenant
JP2003183282A (ja) * 2001-12-21 2003-07-03 Wyeth Lederle Japan Ltd カルバペネム化合物
CN1234397C (zh) * 2002-12-10 2006-01-04 辛文华 一种治疗急慢性支气管炎、哮喘和肺气肿的药物

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; YANG, YUSHE ET AL: "Preparation of carbostyrils and their use as antimycoplasma agents", XP002319590, retrieved from STN Database accession no. 2000:688628 *
GAUTHIER B ET AL: "RECHERCHE SUR LES AMINOQUINOLEINES. ETUDES CHIMIQUE, ANTIPARASITAIRE, ANTIMICROBIENNE ET ANTIFONGIQUE DE (MONO, DI ET TRICHLORACETYL-4 PIPERAZINYL-1)-4 QUINOLEINES AMINOQUINOLEIN RESEARCH. CHEMICAL, ANTIPARASITIC, ANTIMICROBIAL AND ANTIFUNGAL STUDY OF (", ANNALES PHARMACEUTIQUES FRANCAISES, MASSON, PARIS, FR, vol. 44, no. 1, 22 August 1986 (1986-08-22), pages 55 - 64, XP001063055, ISSN: 0003-4509 *
KIDWAI, MAZAAHIR ET AL: "Microwave-induced stereoselective synthesis and antibacterial activity of .beta.-lactams", JOURNAL OF THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY , 75(2), 102-103 CODEN: JICSAH; ISSN: 0019-4522, 1998, XP008043609 *
MALLÉA ET AL: "Alkylaminoquinolines inhibit the bacterial antibiotic efflux pump in multi-drug resistant cliical isolates", BIOCHEM. J., vol. 376, 2003, pages 801 - 805, XP002319589 *
MULWAD, V. V. ET AL: "Synthesis of indoloquinolones, triazoloindoloquinolines and its derivatives", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC CHEMISTRY INCLUDING MEDICINAL CHEMISTRY , 42B(8), 1937-1942 CODEN: IJSBDB; ISSN: 0376-4699, 2003, XP008043607 *
SINGH, BRIJESH KUMAR N. ET AL: "Synthesis and biological activity of substituted quinolines derived from 4-aminophenyl-2H-1,2,3-triazole", INDIAN JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY , 13(1), 19-24 CODEN: IJCHEI; ISSN: 0971-1627, 2003, XP008043602 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA200700152A1 (ru) 2007-08-31
IL180545A0 (en) 2007-06-03
CN101712688A (zh) 2010-05-26
CN101068821A (zh) 2007-11-07
ZA200700846B (en) 2008-09-25
MX2007001258A (es) 2007-10-05
US20060025327A1 (en) 2006-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3046068B2 (ja) 抗微生物性キノロンチオ尿素類
FR2873695A1 (fr) Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu&#39;agent antibacterien
HUP0301025A2 (hu) Antibakteriális hatású 3-(heteroaril-acetamido)-2-oxo-azetidin-1-szulfonsav származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
FR2936951A1 (fr) Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d&#39;autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
WO2006024741A2 (fr) Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu&#39;agent antibacterien
JPH0820597A (ja) トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物
KR20130028078A (ko) 베타-락탐 항박테리아제의 활성을 강화시키는 가교된 리포글리코펩티드
KR0139638B1 (ko) 살균성 플루오로퀴놀닐 세펨
EP0266896B1 (fr) 7-(Phénylglycine(substituée sur la position meta))-1-carba-1-déthiacéphalosporines
MC2021A1 (fr) Preparation de derives acyliques utilisables notamment pour la fabrication de medicaments
RU2281948C2 (ru) Цефалоспориновые антибиотики, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения инфекции
MC1833A1 (fr) Derives acyles
JPH05506033A (ja) 抗微生物性キノロニルラクタム類
WO2017002089A1 (fr) Composés bicycliques contenant de l&#39;azote et leur utilisation dans le traitement d&#39;infections bactériennes
FR2610629A2 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5686441A (en) Penam sulfones as β-lactamase inhibitors
EP0514268A1 (fr) Dérivés de pyridone amino acide azétidinyl substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments
HUT53650A (en) Process for producing pharmaceutical compositions with beta-lactamase inhibiting effect and comprising stable oxapenem-3-carboxylic acids
FR2874922A1 (fr) Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu&#39;agent antibacterien
KR102744037B1 (ko) 질소 포함 이환식 화합물
RU2835672C1 (ru) Азотсодержащие бициклические соединения
FR2485540A1 (fr) Nouveaux derives antibiotiques des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments en contenant
WO2023060369A1 (fr) Nouveaux composés bicycliques à substitution carbimidate et leur utilisation en tant qu&#39;inhibiteurs de bêta-lactamase
KR0162984B1 (ko) 항미생물성 퀴놀로닐 락탐 에스테르 및 이를 함유하는 조성물
WO2021255156A1 (fr) Nouveaux composés dipeptidiques, leur procédé de fabrication et une nouvelle application thérapeutique de composés dipeptidiques