FR2833261A1 - Nouveaux composes inhibiteurs specifiques de la phospholipase a2 secretee non pancreatique humaine du groupe ii - Google Patents
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Abstract
Composé ayant la formule générale (I) suivante :dans laquelle D, p, Y, A, B, q, W et R sont tels que définis dans la description, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant le composé de formule I.
Description
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La présente invention concerne de nouveaux composés inhibiteurs spécifiques de la phospholipase A2 sécrétée non pancréatique humaine (PLA2-snph) de groupe II, leur procédé de préparation, des compositions les contenant et leur utilisation notamment en thérapie de pathologies inflammatoires.
Agissant suite à la pénétration dans l'organisme d'agents pathogènes (virus, bactéries, parasites ou antigènes) ou encore en réponse à des stimuli inflammatoires tels que traumatisme, brûlure ou irradiation, les PLA2 jouent un rôle pivot dans la propagation et l'amplification de l'inflammation. Ces enzymes catalysent l'hydrolyse des phospholipides en position sn-2 et libèrent des lysophospholipides et des acides gras comme l'acide arachidonique. Ces derniers peuvent être les précurseurs d'une variété de médiateurs lipidiques dont le facteur d'activation plaquettaire (PAF), les leucotriènes et les prostaglandines. Ils sont doués d'activités biologiques multiples (prolifération et migration cellulaire, contraction, neurosécrétion, libération hormonale, etc) et sont impliqués dans différentes pathologies inflammatoires et certains cancers.
Parmi les phospholipases A2 référencées sous le n EC 3.114 selon la Classification Internationale, les phospholipases A2 du groupe II constituent une classe particulière d'enzymes. La phospholipase A2 sécrétée non pancréatique humaine (PLA2-snph) de groupe II joue un rôle central, agissant vraisemblablement de manière autocrine/paracrine en participant à la production de médiateurs lipidiques proinflammatoires, en stimulant la migration et la prolifération cellulaire et au travers de ses propriétés antibactériennes. Dans de nombreuses situations pathologiques, le taux de PLA2-snph circulante est en étroite corrélation avec la sévérité et l'issue de la maladie. C'est le cas dans le choc septique causé soit par une infection gram négative, une péritonite, la malaria ou même une intoxication à l'aspirine.
Dans ce cas, une libération en quantité excessive de la PLA2-snp contribue au collapsus circulatoire, à l'hypotension, au développement du syndrome de détresse respiratoire et à la mortalité. Dans l'arthrite rhumatoïde, la PLA2snp s'accumule dans le cartilage, la matrice articulaire et extra-articulaire, les chondrocytes et le liquide synovial et le niveau d'enzyme circulante est en accord avec la taille et le nombre d'articulations enflammées. Dans les voies respiratoires et le poumon, la PLA2-snp est impliquée dans l'asthme, la
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rhinite allergique, l'asbestose. Dans le système cardiovasculaire, cette enzyme est activée durant l'ischémie (son expression est aussi augmentée après un choc ischémique cérébral) et joue un rôle important dans le dépôt de lipoprotéines de haute densité (on la trouve en effet fortement exprimée au niveau de la plaque d'athérome) suggérant un rôle potentiel dans l'athérosclérose et dans la morbidité cardiovasculaire. Dans le tractus gastrointestinal, des concentrations élevées en cette enzyme sont mesurées dans la maladie de Crohn, les colites ulcératives et l'inflammation intestinale, de même dans la cirrhose et la pancréatite aiguë. Dans le psoriasis, une augmentation de son activité est démontrée dans les lésions de la peau. Au niveau du cerveau, elle serait impliquée dans les dommages cellulaires et tissulaires de l'ischémie cérébrale et de la schizophrénie. Enfin on lui attribue un rôle dans la sclérose en plaque et dans divers cancers, notamment du sein et du tractus gastro-intestinal.
La PLA2-snph de groupe II n'est pas la seule PLA2 sécrétée présente dans l'organisme humain où les PLA2 des groupes I (pancréas), V (coeur, poumon) et X (rate, leucocytes, poumon) jouent aussi un rôle important. Si les deux dernières, des groupes V et X découvertes récemment et dont les fonctions sont encore mal définies, sont elles aussi, comme celle du groupe II, impliquées dans l'inflammation, celle de groupe I, la PLA2 sécrétée pancréatique a un rôle physiologique primordial puisque son activité catalytique est responsable de la digestion des lipides d'origine alimentaire. Il est donc important de ne pas influer sur cette fonction, ceci étant compliqué par le fait que toutes ces enzymes ont une grande similitude par leur taille (13 à 14 kDa), leur structure tridimensionnelle (trois hélices a plus ou moins reliées par de 6 à 8 ponts disulfure) et leur dépendance au calcium nécessaire à l'activité catalytique à des concentrations de l'ordre du mM. Elles possèdent en outre le même mécanisme d'action reposant sur un système de relais de protons qui implique plusieurs résidus du site actif : l'histidine 48, la glycine 30, les aspartates 49 et 99 et les tyrosines 52 et 73.
Selon la demande de brevet français déposée sous le numéro FR 99 06366, il a été montré que des composés ayant un hétérocycle de type oxadiazolone étaient capables d'induire une très bonne sélectivité sur la PLA2-snp de groupe II par rapport à la PLA2 pancréatique de groupe 1. Des composés de cette série, très actifs in vitro ont révélé in vivo une activité
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analogue à l'indométacine (anti-inflammatoire de référence) sur l'oedème à la carragénine sur la patte de rat en administration intrapéritonéale. En revanche, les composés décrits dans la demande de brevet français n FR 99 06366 possédaient une faible biodisponibilité par voie orale.
Ils est fourni selon l'invention une nouvelle famille de composés inhibiteurs sélectifs des PLA2 du groupe II ayant une activité inhibitrice bien supérieure à celle montrée pour les composés antérieurement connus, en particulier les composés décrits dans la demande de brevet français n FR 99 06366 précitée. Les nouveaux composés selon l'invention se caractérisent notamment par la présence d'un cycle pipérazinyl substitué ou non substitué sur des atomes de carbone. Les composés selon l'invention possèdent non seulement l'activité inhibitrice sélective sur les PLA2 de groupe II tout en restant totalement inactives sur la PLA2 pancréatique de groupe I mais possèdent aussi une activité in vivo supérieure à celle de l'indométacine. De plus, les composés selon l'invention possèdent une excellente biodisponibilité lorsqu'ils sont administrés par voie orale.
La présente invention a ainsi pour objet un composé ayant la formule générale (I) suivante :
dans laquelle : - D signifie le groupe Z-HET ou le groupe Z=HET et (i) lorsque D signifie le groupe Z-HET : - HÉT est un hétérocycle à 5 chaînons tel que l'oxadiazolone (II) ou la thiazolidine dione (III) de formules suivantes :
-Z-est choisi dans le groupe constitué par- (CRlR2) n- et- (CR1= CR2) navec n étant un nombre entier ayant une valeur allant de 1 à 6, Ri et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
dans laquelle : - D signifie le groupe Z-HET ou le groupe Z=HET et (i) lorsque D signifie le groupe Z-HET : - HÉT est un hétérocycle à 5 chaînons tel que l'oxadiazolone (II) ou la thiazolidine dione (III) de formules suivantes :
-Z-est choisi dans le groupe constitué par- (CRlR2) n- et- (CR1= CR2) navec n étant un nombre entier ayant une valeur allant de 1 à 6, Ri et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
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(ii) lorsque D signifie le groupe Z=HET : - Z- représente, avec l'hétérocycle, un groupement-Z=HÉT de formule (IV) ou (V) suivante :
dans laquelle-Z= représente-CRi=, dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ;
- p est un entier ayant la valeur 0 ou 1 ; p est un -Y-est choisi dans le groupe constitué par C=0, S02 et- (CRgRm- avec m étant un nombre entier ayant une valeur allant de 1 à 6, R3et R4, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
dans laquelle-Z= représente-CRi=, dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ;
- p est un entier ayant la valeur 0 ou 1 ; p est un -Y-est choisi dans le groupe constitué par C=0, S02 et- (CRgRm- avec m étant un nombre entier ayant une valeur allant de 1 à 6, R3et R4, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
- A et B sur le cycle pipérazinique, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome de carbone lié à des hydrogènes, un atome de carbone lié à la fois à un hydrogène et à un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe-C=O.
- q est un entier ayant la valeur 0 ou 1 ;
---------------------------------------------------------------e----r 0 0 Il l il 1 il-N-C- - W-est choisi dans le groupe constitué Par -C- -o-c- et H. 1 -----------------------------
- R est choisi dans le groupe constitué par des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 22 atomes de carbone, les groupes polyaryle et les groupes aryl-alkyl, alkyl-Q-alkyl, alkyl-Q-aryl, aryl-Q-aryl et aryl-Q-alkyl pour lesquels :
"aryl" représente un groupe aryle ayant de 5 à 10 chaînons soit gr entendu tout composé aryle, substitué ou non substitué, connu de l'homme du métier, en particulier le groupe phényle, naphtyle, phénylphényl (ou biphényle) ou encore un aryle hétérocyclique tel que le groupe indolyle. Le groupe aryle est préférentiellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tels que F, Cl ou Br, ou encore par des groupes choisis parmi CF3, OH, MeO et N02.
---------------------------------------------------------------e----r 0 0 Il l il 1 il-N-C- - W-est choisi dans le groupe constitué Par -C- -o-c- et H. 1 -----------------------------
- R est choisi dans le groupe constitué par des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 22 atomes de carbone, les groupes polyaryle et les groupes aryl-alkyl, alkyl-Q-alkyl, alkyl-Q-aryl, aryl-Q-aryl et aryl-Q-alkyl pour lesquels :
"aryl" représente un groupe aryle ayant de 5 à 10 chaînons soit gr entendu tout composé aryle, substitué ou non substitué, connu de l'homme du métier, en particulier le groupe phényle, naphtyle, phénylphényl (ou biphényle) ou encore un aryle hétérocyclique tel que le groupe indolyle. Le groupe aryle est préférentiellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tels que F, Cl ou Br, ou encore par des groupes choisis parmi CF3, OH, MeO et N02.
