[go: up one dir, main page]

FR2866339A1 - Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine - Google Patents

Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine Download PDF

Info

Publication number
FR2866339A1
FR2866339A1 FR0401606A FR0401606A FR2866339A1 FR 2866339 A1 FR2866339 A1 FR 2866339A1 FR 0401606 A FR0401606 A FR 0401606A FR 0401606 A FR0401606 A FR 0401606A FR 2866339 A1 FR2866339 A1 FR 2866339A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
dioxo
methyl
triazin
dihydro
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR0401606A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2866339B1 (fr
Inventor
Passelaigue Elisabeth Dupont
Isabelle Leroy
Jean Francois Patoiseau
Didier Junquero
Yves Rival
Andre Delhon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Priority to FR0401606A priority Critical patent/FR2866339B1/fr
Priority to TW094104564A priority patent/TW200538445A/zh
Priority to PCT/IB2005/000648 priority patent/WO2005080354A1/fr
Priority to ARP050100598A priority patent/AR047748A1/es
Publication of FR2866339A1 publication Critical patent/FR2866339A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2866339B1 publication Critical patent/FR2866339B1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

L'invention concerne des dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine de formules générales I ou II,dans lesquelles notamment :- R1 représente l'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou branché en C1-C6, cycloalkyle en C5-C6, phényle alcoyle en C1-C2 ou phényle.- R2 représente l'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou branché en C1-C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle, phényle.- linker représente une chaîne alkyle en C2-C6 ou -(CH2)n-O- (n=2 à 5),- R3 représente un groupement de formule générale suivantepour lequel X=O, linker peut être connecté aux positions ortho, méta ou para de l'aromatique du groupement R3,R4, R5, R6, R7 et R8 représentent l'hydrogène ou le fluor, R9, R10, et R11 représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C5 linéaire ou branché, en particulier R9 et R10 représentent le groupement méthyle et R11 l'hydrogène ou le groupement éthyle.

Description

R1N,N,R2 R1 N,N,linker-R3
N O O N O
Iinker-R3 R2
I II R3 R8
R7 X. JL0.R11 R9 R10 R6 R4 R5 DERIVES DE 1,2,4-TRIAZINES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE HUMAINE La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4- triazine fonctionnalisés en 2, 4 et 6, activant les récepteurs PPAR alpha et/ou gamma, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
Le syndrome métabolique est le résultat d'une résistance >o périphérique à l'insuline accrue, et se caractérise par une hyper- insulinémie, une intolérance au glucose, une altération du métabolisme des lipides, une hypertension artérielle (Grundy, S.M.: Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am. J. Cardiol. 1999, 83, 25F-29F). L'obésité est souvent associée à ces troubles métaboliques, et la conjonction de ces multiples facteurs de risque favorise le développement de la pathologie athéromateuse à l'origine de la thrombose artérielle, aujourd'hui première cause de mortalité dans les régions industrialisées. Les récepteurs aux agents proliférateurs de peroxisomes (PPAR) appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires des facteurs de transcription. Après activation, ils forment un hétérodimère avec le récepteur de l'acide 9-cis rétinoïque (RXR) ; ce complexe (PPAR-RXR) se lie spécifiquement sur des séquences d'ADN situées dans des régions régulatrices de gènes impliqués dans le métabolisme des lipides et glucides (Pineda Torra, I., Gervois, P. and Staels, B. :Peroxisome proliferator-activated receptor alpha in metabolic disease, inflammation, atherosclerosis and aging. Curr. Opin. Lipidol. 1999, 10, 151-159. Vamecq, J. and Latruffe, N.: Medical significance of peroxisome proliferator-activated receptors. Lancet 1999, 354, 141-148.). L'activation des PPARs d'une part restaure certaines voies métaboliques altérées qui prédisposent à l'athérosclérose, d'autre part réduit les événements inflammatoires qui favorisent le développement et la fissuration de la plaque d'athérome.
Les composés de la présente invention se caractérisent par leur structure originale, leur affinité vis-à-vis des récepteurs PPAR alpha et/ou PPAR gamma et leur profil pharmacologique.
Les composés de l'invention correspondent aux formules 5 générales I ou II.
R1N,N,R2 R1 N,N,Iinker-R3
ONO O
l i nker-R3 R2 io dans lesquelles - R1 représente l'hydrogène, un radical alcoyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C6, cycloalkyle en C3 ou C5-C6, phényle alcoyle en C1-C2 ou phényle (le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en CI-C4, alkoxy en C1-C4, nitrile, nitro, halogène, trifluorométhyle), un hétérocycle thiophèn-2-yle, une alcoylamine secondaire en C1-C7 ou cycloalkylamine en C5-C6, un halogène.
R2 représente l'hydrogène, un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle, mono ou polyfluoroéthyle, cycloalkyle en C5-C6, nitrile, benzodioxan-2-yle, phtalimido, pyridinyle, 2,2,2-trifluoroacétylamino, alkoxycarbonylvinyle en CI-C4, hydroxycarbonylvinyle, alkoxycarbonyle en C1-C4, carboxylate, thiophène-2carbonyle, indolyle, phénylcarbamoyle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C2, nitro), alkoxy en C1-C4 ou alkoxyalkyle (en C1-C4 pour l'alcoxy, en C2-C4 pour l'alkyle), phényloxy ou benzyloxy ou phényle ou benzhydryle ou benzoyle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par
I I
un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, nitro, halogène, trifluorométhyle).
- linker représente une chaîne alkyle en C2-C6, -(CH2} C=C-, -(CH2) -C=C-, -(CH2) -O- où n=1 à 5, R3 représente un groupement de formule générale suivante R8 O R7 X\ 0,.R1 R9 R10 R6 R4 R5 pour lequel X=0 ou S, linker peut être connecté aux positions ortho, méta ou para de l'aromatique du groupement R3, R4 et R8 représentent l'hydrogène, le fluor ou un groupement alkènyle linéaire ou branché en C5-C1o, R5, R6 et R7 représentent l'hydrogène ou le fluor, R9, Rio, et R11 représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-05 linéaire ou branché, ainsi que les sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables, et les différents énantiomères des composés possédant des carbones asymétriques, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions incluant notamment les mélanges racémiques.
L'invention concerne en particulier les composés de formule I et II dans lesquelles: - R, représente l'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou branché en C1- C6, cycloalkyle en C5-C6, phényle alcoyle en C1-C2 ou phényle, un hétérocycle thiophèn-2-yle ou cycloalkylamine en C5-C6, un 25 halogène.
R2 représente l'hydrogène, un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle, mono ou polyfluoroéthyle, cycloalkyle en C5-C6, nitrile, benzodioxan-2-yle, phtalimido, pyridinyle, 2,2,2-trifluoroacétylamino, alkoxycarbonylvinyle en CI-C4, hydroxycarbonylvinyle, alkoxycarbonyle en C1-C4, carboxylate, R3 i0 thiophène-2-carbonyle, indolyle, phénylcarbamoyle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C2, nitro), alkoxy en C1-C4, ou alkoxyalkyle (en C1-C4 pour l'alcoxy, en C2-C4 pour l'alkyle), phényloxy ou benzyloxy ou phényle ou benzhydryle ou benzoyle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, nitro, halogène, trifluorométhyle).
- linker représente une chaîne alkyle en C2-C6, -(CH2)n-O- où n=1 à 5 io R3 représente un groupement de formule générale suivante R8 O R7 X _. R11 R3 R5 i5 pour lequel X=O, linker peut être connecté aux positions ortho, méta ou para de l'aromatique du groupement R3, R4, R5, R6, R7 et R8 représentent l'hydrogène ou le fluor, R9, Rio, et R11 représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-05 linéaire ou branché.
L'invention concerne plus particulièrement les composés de formules I et II dans lesquelles: - R représente l'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou branché en C1- C6, cycloalkyle en C6-C6, phényle alcoyle en C1-C2 ou phényle.
- R2 représente l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou branché en C1C7, un radical alkyle en Cl-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle, phényle.
- linker représente une chaîne alkyle en C2-C6, -(CH2)n-O- où n=1 à 5 - R3 représente un groupement de formule générale suivante R8 R7 XD.R11 R9 RIO R6 R4 R5 s pour lequel X=O, linker peut être connecté aux positions ortho, méta ou para de l'aromatique du groupement R3, R4, R5, R6, R7 et R3 représentent l'hydrogène ou le fluor, R9, R1o, et R11 représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-05 linéaire ou branché, en particulier R9 et Rio zo représentent le groupement méthyle et R11 l'hydrogène ou le groupement éthyle.
L'invention concerne encore plus particulièrement des dérivés de la 3,5dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine de formules I ou II dans lesquelles: - R représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié en CI à C6, phényle, R2 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié en CI à C7 éventuellement substitué en bout de chaîne par un radical trifluorométhyle, - linker représente une chaîne alcoylène en C2 à C6, R3 représente un groupement de formule générale suivante: R8 R7 X\ L0.R11 R9 RIO R6 R4 R3 R3 R5 pour lequel: linker peut être connecté aux positions méta ou para de l'aromatique du groupement R3 X=O R4 à R8 représentent l'hydrogène R9 et Rio représentent un radical méthyl R11 représente l'hydrogène ou un radical éthyl.
L'invention couvre les sels des composés de formules générales I et Il avec les bases pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les différents énantiomères des composés possédant des carbones asymétriques, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions incluant notamment les mélanges racémiques.
SYNTHESE
io Les composés de la présente invention peuvent être synthétisés en utilisant les voies de synthèse décrites ci-dessous ou en utilisant des méthodes de synthèse connues de l'homme de métier.
Méthode 9 La synthèse des composés de formules générales I et II est 15 caractérisée (schéma 1) en ce que: a) l'on condense un dérivé de formule générale III dans lequel RI représente les groupements tels que décrits précédemment dans les formules I et II avec un dérivé halogéné de formule R2Y (pour les composés correspondant à la formule Il) et R3-linker-(Y ou OTs) (pour les composés correspondant à la formule 1) où R2, R3 et linker sont tels que décrits précédemment dans les formules I et II et Y représente un halogène tel que chlore, brome ou iode. Cette réaction peut être effectuée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tertiobutylate de potassium dans le diméthylformamide; b) on désacétyle en milieu acide tel que l'acide paratoluène 30 sulfonique dans l'éthanol;
III
c) on traite par dérivé halogéné de formule R2Y (pour les composés correspondant à la formule 1) et R3-linker-(Y ou OTs) (pour les composés correspondant à la formule Il) où R2, R3, linker et Y ainsi que les conditions de réaction sont tels que décrits au paragraphe a) ci-dessus.
2nd alkylation R11 O, 'ère alkylation O R7 ON'É,-Imker
N
RI O R7
-Iinke HN 1 N N 1 R2 R1 R5 R2Y R8 NaH, DMF, temp. ambiante R7 R2,Nx,, linker R11 R1NNlinker R1 R5 R2 R5
II
Schéma 1: méthode 1 Méthode 2 Elle est caractérisée (schéma 2) en ce que: 1) on traite un composé de formule générale IV RI N,NH
IV i0
dans lequel RI représente les groupements tels que décrits précédemment dans les formules I et Il, par un dérivé halogéné R2Y (pour les composés correspondant à la formule I) et R3-linker-(Y ou OTs) (pour les composés correspondant à la formule Il) où R2, R3, linker sont tels que décrits pour formules I et II et Y représente un halogène tel que chlore, brome ou iode. Cette réaction peut être effectuée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tertiobutylate de potassium dans le diméthylformamide; 2) après hydrolyse acide en milieu alcoolique (tel que HCI dans l'éthanol) , on traite par un dérivé halogéné de formule R2Y (pour les composés correspondant à la formule Il) et R3-linker-(Y ou OTs) (pour les composés correspondant à la formule I) où R2, R3, linker et Y ainsi que les conditions de réaction sont tels que décrits au paragraphe ci-dessus.
län, alkylation R7 R1 N,,linker R6 RI, linke H R1N,R2 NaH, DMF, temp. ambiante Y-linker-R3 2nd alkylation 1 R2 RZY R8 R1
O R11
II
Schéma 2: méthode 2 Méthode 3 Cette méthode, qui permet d'obtenir exclusivement les composés de type I (schéma 3), est caractérisée en ce que: 1) l'on traite un support solide de type résine comme par exemple résine de Wang ou résine SASRIN par un composé V V Gp-O linker R9 RIO R4
X R8 R5
dans lequel R4, R5, R6, R7, R8, R9, R19, R11, X, et linker sont tels que décrits précédemment dans les formules générales I et II et Gp représente un groupement protecteur parmi lesquels le tétrahydropyrane. La réaction de couplage avec la résine est réalisée dans des conditions connues de l'homme de métier parmi lesquelles l'utilisation du diisopropylcarbodiimide dans le THF en présence de DMAP; 2) après hydrolyse en milieu acide tel que l'acide paratoluène sulfonique dans un mélange méthanol/dichlorométhane, le groupement hydroxyle ainsi libéré est activé sous la forme décrite dans la formule VI VI (ZO ou Y) linker R5 dans laquelle, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R19, R11, X, et linker sont tels que décrits précédemment dans les formules générales 1 et II, Y représente un halogène tel que chlore, brome ou iode et Z représente un groupement sulfonyle SO2R12 où R12 représente des groupements tels que méthyle ou 4méthylphényle.
Pour cela la résine est traitée par un halogénure de sulfonyle tel que le chlorure de paratoluènesulfonyle en présence d'une base telle que la triéthylamine dans le dichlorométhane; 3) on traite la résine par un composé de formule VII R1,N'NH
ONO
H
dans laquelle R1 est tel que défini pour les formules I et II. La réaction est 25 réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tertiobutylate de potassium dans le diméthylformamide;
VII
4) la résine ainsi obtenue est fractionnée et réagit avec divers agents d'alkylation R2Y où R2 est tel que défini précédemment pour les formules I ou II et Y représente un halogène tel que chlore, brome ou iode. Les conditions de réactions sont les mêmes que celles définies au paragraphe a) de la méthode 1. Après clivage de la résine en milieu acide tel que acide trifluoroacétique dans le dichiorométhane, les composés obtenus avec cette méthode de synthèse correspondent uniquement à la formule L R8 NaH, DMF, 80 C + HO linker O,R11 THP, APTS, CHCI3, temp. ambiante R5 R8 OO linke \/ résine de Wang, DIC, DMAP, CH2Cl2/DMF, temp. ambiante APTS, CH2Cl2/MeOH, temp. ambiante 1 R5 R8 R9 TsCI, Et3N, temp. ambiante 4 R5 R8 R5 R8 R5 R8 R1 \/fO N N Iinker \ H R6 R4 R5 R2Y, NaH, DMF, 80 C R1 N N linker \
N R2 O R5
CH2Cl2, TFA, temp. ambiante Schéma 3: méthode 3 R5
OH
Méthode 4 Elle est caractérisée (schéma 4) en ce que: a) l'on traite un composé de formule générale III O RI Ns. III
O O
H
dans lequel RI représente les groupements tels que décrits précédemment dans les formules I et II, par un dérivé halogéné R2Y (pour les composés correspondant à la formule II) et Y-(CH2) 02C-Me (pour les composés correspondant à la formule I) où R2 et n sont tels que décrit pour formules I et Il et Y représente un halogène tel que chlore, brome ou iode. Cette réaction peut être effectuée en présence. d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tertiobutylate de potassium dans le diméthylformamide.
b) on hydrolyse en milieu acide tel que l'acide paratoluène sulfonique dans l'éthanol.
c) on traite par un dérivé halogéné de formule R2Y (pour les composés correspondant à la formule I) et Y-(CH2) 02C-Me (pour les composés correspondant à la formule II) où R2, n et Y ainsi que les conditions de réaction sont tels que décrits au paragraphe a) ci-dessus.
d) dans le cas des composés de formule VIII, R1N, -L Jri O2CMe VIII O2NO R2 une hydrolyse supplémentaire en milieu basique tel que LiOH dans un mélange THF/H20 est nécessaire.
e) on couple les alcools ainsi obtenus avec des composés de formule IX
IX R5 R8
R7 XO,R11 HO pour lesquels la fonction hydroxy peut se positionner en ortho, méta ou para de l'aromatique des composés IX, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R19, RAT, et X sont tels que définis dans les formules I et IL Les conditions de couplage sont celles de la réaction de Mitsunobu. R2
OH
R2Y NaH, DMF, temp. ambiante Y(CH2) O2CMe R1 N, , R2 R1N. R5
L Jn 02CMe LiOH-THF-H20 temp. ambiante O,R11 Schéma 4: méthode 4 Les composés intermédiaires et finaux peuvent être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi, l'extraction, la filtration, la chromatographie sur gel de silice, I'HPLC préparative sur phase normale ou inverse, la cristallisation.
Les matières premières utilisées dans les procédés décrits ci-dessus sont commerciales ou aisément accessibles à l'homme de métier selon des procédés décrits dans la littérature.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.
io Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés.
Intermédiaires 1: a) 2-Oxo-octanoate d'éthyle (la) O
O is O
Le diéthyle oxalate (22,6 ml, 166,7 mmol) est placé dans 340 ml d'un mélange THF/diéthyle éther:1/1 sous azote à -58 C. Le bromure d'hexylmagnésium en solution dans le diéthyle éther 2M (100 ml, 200 mmol) est coulé goutte à goutte pendant une demi-heure en maintenant la température à -58 C. On laisse ensuite remonter la température à 0 C et le milieu réactionnel est neutralisé par 150 ml d'H2SO4 2N. Après extraction avec de l'éther diéthylique, les phases organiques sont séchées sur MgSO4. Après filtration, le filtrat est concentré à sec et on recueille 32,3 g d'une huile jaune (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt: 90-10, Rf = 0,49.
b) Cyclopentyl-oxo-acétate d'éthyle (1 b)
O
lb est préparé comme décrit dans le paragraphe ci-dessus en utilisant le bromure de cyclopentylmagnésium. Il est isolé sous forme d'huile brune (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt: 90-10, Rf = 0,44.
Intermédiaires 2: a) 6-Hexyl-3-thioxo-3,4-dihydro-2H41,2,41triazin-5-one (2a)
NH ON
H
la (30,2 g, 162,1 mmol) est placé dans 300 ml d'EtOH en présence de thiosemicarbazide (12,3 g, 135,1 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé à 90 C pendant 1/2 h, puis concentré à sec. Après purification par chromatographie flash (éther de pétrole-AcOEt:80-20), on isole 38,9 g de solide blanc (rendement quantitatif). Ce solide est placé en présence de soude (10,7 g, 269,9 mmol) dans 160 ml d'eau et chauffé à reflux pendant 30 mn. Le milieu réactionnel est acidifié à pH=4 avec l'acide acétique puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec. Le résidu obtenu est repris dans l'éther de pétrole puis filtré. Après séchage, on recueille 24,8 g de 2a sous forme de cristaux (rendement=86%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt: 80-20, Rf = 0,63.
b) 6-Benzyl-3-thioxo-3,4-dihydro-2H-j1,2,41triazin-5-one (2b) N,NH La synthèse de 2b est réalisée à partir à partir l'acide 2-oxo-3phényl-propionique suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 2a. 5 On recueille 2b sous forme de solide blanc (rendement=93%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-NH4OH:75-20-5, Rf = 0,32.
c) 6-Hexyl-2H-F1,2,41triazine-3,5-dione(2c) -NH
H
io 2a (22,2 g, 104 mmol) est placé dans 300 ml d'une solution de NaOH 1 N dans laquelle sont coulés goutte à goutte 47 ml d'une solution à 30% d'H2O2 dans l'eau. Le milieu réactionnel est agité pendant 112h à température ambiante puis le pH est acidifié avec HCI concentré. Après extraction à l'acétate d'éthyle, séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec. Le résidu solide obtenu est repris par l'éther de pétrole, isolé par filtration. Après séchage, on recueille 2c sous forme de 19 g de solide crème (rendement=93%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt: 70-30, Rf = 0,38.
H
La synthèse de 2d est réalisée à partir 2b suivant le mode opératoire décrit pour 2c ci-dessus. On recueille 2d sous forme de solide d) 6Benzyl-2H-11,2,41triazine-3,5-dione (2d) N,NH
N H
blanc (rendement=79%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt: 7030, Rf = 0,29.
e) 6-Cyclopentyl-2H-f1,2,41triazine-3,5-dione (2e) Oy-NH 0 N LO
H
La synthèse de 2e est réalisée à partir de 1 b suivant les modes opératoires décrits pour la synthèse de 2a puis 2c. On recueille 2e sous forme de solide blanc (rendement=79%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt: 70-30, Rf = 0,34. i0
f) 6-Méthyl-2H-l1,2,41triazine-3,5-dione (2f) NNH
ONO
H
La synthèse de 2f est réalisée à partir l'acide 2-oxo-propionique suivant les modes opératoires décrits pour la synthèse de 2a puis 2c. On 15 recueille 2f sous forme de solide (rendement=63%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:70-30, Rf=0,15.
g) 6-Phényl-2H41,2,41triazine-3,5-dione (2q) La synthèse de 2g est réalisée à partir l'acide oxophénylacétique suivant les modes opératoires décrits pour la synthèse de 2a puis 2c. On recueille 2g sous forme de solide (rendement=72%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOHNH40H: 80-18-2, Rf=0,51.
h) 6-Thiophen-2-yI-2H41,2,41triazine-3,5-dione (2h) La synthèse de 2h est réalisée à partir d'oxo-thiophen-2-yl-acétate d'éthyle suivant les modes opératoires décrits pour la synthèse de 2a puis 2c. On recueille 2h sous forme de solide jaune (rendement=39%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 90-10, Rf = 0,46.