"alkyl" représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, et
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i "zest choisi dans le groupe constitué par-O-,-S-,-NH-,-NRs-,-
! Rs représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Globalement, les composés de formule (I) définis ci-dessus ont une activité inhibitrice sélective des PLA2 du groupe II, exprimée en concentration de composé (I) capable d'inhiber 50% de l'activité enzymatique (CIso), qui est en général inférieure à 1 iM, souvent inférieure à
0,5 uM et est pour certains de ces composés d'environ 0,1 uM, alors que le plus actif des composés décrits dans la demande FR 99 06366 a une activité inhibitrice, exprimée en CIso, de 3 p. M.
0,5 uM et est pour certains de ces composés d'environ 0,1 uM, alors que le plus actif des composés décrits dans la demande FR 99 06366 a une activité inhibitrice, exprimée en CIso, de 3 p. M.
Une famille de composés préférés selon l'invention possédant une très haute activité inhibitrice sélectivement sur la PLA2 humaine de Groupe II est la famille de composés pour lesquels p est égal à 1 et Y représente le goupe C=O, les groupes D, A, B, q, W et R ayant les significations définies précédemment.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de la présente invention les composés de formule (1) ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par : a) la 1-[4'-- (4, 5-dihydro-1, 2,4 (4H)-5-oxo-oxadiazol-3-ylméthyl) benzyl]-4- tétradécyl pipérazine b) la 1-[4'- (4, 5-dihydro-1, 2,4 (4H) -5-oxo-oxadiazol-3-ylméthyl) benzoyl]-4- octa décylpipérazine c) la 1-[4'- (4, 5-dihydro-1, 2,4 (4H)-5-oxo-oxadiazol-3-ylméthyl) benzoyl]-
2,5-di méthyl-4-dodécylpipérazine d) la 1-[4'- (4, 5-dihydro-1, 2,4 (4H)-5-oxo-oxadiazol-3-ylméthyl) phényl]-4- octa décylpipérazine e) la [4-(4'-octadécylpipérazin-1'-ylcarbonyl)benzylidène]-1,3- thiazolidine-2, 4-dione f) la 1- [4'- (2, 4-dioxo-1, 3-thiazolidin-5-ylméthyl) benzoyl]-4-octadécyl pipérazine
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) décrits ci-dessus. D'une manière générale, comme cela est illustré par les exemples ci-après, le procédé de préparation peut être choisi parmi les procédés I et II ci-dessous :
2,5-di méthyl-4-dodécylpipérazine d) la 1-[4'- (4, 5-dihydro-1, 2,4 (4H)-5-oxo-oxadiazol-3-ylméthyl) phényl]-4- octa décylpipérazine e) la [4-(4'-octadécylpipérazin-1'-ylcarbonyl)benzylidène]-1,3- thiazolidine-2, 4-dione f) la 1- [4'- (2, 4-dioxo-1, 3-thiazolidin-5-ylméthyl) benzoyl]-4-octadécyl pipérazine
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) décrits ci-dessus. D'une manière générale, comme cela est illustré par les exemples ci-après, le procédé de préparation peut être choisi parmi les procédés I et II ci-dessous :
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- Procédé 1 : faire réagir du chlorhydrate d'hydroxylamine sur un dérivé de formule (VI) :
où R, q, W, A, B, p, et Y sont définis comme précédemment et : - Z-est choisi dans le groupe constitué par- (CRiRz) n- et- (CRi= CR2) n- avec n étant un nombre entier ayant une valeur allant de 1 à 6, Ri et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou pour former l'oxime intermédiaire correspondant, puis à soumettre cet oxime à une cyclisation par réaction avec un chlorocarbonate (ou chloroformiate) suivie d'un chauffage à une température suffisante pour obtenir une cyclisation pratiquement complète ; a)-Procédé II : faire réagir la thiazolidine-2, 4-dione sur la fonction aldéhyde du dérivé de formule (VII) :
dans laquelle R, q, W, A, B, p et Y sont définis comme précédemment et, - r est un entier ayant la valeur 0 ou 1, - U- est choisi dans le groupe constitué par- (CR6R7) s- et- (CR6= CR7) s-avec s étant un nombre entier ayant une valeur allant de 1 à 6 et avec R6 et R7, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Cette réaction est effectuée dans le toluène à reflux en présence de benzoate de pyridinium pour former le dérivé éthylénique (V) tel que défini précédemment, et suivie d'une éventuelle réduction de la double liaison Z=C par une hydrogénation
où R, q, W, A, B, p, et Y sont définis comme précédemment et : - Z-est choisi dans le groupe constitué par- (CRiRz) n- et- (CRi= CR2) n- avec n étant un nombre entier ayant une valeur allant de 1 à 6, Ri et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou pour former l'oxime intermédiaire correspondant, puis à soumettre cet oxime à une cyclisation par réaction avec un chlorocarbonate (ou chloroformiate) suivie d'un chauffage à une température suffisante pour obtenir une cyclisation pratiquement complète ; a)-Procédé II : faire réagir la thiazolidine-2, 4-dione sur la fonction aldéhyde du dérivé de formule (VII) :
dans laquelle R, q, W, A, B, p et Y sont définis comme précédemment et, - r est un entier ayant la valeur 0 ou 1, - U- est choisi dans le groupe constitué par- (CR6R7) s- et- (CR6= CR7) s-avec s étant un nombre entier ayant une valeur allant de 1 à 6 et avec R6 et R7, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Cette réaction est effectuée dans le toluène à reflux en présence de benzoate de pyridinium pour former le dérivé éthylénique (V) tel que défini précédemment, et suivie d'une éventuelle réduction de la double liaison Z=C par une hydrogénation
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catalytique (appareil de Parr) en présence de palladium noir à 100% et d'hydrogène sous pression dans l'éthanol absolu à 50 C.
Les produits de départ pour les étapes de procédé ci-dessus peuvent être préparés selon les méthodes bien connues de l'homme de métier (voir en particulier les exemples 1 à 6 ci-après).
L'invention concerne aussi l'utilisation d'un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus pour inhiber sélectivement une PLA2 du groupe II, préférentiellement dans un test in vitro.
La présente invention a en outre pour objet une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule générale (I) décrits ci-dessus en association avec au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les excipients pharmaceutiquement acceptables.
Pour formuler une composition pharmaceutique selon l'invention, l'homme du métier pourra avantageusement se référer à la dernière édition de la Pharmacopée Européenne ou de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique (USP).
L'homme du métier pourra notamment avantageusement se référer à la 4ème édition 2002 de la Pharmacopée Européenne, ou encore à l'édition
USP 25-NF20 de la pharmacopée américaine (U. S. Pharmacopeia).
USP 25-NF20 de la pharmacopée américaine (U. S. Pharmacopeia).
Avantageusement, une composition pharmaceutique telle que définie est adaptée pour une administration orale ou parentérale quotidienne d'une quantité d'un composé de formule (I) comprise entre 1 g et 10 mg et de préférence entre 1 p. g et 1 mg par kilo de poids du patient.
Avantageusement, une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est adaptée pour une administration locale, de préférence topique, quotidienne d'une quantité d'un composé de formule (I) comprise entre lp. g et 100 mg et de préférence entre 100 ig et 10 mg par kilo de poids du patient. Lorsque la composition selon l'invention comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, il s'agit en particulier d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie topique, d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie orale et/ou d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie parentérale.
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Enfin, faisant en particulier référence à l'étude d'activité biologique ciaprès, la présente invention a encore pour objet un composé de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, pour son utilisation en tant que principe thérapeutiquement actif dans un médicament.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus pour la préparation d'une composition médicamenteuse destinée à inhiber l'activité de la PLA2 sécrétée non pancréatique humaine de groupe II.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'inflammation, notamment de l'inflammation chronique et de l'inflammation aiguë, c'est à dire, en particulier des pathologies inflammatoires dans lesquelles est impliquée la PLA2 sécrétée non pancréatique.
Il s'agit donc tout particulièrement des pathologies inflammatoires mentionnées ci-dessus, à savoir la polyarthrite rhumatoïde, le choc septique, que la cause en soit une infection, une péritonite, la malaria ou même une intoxication à l'aspirine, le collapsus respiratoire, l'hypotension, le syndrome de détresse respiratoire, l'asthme, la rhinite allergique, la lésion aiguë du poumon, l'asbestose, l'ischémie, l'athérosclérose, la morbidité cardiovasculaire, la maladie de Crohn, les colites ulcératives, les inflammations intestinales, la cirrhose, la pancréatite aiguë, le psoriasis, les lésions cellulaires et tissulaires de l'ischémie cérébrale et de la schizophrénie et d'autres pathologies telles que la sclérose en plaque et certains cancers du sein et du tractus gastro-intestinal.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles rhumatismaux.
L'invention concerne aussi une méthode pour traiter un état d'inflammation chez un patient, préférentiellement un état d'inflammation chronique ou un état d'inflammation aiguë, ladite méthode comprenant une étape au cours de laquelle on administre au patient une quantité
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thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un composé de formule (1).
L'invention a aussi pour objet une méthode pour prévenir un état d'inflammation chez un patient, ladite méthode comprenant une étape au cours de laquelle on administre au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I).
Le composé de formule (1) ou la composition pharmaceutique contenant le composé de formule (I) peut être administré par voie orale, par voie parentérale ou encore être appliqué de manière topique, localement sur la peau d'un patient.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer la présente invention et ne doivent en aucun cas être interprétés comme pouvant en limiter la portée.