1) 6-Bromo-2H-l1,2,41triazine-3,5-dione (2i) Br, ,N ''NH
ON O
H
La 2H-[l,2,4]triazin-3,5-dione (50 g, 442 mmol) est placée en io présence de 60 ml de brome dans 800 ml d'eau à 60 C pendant 10 h. Le milieu réactionnel est ensuite coulé lentement sur une solution d'ammoniaque jusqu'à pH=5. Il est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont séchées sur MgSO4. Après filtration et concentration à sec, 2i est isolé sous forme de solide blanc (79,2 g, rendement=93%).
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:90-10, Rf = 0,32.
j) 6-Hexyl-3-méthylsulfanyl-2H-j1,2,41triazin-5-one (2j)
NH ONS
2a (5 g, 23,4 mmol) est placé dans 60 ml d'une solution de soude 2N à laquelle sont additionnés 2,2 ml de CH3I. Le milieu réactionnel est agité 2h à température ambiante puis acidifié à l'acide acétique. Le précipité blanc formé est isolé par filtration et lavé à l'eau. Après séchage, 5 g de cristaux 2j sont isolés (rendement=94%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:70-30, Rf=0,36.
k) 6-Benzyl-3-méthylsulfanyl-2H-11,2,41triazin-5-one (2k)
N-NH O NS
La synthèse de 2k est réalisée à partir de 2b suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 2j. On recueille 2k sous forme de solide jaune (rendement=96%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH 95-5, Rf = 0,52.
I) 6-Bromo-4-méthyl-2H-11,2,41triazine-3,5-dione (21) Br, ,N,NH 20,3 g (105,7 mmol) de triazine 2i sont placés dans 150 ml d'anhydride acétique à reflux pendant 4,5 h. Après concentration à sec du milieu réactionnel, un précipité est isolé puis recristallisé dans l'éther: on isole 24,3 g de cristaux (rendement=98%). 4,5 g (114,2 mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont placés dans 50 ml de DMF sous azote. Une solution de 24,3 g (103,8 mmol) de cristaux isolés précédemment dans 150 ml de DMF est coulée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 45mn à température ambiante puis 7 ml (114,2 mmol) d'iodure de méthyle sont additionnés, ensuite l'agitation est poursuivie 21h à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H2O et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont évaporées et l'huile claire obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt:90-10). On isole 22,9 g de cristaux (rendement=89%) qui sont placés dans 300 ml d'éthanol en présence de 0,6 g d'acide i0 paratoluène sulfonique. Ce mélange est chauffé à reflux pendant 4,5h puis concentré à sec. Le résidu est repris par H2O puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation des phases organiques, on isole 17 g d'intermédiaire 21 sous forme de solide (rendement=89%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt: 90-10, Rf = 0,29.
m) 6-Hexyl-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2H- f1,2,41triazine-3,5-dione (2m)
NNH
io La synthèse de 2m est réalisée à partir de 2c suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 21 en utilisant le 1,1,1-trifluoro4-iodobutane à la place de l'iodure de méthyle. On recueille 2m sous forme d'huile (rendement total=56%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:50-50, Rf = 0,58.
OH
La synthèse de 2n est réalisée à partir de 2c suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 21 utilisant l'acétate de 2-bromo-éthyle à la place de l'iodure de méthyle. On recueille 2n sous forme d'huile (rendement total=31 %), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:30-70, Rf = 0,42.
n) 6-Hexyl-4-(2-hydroxy-éthyl)-2H41,2,41triazine-3,5-dione (2n) NNH o) 4Méthyl-6-pvrrolidin-1-yl 2H-11,2, 41triazine-3,5-dione (2o) CN N.NH 2 g (9,7 mmol) de triazine 21 et une pointe de spatule de KI sont placés dans 5 ml de pyrrolidine et chauffés à reflux pendant 17 h. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H2O et extrait avec CH2Cl2. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont évaporées et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash (AcOEt). On recueille 2o sous forme de solide jaune (1,6 g, rendement=84%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:50-50, Rf = 0,29. i0
p) 6-Hexvl-4-(2-hydroxy-éthyl)-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2W 11,2, 41triazine-3,5-dione (2p) N,N F
ONO F OH
0,16 g (4,15 mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont placés dans 20 ml de DMF à 0 C sous azote. Une solution de 1 g (4,15 mmol) de triazine 2n dans 15 ml de DMF est coulée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 0,5h à 0 C puis 1,09 g (4,56 mmol) de 1,1,1- trifluoro-4iodo-butane sont additionnés, ensuite l'agitation est poursuivie 24h à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H2O et extrait avec CH2Cl2. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont évaporées et l'huile claire obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:80-20). On isole 1,29 g d'intermédiaire 2p (rendement=88%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:50-50, Rf = 0,30.
q) 6-Hexyl-2-(2-hydroxy-éthyl)-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2H-5 (1,2,4) triazine-3,6-dione (2q) H.
O
La synthèse de 2q est réalisée à partir de 2m suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 2p utilisant l'acétate de 2-bromo-éthyle à la place du 1,1,1-trifluoro-4-iodo-butane et en réalisant l'hydrolyse de l'acétate (LiOH/THF/H20-température ambiante-24h). On recueille 2q sous forme d'huile (rendement total=77%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:50-50, Rf = 0,32.
Intermédiaires 3: a) 3-(3-Hydroxy-phényl)-acrylate de méthyle (3a) O
HO
g d'acide 3-(3-hydroxy-phényl)-acrylique (60,9 mmol) sont placés dans 100 ml de MeOH en présence de 1 ml d'H2SO4 concentré et chauffés à reflux pendant 5 h. Après refroidissement, 150 ml d'eau sont alors ajoutés et le milieu est extrait avec CH2Cl2. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, puis concentrées à sec et 3a est isolé sous forme de solide (10,8 g, rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,56.
b) 3-(3-Hydroxv-propènvl)-phénol (3b) HO OH 3a (2,5 g, 14 mmol) est placé dans 35 ml de toluène sous azote à 0 C puis 29 ml d'une solution de DIBAL (1,5 M dans le toluène) est coulée goutte à goutte. Après agitation à cette température pendant 3,5 h, le milieu réactionnel est neutralisé à l'aide de méthanol puis filtré sur célite. Après avoir concentré à sec le filtrat, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt:70-30) et 1,65 g de 3b sous forme de solide sont recueillis (rendement=78%). CCM gel de silice 60 F 254 io Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,53.
c) 4-(3-Hydroxy-propyl)-2-(3-méthyl-but-2-enyl)-phénol (3c)
OH
HO
3a (6,8 g, 38 mmol) est placé en présence de palladium sur charbon dans 100 ml d'AcOEt sous 4 bar d'hydrogène pendant 24 h. Le milieu réactionnel est filtré sur célite puis concentré à sec et une huile claire est recueillie (6,9 g, rendement quantitatif). 4 g de cette huile sont placés dans 60 ml de toluène sous azote, 1 g de NaH (60% dans la paraffine-25mmol) est additionné et le mélange est agité 2h à 50 C. Le bromure de prényle (3,5 ml, 30,3 mmol) est coulé goutte à goutte puis le milieu réactionnel est agité 24h à 35 C. Le mélange est additionné à de la glace puis le pH est acidifié par HCI 1 N. Après extraction avec AcOEt, les phases organiques sont lavées à la saumure, séchées sur MgSO4 puis concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:90-10 puis 80-20) et 2,7 g d'huile claire sont isolés (rendement=48%). Ils sont placés dans 20 ml de THF à 0 C sous azote et 13 ml d'une solution de LiAIH4 (1M dans le THF) est coulée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est placé à reflux pendant 2 h, neutralisé à l'aide d'eau puis acidifié par HCI IN. Après extraction avec l'éther diéthylique, les phases organiques sont rincées avec une solution saturée de bicarbonate de soude, séchées et concentrées à sec. 3c est isolé sous forme d'huile (2,31 g, rendement=97%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,35.
io Intermédiaires 4: a) 2-(3-Bromo-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (4a) O g (144,5 mmol) de 3-bromophénol sont placés en présence de K2CO3 (21 g, 152 mmol) dans 75 ml de 2-bromoisobutyrate d'éthyle et chauffés à reflux pendant 7 h. Après élimination de K2CO3 par filtration, le milieu réactionnel est concentré à sec. Après purification par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:90-10), on recueille 37 g d'une huile claire (rendement=89%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt: 90-10, Rf = 0,40.
b) 2-(3-Bromo-phénylsulfanyl)-2-méthyl-propionate d'éthyle (4b)
O
g (52,9 mmol) de 3-bromothiophénol sont placés en présence de 9,4 ml (63, 5 mmol) de bromoisobutyrate d'éthyle et 8 g (57,9 mmol) de K2CO3 dans 100 ml d'EtOH. Ce mélange est agité à reflux pendant 4h puis concentré à sec. Le résidu est repris par l'eau et après extraction à I'AcOEt, les phases organiques sont concentres à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:90-10) et 4b est isolé sous forme d'huile claire (16,8 g, rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,72.
c) 2-1'3-(3-Hydroxy-propènyl)-phénoxyl-2-méthyl-propionate d'éthyle (4c)
O
HO
io La synthèse de 4c est réalisée à partir de 3b suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a. On recueille 4c sous forme d'huile (rendement=70%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf = 0,34.
d) 244-(3-Hydroxy-propyl)-2-(3-méthyl-but-2-enyl)-phénoxyl-2-méthylpropionate d'éthyle (4d) O
HO
La synthèse de 4d est réalisée à partir de 3c suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a. On recueille 4d sous forme d'huile 20 (rendement=39%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt: 90-10, Rf=0,32.
e) 2-1'4-(3-Hydroxv-propyl)-phénoxvl-2-méthyl-propanoate d'éthyle (4e)
O
HO
La synthèse de 4e est réalisée à partir du 4-(3-hydroxy-propyl)- phénol suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a. On recueille 4e sous forme d'huile (rendement=72%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,26.
f) 244-(2-Hydroxv-éthyl)-phénoxyl-2-méthyl-propanoate io d'éthyle (4f)
O
HO
La synthèse de 4f est réalisée à partir du 4-(2-hydroxy-éthyl)- phénol suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a. On recueille 4f sous forme d'huile (rendement=65%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, 15 éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,25.
g) 2-(2-Bromo-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (4g) Br O La synthèse de 4g est réalisée à partir du 2-bromophénol suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a. On recueille 4g sous forme d'huile (rendement quantitatif), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,60.
h) 2-(5-Bromo-2,3-difluoro-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (4h)
O
F
La synthèse de 4h est réalisée à partir du 5-bromo-2,3-difluoro-5 phénol suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a. On recueille 4h sous forme d'huile (rendement=89%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:95-5, Rf=0,36.
i) 2-(4-Hydroxy-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (4i) O io HO 1,5 g (13,6 mmol) d'hydroquinone sont placés en présence de 5,6 g (40,9 mmol) de K2CO3 dans 45 ml de DMF. Ce mélange est agité à 90 C pendant 1h45, puis 2 ml (13,6 mmol) de bromoisobutyrate d'éthyle sont additionnés et le chauffage est maintenu pendant 17 h. Le milieu réactionnel est concentré à sec, le résidu obtenu est repris par l'eau puis extrait à I'AcOEt. Après séchage, les phases organiques sont concentrées à sec et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:70-30). 4i est isolé sous forme d'huile claire (0,71 g, rendement 33%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétroleAcOEt:50-50, Rf=0,60.
j) 2-(3-Hydroxy-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (4j) O
HO
La synthèse de 4j est réalisée à partir du résorcinol suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4i. On recueille 4j sous forme d'huile (rendement=39%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:50-50, Rf=0,60.
Intermédiaires 5: a) 2-13-(4-Hydroxy-but-1-ynyl)-phénoxyl-2-méthylpropionate d'éthyle (5a)
HO O
io 4a (10 g, 34,8 mmol) est placé en présence de 3-butynol (3,16 ml, 41,7 mmol) dans 90 ml de diisopropylamine, sous azote. Pd(PPh3)2Cl2 (0,73 g) et Cul (46 mg) sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 6 h. Le précipité formé en cours de réaction est filtré sur célite et le milieu réactionnel est concentré à sec. Après purification par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:60-40), 5a est isolé d'une huile claire (7,9 g, rendement=81%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt: 50-50, Rf=0,43, b) 2-[3-(4-hydroxybutyl)-phénoxyl-2-méthyl-propionate 20 d'éthyle (5b)
O
HO
5a (5,9 g, 28,6 mmol) est placé dans 80 ml d'éthanol en présence de palladium sur charbon sous 4 bar d'hydrogène pendant 48 h. Le milieu réactionnel est filtré sur célite puis concentré à sec. 5b est isolé sous forme 25 d'huile claire (7,5 g, rendement=92%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:50-50, Rf=0,38.
c) 243-(5-hydroxy-pentyl)-phénoxyl-2-méthyl-propanoate d'éthyle (5c)
O
HO
La synthèse de 5c est réalisée à partir de 4a et de 4-pentynol suivant les modes opératoires décrits pour la synthèse de 5a et 5b. On recueille 5c sous forme d'huile (rendement=76%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:60-40, Rf = 0,37.
io d) 2-j3-(6-hydroxy-hexyl)-phénoxyl-2-méthyl-propanoate d'éthyle (5d)
O
HO
La synthèse de 5d est réalisée à partir de 4a et de 5-hexynol suivant les modes opératoires décrits pour la synthèse de 5a et 5b. On recueille 5d sous forme d'huile (rendement=63%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:60-40, Rf = 0,46.
e) 2-r3-(3-hydroxy-propyl)-phénoxyl-2-méthyl-propanoate d'éthyle (5e)
O
La synthèse de 5e est réalisée à partir de 4a et de 2-propynol suivant les modes opératoires décrits pour la synthèse de 5a et 5b. On
HO
recueille 5e sous forme d'huile (rendement=69%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf = 0,56.
f) 2-12-(4-hydroxy-butyl)-phénylsulfanyll-2-méthyl-propanoate d'éthyle (5f)
O
HO
La synthèse de 5f est réalisée à partir de 4b et de 3-butynol suivant les modes opératoires décrits pour la synthèse de 5a et 5b (en utilisant le catalyseur de Wilkinson pour la réduction). On recueille 5f sous io forme d'huile (rendement=77%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:50-50, Rf = 0,38.
g) 2-I'3-(3-Hydroxy-propyl)-phénylsulfanyll-2-méthylpropanoate d'éthyle (5g) O
HO
La synthèse de 5g est réalisée à partir de 4b et de 2-propynol suivant les modes opératoires décrits pour la synthèse de 5a et 5b (en utilisant le catalyseur de Wilkinson pour la réduction). On recueille 5g sous forme d'huile (rendement=73%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf = 0,26.
h) 2-12-(4-Hydroxy-butyl)-phénoxyl-2-méthyl-propanoate d'éthyle (5h) La synthèse de 5h est réalisée à partir de 4g et de 3-butynol 5 suivant les modes opératoires décrits pour la synthèse de 5a et 5b. On recueille 5h sous forme d'huile (rendement=53%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf = 0,45.
i) 2-12,3-Difluoro-5-(4-hydroxv-butyl)-phénoxyl-2-méthyllo propanoate d'éthyle (5i)
O
HO
F
La synthèse de 5i est réalisée à partir de 4h et de 3-butynol suivant les modes opératoires décrits pour la synthèse de 5a et 5b. On recueille 5i sous forme d'huile (rendement=64%), CCM gel de silice 60 F 254 15 Merck, éther de pétrole-AcOEt:60-40, Rf = 0,32.
Intermédiaires 6: a) 243-(3-Bromo-propyl)-phénoxyl-2-méthyl-propanoate d'éthyle (6at
O
4,6 g (17,7 mmol) de triphénylphosphine sont placés dans 40 ml de CH2Cl2 à 0 C et 3,1 g de N-bromosuccinimide (17,7 mmol) sont additionnés. Puis 5e (2,3 g, 8,8 mmol) dilué dans 20 ml CH2Cl2 est additionné goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24h puis filtré. Après addition de 60 ml d'eau, le milieu réactionnel est extrait avec CH2Cl2. Après séchage, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié sur chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:90-10). 6a est isolé sous forme d'huile claire (1,9 g, rendement=67%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:95-5, Rf=0,27.
b) 243-(4-Bromo-butyl)-phénoxyl-2-méthyl-propanoate d'éthyle (6b)
O
La synthèse de 6b est réalisée à partir de 5b suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 6a. On recueille 6b sous forme d'huile (rendement=64%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétroleAcOEt:90-10, Rf = 0,61.
c) 2-F3-(5-Bromo-pentyl)-phénoxyj-2-méthyl-propanoate d'éthyle (6c)
O
La synthèse de 6c est réalisée à partir de 5c suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 6a. On recueille 6c sous forme d'huile 25 (rendement=68%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétroleAcOEt:95-5, Rf = 0,29.
d) 2-1'3-(6-Bromo-hexyl)-phénoxyl-2-méthyl-propanoate d'éthyle, (6d)
O
La synthèse de 6d est réalisée à partir de 5d suivant le mode 5 opératoire décrit pour la synthèse de 6a. On recueille 6d sous forme d'huile (rendement=69%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétroleAcOEt:95-5, Rf = 0,31.
e) 2-j3-(4-Bromo-butyl)-phénylsulfanyll-2-méthyl-propanoate io d'éthyle (6e)
O
La synthèse de 6e est réalisée à partir de 5f suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 6a. On recueille 6e sous forme d'huile (rendement=56%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétroleAcOEt:80-20, Rf = 0,64.
f) 2-r3-(3-Bromo-propyl)-phénylsulfanyll-2-méthyl-propanoate d'éthyle (6f)
O
La synthèse de 6f est réalisée à partir de 5g suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 6a. On recueille 6f sous forme d'huile (rendement=39%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétroleAcOEt:80-20, Rf = 0,81.
g) 2-t'4-(3-Bromo-propyl)-2-(3-méthyl-but-2-enyl)-phénoxyl-2-méthylpropanoate d'éthyle (6q) O La synthèse de 6g est réalisée à partir de 4d suivant le mode 5 opératoire décrit pour la synthèse de 6a. On recueille 6g sous forme d'huile (rendement=37%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole- AcOEt:95-5, Rf = 0,31.
h) 2-1'4-(3-Bromo-propyl)-phénoxyl-2-méthyl-propanoate 10 d'éthyle (6h)
O
La synthèse de 6h est réalisée à partir de 4e suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 6a. On recueille 6h sous forme d'huile (rendement=80%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-15 AcOEt:95-5, Rf = 0,35.
i) 2-12-(4-Bromo-butyl)-phénoxyl-2-méthyl-propanoate d'éthyle 6i La synthèse de 6i est réalisée à partir de 5h suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 6a. On recueille 6i sous forme d'huile (rendement=75%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétroleAcOEt:80-20, Rf = 0,50.
j) 2-15-(4-Bromo-butyl)-2,3-difluoro-phénoxvl-2-méthyl-5 propanoate d'éthyle (6i)
O
F
La synthèse de 6j est réalisée à partir de 5i suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 6a. On recueille 6j sous forme d'huile (rendement=74%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-10 AcOEt:90-10, Rf = 0,43.
k) 2-Méthyl-243-l'3-(toluene-4-sulfonyloxy)-propyll-phénoxy}-propanoate d'éthyle (6k)
O TsO
5e (10,3 g, 38,6 mmol) est placé en présence de triéthylamine (5,9 mi, 42, 2 mmol) dans 150 ml de CH2Cl2. A cette solution on additionne le chlorure de tosyle (7,35 g, 38,5 mmol) et le mélange est agité pendant 24 h. Après ajout de 150 ml d'eau, le milieu réactionnel est extrait avec CH2Cl2 et les phases organiques sont concentrées à sec après séchage. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétroleAcOEt:90-10 puis 70-30). 6k est isolé sous forme d'huile claire (9,8 g, rendement=60%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétroleAcOEt:90-10, Rf=0,74.
I) 2-Méthvl-2-{3-(4-(toluene-4-sulfonyloxv)-butvll-phénoxy}-propanoate d'éthyle (61) TsO La synthèse de 61 est réalisée à partir de 5b suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 6k. On recueille 61 sous forme d'huile (rendement=81 %), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt: 80-20, Rf = 0,42.
m) 2-Méthyl-2-{344-(toluene-4-sulfonvloxy)-but-l-ynyllphénoxy}-propanoate d'éthyle (6m) TsO Q La synthèse de 6m est réalisée à partir de 5a suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 6k. On recueille 6m sous forme d'huile (rendement=l5%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-15 AcOEt:80-20 Rf = 0,28.
n) 2-Méthyl-2-{3-f3-(toluene-4-sulfonvloxy)-propenyllphénoxy}-propanoate d'éthyle (6n) O TsO La synthèse de 6n est réalisée à partir de 4c suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 6k. On recueille 6n sous forme d'huile (rendement=35%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole- AcOEt:90-10, Rf = 0,30.
o) 2-Méthyl-2-{4-(2-(toluene-4-sulfonyloxy)-éthyll-phénoxy}-propanoate d'éthyle (6o)
O TsO
La synthèse de 6o est réalisée à partir de 4f suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 6k. On recueille 6o sous forme d'huile (rendement=75%), CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétroleAcOEt:70-30, Rf = 0,64.
Synthèse de librairies sur support solide: mode opératoire général io Les synthèses de librairies sont réalisées selon le mode opératoire général décrit au schéma 5 5b /--O THP, APTS, CHCI3, temp. ambiante, 35mn, 80% O_ O NaOH, EtOH, reflux, 1h, 72% résine de Wang, DIC, DMAP, CH2Cl2/DMF, temp. ambiante, 5h O OO OHO\
O
Q .,w,MO O / Q vw0O O APTS, CH2Cl2/MeOH, temp. ambiante, 6,5h OH TsCI, Et3N, temp. ambiante, 24h O OTs + HNUNH
O
i NaH, DMF, 80 C, 6h
O
R2X, NaH, DMF, 80 C, 6h Ji R1 R1 R1 Q-_^-wMO N O, N uN_R2 O CHZCl2, TFA, temp. ambiante, 1h WI R1
O
HO
Schéma 5 5b (8,6 g, 30,7 mmol) est placé dans 130 ml de chloroforme puis 3,9 ml (42,9 mmol) de dihydropyranne sont additionnés lentement suivis de 0,12 g (0,6 mmol) d'APTS. Le milieu est agité pendant 35mn puis concentré à sec. L'huile obtenue est reprise par H2O, cette solution est extraite par AcOEt. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié sur chromatographie flash (éther de pétrole-AcOEt:90-10). 9 g d'huile claire sont isolés (rendement=80%, CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,27). Ils sont ensuite placés dans 150 ml d'éthanol en présence de 82 ml de NaOH io 1 N puis chauffés à reflux pendant 1 h. Après concentration à sec, le résidu est repris par H2O puis le pH est amené à 1 avec HCI IN, enfin cette solution est extraite avec AcOEt. Après séchage et concentration à sec des phases organiques, et le résidu obtenu est purifié sur chromatographie flash (CH2Cl2, puis CH2Cl2-MeOH:95-5). 6 g d'huile claire sont isolés (rendement=72%, CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2MeOH:95-5, Rf=0,25).
Ils sont ensuite placés en solution dans un mélange CH2Cl2/DMF (111-70 ml) en présence de 5,9 g de résine de Wang SS (Advanced ChemTech, loading 1 mmollg). Le diisopropylcarbodiimide (2,7 ml, 17,8 mmol) ainsi que la DMAP (0,21 g, 1,8 mmol) sont introduits et le mélange est agité 5h à température ambiante. Après filtration des solvants, la résine est lavée alternativement avec 60 ml de MeOH puis 60 ml de CH2Cl2 et enfin séchée sous vide à 50 C (7,77 g de résine sèche sont isolés).
Cette résine est alors placée en suspension dans un mélange CH2Cl2/MeOH (97/3, 80 ml) puis 0,56 g (2,9 mmol) d'APTS sont additionnés et l'agitation à température ambiante est maintenue pendant 6,5 h. Après filtration des solvants, la résine est lavée alternativement avec 80 ml de MeOH puis 80 ml de CH2Cl2 et enfin séchée sous vide à 50 C.
Elle est ensuite placée dans 80 ml de CH2Cl2 auxquels 2,5 ml (17,6 mmol) d'Et3N sont additionnés lentement, suivis de 3,36 g (17,6 mmol) de chlorure de tosyle et l'agitation est maintenue à température ambiante pendant 24 h. Après une série de lavages (80 ml de MeOH puis 80 ml de CH2Cl2), la résine est séchée sous vide.
1 mmol de triazine (choisie parmi les intermédiaires 2c-2i ou l'azauracile) en solution dans 6 ml DMF est placée dans chaque réacteur d'un robot Ouest 210 sous azote. NaH (60% dans la paraffine, 0,5 mmol) est ajouté (la suspension est agitée 30mn) suivi de 0,5 g de résine obtenue précédemment puis ces mélanges sont chauffés à 80 C pendant 6 h. Après filtration, une série de lavages est réalisée avec successivement du 3*6 ml de DMF, 3*6 ml de MeOH et 3*6 ml de CH2Cl2 Io puis les réacteurs sont maintenus sous flux d'azote à 40 C pendant 3 h. Chaque réacteur est à nouveau rempli de 6 ml de DMF puis 1 mmol de NaH par puits est introduite suivie d'l mmol des différents agents d'alkylation (voir les différents R2 dans les tableaux 1 à 4) et d'une pointe de spatule de KI. Ces mélanges sont agités à 70 C pendant 24 h. Après filtration, une série de lavages est réalisée avec successivement du 3*6 ml de DMF, 3*6 ml de MeOH et 3*6 ml de CH2Cl2 puis les réacteurs sont maintenus sous flux d'azote à 40 C pendant 3 h. Enfin, une solution de TFA/CH2Cl2 (1/1, 5 ml) est introduite dans chaque réacteur, le mélange est agité à température ambiante pendant l h et les filtrats sont isolés. La résine est rincée avec 2*6 ml de CH2Cl2 puis ces fractions de rinçage sont ajoutées aux filtrats précédemment collectés, puis le tout est concentré à sec sous vide.
Les différents bruts de réaction sont purifiés par HPLC préparative (colonne Waters symmetry C18 7LJm 19*150mm, gradient 2-981CH3CNH2O+0,1%TFA à 100 CH3CN) puis lyophilisés. Dans le tableau 1 sont rapportés les différents substituants RI et R2 ainsi que les temps de rétention et pureté obtenus par analyse HPLC analytique des produits isolés (colonne waters symmetry C18 5^ 4,6*50mm gradient 0-100/H20-CH3CN+ 0,1% TFA à 100 CH3CN, 220nm, débit 2,5 mllmin). Ce mode opératoire a été appliqué aux intermédiaires 4e, 4f et 5e (voir respectivement tableaux 2 à 4).
Tableau 1: Substituants RI et R2, tr (temps de rétention en minutes) et pureté (HPLC analytique, colonne waters symmetry C18 5p. 4,6*50mm gradient 0-1001H20-CH3CN+0,1 % TFA à 100 CH3CN, 22Onm, débit 2,5 mu min).
*RI
OH
RI R2 tr (min) Pureté X XZ 7,15 96 % X Xz 7,81 94 % X2 6,75 97 %
N
H XI X 2 7,23 78 % X X2 8,13 98 % X X2 8,35 98 % X X2 8,72 98 % X Xz 7, 20 98 % RI R2 tr (min) Pureté X X2 7,87 92 % H-X1 XZ 6,91 96 % xz 6,45 95 % X XZ 7,89 86 % Br X1 X2 7,28 96 % Tableau 2: Substituants RI et R2, tr (temps de rétention en minutes) et pureté (HPLC analytique, colonne waters symmetry C18 5 4,6*5Omm gradient 0-1OO/H20-CH3CN+0,1 % TFA à 100 CH3CN, 22Onm, débit 2,5 ml/min).
O
OH
RI
RI R2 tr (min) pureté XI -X2 4,53 82 % XI XZ 5,71 88 % XI X2 6,56 97 % XI X2 5,73 95 %
F
XI x2 6,61 84 % XI XZ 4,93 87 % XI XZ 6,96 95 % XI F3C X2 6,24 92 % XI N X2 3,49 83 % X -X2 6,61 74 % R1 R2 tr (min) pureté X' F3C X2 7, 79 96 % X' I \ X2 4,72 92 %
N
X' X2 7,47 97 % x, X2 8,32 88 % X2 7,44 96 %
F
X X2 8,24 98 % X' X2 7,01 90 % X' x2 8,64 98 % H F3C X2 6,00 95 % H N\% X2 3,15 80 % H -X2 4,27 74 % H X2 6,24 98 % H X2 6,32 95 % H X2 4, 64 93 % RI R2 tr (min) pureté X F3C XZ 6,91 98 % X N X2 4,19 98 % X -X2 5, 6 85 % X X2 7,31 91 % X2 6,45 82 %
F
X X2 7,28 81 % X X2 6,96 86 % s Tableau 3: Substituants R1 et R2, tr (temps de rétention en minutes) et pureté (HPLC analytique, colonne waters symmetry C18 5 4,6*50mm gradient 0-1001H20-CH3CN+0,1 % TFA à 100 CH3CN, 220nm, débit 2,5 ml/min).
RI
RI R2 tr (min) pureté X2 7,12 98 % F O/\ 6,91 93 % X2 0\ 6,95 97 % X2 0 X X2 6,35 98 % 0' 6,75 98 % N+ / X2 /
O
F 6,61 98 % X2 F/ F o X2 6,96 83 %
OH
RI R2 tr (min) pureté X1 O 6,4 86 % X2 NO2 X1 Cl O X2 7,28 94 % X1 NO2 X2 6,24 85 % X1 EtO2C X2 6,43 87 % X1 6,91 98 %
N Xz
O
>( X1 8,27 82 % X X 2 7,07 93 % X1 X2 7,23 98 % X1 X 2 7,41 98 % R1 R2 tr (min) pureté X1 X2 7,73 95 % X 2 6,27 98 % X1 X2 8,51 98 % X1 X2 7,89 98 % X1 X2 8,19 98 % X1 X2 6,61 98 % X 1 X2 6,96 91 %
F
X 1 X2 7,41 98 % X1 {-{ X2 5,44 98 % X1 F3C X2 6,88 98 % X1 X2 7,81 98 % R1 R2 tr (min) pureté X F3C 7,39 90% X2 XI X2 5,84 93% . X X2 7,49 96% H X1 X2 5,6 96 % X X2 6,91 75% Tableau 4: Substituants RI et R2, tr (temps de rétention en minutes) et pureté (HPLC analytique, colonne waters symmetry C18 5 4,6*50mm gradient 0-100/H20- CH3CN+0,1% TFA à 100 CH3CN, 220nm, débit 2,5 mI/min). RI o
OH
RI R2 tr (min) pureté
F
F X 6,56 98 % F 2
F
X X2 8,37 98 % X X2 6,13 9$ % X X2 7,20 98 % X X2 7,73 98 % X2 8,00 98 % RI R2 tr (min) pureté X F X2 7,23 91 %
F
X2 8,77 98 % X2 6,91 94 % H X2 5,92 91 % H X2 6,19 98 % H X2 6,91 86 % H F F F 5,39 88 % x F 2 H O- 5,55 80 % N+ /X2 //
O
x, x2 7,20 98 %
EXEMPLES
Exemple 1: 2-(4-{3-[6-Hexyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate 5 d'éthyle (1)
O
Le composé 1 est préparé selon la méthode de synthèse 1: 5 g (25,3 mmol) de triazine 2c sont placés dans 35 ml d'anhydride acétique à reflux pendant 1,5 h. Après concentration à sec du milieu réactionnel, le io solide obtenu est filtré puis rincé à l'éther de pétrole (3,8g, rendement=62%). 0,6g (2,59 mmol) de cristaux isolés précédemment sont placés dans 10 ml de DMF à 0 C sous azote. 0,1g de NaH (60% dans la paraffine, 2,59 mmol) est additionné par fraction et la solution est agitée 0,5h à température ambiante. Puis une solution de 0,71g (2,16 mmol) d'intermédiaire 6h dans 10 ml de DMF est coulée goutte à goutte et l'agitation est poursuivie 2, 5h à 80 C. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H2O et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont évaporées et l'huile claire obtenue est placée dans 17 ml d'éthanol en présence de 0,04g d'acide paratoluène sulfonique. Ce mélange est chauffé à reflux pendant 2h puis concentré à sec. Le résidu est repris par H2O puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation des phases organiques, l'huile claire obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:90-10) et 0, 87g de cristaux sont isolés (rendement=90%). Ils sont ensuite placés dans 15 ml de DMF à 0 C sous azote et 0,09g (2,34 mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité 0,5h à température ambiante puis le 1,1,1-trifluoro-4-iodo-butane (0,56g, 2,34 mmol) dilué dans 10 ml de DMF est coulé, l'agitation est poursuivie pendant 15h à température ambiante puis 13h à 80 C. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H2O et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont évaporées et l'huile claire obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:80-20). On isole 0,8g d'huile claire (rendement:80%).
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,71.
RMN 1H (DMSO) : 0,85ppm (t, 3H, J=6,8Hz), 1,16ppm (t, 3H, io J=7,2Hz), 1, 27ppm (m, 6H), 1,48ppm (s, 6H), 1,53ppm (m, 2H), 1,83ppm (m, 4H), 2,32ppm (m, 2H), 2,47ppm (m, 4H), 3,79ppm (t, 2H, J=7,2Hz), 3,91 ppm (t, 2H, J=6, 8Hz), 4,15ppm (q, 2H, J=7,2Hz), 6,69ppm (d, 2H, J=8,4Hz),7,08ppm (d, 2H, J=8,4Hz).
Exemple 2: 2-{4-[2-(2-Benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-4-yl)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl- propionate d'éthyle (2) O Le composé 2 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6o pour la première alkylation et le bromure de benzyle pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,65.
Exemple 3: 2-(4-{2-[6-Hexyl-3,5-dioxo-2-(3-phényl-propyl)-2,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-4-yl]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (3) Le composé 3 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la 5 méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6o pour la première alkylation et le (3-bromo-propyl)-benzene pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,65.
io Exemple 4: acide 2-{4-[2-(2-benzyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro3H-[1,2,4]triazin-4-yl)éthyl]phénoxy}-2-méthyl propionique (4)
OH
Le composé 4 est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6o pour la première alkylation et le bromure de benzyle pour la seconde. Après saponification (LiOH/THF/H20température ambiante-12h-60%), il est isolé sous forme d'huile.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,40.
Exemple 5: 2-{4-[2-(4-Benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-2-yl)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (5) o Le composé 5 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la s méthode de synthèse 1 en utilisant le bromure de benzyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6o pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,52.
io Exemple 6: 2-(4-{2-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(3-phényl-propyl)-4,5-dihydro3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (6) 0 Le composé 6 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le (3-bromo-propyl)-benzene pour la is première alkylation et l'intermédiaire 6o pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F.254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,74.
Exemple 7: 2-{4-[2-(4-Benzyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2, 4]triazin-2-yl)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl- propionate d'éthyle (7) o Le composé 7 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la 5 méthode de synthèse 1 en utilisant le bromure de benzyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6o pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,50.
io Exemple 8: 2-Méthyl-2-{4-[2-(4-méthyl-3,5-dioxo-6-pyrrolidin-1-y1-4,dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-éthyl]-phénoxy}-propionate d'éthyle (8) o Le composé 8 (huile) est préparé en alkylant la triazine 2o (conditions opératoires décrites dans la méthode de synthèse 1) avec 15 l'intermédiaire 6o.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:95-5, Rf=0,35.
Exemple 9: 2-{4-[2-(6-Bromo-4-méthyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-éthyl]-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (9) o Le composé 9 (huile) est préparé à partir de la triazine 21 selon la 5 méthode de synthèse 1 en utilisant l'iodure de méthyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6o pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:95-5, Rf=0,53.
Exemple 10: 2-(4-{3-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5- io dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (10) w Le composé 10 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le 1,1,1-trifluoro-4-iodobutane pour la 15 première alkylation et l'intermédiaire 6h pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,61.
Exemple 11: acide 2-(4-{3-[6-hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4, 5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionique (11)
OH
Après saponification du composé 10 (LiOH/THFIH20-reflux-12hrendement quantitatif), le composé 11 est isolé sous forme d'huile. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:90-10, Rf=0,25.
Exemple 12: 2-[4-{3-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5- io dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-2-(3-méthyl-but-2-enyl)phénoxy]-2-méthyl-propionate d'éthyle (12) Le composé 12 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le 1,1,1-trifluoro-4-iodo-butane pour la 15 première alkylation et l'intermédiaire 6g pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:85-15, Rf=0,49.
Exemple 13: 2-{4-[3-(4-Benzyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2, 4]triazin-2-yl)-propyl]- phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (13) Le composé 13 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon 5 la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromure de benzyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6h pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,50.
Exemple 14: 2-{4-[3-(6-Bromo-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (14) o r Le composé 14 (huile) est préparé à partir de la triazine 2i selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromoheptane pour la première 15 alkylation et l'intermédiaire 6h pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:90-10, Rf=0,73.
Exemple 15: 2-[4-[3-(6-Bromo-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-propyl]-2-(3-méthyl-but-2-enyl)-phén oxy]-2méthylpropionate d'éthyle (15) Le composé 15 (huile) est préparé à partir de la triazine 2i selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromoheptane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6g pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,31. i0
Exemple 16: 2-{3-[3-(2-Benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-4-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (16) Le composé 16 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon 15 la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6a pour la première alkylation et le bromure de benzyle pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,50.
O o
Exemple 17: 2-[3-(3-{6-Hexyl-2-[2-(2-nitro-phényl)-2-oxo-éthyl]-3,5-dioxo2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl}-propyl)-phénoxy]-2-méthyl-propionate d'éthyle (17) o Le composé 17(huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6a pour la première alkylation et la 2-bromo-1-(2-nitro-phényl)-éthanone pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,30. io
Exemple 18: 2-(3-{3-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2, 5-d ihyd ro-3H -[1,2,4]triazin-4-yl]-propyl}-phénoxy)-2 -méth ylpropionate d'éthyle (18) Le composé 18 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6a pour la première alkylation et le 1,1,1-trifluoro-4-iodo-butane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,29.
Exemple 19, : 4-(6-Cyclopentyl-4-{3-[3-(1-éthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)phényl]-propyl}-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-but2-enoate d'éthyle (19) o Le composé 19 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6a pour la première alkylation et le 4-bromo-but-2-ènoate d'éthyle pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,28.
Exemple 20: 2-{3-[3-(2-Benzyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2, 4]triazin-4-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl -propionate d'éthyle (20) Le composé 20 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon 15 la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6k pour la première alkylation et le bromure de benzyle pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,40.
Exemple 21: 2-(3-{3-[2-(3-Cyclohexyl-propyl)-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-2,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (21) Le composé 21 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6a pour la première alkylation et le (3-bromo-propyl)-cyclohexane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,47. io
Exemple 22: 2-[3-(3-{6-Benzyl-2-[4-(4-méthoxy-phényl)-4-oxo-butyl]-3,5dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl}-propyl)-phénoxy]-2méthylpropionate d'éthyle (22) o Le composé 22 (huile) est préparé à partir de la triazine 2d selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6a pour la première alkylation et la 4-chloro-1-(4méthoxy-phényl)-butan-1-one pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,29.
Exemple 23: 2-{3-[3-(4-Benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (23) Le composé 23 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon 5 la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromure de benzyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6k pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,30.