Exemple 1 : Préparation de la 1-f4/- (4, 5-dihydro-1, 2,4 (4H)-5-oxo-oxadiazol- 3-ylméthyl) benzyIl-4-tétradécylpipérazine (composé de formule (I) dans laquelle D= Z-HET avec HÉT = l'oxadiazolone (II), Z =-CHs-, soit n = 1, Y =-CHs-, A = B =-CH2-, R =- (CH2) 13-CI-13)
1. 1- Préparation de la 1-tétradécylpipérazine
Dans un erlenmeyer rodé de 250 ml sont agités 13 g (0,151 mole) de pipérazine dissous dans 100 ml d'un mélange THF/bGb, 3 : 1, v/v. 4,24 g (15 mmoles) de 1-bromotétradécane sont additionnés au mélange et l'agitation est maintenue à température ambiante pendant une heure. Les solvants sont alors évaporés, le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane puis lavé deux fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée. Une cristallisation dans un mélange acétone/éther à-18 C conduit à 3,4 g de cristaux blancs qui fondent à température ambiante. Rendement : 80 %. Rf : 0,40 (CH2Cl2/MeOH/NH40H, 80 : 20 : 2, v/v/v).
1. 1- Préparation de la 1-tétradécylpipérazine
Dans un erlenmeyer rodé de 250 ml sont agités 13 g (0,151 mole) de pipérazine dissous dans 100 ml d'un mélange THF/bGb, 3 : 1, v/v. 4,24 g (15 mmoles) de 1-bromotétradécane sont additionnés au mélange et l'agitation est maintenue à température ambiante pendant une heure. Les solvants sont alors évaporés, le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane puis lavé deux fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée. Une cristallisation dans un mélange acétone/éther à-18 C conduit à 3,4 g de cristaux blancs qui fondent à température ambiante. Rendement : 80 %. Rf : 0,40 (CH2Cl2/MeOH/NH40H, 80 : 20 : 2, v/v/v).
IR (KBr) : 3440 (N-H) cm-i
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RUN IN (200 MHz, CDCIs, HMDS) 8 ppm : 6-8 (massif, 1H, NH), 2, 85 et 2, 33 (2t, 8H, J = 4, 88 et 4, 50 Hz, H de la pipérazine), 2, 21 (t, 2H, ; = 7, 56 Hz, CH. 2N), 1, 40 (m, 2H, CH2-C-N), 1, 20 (sl, 22H, CH2), 0, 80 (t, 3H, J = 6, 62 Hz, CH3).
1. 2- Préparation de la l- (4'-cyanométhylbenzyl)-4- tétradécylpipérazine a) Préparation du 4-bromométhylphényl acétonitrile
Dans un erlenmeyer rodé d'un litre sont dissous 25 g (0,19 mole) de 4méthylphényl acétonitrile dans 300 ml de tétrachlorure de carbone. On additionne 41 g (0,23 mole) de N-bromosuccinimide (NBS), préalablement recristallisé dans l'acide acétique, ainsi que 0,5 g de 2, 2'-azobis (2-méthylpropionitrile) (AIBN). La solution est chauffée à reflux pendant 3 heures. En fin de réaction, le mélange est refroidi puis lavé trois fois à l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous vide. Une distillation sous pression réduite (1 mm de Hg) du résidu obtenu permet de recueillir, successivement, trois fractions à 95,110 et 140 C. Cette dernière correspond au 4-bromométhylphényl acétonitrile attendu qui par cristallisation dans l'éther à-18 C conduit à 14 g de cristaux blancs.
Dans un erlenmeyer rodé d'un litre sont dissous 25 g (0,19 mole) de 4méthylphényl acétonitrile dans 300 ml de tétrachlorure de carbone. On additionne 41 g (0,23 mole) de N-bromosuccinimide (NBS), préalablement recristallisé dans l'acide acétique, ainsi que 0,5 g de 2, 2'-azobis (2-méthylpropionitrile) (AIBN). La solution est chauffée à reflux pendant 3 heures. En fin de réaction, le mélange est refroidi puis lavé trois fois à l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous vide. Une distillation sous pression réduite (1 mm de Hg) du résidu obtenu permet de recueillir, successivement, trois fractions à 95,110 et 140 C. Cette dernière correspond au 4-bromométhylphényl acétonitrile attendu qui par cristallisation dans l'éther à-18 C conduit à 14 g de cristaux blancs.
Rendement : 35 %. Point de fusion : 63 C. Rf : 0,19 (éther/éther de pétrole, 30 : 70, v/v).
IR (KBr) : 2224 (C=N), 1594 (C=Car) cm-l RMN lH (200 MHz, CDCIs, HMDS) 8 ppm : 7,34 et 7,24 (2d, 4H, J = 8,30 et
8, 27 Hz, H aromatiques), 4, 41 (s, 2H CH2-Br), 3, 68 (s, 2H, CH2-C=N). b) Préparat on de l- ('4'-cyanométhylbenzyl)-4-tétradécylpipérazine
Dans un erlenmeyer rodé de 250 ml, surmonté d'un réfrigérant et d'une garde à chlorure de calcium, sont mélangés 7 g (24 mmoles) de 1tétradécylpipérazine, 6 g (28 mmoles) de 4-bromométhylphényl acétonitrile, 9,93 g (71 mmoles) de carbonate de potassium ainsi que 0,5 g d'iodure de potassium dans 200 ml d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures. En fin de réaction, la suspension est filtrée et le KzCOg rincé plusieurs fois au dichlorométhane. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide et le résidu obtenu est repris dans 150 ml de dichlorométhane puis lavé à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase organique est
8, 27 Hz, H aromatiques), 4, 41 (s, 2H CH2-Br), 3, 68 (s, 2H, CH2-C=N). b) Préparat on de l- ('4'-cyanométhylbenzyl)-4-tétradécylpipérazine
Dans un erlenmeyer rodé de 250 ml, surmonté d'un réfrigérant et d'une garde à chlorure de calcium, sont mélangés 7 g (24 mmoles) de 1tétradécylpipérazine, 6 g (28 mmoles) de 4-bromométhylphényl acétonitrile, 9,93 g (71 mmoles) de carbonate de potassium ainsi que 0,5 g d'iodure de potassium dans 200 ml d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures. En fin de réaction, la suspension est filtrée et le KzCOg rincé plusieurs fois au dichlorométhane. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide et le résidu obtenu est repris dans 150 ml de dichlorométhane puis lavé à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase organique est
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alors séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant le mélange MeOH/Cb, 1 : 99, v/v, pour donner 8,2 g du nitrile titre sous forme d'une huile brunâtre. Rendement : 83 %. Rf : 0,33 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, v/v).
IR (KBr) : 2248 (C=N), 1607 (C=Car) cm-l RMN IH (200 MHz, CDCIs, HMDS) 8 ppm : 7,26 et 7,18 (2d, 4H, J = 8,09 et 9,52 Hz, H aromatiques), 3,64 (s, 2H, CH2-C=N), 3,42 (s, 2H, Ph-CH2-N), 2,40 (m, 8H, H de la pipérazine), 2,25 (t, 2H, J = 7,64 Hz, CH2-N), 1,39 (m, 2H, CH2-C-N), 1,18 (sl, 22H, CH2), 0,80 (t, 3H, J = 6,13 Hz, CH3).
1. 3- Préparation de la 1-[4'-(N-hydroxyamidinométhyl)benzyl]-4- tétra décyl pipérazine
Dans un erlenmeyer de 250 ml surmonté d'une ampoule à additionner et d'un réfrigérant sont mis en suspension 13,08 g (94 mmoles) de carbonate de potassium 5,48 g (78 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 150 ml d'éthanol absolu et le mélange est chauffé à reflux. 6,5 g (15 mmoles) de 1-(4'-cyanométhyl benzyl)-4-tétradécylpipérazine dissous dans 50 ml d'éthanol absolu sont ensuite additionnés goutte à goutte à cette suspension.
Dans un erlenmeyer de 250 ml surmonté d'une ampoule à additionner et d'un réfrigérant sont mis en suspension 13,08 g (94 mmoles) de carbonate de potassium 5,48 g (78 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 150 ml d'éthanol absolu et le mélange est chauffé à reflux. 6,5 g (15 mmoles) de 1-(4'-cyanométhyl benzyl)-4-tétradécylpipérazine dissous dans 50 ml d'éthanol absolu sont ensuite additionnés goutte à goutte à cette suspension.
Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation et à reflux pendant 24 heures. En fin de réaction, le sel est filtré à chaud et lavé plusieurs fois au dichlorométhane. Le filtrat est concentré sous pression réduite puis repris dans le dichlorométhane. La phase organique obtenue est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur MgS04 puis filtrée. Après évaporation du solvant, le produit cristallise dans l'acétone et conduit à 4,62 g de cristaux blancs d'amidoxime titre. Rendement : 65 %. Point de fusion : 74 C. Rf : 0,28 (CH2Cl2/MeOH, 90 : 10, v/v).
IR (KBr) : 3490 (O-H), 3374 (NH2), 1655 (C=N), 1607 (C=Car) cm-l RMN H (200 MHz, CDCla, HMDS) 8 ppm : 7,20 et 7,14 (2d, 4H, J = 7,39 et 8,10 Hz, H aromatiques), 4,41 (s, 2H, NH2), 3,41 (s, 2H, CH2-C=N), 3,35 (s, 2H, Ph-CH2-N), 2,41 (m, 8H, H de la pipérazine), 2,25 (t, 2H, J = 7,64 Hz, CH2-N), 1,36 (m, 2H, CH2-C-N), 1,18 (sl, 22H, CH2), 0,80 (t, 3H, J = 6,13 Hz, Ces).
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1. 4- Préparation de la 1-[4'- (4/5-dihydro-1/2/4 ( 4H) -5-oxooxadiazol-3-yl méthyl) benzyl]-4-tétradécylpipérazine
Cette synthèse est effectuée en deux étapes. Dans un ballon de 100 ml, sont dissous 1,8 g (4 mmoles) d'amidoxime et 0,66 ml (4 mmoles) de triéthylamine dans 40 ml de dichlorométhane anhydre. La solution est agitée à 0 C pendant une heure puis 0,60 ml (5 mmoles) de chloroformate de phényle sont additionnés goutte à goutte au mélange réactionnel. Après une heure d'agitation à 0 C, la solution est lavée successivement avec une solution alcaline (NazCOs saturée) et trois fois à l'eau, séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. L'intermédiaire carbonate obtenu est ensuite repris dans 40 ml de toluène sec et chauffé pendant 12 heures à reflux. Le toluène est alors évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange bCb/MeOH, 98 : 2, v/v. Le produit cristallise dans un mélange
acétone/éther et conduit à 500 mg de cristaux blancs du composé terminal. Rendement : 26 %. Point de fusion : 98 C. Rf : 0, 33 (bC/MeOH, 90 : 10, v/v).