io Exemple 24: acide 2-{3-[3-(4-benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-2-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl- propionique (24) O
OH
Après saponification du composé 23 (LiOH/THFIH20-reflux-12hrendement quantitatif), le composé 24 est isolé sous forme d'huile. 15 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:95-5, Rf=0,40.
Exemple 25: 2-[3-(3-{6-Hexyl-4-[2-(2-nitro-phényl)-2-oxo-éthyl]-3,5-dioxo4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-propyl)-phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle (25) o Le composé 25 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant la 2-bromo-1-(2-nitrophényl)-éthanone pour la première alkylation et l'intermédiaire 6k pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,30. io
Exemple 26: 2-(3-{3-[6-Cyciopentyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4, 5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (26) Le composé 26 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le 1,1,1-trifluoro-4-iodobutane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6k pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,61.
Exemple 27: acide 2-(3-{3-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4trifluorobutyl)-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2méthylpropionique (27)
OH
Après saponification du composé 26 (LiOH/THF/H20-reflux-16hrendement quantitatif), le composé 27 est isolé sous forme d'huile. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:90-10, Rf=0,48.
Exemple 28: 2-[3-(3-{6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-[2-(2,2,2-trifluoro- io acétylamino)-éthyl]-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-propyl)phénoxy]-2-méthyl propionate d'éthyle (28)
O
Le composé 28 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le N-(2-iodo-éthyl)-2,2,2-trifluoroacetamide pour la première alkylation et l'intermédiaire 6k pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,30.
Exemple 29: 4-(6-Cyclopentyl-2-{3-[3-(1-éthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)phényl]-propyl} -3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl)-but-2enoate d'éthyle (29)
O
Le composé 29 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le 4-bromo-but-2-enoate d'éthyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6k pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,32. i0
Exemple 30: acide 4-(2-{3-[3-(1-carboxy-1-méthyl-éthoxy)-phényl]-propyl}6-cyclopentyl-3,5-dioxo-2,5-di hydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl)-but-2ènoique (30)
O
OH yOH O
Après saponification du composé 29 (LiOH/THF/H20-reflux-3h-50%), le composé 30 est isolé sous forme d'huile.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH-AcOH:90-9-1, Rf=0,49.
Exemple 31: 2-{3-[3-(4-Benzyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2, 4]triazin-2-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (31) o Le composé 31 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon 5 la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromure de benzyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6k pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,50.
lo Exemple 32: 2-{3-[3-(4-Benzyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-2-yl)-propènyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (32) o Le composé 32 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromure de benzyle pour la première 15 alkylation et l'intermédiaire 6n pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,33. io
Exemple 33: 2-{3-[3-(4-Cyclohexylméthyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (33) Le composé 33 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromométhylcyclohexane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6k pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,70.
Exemple 34: 2-(3-{3-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-(4-oxo-4-th iophèn-2ylbutyl)-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2méthylpropionate d'éthyle (34) Le composé 34 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant la 4-chloro1-thiophèn-2-yl-butan-1-one pour la première alkylation et l'intermédiaire 6k pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,55.
Exemple 35: 2-{3-[3-(4-Benzyloxyméthyl-6-cyciopentyl-3,5-dioxo-4,5dihydro-3H-[1,2,4]-triazin-2-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (35) Le composé 35 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le chlorométhoxyméthylbenzène pour la première alkylation et l'intermédiaire 6a pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,58. i0
Exemple 36: 2-(3-{3-[4-(3-Cyclohexyl-propyl)-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (36) Le composé 36 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le (3-chloro-propyl)cyclohexane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6k pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,26.
Exemple 37: acide 2-(3-{3-[4-(3-cyclohexyl-propyl)-6-cyclopentyl-3,5dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2méthylpropionique (37)
OH
Après saponification du composé 36 (LiOHITHF/H20-reflux-12h-85%), le composé 37 est isolé sous forme d'huile. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:95-5, Rf=0,25.
Exemple 38: 2-[3-(3-{6-Cyclopentyl-4-[2-(1 H-indol-3-yl)-éthyl]-3,5dioxoio 4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-propyl)-phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle (38) Le composé 38 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le 3-(2-bromoéthyl)-1 H-indole pour la 15 première alkylation et l'intermédiaire 6k pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:70-30, Rf=0,68.
Exemple 39: 2-[3-(3-{6-Cyclopentyl-4-[4-(4-méthoxy-phényl)-4-oxobutyl]-3, 5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-propyl)-phénoxy]-2méthylpropionate d'éthyle (39) o Le composé 39 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant la 4-chloro-1(4-méthoxy-phényl)-butan-1-one pour la première alkylation et l'intermédiaire 6k pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,68.
io Exemple 40: 2-(3-{3-[6-Cyclopentyl-4-(3,3-diphényl-propyl)-3,5-dioxo-4, 5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle (40) Le composé 40 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon 15 la méthode de synthèse 1 en utilisant le 3,3'diphénylbromopropane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6k pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,41.
Exemple 41: 2-{3-[3-(6-Bromo-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (41) o Le composé 41 (huile) est préparé à partir de la triazine 2i selon la 5 méthode de synthèse 1 en utilisant le bromoheptane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6k pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,33.
io Exemple 42: 2-{3-[3-(4-Benzyl-3,5-dioxo-6-thiophen-2-yl-4,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-2-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (42) o Le composé 42 (huile) est préparé à partir de la triazine 2h selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromure de benzyle pour la première 15 alkylation et l'intermédiaire 6k pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,70.
Exemple 43: 2-(3-{4-[6-Hexyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle(43)
F O
FF%\ NUN O O 1 Le composé 43 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6b pour la première alkylation et le 1,1,1-trifluoro-4-iodo-butane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:85-15, Rf=0,41. i0
Exemple 44: 4-(4-{4-[3-(1-Ethoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)-phényl]-butyl}6-hexyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[I,2,4]triazin-2-yl)-but-2-ènoate d'éthyle (44) o ls Le composé 44 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6b pour la première alkylation et le 4-bromo-but-2-ènoate d'éthyle pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,46. o
Exemple 45: 2-{3-[4-(2-Heptyl-6-hexyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-4-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (45) Le composé 45 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon s la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6b pour la première alkylation et le bromoheptane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,80.
io Exemple 46: 2-(3-{4-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-2-(4-phényl-butyl)-2,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (46) Le composé 46 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon 15 la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6b pour la première alkylation et le (4-chloro-butyl)-benzene pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,57. io
Exemple 47: 2-(3-{4-[3,5-Dioxo-6-phényl-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (47) Le composé 47 (huile) est préparé à partir de la triazine 2g selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6b pour la première alkylation et le 1,1,1-trifluoro-4-iodo-butane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,55.
Exemple 48: 2-{3-[4-(2-Heptyl-3,5-dioxo-6-phényl-2,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-4-yl)-butyl] -phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (48) o Le composé 48 (huile) est préparé à partir de la triazine 2g selon 15 la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6b pour la première alkylation et le bromo heptane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,30.
Exemple 49: acide 2-{3-[4-(2-heptyl-3,5-dioxo-6-phényl-2,5-dihydro-3H-[1, 2,4]triazin-4-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionique (49)
OH
Après saponification du composé 48 (LiOH/THF/H20-reflux-72h-5 rendement 78%), le composé 49 est isolé sous forme d'huile. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:70-30, Rf=0,52.
Exemple 50: 2-{2,3-Difluoro-5-[4-(2-heptyl-3,5-dioxo-6-phényl-2,5-dihydro3H-[1,2,4]triazin-4-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate io d'éthyle (50) Le composé 50 (huile) est préparé à partir de la triazine 2g selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6j pour la première alkylation et le bromoheptane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:85-15, Rf=0,44.
Exemple 51: 2-(3-{4-[2-(6-Cyano-hexyl)-3,5-dioxo-6-phényl-2,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-4-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (51) Le composé 51 (huile) est préparé à partir de la triazine 2g selon 5 la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6b pour la première alkylation et le 7-bromo-heptanenitrile pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,81.
Exemple 52: 2-{3-[4-(2-Benzyloxyméthyl-3,5-dioxo-6-phényl-2,5- io dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (52) Le composé 52 (huile) est préparé à partir de la triazine 2g selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6b pour la première 15 alkylation et le chlorométhoxyméthyl-benzene pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,57. io
Exemple 53: 2-(3-{4-[2-(3-Cyclohexyl-propyl)-3,5-dioxo-6-phényl-2,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (53).
Le composé 53 (huile) est préparé à partir de la triazine 2g selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6b pour la première alkylation et le (3-bromo-propyl)-cyclohexane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,33.
Exemple 54: 2-(3-{4-[6-Benzyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl]-butyl}-phénoxy) -2-méthyl-propionate d'éthyle (54) Le composé 54 (huile) est préparé à partir de la triazine 2d selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6b pour la première alkylation et le 1,1,1-trifluoro-4-iodo-butane pour la seconde. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,47.
Exemple 55: 2-{3-[4-(6-Benzyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazi n-4-yl)-butylj-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (55) Le composé 55 (huile) est préparé à partir de la triazine 2d selon 5 la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6b pour la première alkylation et le bromoheptane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,30.
io Exemple 56: 2-{3-[4-(6-Bromo-2-heptyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-4-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (56) Br o Le composé 56 (huile) est préparé à partir de la triazine 2i selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6b pour la première 15 alkylation et le bromoheptane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,25.
Exemple 57: 2-(3-{4-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (57)
F io
OyNO N.N Le composé 57 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le 1,1,1-trifluoro-4-iodobutane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6b pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,70.
Exemple 58: 4-(2-{4-[3-(1-Éthoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)-phényl]-butyl}6-hexyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl)-butyrate d'éthyle (58)
O
ONO N,N Le composé 58 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le 4-bromo-butanoate d'éthyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6b pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,34.
O o
Exemple 59: 2-{3-[4-(4-Heptyl-6-hexyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (59) O N O o Le composé 59 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon s la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromoheptane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6b pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,44.
io Exemple 60: 2-{3-[4-(4-Benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-butyl]phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (60) o Le composé 60 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromure de benzyle pour la première 15 alkylation et l'intermédiaire 6b pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,75.
Exemple 61: 4-[2-(3-{6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4-oxo-4-thiophène-2-yl-butyl)-4, 5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (61) Le composé 61 (huile) est préparé à partir de la triazine 2j selon la méthode de synthèse 2 (schéma 2). 0,21g (5,3 mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont placés dans 10 ml de DMF à 0 C sous azote. Une solution de 1g (4,4 mmol)de triazine 2j dans 10 ml de DMF est coulée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est ensuite agité 0,5h à cette température puis une io solution de 1,8g (5,3 mmol) d'intermédiaire 6b dans 10 ml de DMF est coulée goutte à goutte. L'agitation est poursuivie 24h à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H20 et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4, les phases organiques sont évaporées et l'huile claire obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt:90-10). On isole 1,1g d'huile (rendement=51%) qui sont ensuite placés dans 15 ml d'éthanol/HCI 2N. Ce mélange est chauffé à reflux pendant 11 h puis concentré à sec. On recueille 0,84g d'huile (rendement 84%). 0,08g (2,14 mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont placés dans 5 ml de DMF à 0 C sous azote. Une solution de 0,82g (1,78 mmol) d'huile isolée précédemment dans 10 ml de DMF est coulée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 0,5h à cette température puis la 4-chloro-1-thiophèn-2-yl-butan-1-one (0,4g, 2,14 mmol) est additionnée. L'agitation est poursuivie pendant 48h à température ambiante puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu est repris par H20 puis extrait à l'acétate d'éthyle, après séchage, les phases organiques sont évaporées. L'huile claire obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt: 70-30). On isole 0,3g de composé 61 sous forme d'huile (rendement=30%).
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,28.
Exemple 62, : 243-(4-{4-[4-(3,5-Bis-trifluorométhyl-phényl)-butyl]-6- s hexyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-butyl)-phénoxy]-2méthyl-propionate d'éthyle (62)
F
F FF N
O
Le composé 62 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le 1-(4-bromo-butyl)-3,5-bis- io trifluorométhyl-benzene pour la première alkylation et l'intermédiaire 6b pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,53.
Exemple 63: 4-(6-Cyclopentyl-2-{4-[3-(1-éthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)phényl]-butyl}-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl)-but2-enoate d'éthyle (63) o
N
Le composé 63 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon 20 la méthode de synthèse 1 en utilisant le 4-bromo-but-2-enoate d'éthyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6b pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,28.
Exemple 64: 2-{3-[4-(4-Benzyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-5 [1, 2,4]triazin-2-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (64) Le composé 64 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromure de benzyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 61 pour la seconde. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,60 Exemple 65: 2-(3-{4-[6Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-(2-oxo-2-phényl-éthyl)-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin 2-yI]-butyl}-phénoxy) 2-méthyl-propionate d'éthyle (65) Le composé 65 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant la 2-chloro-1-phényl-éthanone pour la première alkylation et l'intermédiaire 61 pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, 20 Rf=0, 30.
Exemple 66: 2-[3-(4-{6-Cyclopentyl-4-[(2,6-diméthyl-phénylcarbamoyl)méthyl]-3,5-dioxo -4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-butyl)-phénoxy]-2méthyl-propionate d'éthyle (66) Le composé 66 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le 2chloro-N-(2,6-diméthyl-phényl)-acetamide pour la première alkylation et l'intermédiaire 61 pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,40.
io Exemple 67: 2-(3-{4-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-(4-phényl-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]-triazin-2-yl]-but-1-ynyl}-phénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle (67)
O
Le composé 67 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon 15 la méthode de synthèse 1 en utilisant le (4-bromo-butyl)-benzene pour la première alkylation et l'intermédiaire 6m pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,51.
Exemple 68: 2-(3-{4-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-(4-phényl-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (68) Le composé 68 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le (4-bromo-butyl)-benzenepour la première alkylation et l'intermédiaire 6b pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,25. i0
Exemple 69: acide 2-(3-{4-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-(4-phényl-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionique (69)
OH
Après saponification du composé 68 (LiOH/THF/H20-reflux-17hrendement 66%), le composé 69 est isolé sous forme d'huile. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, AcOEt, Rf=0,50. ia
Exemple 70: 2-{3-[4-(4-Heptyl-3,5-dioxo-6-phényl-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (70) Le composé 70 (huile) est préparé à partir de la triazine 2g selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromoheptane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6b pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,34.