IR (KBr) : 1732 (NC=O), 1688 (C=N), 1599 (C=Car) cm-l
RUN IN (200 MHz, CD13, HMDS) ≈ppm : 8-12 (massif, 1H, Nib), 7, 27 et 7,18 (2d, 4H, 7 = 8,07 et 9,12 Hz, H aromatiques), 3,67 (s, 2H, CH2-C=N), 3, 35 (s, 2H, Ph-CH2-N), 2,56 et 2,34 (2m, 8H, H de la pipérazine), 2,46 (t, 2H, ; = 7,64 Hz, CH2-N), 1,47 (m, 2H, CH2-C-N), 1,18 (sl, 22H, CHz), 0,80 (t, 3H, ; = 6,13 Hz, CH3).
RUN IN (200 MHz, CD13, HMDS) ≈ppm : 8-12 (massif, 1H, Nib), 7, 27 et 7,18 (2d, 4H, 7 = 8,07 et 9,12 Hz, H aromatiques), 3,67 (s, 2H, CH2-C=N), 3, 35 (s, 2H, Ph-CH2-N), 2,56 et 2,34 (2m, 8H, H de la pipérazine), 2,46 (t, 2H, ; = 7,64 Hz, CH2-N), 1,47 (m, 2H, CH2-C-N), 1,18 (sl, 22H, CHz), 0,80 (t, 3H, ; = 6,13 Hz, CH3).
Exemple 2 : Préparation de la l-f4'- (4, 5-dihvdro-l, 2,4 (4H)-5-oxo-oxadiazol- 3-yl méthyl)benzoyl]-4-octadécylpipérazine (composé de formule (I) dans laquelle D= Z-HET avec HET = l'oxadiazolone (II), Z =-CHz-, soit n = 1, Y = C=O, A = B =-b-, R =- (CH2) 17-CH3)
2. 1- Préparation de la l-octadécylpipérazine
2. 1- Préparation de la l-octadécylpipérazine
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En suivant le même protocole que celui décrit pour l'étape 1. 1 de l'exemple 1, mais en partant de 13 g (0, 151 mole) de pipérazine et 5 g (15 mmoles) de 1-bromooctadécane on obtient, après cristallisation dans l'acétone 4, 5 g de cristaux blancs. Rendement : 89 %. Point de fusion : 61, 5 C. Rf : 0, 40 (CH2Cl2/MeOH/NH40H, 80 : 20 : 2, v/v/v).
IR (KBr) : 3440 (N-H) cm-l RMN H (200 MHz, Cd13, HMDS) 0 ppm : 6-8 (sl, 1H, NH), 2,85 et 2,33 (2t, 8H, J = 4,88 et 4,50 Hz, H de la pipérazine), 2, 21 (t, 2H, J = 7,56 Hz, CH2-N), 1,40 (m, 2H, CH2-C-N), 1,20 (sl, 30H, CH2), 0,80 (t, 3H, J = 6,62 Hz, Ces).
2. 2- Préparation du chlorure de 4-bromométhylbenzoyle
Dans un ballon de 250 ml surmonté d'un réfrigérant et d'une garde à chlorure de calcium sont solubilisés 8,4 g (54 mmoles) de chlorure de 4méthylbenzoyle ainsi que 9,66 g (54 mmoles) de N-bromosuccinimide (NBS) préalablement recristallisé dans l'acide acétique et 0,5 g de 2, 2'-azobis (2méthylpropionitrile) (AIBN) dans 150 ml de tétrachlorure de carbone. La solution est chauffée à reflux pendant 3 heures. En fin de réaction, le sel est filtré, la solution est refroidie puis lavée trois fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est ensuite cristallisé dans le pentane et l'on obtient 9 g de cristaux blancs. Rendement : 72 %. Point de fusion : 86, 7 C.
Dans un ballon de 250 ml surmonté d'un réfrigérant et d'une garde à chlorure de calcium sont solubilisés 8,4 g (54 mmoles) de chlorure de 4méthylbenzoyle ainsi que 9,66 g (54 mmoles) de N-bromosuccinimide (NBS) préalablement recristallisé dans l'acide acétique et 0,5 g de 2, 2'-azobis (2méthylpropionitrile) (AIBN) dans 150 ml de tétrachlorure de carbone. La solution est chauffée à reflux pendant 3 heures. En fin de réaction, le sel est filtré, la solution est refroidie puis lavée trois fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est ensuite cristallisé dans le pentane et l'on obtient 9 g de cristaux blancs. Rendement : 72 %. Point de fusion : 86, 7 C.
RMN H (200 MHz, CDOs, HMDS) 0 ppm : 8,02 et 7,46 (2d, 4H, J = 8,38 et 8,29 Hz, H aromatiques), 4,43 (s, 2H, CH2-Br).
2. 3- Préparation de la l- (4'-bromométhylbenzoyl)-4- octadécylpipérazine
Dans un erlenmeyer de 250 ml surmonté d'une ampoule à additionner et d'une garde à chlorure de calcium sont dissous 4,4 g (13 mmoles) d'octadécylpipérazine ainsi que 2,7 ml (19 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml de benzène sec. Le mélange est agité à 0 C puis 3,04 g (13 mmoles) de chlorure de 4-bromométhylbenzoyle sont ajoutés goutte à goutte. Après deux heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé, le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane, lavé avec une solution
Dans un erlenmeyer de 250 ml surmonté d'une ampoule à additionner et d'une garde à chlorure de calcium sont dissous 4,4 g (13 mmoles) d'octadécylpipérazine ainsi que 2,7 ml (19 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml de benzène sec. Le mélange est agité à 0 C puis 3,04 g (13 mmoles) de chlorure de 4-bromométhylbenzoyle sont ajoutés goutte à goutte. Après deux heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé, le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane, lavé avec une solution
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alcaline puis plusieurs fois à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est ensuite séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec pour éluant le dichlorométhane. On obtient ainsi 5 g de produit pur sous forme d'huile.
Rendement : 72 %. Rf : 0,50 (CH2Cl2/MeOH, 95 :5, v/v).
IR (KBr) : 1624 (NC=O), 1607 (C=Car) cm-l
RMN IH (200 MHz, CDClg, HMDS) 0 ppm : 7, 34 (s, 4H, H aromatiques), 4, 52 (s, 2H, CH2-Br), 3, 72 et 3, 38 (2m, 4H, CH2-N-C=O de la pipérazine), 2, 43 (m, 4H, H de la pipérazine), 2, 33 (t, 2H, J = 7, 65 Hz, CH2-N), 1, 41 (m, 2H, CH2-C- : N), 1, 18 (sl, 30H, CH2), 0, 80 (t, 3H, ; = 6, 13 Hz, CHs).
RMN IH (200 MHz, CDClg, HMDS) 0 ppm : 7, 34 (s, 4H, H aromatiques), 4, 52 (s, 2H, CH2-Br), 3, 72 et 3, 38 (2m, 4H, CH2-N-C=O de la pipérazine), 2, 43 (m, 4H, H de la pipérazine), 2, 33 (t, 2H, J = 7, 65 Hz, CH2-N), 1, 41 (m, 2H, CH2-C- : N), 1, 18 (sl, 30H, CH2), 0, 80 (t, 3H, ; = 6, 13 Hz, CHs).
2. 4- Préparation de la 1- (4/-cyanométhylbenzoyl) -4- octadécylpipérazine
Dans un erlenmeyer rodé de 250 ml surmonté d'un réfrigérant et d'une garde à chlorure de calcium, sont dissous 5,35 g (10 mmoles) du dérivé bromé préparé dans l'étape 2.3 précédente dans 70 ml de diméthylsulfoxide. La solution est agitée à 0 C puis 1,96 g (40 mmoles) de cyanure de sodium sont ajoutés petit à petit au mélange réactionnel. L'ensemble est ensuite ramené à la température ambiante puis chauffé à 80 C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est dilué au dichlorométhane et à l'eau. La phase organique est lavée à eau plusieurs fois, séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant le dichlorométhane. On obtient alors 3 g de nitrile titre pur sous forme d'une huile de couleur miel foncé.
Dans un erlenmeyer rodé de 250 ml surmonté d'un réfrigérant et d'une garde à chlorure de calcium, sont dissous 5,35 g (10 mmoles) du dérivé bromé préparé dans l'étape 2.3 précédente dans 70 ml de diméthylsulfoxide. La solution est agitée à 0 C puis 1,96 g (40 mmoles) de cyanure de sodium sont ajoutés petit à petit au mélange réactionnel. L'ensemble est ensuite ramené à la température ambiante puis chauffé à 80 C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est dilué au dichlorométhane et à l'eau. La phase organique est lavée à eau plusieurs fois, séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant le dichlorométhane. On obtient alors 3 g de nitrile titre pur sous forme d'une huile de couleur miel foncé.
Rendement : 61 %. Rf : 0,5 (bClz/MeOH, 97 : 3, v/v).
IR (KBr) : 2251 (C=N), 1620 (NC=O), 1607 (C=Car) cm-1 RMN H (200 MHz, CDCl3, HMDS) 0 ppm : 7, 36 et 7,30 (2d, 4H, J = 8,51 et 8,48 Hz, H aromatiques), 3,71 (s, 2H, CHs-CN), 3,72 et 3,38 (2m, 4H, CH2-N- C=O de la pipérazine), 2,43 (m, 4H, H de la pipérazine), 2,33 (t, 2H, J = 7,65 Hz, CH2-N), 1,41 (m, 2H, CH2-C-N), 1,18 (sl, 30H, CH2), 0,81 (t, 3H, J = 6,13 Hz, Ces).