Exemple 71: 2-(3-{4-[4-(3-Cyclohexyl-propyl)-3,5-dioxo-6-phényl-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (71) Le composé 71 (huile) est préparé à partir de la triazine 2g selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le (3-bromo-propyl)cyclohexane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6b pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,33. o o
Exemple 72: 2-(3-{4-[6-Benzyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (72) Le composé 72 est préparé à partir de la triazine 2k selon la méthode de synthèse 2 en utilisant l'intermédiaire 6b pour la première alkylation et le 1,1,1-trifluoro-4-iodo-butane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, lo Rf=0, 57.
Exemple 73: 2-{3-[4-(6-Benzyl-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (73) Le composé 73 (huile) est préparé à partir de la triazine 2k selon la méthode de synthèse 2 en utilisant l'intermédiaire 6b pour la première alkylation et le bromoheptane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, o o Rf=0, 66.
Exemple 74: acide 2-{3-[4-(6-Benzyl-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1, 2,4]triazin-2-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionique (74)
OH
Après saponification du composé 73 (LiOH/THF/H20-reflux-12h-5 rendement 62%), le composé 74 est isolé sous forme d'huile. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:70-30, Rf=0,45.
Exemple 75: 2-{3-[4-(6-Bromo-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (75) OyNyo BrN, N
O
Le composé 75 (huile) est préparé à partir de la triazine 2i selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromoheptane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6b pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,30.
Exemple 76: 2-(3-{5-[6-Hexyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl]-pentyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (76)
FF o
Le composé 76 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6c pour la première alkylation et le 1,1,1-trifluoro-4-iodo-butane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:70-30, Rf=0,58.
Exemple 77: 4-(4-{5-[3-(1-Ethoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)-phényl]-pentyl}6-hexyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-but-2-èndate d'éthyle (77) o Le composé 77 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6c pour la première alkylation et le 4-bromo-but-2-ènoate d'éthyle pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,52.
Exemple 78: 2-{3-[5-(2-Benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-4-yl)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (78) / Le composé 78 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon 5 la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6c pour la première alkylation et le bromure de benzyle pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,54.
io Exemple 79: 4-(6-Cyclopentyl-4-{5-[3-(1-éthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)phényl]-pentyl}-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazi n-2-yl)-but-2ènoate d'éthyle (79) o Le composé 79 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon 15 la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6c pour la première alkylation et le 4-bromo-but-2-ènoate d'éthyle pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,53.
Exemple 80: 2-{3-[5-(2-Heptyl-3,5-dioxo-6-phényl-2,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-4-yl)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (80)
O o
Le composé 80 (huile) est préparé à partir de la triazine 2g selon 5 la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6c pour la première alkylation et le bromoheptane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,28.
io Exemple 81: 2-(3-{5-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-pentyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (81) Le composé 81 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon 15 la méthode de synthèse 1 en utilisant le 1,1,1-trifluoro-4iodo-butane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6c pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:85-15, Rf=0,51.
Exemple 82: 2-{3-[5-(4-Benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (82) o Le composé 82 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon 5 la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromure de benzyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6c pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:85-15, Rf=0,41.
* Exemple 83: 2-(3-{5-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4, 5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-pentyl}-phenoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (83)
F
Le composé 83 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon 15 la méthode de synthèse 1 en utilisant le 1,1,1-trifluoro-4-iodo-butane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6c pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:85-15, Rf=0,40.
Exemple 84: 4-(6-Cyclopentyl-(2-{5-[3-(1-éthoxycarbonyl-1 -méthyléthoxy)phényl]-pentyl}-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl)-but2-enoate d'éthyle (84) o Le composé 84 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le 4-bromo-but-2-enoate d'éthyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6c pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,36. io
Exemple 85: 2-(3-{5-[3,5-Dioxo-6-phényl-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-pentyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (85) Le composé 85 (huile) est préparé à partir de la triazine 2g selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le 1,1,1-trifluoro-4-iodobutane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6b pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,25.
Exemple 86: 2-{3-[5-(4-Heptyl-3,5-dioxo-6-phényl-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (86) o o Le composé 86 (huile) est préparé à partir de la triazine 2g selon 5 la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromoheptane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6c pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,68.
Exemple 87: 2-(3-{5-[6-Benzyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-pentyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (87) o
F
Le composé 87 (huile) est préparé à partir de la triazine 2d selon 15 la méthode de synthèse 1 en utilisant le 1,1,1-trifluoro-4-iodo-butane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6c pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:85-15, Rf=0,34.
Exemple 88: 2-{3-[5-(6-Bromo-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (88) o
O
Le composé 88 (huile) est préparé à partir de la triazine 2i selon la 5 méthode de synthèse 1 en utilisant le bromoheptane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6c pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:85-15, Rf=0,41.
io Exemple 89: 2-{3-[6-(2-Heptyl-3,5-dioxo-6-phényl-2,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-4-yl)-hexyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (89) Le composé 89 (huile) est préparé à partir de la triazine 2g selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6d pour la première 15 alkylation et le bromoheptane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,56.
Exemple 90: 2-(3-{6-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-hexyl}-phénoxy)- 2-méthyl-propionate d'éthyle (90)
F o
Le composé 90 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le1,1,1-trifluoro-4-iodo-butane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6d pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,35. i0
Exemple 91: 2-{3-[6-(4-Benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4triazin-2-yl)-hexyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (91) o Le composé 91 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon 15 la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromure de benzyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6d pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:85-15, Rf=0,41.
Exemple 92: 4-(6-Cyclopentyl-2-{6-[3-(1-éthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)phényl]-hexyl}-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl)-but2-ènoate d'éthyle (92) o
N
Le composé 92 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le 4-bromo-but-2-ènoate d'éthyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6d pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,47. Io
Exemple 93: 2-{3-[6-(6-Bromo-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-hexyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (93) OvNyO
O Br
Le composé 93 (huile) est préparé à partir de la triazine 2i selon la 15 méthode de synthèse 1 en utilisant le bromoheptane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6d pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:85-15, Rf=0,45.
Exemple 94: 2-{3-[3-(4-Benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-propyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (94) o Le composé 94 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromure de benzyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6f pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,55.
Exemple 95: 4-(6-Cyclopentyl-2-{3-[3-(1-éthoxycarbonyl-1méthyléthylsulfanyl)-phényl]-propyl}-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-4yl)-but-2-enoate d'éthyle (95) 0 Le composé 95 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le 4-bromo-but-2-ènoate d'éthyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6f pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, 20 Rf=0, 27.
Exemple 96: 2-{3-[3-(4-Benzyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2, 4]triazin-2-yl)-propyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (96) Le composé 96 (huile) est préparé à partir de la triazine 2e selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromure de benzyle pour la première alkylation et l'intermédiaire 6f pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,60. i0
Exemple 97: 2-{3-[4-(2-Heptyl-3,5-dioxo-6-phényl-2,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-4-yl)-butyl]phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (97) Le composé 97 (huile) est préparé à partir de la triazine 2g selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6e pour la première alkylation et le bromoheptane pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,62.
Exemple 98: 2-{3-[4-(6-Benzyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-4-yl)-butyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (98) s Le composé 98 (huile) est préparé à partir de la triazine 2d selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 6e pour la première alkylation et le bromure de benzyle pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:50-50, Rf=0,77.
Exemple 99: 2-(3-{4-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-butyl}-phénylsulfanyl)-2-méthylpropionate d'éthyle (99) Le composé 99 (huile) est préparé à partir de la triazine 2c selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le 1,1,1-trifluoro-4-iodobutane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6e pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:85-15, o Rf=0,42. i0
Exemple 100: 2-{3-[4-(6-Bromo-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-butyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (100) oyN'^.//o o Le composé 100 (huile) est préparé à partir de la triazine 2i selon la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromoheptane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6e pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,54.
Exemple 101: 2-{2-[4-(6-Bromo-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (101) o o Le composé 101 (huile) est préparé à partir de la triazine 2i selon 15 la méthode de synthèse 1 en utilisant le bromoheptane pour la première alkylation et l'intermédiaire 6i pour la seconde.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:90-10, Rf=0,29.
Exemple 102: 2-(4-{2-[6-Hexyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl]-éthoxy}phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (102) o
F F F
Le composé 102 est préparé selon la méthode de synthèse 4 présentée au schéma 4. 1,29g (3,67 mmol) de triazine 2p, 0,75g (3,34 mmol) d'intermédiaire 4i et 1,14g (4,34 mmol) de triphénylphosphine sont placés dans 15 ml de THF à 40 C. Une solution de DEAD (0,68 ml, 4,31 mmol) dans 5 ml de THF est coulée goutte à goutte. Le mélange est io agité à 40 C pendant 5 h. Après concentration à sec du milieu réactionnel, l'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt:98-2). On isole 0,71g (rendement 40%) de composé 102.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:95-5, Rf=0,72.
Exemple 103: 2-(4-{2-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5dihydro-3N-[1,2,4]triazin-2-yl]-éthoxy}phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (103) o /NÉN/o Le composé 103 (huile) est préparé selon la méthode de synthèse 4 à partir 20 de la triazine 2q et de l'intermédiaire 4i. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0, 37.
Exemple 104: 2-(3-{2-[6-Hexyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl]-éthoxy}phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle {104) o F\! NNO
F N O
Le composé 104 (huile) est préparé selon la méthode de synthèse 4 à partir de la triazine 2p et de l'intermédiaire 4j. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:50-50, Rf=0,72.
io Exemple 105: 2-(3-{2-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-éthoxy}phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (105) o N, N,-.,iO
O
F
Le composé 105 (huile) est préparé selon la méthode de synthèse 15 4 à partir de la triazine 2q et de l'intermédiaire 4j.
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt:50-50, Rf=0,69.
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais 20 pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. o
EVALUATION PHARMACOLOGIQUE
ln vitro Activation de la transcription (transactivation) du gène rapporteur contrôlé par des éléments de réponse spécifiques après liaison du ligand au 5 récepteur (reporter gene assay).
Ces expériences sont réalisées selon J.M. Lehmann et al. (J. Biol. Chem 1995, 270:12953-12956) avec quelques modifications. Des cellules Cos-7 (ATCC, CRL-1651) sub-confluentes sont transfectées avec (i) les récepteurs chimériques contenant le domaine de liaison au ligand de PPARa io ou PPARy ou PPARy humain fusionné au domaine de liaison à l'ADN de la galactosidase de levure (Gal-4) d'une part, (ii) le plasmide rapporteur contenant cinq copies de l'élément de réponse de Gal-4 en amont du promoteur de la thymidine kinase adjacent au gène de la luciférase (p5xUAS-tk-Luc) d'autre part. Après 24 heures, ces cellules sont traitées pendant les 24 heures suivantes par les composés ou leur véhicule et l'activité luciférase est évaluée après extraction cellulaire selon les recommandations du fournisseur (Promega).
Les résultats ont été reportés dans le tableau 5 ci-après, dans lequel la mention "hit" désigne un composé dont le niveau de transactivation 20 est significatif sans pour autant permettre de définir une EC50 Tableau 5: transactivation de gène rapporteur avec les différents sous-types de PPAR d'origine humaine hPPAR - GAL4 alpha hPPAR - GAL4 gamma hPPAR - GAL4 delta Exemples EC50 ( M) EC50 ( M) EC50 ( M) Acide 16,9 65,2 >100 fenofibrique Rosiglitazone 0 1,12 0 Pioglitazone >10 4,77 0 1 0,1-0,3 3-10 0 0,03-0,1 hit 3-10 11 0,03-0,1 hit 3-10 16 0,1-0,3 -3 0 17 1-3 >10 0 23 -0,3 -3 hit 24 -0,03 -0,3 hit 26 3-10 0,3-1 hit 27 1-3 -0,3 hit 31 -3 >10 34 -0,3 1-3 hit 37 -0,3 -0,3 hit 39 -1 -1 0 41 -1 -0,3 0 43 -0,003 0,03-0,1 0 -1 -3 0 47 0,1-0,3 1-3 0 48 -0,03 -0,3 0 -0,03-0,1 0,3-1 0 51 0,1 1 0 52 0,03-0,1 -3 0 hPPAR - GAL4 alpha hPPAR - GAL4 gamma hPPAR - GAL4 delta Exemples EC50 ( M) EC50 ( M) EC50 ( M) 53 0,1-0,3 0,3-1 0 54 0,03-0,1 3-10 0 0,1-0,3 -1 0 56 0,3-1 0,3-1 3-10 57 -0,1 0,3-1 3-10 -0,3 3-10 0 61 0,1-0,3 0,3-1 0 64 0,3-1 -3 hit 72 -0,1 hit -10 73 0,3-1 -10 0 -1 -0,3 3-10 76 0,003-0,01 0,003-0,01 3-10 78 0,01-0,03 0,01-0,03 -10 0,1-0,3 0,1-0,3 0 81 0,001-0,003 0,03-0,1 -0,3 82 0,003-0,01 0,1-0,3 -10 83 0,1 0,3-1 -0,3 0,03-0,1 0,03-0,1 3-10 86 0,1-0,3 0,1-0,3 hit 87 0,01-0,03 -1 1-3 88 0,1-0,3 -0,1 3-10 89 0,1-0,3 0,3-1 0 -0,003 0,1-0,3 >10 93 0,3-1 0,1-0,3 0 94 0,1-0,3 >10 0 96 -10 -10 0 104 0,1-0,3 3-10 0 -0,3 -3 hit in vivo Normalisation des paramètres métaboliques (cholestérol, triglycérides plasmatiques) chez le rat mâle insulino- résistant (Ico: ZUCKER - fa/fa) à jeun (depuis 16-18 heures) après traitement par voie orale, une fois par jour pendant quatre jours, avec les composés à évaluer ou leur véhicule d'administration.
Ces paramètres métaboliques sont mesurés par spectrophotométrie en début et en fin de traitement sur chaque animal.
Tableau 6: Normalisation des paramètres métaboliques Exemples Plasma triglycérides Plasma cholestérol 11 -4% à 10 mg/kg -9% à 10 mg/kg -20% à 40 mg/kg -26% à 40 mg/kg 23 inactive à 2,5 mg/kg -35% à 2,5 mg/kg 24 inactive à 2,5 mg/kg -30% à 2,5 mg/kg -19% à 10 mg/kg -41% à 10 mg/kg 27 -29% à 2,5 mg/kg -40% à 2,5 mg/kg -52% à 10 mg/kg -45% à 10 mg/kg 37 inactive à 2,5 mg/kg inactive à 2,5 mg/kg -32% à 10 mg/kg -40% à 10 mg/kg 43 -28% à 2,5 mg/kg inactive à 10 mg/kg -65% à 10 mg/kg -70% à 2,5 mg/kg inactive à 2,5 mg/kg -72% à 10 mg/kg active à 10 mg/kg 47 -21% à 2,5 mg/kg inactive à 2,5 mg/kg -62% à 10 mg/kg -17% à 10 mg/kg 48 -62% à 2,5 mg/kg inactive à 10 mg/kg -73% à 10 mg/kg -30% à 2,5 mg/kg inactive à 2,5 mg/kg -76% à 10 mg/kg -21% à 10 mg/kg 52 inactive à 2,5 mg/kg inactive à 10 mg/kg -32% à 10 mg/kg 57 inactive à 2,5 mg/kg inactive à 2,5 mg/kg -24% à 10 mg/kg -17% à 10 mg/kg active à 2,5 mg/kg -6% à 2,5 mg/kg active à 10 mg/kg -8% à 10 mg/kg 61 inactive à 2,5 mg/kg inactive à 2,5 mg/kg -46% à 10 mg/kg active à 10 mg/kg Exemples Plasma triglycérides Plasma cholestérol 76 -68% à 2,5 mg/kg -6% à 2,5 mg/kg -80% à 10 mg/kg -25% à 10 mg/kg 78 -48% à 2,5 mg/kg inactive à 10 mg/kg -68% à 10 mg/kg -58% à 2,5 mg/kg inactive à 10 mg/kg -70% à 10 mg/kg 81 -40% à 2,5 mg/kg -14% à 2,5 mg/kg -76% à 10 mg/kg -21 % à 10 mg/kg 82 inactive à 2,5 mg/kg inactive à 2,5 mg/kg -43% à 10 mg/kg active à 10 mg/kg 89 -32% à 2,5 mg/kg inactive à 10 mg/kg -63% à 10 mg/kg -41 % à 10 mg/kg inactive à 10 mg/kg inactive à 10 mg/kg -33% à 2,5 mg/kg -32% à 10 mg/kg Ainsi, la présente invention concerne, à titre de médicaments nouveaux utilisables dans le traitement des maladies nécessitant des agonistes des récepteurs PPAR alpha et/ou PPAR gamma, les composés de formules 1 et II précédemment définis. Ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des maladies telles que les dyslipidémies diabétiques, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, l'hyper- insulinémie, l'hyperglycémie, le syndrome métabolique, l'obésité, l'athérosclérose, ou encore en dermatologie, dans des pathologies à io composante inflammatoire ou résultant d'une différentiation cellulaire anormale, ainsi que dans le traitement des maladies telles que le psoriasis, l'acné, les dermatites atopiques, le vieillissement cutané, le photovieillissement.
Enfin, l'invention concerné des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un composé de formules I et II précédemment définis, de préférence en association avec tout excipient approprié.

Claims (12)

REVENDICATIONS
1) Dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine de formules générales I ou II io dans lesquelles - R1 représente l'hydrogène, un radical alcoyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C6, cycloalkyle en C3 ou C5-C6, phényle alcoyle en C1-C2 ou phényle (le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en CI- C4, alkoxy en C1-C4, nitrile, nitro, halogène, trifluorométhyle), un hétérocycle thiophèn-2-yle, une alcoylamine secondaire en C1-C7 ou cycloalkylamine en C5-C6, un halogène.
R2 représente l'hydrogène, un radical alcoyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle, mono ou polyfluoroéthyle, cycloalkyle en C5-C6, nitrile, benzodioxan-2-yle, phtalimido, pyridinyl, 2,2,2-trifluoroacétylamino, alkoxycarbonylvinyle en CI-C4, hydroxycarbonylvinyle, alkoxycarbonyle en C1-C4, carboxylate, thiophène-2carbonyle, indolyle, phénylcarbamoyle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C4, nitro), alkoxy en C1-C4 ou alkoxyalkyle (en C1-C4 pour I'alcoxy, en C2-C4 pour l'alkyle), phényloxy ou benzyloxy ou phényle ou benzhydryle ou benzoyle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, nitro, halogène, trifluorométhyle).
- linker représente une chaîne alkyle en C2-C6, -(CH2) -C=C-, -(CH2) -C=C, -(CH2)n-O- où n=1 à 5, - R3 représente un groupement de formule générale suivante R1N., R2 R1N^linker-R3 Ni O O Iinker-R3 R2 1 II R8 R7 X, D,R11 R9 RIO R6 R4 R5 pour lequel X=O ou S, linker peut être connecté aux positions ortho, méta ou para de l'aromatique du groupement R3, R4 et R6 représentent l'hydrogène, le fluor ou un groupement alkènyle linéaire ou branché en C5- C10, R5, R6 et R7 représentent l'hydrogène ou le fluor, R9, R10, et R11 représentent l'hydrogène io ou un groupement alkyle en C1-05 linéaire ou branché, ainsi que les sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables, et les différents énantiomères des composés possédant des carbones asymétriques, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions incluant notamment les mélanges racémiques.
2) Dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine de formules générales I ou II, selon la revendication 1 dans lesquelles: - R1 représente l'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou branché en C1- C6, cycloalkyle en C5-05, phényle alcoyle en C1-C2 ou phényle, un hétérocycle thiophèn-2-yle ou cycloalkylamine en C5-C6, un halogène.
- R2 représente l'hydrogène, un radical alcoyle ou alkènyle linéaire ou branché en C1-C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle, mono ou polyfluoroéthyle, cycloalkyle en C5-C6, nitrile, benzodioxan-2-yle, phtalimido, pyridinyl, 2,2,2-trifluoroacétylamino, alkoxycarbonylvinyle en C1-C4, hydroxycarbonylvinyle, alkoxycarbonyle en C1-C4, carboxylate, thiophène-2carbonyle, indolyle, phénylcarbamoyle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C2, nitro), alkoxy en C1-C4 ou alkoxyalkyle (en C1-C4 pour l'alcoxy, en C2-C4 pour l'alkyle), phényloxy ou benzyloxy ou phényle ou benzhydryle ou benzoyle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, nitro, halogène, trifluorométhyle). R3
- linker représente une chaîne alkyle en C2-C6, -(CH2)n-0- où n=1 à 5, R3 représente un groupement de formule générale suivante R8 O R7 X R9 RIO R6 R4 R5 pour lequel X=O, linker peut être connecté aux positions ortho, méta ou para de l'aromatique du groupement R3, R4, R5, R6, R7 et R8 représentent l'hydrogène ou le fluor, R9, R10, et R11 représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-05 linéaire ou branché.
3) Dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine de formules générales I ou II, selon l'une de revendications 1 et 2 dans lesquelles: - R1 représente l'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou branché en C1- C6, cycloalkyle en C5-C6, phényle alcoyle en C1-C2 ou phényle.
- R2 représente l'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou branché en C1C7, un radical alkyle en C1-C6 substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle, phényle.
- linker représente une chaîne alkyle en C2-C6, -(CH2)n-0- où n=1 à 5, R3 représente un groupement de formule générale suivante 0.R11 R9 RIO R6 R4 R5 pour lequel X=O, linker peut être connecté aux positions ortho, méta ou para de l'aromatique du groupement R3, R4, R5, R6, R7 et R8 représentent l'hydrogène ou le fluor, R9, R10, et R11 représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-05 linéaire ou branché, en particulier R9 et R10 représentent le groupement méthyle et R11 l'hydrogène ou le groupement éthyle.
4) Dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine de formules I ou II selon l'une des revendications 1 à 3 dans lesquelles: - R1 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, phényle, R11 R3 R3 R7
X
R2 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié en CI à C7 éventuellement substitué en bout de chaîne par un radical trifluorométhyle, - linker représente une chaîne alcoylène en C2 à C6, R3 représente un groupement de formule générale suivante: R8 Q,R11 R6 R4 RIO R3 R7
X R5
pour lequel: linker peut être connecté aux positions méta ou para de l'aromatique du groupement R3 X=0 R4 à R8 représentent l'hydrogène R9 et Rio représentent un radical méthyl R11 représente l'hydrogène ou un radical éthyl.
5) Composés de formules générales I ou II selon la revendication 1) caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi: 1. 2-(4-{3-[6-H exyl-3, 5-d ioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2, 5-d i hyd ro-3 H[1,2,4]triazin-4-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 2. 2-{4-[2-(2-Benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl) éthyl]-phénoxy}-2-méthyl- propionate d'éthyle 3. 2-(4-{2-[6-Hexyl-3,5-dioxo-2-(3-phényl-propyl)-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 4. Acide 2-{4-[2-(2-benzyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-4-yl)éthyl]phénoxy}-2-méthyl propionique 5. 2-{4-[2-(4-Benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl) -éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 6. 2-(4-{2-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(3-phényl-propyl)-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 7. 2-{4-[2-(4-Benzyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl- propionate d'éthyle 8. 2-Méthyl-2-{4-[2-(4-méthyl-3,5-dioxo-6-pyrrolidin-1-yl-4,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-2-yl)-éthyl]-phénoxy}-propionate d'éthyle 9. 2-{4-[2-(6-Bromo-4-méthyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl) -éthyl]-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 10. 2-(4-{3-[6-H exyl-3, 5-d ioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4, 5-d i h yd ro-3 H- [1,2,4] triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 11. Acide 2-(4-{3-[6-hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5- dihydro- io 3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionique 12. 2-[4-{3-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5-dihyd ro-3H[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-2-(3-méthyl-but-2-enyl)-phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle 13. 2-{4-[3-(4-Benzyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5-d ihyd ro-3H-[1,2,4] triazin- 2-yl)-propyl]- phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 14. 2-{4-[3-(6-B ro mo-4-heptyl-3, 5-d ioxo-4, 5-d i hyd ro-3 H-[ 1, 2,4] tri azin-2-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 15. 2-[4-[3-(6-Bromo-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2yl)-propyl]-2-(3-méthyl-but-2-enyl)-phénoxy]-2-méthyl-propionate d'éthyle 16. 2-{3-[3-(2-Benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 17. 2-[3-(3-{6-Hexyl-2-[2-(2-n itro-phényl)-2-oxo-éthyl]-3,5-dioxo-2,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl}-propyl)-phénoxy]-2-méthyl-propionate d'éthyle 18. 2-(3-{3-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,5-dihyd ro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 19.4-(6-Cyclopentyl-4-{3-[3-(1-éthoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)-phényl]propyl}-3,5-d ioxo-2,5-d ihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-but-2-ènoate d'éthyle 20. 2-{3-[3-(2-Benzyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-4-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl -propionate d'éthyle 21. 2-(3-{3-[2-(3-Cyclohexyl-propyl)-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-2,5-d ihydro3H-[1,2,4]triazin-4-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 22. 2-[3-(3-{6-Benzyl-2-[4-(4-m éth oxy-phényl)-4-oxo-butyl]-3, 5-d ioxo2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl}-propyl)-phénoxy]-2-méthyl-propionate d'éthyle 23. 2-{3-[3-(4-Benzyl-6-h exyl-3,5-d ioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2- yl)propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 24. Acide 2-{3-[3-(4-benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl- propionique 25. 2-[3-(3-{6-Hexyl-4-[2-(2-n itro-ph ényl)-2-oxo-éthyl]-3, 5-d ioxo-4, 5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-propyl)-phénoxy]-2-méthyl-propionate io d'éthyle 26. 2-(3-{3-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 27. Acide 2-(3-{3-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-(474,4-trifluoro-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionique 28. 2-[3-(3-{6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-[2-(2,2,2-trifl uoro-acétylamino)éthyl]-4,5-d ihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-propyl)-phénoxy]-2-méthyl propionate d'éthyle 29. 4-(6-Cyclopentyl-2-{3-[3-( 1 -éthoxycarbonyl- 1 -méthyl-éthoxy)- phényl]-p ro pyl} -3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl)-but-2- ènoate d'éthyle 30. Acide 4-(2-{3-[3-(1-carboxy-1-méthyl-éthoxy)-phényl]-propyl}-6cyclopentyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl)-but-2-ènoique 31. 2-{3-[3-(4-Benzyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin- 2-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 32. 2-{3-[3-(4-Benzyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-propènyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 33. 2-{3-[3-(4-Cyclohexylméthyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-2-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 34. 2-(3-{3-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-(4-oxo-4-thiophèn-2-yl-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 35. 2-{3-[3-(4-Benzyloxyméthyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H[1,2,4]-triazin-2-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 36. 2-(3-{3-[4-(3-Cyclohexyl-propyl)-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5-d ihyd ro3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 37. Acide 2-(3-{3-[4-(3-cyclohexyl-propyl)-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionique 38. 2-[3-(3-{6-Cyclopentyl-4-[2-(1 H-indol-3-yl)-éthyl]-3,5-dioxo-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-propyl)-phénoxy]-2-méthyl-propionate d'éthyle 39. 2-[3-(3-{6-Cyclopentyl-4-[4-(4-méthoxy-phényl)-4-oxo-butyl]-3,5-dioxo4,5-dihyd ro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-propyl)-phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle 40. 2-(3-{3-[6-Cyclopentyl-4-(3,3-diphényl-propyl)-375-dioxo-4,5-dihydro3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl- propionate d'éthyle io 41.2-{3-[3-(6-Bromo-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2yl)- propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 42. 2-{3-[3-(4-B enzyl-3, 5-d ioxo-6-th io p h en-2-yl-4, 5-d i hyd ro-3 H[1,2,4]triazin-2-yl)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 43. 2-(3-{4-[6-Hexyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-4-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 44.4-(4{4-[3-(1-Ethoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)-phényl]-butyl}-6-hexyl3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-but-2-ènoate d'éthyle 45. 2-{3-[4-(2-Heptyl-6-hexyl-3,5-d ioxo-2,5-d ihydro-3H-[1,2,4]triazin-4yl)- butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 46. 2-(3-{4-[6-Cyclopentyl-3,5-d ioxo-2-(4-phényl-butyl)-2,5-d ihyd ro-3H[1,2,4]triazin-4-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 47. 2-(3-{4-[3,5-Dioxo-6-ph ényl-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,5-dihyd ro- 3H[1,2,4]triazin-4-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 48. 2-{3-[4-(2-Heptyl-3,5-d ioxo-6-phényl-2,5-d ihydro-3H-[1,2,4]triazin4-25 yl)-butyl] -phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 49. Acide 2-{3-[4-(2-heptyl-3,5-dioxo-6-phényl-2,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-4-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionique 50. 2-{2,3-Difluoro-5-[4-(2-heptyl-3,5-d,5-dioxo-6-phényl-2 ihyd ro-3H-[1, 2,4]triazin-4-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 51. 2-(3-{4-[2-(6-Cyano-hexyl)-3,5-dioxo-6-phényl-2,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-4-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 52. 2-{3-[4-(2-Benzyloxyméthyl-3,5-dioxo-6-phényl-2,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-4-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 53. 2-(3-{4-[2-(3-Cyclohexyl-pro pyl)-3,5-d ioxo-6-phényl-2,5-d ihydro-3H[1,2,4]triazin-4-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 54. 2-(3-{4-[6-Benzyl-3, 5-d ioxo-2-(4,4,4-trifl uoro-butyl)-2,5-d ihydro- 3H[1,2,4]triazin-4-yl]-butyl}-phénoxy) -2-méthyl-propionate d'éthyle 55. 2-{3-[4-(6-Benzyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4- yl)butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 56. 2-{3-[4-(6-Bromo-2-heptyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 57. 2-(3-{4-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5-d ihyd ro-3H[1,2,4]triazin-2-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 58.4-(2{4-[3-(1-Éthoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)-phényl]-butyl}-6-hexyl- io 3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl)-butyrate d'éthyle 59. 2-{3-[4-(4-Heptyl-6-hexyl-3,5-dioxo-4,5-d ihydro-3H-[1,2,4]triazin-2- yl)butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 60. 2-{3-[4-(4-Benzyl-6-hexyl-3,5-d ioxo-4,5-d ihydro-3H-[1,2,4]triazin-2yl)-butyl]phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 61.4-[2-(3-{6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4-oxo-4-thiophène-2-yl-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 62. 2-[3-(4-{4-[4-(3, 5-B i s-trifl uoro méthyl-p h é nyl)-butyl]-6-hexyl- 3, 5-d ioxo-4,5-d ihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-butyl)-phénoxy]-2-méthyl- propionate d'éthyle 63. 4-(6-Cyclopentyl-2-{4-[3-(1-éthoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)-phényl]butyl}-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl)-but-2-enoate d'éthyle 64. 2-{3-[4-(4-Benzyl-6-cyclopentyl-3, 5-d ioxo-4,5-dihyd ro-3 H-[1,2,4] triazin- 2-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 65. 2-(3-{4-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-(2-oxo-2-phényl-éthyl)-4,5-d ihydro3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 66. 2-[3-(4-{6-Cyclopentyl-4-[(2,6-diméthyl-phénylcarbamoyl)-méthyl]-3,5dioxo -4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl}-butyl)-phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle 67. 2-(3-{4-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-(4-ph ényl-butyl)-4,5-dihydro-3H- [1,2,4]-triazin-2-yl]-but- 1 -ynyl}-phénoxy)-2-méthyl- propionate d'éthyle 68. 2-(3-{4-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-(4-phényl-butyl)-4,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-2-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 69. Acide 2-(3-{4-[6-Cyclopentyl-3,5-dioxo-4-(4-phényl-butyl)-4,5-dihydro3H-[1,2,4]triazin-2-yi]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionique 70. 2-{3-[4-(4-Heptyl-3,5-d ioxo-6-phényl-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 71. 2-(3-{4-[4-(3-Cyclohexyl-propyl)-3,5-dioxo-6-phényl-4,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-2-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 72. 2-(3-{4-[6-Benzyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-2-yl]-butyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 73. 2-{3-[4-(6-Benzyl-4-heptyl-3,5-dioxo-475-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2- yl)io butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 74. Acide 2-{3-[4-(6-Benzyl-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionique 75.2-{3-[4-(6-Bromo-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl) -butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 76. 2-(3-{5-[6-Hexyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-4-yl]-pentyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 77.4-(4-{5-[3-(1-Ethoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)-phényl]-pentyl}-6-hexyl3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-but-2-ènoate d'éthyle 78.2-{3-[5-(2-Benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl) - pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 79.4-(6-Cyclopentyl-4-{5-[3-(1-éthoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)-phényl]pentyl}-3,5-dioxo-4,5-d ihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-but-2-ènoate d'éthyle 80. 2-{3-[5-(2-Heptyl-3,5-dioxo-6-phényl-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4yl)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 81.2-(3-{5-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5-dihydro-3H-[1, 2,4]triazin-2-yl]-pentyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 82. 2-{3-[5-(4-Benzyl-6-hexyl-3,5-d ioxo-4,5-d ihydro-3H-[1,2,4]triazin-2yl)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 83. 2-(3-{5-[6-Cyclope ntyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl]-pentyl}-phenoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 84.4-(6-Cyclopentyl-(2-{5-[3-(1-éthoxycarbonyl-1 -méthyl-éthoxy)-phényl]pentyl}-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl)-but-2-enoate d'éthyle 85. 2-(3-{5-[3,5-Dioxo-6-phényl-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-2-yl]-pentyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 86. 2-{3-[5-(4-Heptyl-3,5-dioxo-6-phényl-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2yl)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 87. 2-(3-{5-[6-Benzyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-2-yl]-pentyl}-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 88.2-{3-[5-(6-Bromo-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl) - pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 89. 2-{3-[6-(2-Heptyl-3,5-dioxo-6-phényl-2, 5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4- io yl)-hexyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 90. 2-(3-{6-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-2-yl]-hexyl}-phénoxy)- 2-méthyl-propionate d'éthyle 91. 2-{3-[6-(4-Benzyl-6-h exyl-3,5-dioxo-4,5-d ihydro-3H-[1,2,4-triazin-2yl)- hexyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 92.4-(6-Cyclopentyl-2-{6-[3-(1-éthoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)-phényl]hexyl}-3,5-d ioxo-2,5-dihyd ro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl)-but-2-ènoate d'éthyle 93. 2-{3-[6-(6-Bromo-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2yl)-hexyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 94. 2-{3-[3-(4-Benzyl-6-hexyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2yl)-propyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 95.4-(6-Cyclopentyl-2-{3-[3-(1-éthoxycarbonyl-1-méthyl-éthylsulfanyl)phényl]-propyl}-3,5-dioxo-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4-yl)-but-2enoate d'éthyle 96. 2-{3-[3-(4-Benzyl-6-cyclopentyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4] triazin-2-yl)-propyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 97. 2-{3-[4-(2-Heptyl-3,5-dioxo-6-phényl-2,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-4yl)-butyl]phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 98. 2-{3-[4-(6-Benzyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2, 5-d ihydro-3H-[1,2,4]triazin4-yl)- butyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 99. 2-(3-{4-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-2-yl]-butyl}-phénylsulfanyl)-2-méthyl-propionate d'éthyle 100. 2-{3-[4-(6-B romo-4-heptyl-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2yl)-butyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle 101. 2-{2-[4-(6-B ro m o-4-h eptyl-3, 5-d ioxo-4, 5-d i h yd ro-3 H -[ 1, 2,4]tri azi n-2-yl)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle 102. 2-(4-{2-[6-Hexyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-4-yl]-éthoxy}phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 103. 2-(4-{2-[6-Hexyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5-dihydro-3H[1,2,4]triazin-2-yl]-éthoxy}phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 104. 2-(3-{2-[6-H exyl-3, 5-d ioxo-2-(4,4,4-trifl u oro-butyl)-2, 5-d i hyd ro-3 H- [1,2,4]triazin-4-yl]-éthoxy}phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 105. 2-(3-{2-[6- H exyl-3, 5-d ioxo-4-(4,4,4-trifluo ro-butyl)-4, 5-d i hyd ro-3 H- io [1,2,4]triazin-2-yl]-éthoxy}phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle 6) Procédé de préparation des composés chimiques selon l'une des revendications 1) à 5) caractérisé en ce que: a) l'on condense un dérivé de formule générale III o R1 N,N)
III
ONO
dans lequel RI représente les groupements tels que décrits précédemment dans les formules I et II avec un dérivé halogéné de formule R2Y (pour les composés correspondant à la formule II) et R3-linker-(Y ou OTs) (pour les composés correspondant à la formule I) où R2, R3 et linker sont tels que décrits précédemment dans les formules I et II et Y représente un halogène tel que chlore, brome ou iode. Cette réaction peut être effectuée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tertiobutylate de potassium dans le diméthylformamide.
b) On désacétyle en milieu acide tel que l'acide paratoluène sulfonique dans l'éthanol.
c) On traite par dérivé halogéné de formule R2Y (pour les composés correspondant à la formule I) et R3-linker-(Y ou OTs) (pour les composés correspondant à la formule Il) où R2, R3, linker et Y ainsi que les conditions de réaction sont tels que décrits au paragraphe a) ci-dessus.
7) Procédé de préparation des composés chimiques selon l'une des revendications 1) à 5) caractérisé en ce que: 35 a) On traite un composé de formule générale IV R1,_.2,N.NH
IV ON S
dans lequel R1 représente les groupements tels que décrits précédemment dans les formules I et Il, par un dérivé halogéné R2Y (pour les composés correspondant à la formule I) et R3-linker-(Y ou OTs) (pour les composés io correspondant à la formule II) où R2, R3, linker sont tels que décrits pour formules I et II et Y représente un halogène tel que chlore, brome ou iode. Cette réaction peut être effectuée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tertiobutylate de potassium dans le diméthylformamide.
b) Après hydrolyse acide en milieu alcoolique (tel que HCI dans l'éthanol) , on traite par un dérivé halogéné de formule R2Y (pour les composés correspondant à la formule Il) et R3-linker-(Y ou OTs) (pour les composés correspondant à la formule 1) où R2, R3, linker et Y ainsi que les conditions de réaction sont tels que décrits au paragraphe ci-dessus.
8) Procédé de préparation des composés chimiques uniquement de formule générale I selon l'une des revendications 1) à 5) caractérisé en ce que a) On traite un support solide de type résine comme par exemple résine de Wang ou résine SASRIN par un composé V 0,R11 R9 RIO R6 R4
V
Gp-O linker R5 Dans lequel R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio, R11, X, et linker sont tels que décrits précédemment dans les formules générales 1 et II et Gp représente un groupement protecteur parmi lesquels le tétrahydropyrane. La réaction de couplage avec la résine est réalisée dans des conditions connues de l'homme de métier parmi lesquelles l'utilisation du diisopropylecarbodiimide dans le THF en présence de DMAP.
b) Après hydrolyse en milieu acide tel que l'acide paratoluène sulfonique dans un mélange méthanol dichlorométhane, le groupement hydroxyle ainsi libéré est activé sous la forme décrite dans la formule VI (ZO ou Y) linker
X VI R5
dans laquelle, R4, R5, R6, R7, R3, R9, Rio, R11, X, et linker sont tels que décrits précédemment dans les formules générales I et II, Y représente un halogène tel que chlore, brome ou iode et Z représente un groupement sulfonyle S02R12.où R12 représente des groupements tels que méthyle ou 4-méthylphényle. Pour cela la résine est traitée par un halogénure de sulfonyle tel que le chlorure de paratoluènesulfonyle en présence d'une base telle que io la triéthylamine dans le dichlorométhane.
c) On traite la résine par un composé de formule VII R1, ,N 'NH
VII
dans laquelle R1 est tel que défini pour les formules I et II. La réaction est réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tertiobutylate de potassium dans le diméthylformamide.
d) La résine ainsi obtenue est fractionnée et réagit avec divers agents d'alkylation R2Y où R2 est tel que défini précédemment pour les formules I ou II et Y représente un halogène tel que chlore, brome ou iode. La réaction peut être effectuée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tertiobutylate de potassium dans le diméthylformamide. Après clivage de la résine en milieu acide tel que acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane, les composés obtenus avec cette méthode de synthèse correspondent uniquement à la formule I. 9) Procédé de préparation des composés chimiques selon l'une des revendications 1) à 5) caractérisé en ce que: a) On traite un composé de formule générale III
III
dans lequel R1 représente les groupements tels que décrits précédemment dans les formules I et Il, par un dérivé halogéné R2Y (pour les composés correspondant à la formule II) et Y-(CH2) O2C-Me (pour les composés correspondant à la formule I) où R2 et n sont tels que décrit pour formules 1 et II et Y représente un halogène tel que chlore, brome ou iode. Cette réaction peut être effectuée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tertiobutylate de potassium dans le diméthylformamide.
b) On hydrolyse en milieu acide tel que l'acide paratoluène sulfonique dans l'éthanol.
c) On traite par un dérivé halogéné de formule R2Y (pour les composés correspondant à la formule I) et Y-(CH2) O2C-Me (pour les composés correspondant à la formule II) où R2, n et Y ainsi que les conditions de réaction sont tels que décrits au paragraphe a) ci-dessus.
d) Dans le cas des composés de formule VIII, R1,N,N"rin OzCMe 01 \11 R2 une hydrolyse supplémentaire en milieu basique tel que LiOH dans un mélange THF/H2O est nécessaire.
e) On couple les alcools ainsi obtenus avec des composés de formule 30 IX pour lesquels la fonction hydroxy peut se positionner en ortho, méta ou para de l'aromatique des composés IX, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1o, R11, et X sont HO R9 RIO R6 R4 R5
IX
tels que définis dans les formules I et II. Les conditions de réaction sont celles de la réaction de Mitsunobu.
10) A titre de médicaments nouveaux utilisables dans le traitement des maladies nécessitant des agonistes des récepteurs PPAR alpha et/ou PPAR gamma, les composés définis selon l'une des revendications 1) à 5).
Il) A titre de médicaments nouveaux utilisables dans la lo prévention et le traitement des maladies telles que les dyslipidémies diabétiques, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, l'hyperinsulinémie, l'hyperglycémie, le syndrome métabolique, l'obésité, l'athérosclérose, les composés définis selon l'une des revendications 1) à 5).
12) A titre de médicaments nouveaux utilisables en dermatologie, dans des pathologies à composante inflammatoire ou résultant d'une différentiation cellulaire anormale, les composés définis selon l'une des revendications 1) à 5).
13) A titre de médicaments nouveaux utilisables dans le traitement des maladies telles que le psoriasis, l'acné, les dermatites atopiques, le vieillissement cutané, le photovieillissement, les composés définis selon l'une des revendications 1) à 5).
14) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé défini selon l'une des revendications 1) à 5).
15) Composition pharmaceutique selon la revendication 12), 30 caractérisée en ce qu'elle contient un composé défini selon l'une des revendications 1) à 5) en association avec tout excipient approprié.
FR0401606A 2004-02-18 2004-02-18 Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine Expired - Fee Related FR2866339B1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0401606A FR2866339B1 (fr) 2004-02-18 2004-02-18 Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
TW094104564A TW200538445A (en) 2004-02-18 2005-02-17 1, 2, 4-triazine derivatives, preparation thereof and use thereof in human therapeutics
PCT/IB2005/000648 WO2005080354A1 (fr) 2004-02-18 2005-02-17 Derives de 1,2,4-triazines, preparation de ceux-ci et utilisation de ceux-ci dans des agents therapeutiques humains
ARP050100598A AR047748A1 (es) 2004-02-18 2005-02-18 Derivados de 3,5 - dioxo - (2h, 4h) - 1,2,4 - triazina activadores de los receptores ppar alfa y/o gamma, su preparacion, su uso en composiciones farmaceuticas y su empleo en el tratamiento de trastornos metabolicos.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0401606A FR2866339B1 (fr) 2004-02-18 2004-02-18 Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2866339A1 true FR2866339A1 (fr) 2005-08-19
FR2866339B1 FR2866339B1 (fr) 2006-05-05