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2. 5- Préparation de la 1-[4'- (N-hydroxyamidinométhyl) benzoyl]-
4-octadécylpipérazine
En suivant le même protocole que celui décrit pour l'étape 1.3 de l'exemple 1, mais en partant de 6 g (12 mmoles) de 1-(4'cyanométhylbenzoyl)-4-octadécylpipérazine, 10,26 g (74 mmoles) de carbonate de potassium et 4,30 g (61 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le produit brut est cristallisé dans l'acétone et conduit à 4 g de cristaux blancs de l'oxime titre. Rendement : 67 %. Point de fusion :
105, 2 C. Rf : 0, 39 (CH2Ch/MeOH, 90 : 10, v/v).
4-octadécylpipérazine
En suivant le même protocole que celui décrit pour l'étape 1.3 de l'exemple 1, mais en partant de 6 g (12 mmoles) de 1-(4'cyanométhylbenzoyl)-4-octadécylpipérazine, 10,26 g (74 mmoles) de carbonate de potassium et 4,30 g (61 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le produit brut est cristallisé dans l'acétone et conduit à 4 g de cristaux blancs de l'oxime titre. Rendement : 67 %. Point de fusion :
105, 2 C. Rf : 0, 39 (CH2Ch/MeOH, 90 : 10, v/v).
IR (KBr) : 3486 (O-H), 3373 (NH2), 1657 (NC=O), 1625 (C=N), 1582 (C=Car) cm-1 RMN 1H (200 MHz, CD13, HMDS) 8 ppm : 7, 30 et 7, 24 (2d, 4H, J = 8, 28 et 8, 11 Hz, H aromatiques), 4, 43 (s, 2H, NH2), 3, 42 (s, 2H, CH2-C=N), 3, 73 et 3, 40 (2m, 4H, CH2-N-C=O de la pipérazine), 2, 55 (m, 4H, H de la pipérazine), 2,29 (t, 2H, J = 6,64 Hz, CH2-N), 1,39 (m, 2H, CH2-C-N), 1,18 (sl, 30H, CH2), 0,81 (t, 3H, J = 6,03 Hz, Ces).
2. 6- Préparation de la l- [4'- (4, 5-dihydro-L2, 4 (4H)-5-oxooxadiazol-3-yl méthyl) benzoyl]-4-octadécylpipérazine
En suivant le même protocole que celui décrit pour l'étape 1.4 de l'exemple 1, mais à partir de 1,3 g (2,53 mmoles) d'amidoxime préparée à l'étape 2.5 précédente, 0,45 ml (3,28 mmoles) de triéthylamine ainsi que 0,4 ml (3,03 mmoles) de chloroformate de phényle. Le produit cristallise dans l'acétone et conduit à 500 mg de cristaux blancs de composé terminal. Rendement : 37 %. Point de fusion : 121 C. Rf : 0,38 (CH2Cl2/MeOH, 90 : 10, v/v).
En suivant le même protocole que celui décrit pour l'étape 1.4 de l'exemple 1, mais à partir de 1,3 g (2,53 mmoles) d'amidoxime préparée à l'étape 2.5 précédente, 0,45 ml (3,28 mmoles) de triéthylamine ainsi que 0,4 ml (3,03 mmoles) de chloroformate de phényle. Le produit cristallise dans l'acétone et conduit à 500 mg de cristaux blancs de composé terminal. Rendement : 37 %. Point de fusion : 121 C. Rf : 0,38 (CH2Cl2/MeOH, 90 : 10, v/v).
IR (KBr) : 1780 (OC=O), 1734 (C=N), 1640 (NC=O), 1607 (C=Car) cm-l RMN H (200 MHz, CDCl3, HMDS) 8 ppm : 8-12 (massif, 1H, NH), 7,16 (s,
4H, H aromatiques), 3, 79 (s, 2H, CH2-C=N), 3, 77 et 3, 36 (2m, 4H, CH2-N-C=O de la pipérazine), 2, 52 (m, 4H, H de la pipérazine), 2, 35 (t, 2H, J = 5, 86 Hz, CH2-N), 1, 43 (m, 2H, CH2-C-N), 1, 18 (sl, 30H, CH2), 0, 81 (t, 3H, J = 6, 21 Hz, Cl3).
4H, H aromatiques), 3, 79 (s, 2H, CH2-C=N), 3, 77 et 3, 36 (2m, 4H, CH2-N-C=O de la pipérazine), 2, 52 (m, 4H, H de la pipérazine), 2, 35 (t, 2H, J = 5, 86 Hz, CH2-N), 1, 43 (m, 2H, CH2-C-N), 1, 18 (sl, 30H, CH2), 0, 81 (t, 3H, J = 6, 21 Hz, Cl3).
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Exemple 3 : Préparation de la 1-[4'-(4,5-dihydro-1,2,4(4H)-5-oxo-oxadiazol-
3-yl méthyl) benzoyl]1-2, 5-diméthyl-4-dodécylpipérazine (composé de formule (I) dans laquelle D= Z-HET avec HÉT = l'oxadiazolone (II), Z =-CHi-, soit n = 1, Y = C=O, A = B = CH-CHs, R ==- (CH2) n-CH3)
3. 1- Préparation de la 2,5-diméthyl-1-dodécylpipérazine
En suivant le même protocole que celui décrit pour l'étape 1.1 de l'exemple 1, mais en partant de 3,27 g (13 mmoles) de bromure de dodécane et 12 g (0,105 mole) de trans-2,5-diméthylpipérazine dans 170 ml de THF, on récupère 2,8 g de la pipérazine substituée titre sous forme d'huile.
3-yl méthyl) benzoyl]1-2, 5-diméthyl-4-dodécylpipérazine (composé de formule (I) dans laquelle D= Z-HET avec HÉT = l'oxadiazolone (II), Z =-CHi-, soit n = 1, Y = C=O, A = B = CH-CHs, R ==- (CH2) n-CH3)
3. 1- Préparation de la 2,5-diméthyl-1-dodécylpipérazine
En suivant le même protocole que celui décrit pour l'étape 1.1 de l'exemple 1, mais en partant de 3,27 g (13 mmoles) de bromure de dodécane et 12 g (0,105 mole) de trans-2,5-diméthylpipérazine dans 170 ml de THF, on récupère 2,8 g de la pipérazine substituée titre sous forme d'huile.
Rendement : 76%. Rf : 0,3 (CHzCb/MeOH/NfOH, 80 : 20 : 2, v/v/v).
IR (KBr) : 3440 (N-H) cm-l RMN H (200 MHz, CDCl3, HMDS) ô ppm : 6-8 (massif, 1H, NH), 2,29 (m,
8H, CH2-N et H de la pipérazine), 1, 36 (m, 5H, CHs sur la pipérazine et CH2C-N), 1, 19 (sl, 18H, CH2), 0, 98 (sl, 3H, CHa sur la pipérazine), 0, 81 (t, 3H, J = 6,73 Hz, CH3).
8H, CH2-N et H de la pipérazine), 1, 36 (m, 5H, CHs sur la pipérazine et CH2C-N), 1, 19 (sl, 18H, CH2), 0, 98 (sl, 3H, CHa sur la pipérazine), 0, 81 (t, 3H, J = 6,73 Hz, CH3).
3. 2- Préparation de la l- (4'-cMorométhylbenzoyl)-2, 5-diméthyI-
4-dodé cylpipérazine
Dans un erlenmeyer de 250 ml sont dissous 6 g (21 mmoles) de la pipérazine substituée préparée dans l'étape 3.1 précédente et 3,18 g (31 mmoles) de triéthylamine dans 150 ml de benzène. Le mélange est agité à 0 C puis 4,82 g (25 mmoles) de chlorure de 4-chlorométhylbenzoyle (commercial ou préparé selon le même protocole que celui décrit à l'étape 2.2 de l'exemple 2 mais en utilisant le N-chlorosuccinimide) sont ajoutés goutte à goutte. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le benzène est évaporé, le résidu repris dans le dichlorométhane est lavé avec une solution saturée en Na2CO3 puis deux fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. Le résidu est alors purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant le dichlorométhane. On obtient ainsi 4,33 g du dérivé chloré titre pur sous forme d'huile. Rendement : 48%. Rf : 0,36 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, v/v).
4-dodé cylpipérazine
Dans un erlenmeyer de 250 ml sont dissous 6 g (21 mmoles) de la pipérazine substituée préparée dans l'étape 3.1 précédente et 3,18 g (31 mmoles) de triéthylamine dans 150 ml de benzène. Le mélange est agité à 0 C puis 4,82 g (25 mmoles) de chlorure de 4-chlorométhylbenzoyle (commercial ou préparé selon le même protocole que celui décrit à l'étape 2.2 de l'exemple 2 mais en utilisant le N-chlorosuccinimide) sont ajoutés goutte à goutte. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le benzène est évaporé, le résidu repris dans le dichlorométhane est lavé avec une solution saturée en Na2CO3 puis deux fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. Le résidu est alors purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant le dichlorométhane. On obtient ainsi 4,33 g du dérivé chloré titre pur sous forme d'huile. Rendement : 48%. Rf : 0,36 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, v/v).
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IR (KBr) : 1624 (NC=O), 1595 (C=Car) cm-l RMN H (200 MHz, Cd13, HMDS) 0 ppm : 7, 34 et 7, 27 (2d, 4H, J = 8, 40 et 7,96 Hz, H aromatiques), 4,52 (s, 2H, CH2-CI), 3,36 et 2,62 (2d, 4H, J = 7,40 et 7,67 Hz, CH2 de la pipérazine), 2,88 et 2,28 (2m, 2H, CH de la pipérazine), 2,24 (t, 2H, J = 5,52 Hz, CH2-N), 1,40 (m, 2H, CH2-C-N), 1,35 et 0,94 (2d, 6H, CH3 sur la pipérazine), 1,18 (sl, 18H, CH2), 0,81 (t, 3H, J = 6,74 Hz, CH3).
3. 3- Préparation de la l- (4'-cyanométhylbenzoyl)-2, 5-diméthyl-4-dodécyl pipérazine
4,33 g (9,96 mmoles) du dérivé chloré préparé à l'étape 3.2 précédente sont dissous dans 50 ml de DMSO. A cette solution agitée à 0 C sont ajoutés petit à petit 1,49 g (29 mmoles) de cyanure de sodium. Après addition totale, la solution est chauffée à 80 C pendant 1 heure. En fin de réaction, une extraction est réalisée en ajoutant au mélange, du dichlorométhane et de l'eau. La phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant le dichlorométhane. On récupère alors 4 g du nitrile titre pur sous forme d'huile. Rendement : 94%. Rf : 0,5 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, v/v).