Family

ID=34803438

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0401606A Expired - Fee Related FR2866339B1 (fr) 2004-02-18 2004-02-18 Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine

Country Status (4)

Country Link
AR (1) AR047748A1 (fr)
FR (1) FR2866339B1 (fr)
TW (1) TW200538445A (fr)
WO (1) WO2005080354A1 (fr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2882750B1 (fr) * 2005-03-03 2007-05-11 Pierre Fabre Medicament Sa Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
FR2933979B1 (fr) * 2008-07-15 2012-08-24 Pf Medicament Derives de triazines et uraciles, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
US20170121268A1 (en) * 2014-05-23 2017-05-04 Luiz Antonio Soares Romeiro Ppar modulators

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038553A2 (fr) * 2000-11-10 2002-05-16 Eli Lilly And Company Agonistes de recepteurs alpha actives de la proliferation des peroxysomes
WO2002096894A1 (fr) * 2001-05-31 2002-12-05 Glaxo Group Limited Derives de thiazole ou d'oxazole pouvant etre utilises dans le traitement des maladies cardiovasculaires et apparentees

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038553A2 (fr) * 2000-11-10 2002-05-16 Eli Lilly And Company Agonistes de recepteurs alpha actives de la proliferation des peroxysomes
WO2002096894A1 (fr) * 2001-05-31 2002-12-05 Glaxo Group Limited Derives de thiazole ou d'oxazole pouvant etre utilises dans le traitement des maladies cardiovasculaires et apparentees

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XU Y ET AL: "Design and synthesis of a potent and selective triazolone-based peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 46, no. 24, 2003, pages 5121 - 5124, XP002299289 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005080354A1 (fr) 2005-09-01
TW200538445A (en) 2005-12-01
AR047748A1 (es) 2006-02-15
FR2866339B1 (fr) 2006-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0202164B1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
LU84561A1 (fr) 2-(4-((4,4,-dialcoyl-2,6-piperidinedione-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyrimidines
LU84011A1 (fr) 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives
JP2010520303A (ja) Ｐｐａｒ活性化合物
JPH09511529A (ja) 芳香族化合物
CH653025A5 (fr) Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 douees d'activite hypoglycemique.
AU2003209676B2 (en) Phenyl(alkyl)carboxylic acid derivatives and dionic phenylalkylheterocyclic derivatives and their use as medicines with serum glucose and/or serum lipid lowering activity
LU82087A1 (fr) N-benzylimidazoles inhibiteurs selectifs de thromboxannesynthetase,leur procede de production et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0733052B1 (fr) Derives du bicyclene, preparation et utilisation
EP0350403A1 (fr) Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
HU215448B (hu) Eljárás kinoncsoportot tartalmazó tiazolidinszármazékok előállítására
EP0360685B1 (fr) "[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant"
FR2833261A1 (fr) Nouveaux composes inhibiteurs specifiques de la phospholipase a2 secretee non pancreatique humaine du groupe ii
BE1006419A3 (fr) Derives du cycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes.
EP0533827B1 (fr) Nouveaux derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2866339A1 (fr) Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
WO1984000546A1 (fr) Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
CA1139763A (fr) Procede d'obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols
JP5269420B2 (ja) １，２，４−トリアジン誘導体、その製造方法およびヒト治療におけるその使用
JP2588242B2 (ja) ジ‐ｔ‐ブチルフェニルアルキル及びベンジルエーテル
JPH0613515B2 (ja) ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体及びそれを含有する治療剤
JP3262293B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ阻害剤としての置換トリアゾール
EP0362006A1 (fr) Dérivés de quinoléine, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
CA1209142A (fr) Procede d'obtention de nouvelles cyanoguanidines et des compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0728755B1 (fr) Nouveaux composés du thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse

Effective date: 20071030