4,33 g (9,96 mmoles) du dérivé chloré préparé à l'étape 3.2 précédente sont dissous dans 50 ml de DMSO. A cette solution agitée à 0 C sont ajoutés petit à petit 1,49 g (29 mmoles) de cyanure de sodium. Après addition totale, la solution est chauffée à 80 C pendant 1 heure. En fin de réaction, une extraction est réalisée en ajoutant au mélange, du dichlorométhane et de l'eau. La phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant le dichlorométhane. On récupère alors 4 g du nitrile titre pur sous forme d'huile. Rendement : 94%. Rf : 0,5 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, v/v).
IR (KBr) : 2245 (C=N), 1611 (NC=O), 1607 (C=Car) cm-l RMN H (200 MHz, CDClg, HMDS) 8 ppm : 7,30 (s, 4H, H aromatiques), 3,71 (s, 2H, CHz-C=N), 3,36 et 2,62 (2d, 4H, J = 7,40 et 7,67 Hz, CH2 de la pipérazine), 2,88 et 2,28 (2m, 2H, CH de la pipérazine), 2, 24 (t, 2H, J = 5,52 Hz, CH2-N), 1,40 (m, 2H, CH2-C-N), 1,28 et 0,84 (2d, 6H, CH3 sur la pipérazine), 1,18 (sl, 18H, CH2), 0,81 (t, 3H, J = 6,74 Hz, CH3).
3,4-Préparation de la 1-[4'-(N-hydroxyamidinométhyl)benzoyl]-
2, méthyl-4-dodécylpipérazine
En suivant le même protocole que celui décrit pour l'étape 1.3 de l'exemple 1, mais en partant de 4 g (9,41 mmoles) du nitrile préparé à l'étape 3.3 précédente, 3,26 g (47 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 7,79 g (56 mmoles) de bicarbonate de potassium. Après purification, on récupère
2, méthyl-4-dodécylpipérazine
En suivant le même protocole que celui décrit pour l'étape 1.3 de l'exemple 1, mais en partant de 4 g (9,41 mmoles) du nitrile préparé à l'étape 3.3 précédente, 3,26 g (47 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 7,79 g (56 mmoles) de bicarbonate de potassium. Après purification, on récupère
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1,6 g de l'amidoxime titre sous forme d'huile. Rendement : 37%. Rf : 0,46 (CH2Ch/MeOH, 90 : 10, v/v).
IR (KBr) : 3369 (O-H), 3328 (NH2), 1661 (NC=O), 1612 (C=N), 1595 (C=Car) cm-1 RUN IN (200 MHz, Cd13, HMDS) ô ppm : 7, 30 (s, 4H, H aromatiques), 3, 36 et 2,62 (2d, 4H, J = 7,40 et 7,67 Hz, CH2 de la pipérazine), 5,70 (sl, 1H, OH), 4,44 (sl, 2H, NH2), 3,39 (s, 2H, CH2-C=N), 2,88 et 2,28 (2m, 2H, CH de la pipérazine), 2,24 (t, 2H, J = 5,52 Hz, CH2-N), 1,40 (m, 2H, CH2-C-N), 1,28 et 0,84 (2d, 6H, CH3 sur la pipérazine), 1,18 (sl, 18H, CH2), 0,81 (t, 3H, J = 6,74 Hz, Chia).
3. 5- Préparation de la 1- [4'- (4, 5-dihydro-l, 2, 4 (4H)-5-oxo- oxadiazol-3-yl méthyl) benzoyl]-2, 5-diméthyl-4- dodécylpipérazine
En suivant le même protocole que celui décrit pour l'étape 1.4 de l'exemple 1, mais en partant de 1,6 g (3,49 mmoles) de l'amidoxime préparée à l'étape 3.4 précédente, 0,58 ml (4,19 mmoles) de triéthylamine et 0,48 ml (3,83 mmoles) de chloroformate de phényle. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant, le dichlorométhane. On obtient ainsi 600 mg de composé terminal pur sous forme de mousse. Rendement : 35%. Rf : 0,4 (CH2Cl2/MeOH, 90 : 10, v/v).
En suivant le même protocole que celui décrit pour l'étape 1.4 de l'exemple 1, mais en partant de 1,6 g (3,49 mmoles) de l'amidoxime préparée à l'étape 3.4 précédente, 0,58 ml (4,19 mmoles) de triéthylamine et 0,48 ml (3,83 mmoles) de chloroformate de phényle. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant, le dichlorométhane. On obtient ainsi 600 mg de composé terminal pur sous forme de mousse. Rendement : 35%. Rf : 0,4 (CH2Cl2/MeOH, 90 : 10, v/v).
IR (KBr) : 1670 (NOC=O), 1634 (C=N), 1595 (C=Car) cm-1 RMN iH (200 MHz, CDCb, HMDS) # ppm : 7,14 (s, 4H, H aromatiques), 6,11 (sl, 1H, NH), 3,74 (s, 2H, CH2-C=N), 3,36 et 2,62 (2d, 4H, J = 7,40 et 7,67 Hz, CH2 de la pipérazine), 2,88 et 2,28 (2m, 2H, CH de la pipérazine), 2,24 (t, 2H, ; = 5,52 Hz, CH2-N), 1,40 (m, 2H, CH2-C-N), 1,28 et 0,84 (2d, 6H, CH3 sur la pipérazine), 1,18 (sl, 18H, CH2), 0,81 (t, 3H, J = 6,74 Hz, CH3).
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Exemple 4 : Préparation de la 1-f4'- (4, 5-dihydro-l, 2, 4 (4H)-5-oxo-oxadiazol-3yl méthyl) phényll-4-octa décylpipérazine (composé de formule (I) dans laquelle D= Z-HET avec HÉT = l'oxadiazolone (II), Z =-CHz-, soit n = 1, p est 0, A = B =-CHz-, R = - (CH2) I7- CH3)
4. 1- Préparation de la N-octadécyldiéthanolamine
Dans un erlenmeyer rodé de 500 ml sont mélangés 10 g (95 mmoles) de diéthanolamine, 37,96 g (0,114 mole) de bromure d'octadécane, 39,33 g (0,285 mole) de bicarbonate de potassium ainsi que 0,5 g d'iodure de potassium dans 200 ml d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité et chauffé à reflux pendant 3 heures. En fin de réaction, les sels sont filtrés, le solvant est évaporé et le résidu est repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous vide et le résidu est mis à cristalliser dans l'acétone. On obtient ainsi 33 g de cristaux blancs. Rendement : quantitatif. Point de fusion : 49 C. Rf : 0,20 (CHzCh/MeOH, 90 : 10, v/v).
IR (KBr) : 3310 (O-H) cm-l RMN N (200 MHz, CDCIs, HMDS) ô ppm : 3,53 (t, 4H, J = 5,43 Hz, CH2-0), 3,27 (sl, 2H, OH), 2,57 (t, 4H, J= 5,43 Hz, N-CH2-C-O), 2,44 (t, 2H, J = 7,06 Hz, CH2-N), 1,34 (m, 2H, CH2-C-N), 1,18 (sl, 30H, CH2), 0,80 (t, 3H, J = 5,85 Hz, CH3).
4. 2- Préparation de la NN'-di (chloroéthyl) octadécylamine Dans un erlenmeyer de 250 ml sont dissous et refroidis à 0 C, 13 g (36 mmoles) de N-octadécyldiéthanolamine dans 100 ml de chloroforme. 7,95 ml (0,109 mole) de chlorure de thionyle sont alors ajoutés goutte à goutte. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est chauffé à reflux du chloroforme pendant 3 heures. Le solvant et le chlorure de thionyle en excès sont évaporés et le résidu repris dans le dichlorométhane est lavé avec une solution saturée de Na2C03 puis plusieurs fois à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous vide et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme
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éluant un mélange éther/éther de pétrole, 5 : 95, v/v. On récupère ainsi 10 g d'amine chlorée pure sous forme d'huile. Rendement : 70 %. Rf : 0,43 (éther/éther de pétrole, 5 : 95, v/v).
RMN H (200 MHz, Cdl3, HMDS) 8 ppm : 3,38 (t, 4HJ= 5,43 Hz, CH2-Cl), 2,75 (t, 4HJ= 7,30 Hz, N-CH2-C-CI), 2,43 (t, 2H, J = 6,67 Hz, CH2-N), 1,36 (m, 2H, CH2-C-N), 1,16 (sl, 30H, CH2), 0,80 (t, 3H, J = 5,85 Hz, Ces).
4. 3- Préparation de la 1-(4'-cyanométhylphényl)-4- octadécylpipérazine
Dans un ballon de 250 ml, sont mélangés 3 g (7,6 mmoles) de N, N'di (chloroéthyl) octadécylamine, 2 g (15 mmoles) de 4- aminophénylacétonitrile et 0,2 g d'iodure de potassium dans 100 ml d'acétonitrile. La suspension est agitée à reflux pendant 16 heures. En fin de réaction, le solvant est évaporé, le résidu repris dans le dichlorométhane est lavé avec une solution basique puis à l'eau plusieurs fois. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. Le résidu
obtenu cristallise dans l'acétone et conduit à 2, 66 g de cristaux blancs de la pipérazine disubstituée titre. Rendement : 77 %. Point de fusion : 94 C. Rf : 0, 33 (CH2Cl2/MeOH, 98 : 2, v/v).
Dans un ballon de 250 ml, sont mélangés 3 g (7,6 mmoles) de N, N'di (chloroéthyl) octadécylamine, 2 g (15 mmoles) de 4- aminophénylacétonitrile et 0,2 g d'iodure de potassium dans 100 ml d'acétonitrile. La suspension est agitée à reflux pendant 16 heures. En fin de réaction, le solvant est évaporé, le résidu repris dans le dichlorométhane est lavé avec une solution basique puis à l'eau plusieurs fois. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. Le résidu
obtenu cristallise dans l'acétone et conduit à 2, 66 g de cristaux blancs de la pipérazine disubstituée titre. Rendement : 77 %. Point de fusion : 94 C. Rf : 0, 33 (CH2Cl2/MeOH, 98 : 2, v/v).
IR (KBr) : 2252 (C=N), 1607 (C=Car) cm-l RMN H (200 MHz, CDCla, HMDS) ô ppm : 7, 17 et 6, 84 (2d, 4H, J = 8, 60 et 8, 63 Hz, H aromatiques), 3, 62 (s, 2H, CH2-C=N), 3, 61 et 3, 22 (2sl, 8H, H de la pipérazine), 2, 92 (t, 2H, J = 8, 32 Hz, CH2-N), 1, 85 (m, 2H, CH2-C-N), 1, 19 (sl, 30H, CH2), 0, 81 (t, 3H, J = 5, 90 Hz, Cl3).
4. 4- Préparation de la 1- [4'- (N-hydroxyamidinométhyl) phényl]- 4-octa décylpipérazine
En suivant le même protocole que celui décrit pour l'étape 1.3 de l'exemple 1, mais en partant de 1,52 g (21 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 3,64 g (26 mmoles) de carbonate de potassium et 2 g (4 mmoles) du nitrile obtenu à l'étape 4.3 précédente. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant, le dichlorométhane et donne une huile qui cristallise dans l'acétone. On
En suivant le même protocole que celui décrit pour l'étape 1.3 de l'exemple 1, mais en partant de 1,52 g (21 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 3,64 g (26 mmoles) de carbonate de potassium et 2 g (4 mmoles) du nitrile obtenu à l'étape 4.3 précédente. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant, le dichlorométhane et donne une huile qui cristallise dans l'acétone. On
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récupère ainsi 600 mg de cristaux blancs de l'amidoxime titre. Rendement : 28 %. Point de fusion : IIO/PC. Rf : 0,40 (bCb/MeOH, 95 : 5, v/v).
IR (KBr) : 3489 (O-H), 3375 (NH2), 1655 (C=N), 1607 (C=Car) cm-l RMN H (200 MHz, CDCb, HMDS) 8 ppm : 7,08 et 6,80 (2d, 4H, J = 8,60 et 8,62 Hz, H aromatiques), 4,36 (s, 2H, NH2), 3,44 (s, 2H, CH2-C=N), 3,14 et 2,56 (2sl, 8H, H de la pipérazine), 2,34 (t, 2H, J = 7,34 Hz, CH2-N), 1,47 (m, 2H, CH2-C-N), 1,19 (sl, 30H, CH2), 0,81 (t, 3H, J= 6,05 Hz, CH3).
4. 5- Préparation de la 1- [4'- (4, 5-dihydro-1, 2, 4 (4H)-5-oxo- oxadiazol-3-yl méthyl) phényl]-4-octadécyl pipérazine
En suivant le même protocole que celui décrit pour l'étape 1.4 de l'exemple 1, mais à partir de 600 mg (1,2 mmoles) de l'amidoxime préparée à l'étape 4.4 précédente, 0,22 ml (1,6 mmole) de triéthylamine et 0,2 ml (1,6 mmole) de chloroformate de phényle. Le produit cristallise dans l'acétone et conduit à 210 mg de cristaux blancs de composé terminal. Rendement : 33 %.
En suivant le même protocole que celui décrit pour l'étape 1.4 de l'exemple 1, mais à partir de 600 mg (1,2 mmoles) de l'amidoxime préparée à l'étape 4.4 précédente, 0,22 ml (1,6 mmole) de triéthylamine et 0,2 ml (1,6 mmole) de chloroformate de phényle. Le produit cristallise dans l'acétone et conduit à 210 mg de cristaux blancs de composé terminal. Rendement : 33 %.
Point de fusion : 147, 3 C. Rf = 0,35 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, v/v).
IR (KBr) : 1740 (OC=O), 1716 (C=N), 1607 (C=Car) cm-l RMN H (200 MHz, CDCl3, HMDS) # ppm : 7,33 (s, 1H, NH), 7,12 et 6,74 (2d,
4H, J= 8, 62 et 8, 60 Hz, H aromatiques), 3, 71 (s, 2H, CH2-C=N), 3, 14 et 2, 56 (2sl, 8H, H de la pipérazine), 2, 34 (t, 2H, J = 7, 34 Hz, CH2-N), 1, 47 (m, 2H, CH2-C-N), 1, 19 (sl, 30H, CH2), 0, 81 (t, 3H, J= 6, 05 Hz, Chus).
4H, J= 8, 62 et 8, 60 Hz, H aromatiques), 3, 71 (s, 2H, CH2-C=N), 3, 14 et 2, 56 (2sl, 8H, H de la pipérazine), 2, 34 (t, 2H, J = 7, 34 Hz, CH2-N), 1, 47 (m, 2H, CH2-C-N), 1, 19 (sl, 30H, CH2), 0, 81 (t, 3H, J= 6, 05 Hz, Chus).
Exemple 5 : Préparation de la r4- (4/-octadêcylpipérazin-l'-ylcarbonyl) benzylidène1-1, 3-thiazolidine-2, 4-dione (composé de formule (1) dans laquelle D=Z=HET avec HET= le composé de formule (V), Z = CH=, Y = C=O, A = B =-CH,-, R =- (CH-CH)
5. 1-Préparation du chlorure de 4-formylbenzoyle
Dans un erlenmeyer de 250 ml, sont dissous 5 g (33 mmoles) d'acide 4formyl benzoïque dans 100 ml de chloroforme. Le mélange est agité à 0 C puis 3,63 ml (49 mmoles) de chlorure de thionyle solubilisé dans 50 ml de chloroforme sont additionnés goutte à goutte. Une fois l'addition terminée,
5. 1-Préparation du chlorure de 4-formylbenzoyle
Dans un erlenmeyer de 250 ml, sont dissous 5 g (33 mmoles) d'acide 4formyl benzoïque dans 100 ml de chloroforme. Le mélange est agité à 0 C puis 3,63 ml (49 mmoles) de chlorure de thionyle solubilisé dans 50 ml de chloroforme sont additionnés goutte à goutte. Une fois l'addition terminée,
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le mélange réactionnel est chauffé à 40 C pendant 3 heures. En fin de réaction, le mélange est évaporé et le résidu obtenu repris dans le dichlorométhane, est lavé avec une solution saturée de Na2C03 puis deux fois à l'eau. La phase organique est séchée rapidement sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. On récupère ainsi 4 g de chlorure d'acide titre sous forme d'une huile incolore utilisée à l'étape suivante sans purification.
Rendement : 71 %.
IR (KBr) : 1779 (C=O aldéhydique), 1756 (CIC=O) cm-l RMN H (200 MHz, CDCla, HMDS) 8 ppm : 10,10 (s, 1H, H aldéhydique), 8,18 et 7,96 (2d, 4HJ = 8, 42 et 8,22 Hz, H aromatiques).
5. 2- Préparation de la l- (4/-formylbenzoyl) -4- : octadécylpipérazine
Dans un erlenmeyer de 250 ml surmonté d'une ampoule à additionner et d'une garde à chlorure de calcium, sont dissous 4 g (11 mmoles) d'octadécylpipérazine (préparée selon le protocole de l'étape 2.1 de l'exemple 2) et 2,46 ml (17 mmoles) de triéthylamine dans 150 ml de benzène sec. Le mélange est agité à 0 C puis 2,99 g (17 mmoles) du chlorure d'acide préparé à l'étape 5.1 précédente sont additionnés goutte à goutte. L'ensemble est agité pendant 2 heures à température ambiante. En fin de réaction, le solvant est évaporé, le résidu est repris dans du dichlorométhane, lavé avec une solution alcaline puis deux fois à l'eau. La phase organique est alors séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant le dichlorométhane. On récupère ainsi 5,5 g de l'aldéhyde titre sous forme d'huile. Rendement : 98 %. Rf : 0,41 (CHzCh/MeOH, 97 : 3, v/v).
Dans un erlenmeyer de 250 ml surmonté d'une ampoule à additionner et d'une garde à chlorure de calcium, sont dissous 4 g (11 mmoles) d'octadécylpipérazine (préparée selon le protocole de l'étape 2.1 de l'exemple 2) et 2,46 ml (17 mmoles) de triéthylamine dans 150 ml de benzène sec. Le mélange est agité à 0 C puis 2,99 g (17 mmoles) du chlorure d'acide préparé à l'étape 5.1 précédente sont additionnés goutte à goutte. L'ensemble est agité pendant 2 heures à température ambiante. En fin de réaction, le solvant est évaporé, le résidu est repris dans du dichlorométhane, lavé avec une solution alcaline puis deux fois à l'eau. La phase organique est alors séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant le dichlorométhane. On récupère ainsi 5,5 g de l'aldéhyde titre sous forme d'huile. Rendement : 98 %. Rf : 0,41 (CHzCh/MeOH, 97 : 3, v/v).
IR (KBr) : 1705 (C=O aldéhydique), 1642 (NC=O), 1609 (C=Car) cm-l RMN H (200 MHz, CDCla, HMDS) 8 ppm : 10,02 (s, 1H, H aldéhydique), 7,87 et 7,50 (2d, 4H, J = 7,72 et 8,08 Hz, H aromatiques), 3,86 et 3,48 (2sl, 4H,
CH2-N-C=O de la pipérazine), 2, 67 (m, 4H, H de la pipérazine), 2, 49 (t, 2H, J : = 7, 66 Hz, CH2-N), 1, 51 (m, 2H, CH2-C-N), 1, 18 (sl, 30H, CH2), 0, 81 (t, 3H, J - 6, 16 Hz, Cl3).
CH2-N-C=O de la pipérazine), 2, 67 (m, 4H, H de la pipérazine), 2, 49 (t, 2H, J : = 7, 66 Hz, CH2-N), 1, 51 (m, 2H, CH2-C-N), 1, 18 (sl, 30H, CH2), 0, 81 (t, 3H, J - 6, 16 Hz, Cl3).
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5. 3- Préparation de la [5- (4/-octadécylpipérazin-l'-ylcarbonyl) benzylidène ]-1/3-thiazolidine-2/4-dione
Dans un ballon de 100 ml surmonté d'un réfrigérant et d'un appareil de Dean et Starck, sont dissous 4,2 g (8,9 mmoles) de l'aldéhyde préparé dans l'étape 5.2 précédente, 1,04 g (8,8 mmoles) de 2,4-thiazolidinedione et 0,5 g de benzoate de pyridinium dans 50 ml de toluène. Le mélange est agité à reflux pendant 3 heures, l'eau étant éliminée au fur et à mesure. En fin de réaction, le toluène est évaporé, le résidu obtenu est repris dans l'éthanol à chaud et un précipité jaune apparaît en refroidissant. Les cristaux sont filtrés et l'on récupère ainsi 2,34 g du composé terminal pur. Rendement : 46 %.
Dans un ballon de 100 ml surmonté d'un réfrigérant et d'un appareil de Dean et Starck, sont dissous 4,2 g (8,9 mmoles) de l'aldéhyde préparé dans l'étape 5.2 précédente, 1,04 g (8,8 mmoles) de 2,4-thiazolidinedione et 0,5 g de benzoate de pyridinium dans 50 ml de toluène. Le mélange est agité à reflux pendant 3 heures, l'eau étant éliminée au fur et à mesure. En fin de réaction, le toluène est évaporé, le résidu obtenu est repris dans l'éthanol à chaud et un précipité jaune apparaît en refroidissant. Les cristaux sont filtrés et l'on récupère ainsi 2,34 g du composé terminal pur. Rendement : 46 %.
Point de fusion : 86, 3 C. Rf : 0,3 (bCb/MeOH, 95 : 5, v/v).
IR (KBr) : 1736 (NHC=O), 1700 (NC=O), 1604 (C=Car) cm-i RMN 1H (200 MHz, CDCIs, HMDS) 0 ppm : 7,69 (s, 1H, CH=), 7,45 (s, 4H, H aromatiques), 4,73 (s, 1H, NH), 3,79 et 3,46 (2sl, 4H, CH2-N-C=O de la pipérazine), 2,48 (m, 4H, H de la pipérazine), 2,39 (t, 2H, J = 7,33 Hz, CH2-N), 1,45 (m, 2H, CH2-C-N), 1,17 (sl, 30H, CH2), 0,80 (t, 3H, J= 5,89 Hz, Cl3).
Exemple 6 : Préparation de la I-f4'- (2, 4-dioxo-l, 3-thiazolidin-5ylméthyl) benzoyl]-4-octadécylpipérazine Composé de formule (I) dans laquelle D= Z-HET avec HÉT = la thiazolidine dione (III), Z =-CH2-, Y = C=O, A = B =-CH2-, R =- (CH2) i7- CH3)
Une suspension de 210 mg (3, 69104 mole) du composé de l'exemple 5, dissous dans 50 ml d'éthanol absolu est soumise à une hydrogénation catalytique dans un appareil de Parr, en présence de palladium noir 100% et d'hydrogène sous pression (40 à 50 psi) et agitée pendant plus de 5 heures à 60 C. En fin de réaction, le palladium est filtré, l'éthanol évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol, 99 : 1, v/v. Le produit est alors cristallisé dans l'acétonitrile et l'on récupère 126 mg de cristaux légèrement jaunâtres du composé terminal. Rendement : 60 %. Point de fusion : 106, 7 C. Rf : 0, 55 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, v/v).
Une suspension de 210 mg (3, 69104 mole) du composé de l'exemple 5, dissous dans 50 ml d'éthanol absolu est soumise à une hydrogénation catalytique dans un appareil de Parr, en présence de palladium noir 100% et d'hydrogène sous pression (40 à 50 psi) et agitée pendant plus de 5 heures à 60 C. En fin de réaction, le palladium est filtré, l'éthanol évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol, 99 : 1, v/v. Le produit est alors cristallisé dans l'acétonitrile et l'on récupère 126 mg de cristaux légèrement jaunâtres du composé terminal. Rendement : 60 %. Point de fusion : 106, 7 C. Rf : 0, 55 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, v/v).
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IR (KBr) : 1736 (NHC=O), 1700 (NC=O), 1604 (C=Car) cm-l RMN H (200 MHz, CDCIs, HMDS) 0 ppm : 7,5 (sl, 1H, NH), 7,30 et 7,20 (2d, 4H, J = 8,15 et 8,18 Hz, H aromatiques), 4,44 (sl, 1H, CH-C=O), 3,70 et 3,40 (2sl, 4H, CH2-N-C=O de la pipérazine), 3,43 (dd, 2H, J = 3,90 Hz, Ph-CH2), 2,48 (m, 4H, H de la pipérazine), 2,39 (t, 2H, J = 7,33 Hz, CH2-N), 1,45 (m, 2H, CH2-C-N), 1,17 (sl, 30H, CH2), 0,80 (t, 3H, J = 5,89 Hz, Cl3).
Exemple 7 : Etude de l'activité biologique in vitro
Les phospholipases A2 hydrolysent la liaison ester en position sn-2 des glycéro phospholipides et libèrent un acide gras et un lysophospholipide. L'action des composés a en particulier été évaluée in vitro par le dosage de l'acide gras selon la méthode fluorimétrique de Radvanyi et coll. (Anal. Biochem. 1989,177, 103-109) et par le dosage du lysophospholipide selon la méthode spectrophotométrique UV de Reynolds et coll. (Anal. Biochem. 1992, 204,190-197).
Les phospholipases A2 hydrolysent la liaison ester en position sn-2 des glycéro phospholipides et libèrent un acide gras et un lysophospholipide. L'action des composés a en particulier été évaluée in vitro par le dosage de l'acide gras selon la méthode fluorimétrique de Radvanyi et coll. (Anal. Biochem. 1989,177, 103-109) et par le dosage du lysophospholipide selon la méthode spectrophotométrique UV de Reynolds et coll. (Anal. Biochem. 1992, 204,190-197).
7. 1- Matériel et méthodes
7.1. 1-Matériels - Les enzymes utilisées sont deux enzymes sécrétées de groupe II, la PLA2 recombinante humaine et la sous-unité basique de la PLA2 de Crotalus durissus terrificus et une enzyme sécrétée de groupe I, la PLA2 de pancréas de porc.
7.1. 1-Matériels - Les enzymes utilisées sont deux enzymes sécrétées de groupe II, la PLA2 recombinante humaine et la sous-unité basique de la PLA2 de Crotalus durissus terrificus et une enzyme sécrétée de groupe I, la PLA2 de pancréas de porc.
- Les substrats sont : un substrat fluorescent, l'acide palmitoyl-2- (10pyrényl décanoyl)-sn-glycéro-3-phosphatidylglycérol, pour la méthode fluorimétrique et un substrat soufré, le sel de lithium du 1,2-bis- (dihexanylthio)-didéoxy-rac-glycéro-3-phosphorylglycérol pour la méthode spectrophotométrique U. V.
- Les dosages fluorimétriques sont effectués sur un appareil Perkin Elmer LS50 dans des cuves en polystyrène à usage unique, de 1 cm de largeur. La concentration exacte du substrat fluorescent est déterminée sur un spectromètre U. V. Unicam dans des cuves en quartz.
- Les dosages en spectrophotométrie U. V. sont réalisés sur un appareil spectro ELx 808 Ultra Micro Plate Reader (plaques à 96 puits).
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7.1. 2- Méthodes a) Dosage fluorimétrique
La PLA2 est une enzyme qui hydrolyse la liaison ester en position sn-2 des phospholipides. Sous forme agrégée, le substrat fluorescent présente une émission de fluorescence maximale à 490 nanomètres (nm), et nulle à 398 nm. Après hydrolyse enzymatique, la fluorescence émise par l'acide gras libéré (l'acide pyrényl décanoïque), complexé à la sérum albumine bovine (SAB) est exaltée et l'on observe alors une émission forte à 378 et 398 nm. Le principe du dosage repose sur la mesure de cette différence de fluorescence à 398 nm qui est mise à profit pour étudier l'apparition de l'acide gras libéré au cours du temps, autrement dit, l'activité PLA2.
La PLA2 est une enzyme qui hydrolyse la liaison ester en position sn-2 des phospholipides. Sous forme agrégée, le substrat fluorescent présente une émission de fluorescence maximale à 490 nanomètres (nm), et nulle à 398 nm. Après hydrolyse enzymatique, la fluorescence émise par l'acide gras libéré (l'acide pyrényl décanoïque), complexé à la sérum albumine bovine (SAB) est exaltée et l'on observe alors une émission forte à 378 et 398 nm. Le principe du dosage repose sur la mesure de cette différence de fluorescence à 398 nm qui est mise à profit pour étudier l'apparition de l'acide gras libéré au cours du temps, autrement dit, l'activité PLA2.
La mesure de l'activité enzymatique est réalisée dans des cuves dans lesquelles on échantillonne : 960 ul de tampon Tris, HCI 50 mM à pH 7,5 ; NaCl 0,5 M, EGTA, lmM ; substrat 1 M. Ce mélange est agité une minute au vortex, pour permettre la formation de vésicules de substrat puis sont ajoutés successivement, sous agitation, 10 l de SAB à 10 %, 10 ul de solvant (éthanol ou DMSO) ou de solution d'inhibiteur, 10 ul de PLA2 à une concentration donnée et enfin, 10 l de chlorure de calcium 1 M (CaCl2) qui déclenche l'activité.
Les bonnes conditions de mesure de l'activité enzymatique exigent
une saturation de l'enzyme, les concentrations initiales utilisées sont donc : (i) PLA2 recombinante humaine : 0, 1 g/ml ; (ii) PLAz pancréatique de porc : 0, 6 zig ; (iii) PLA2 Crotalus durissus terrificus (CB) : 0, 05 ug/ml. La solution-mère contenant l'inhibiteur quant à elle, est préparée à une concentration initiale de 1 () -2M.
une saturation de l'enzyme, les concentrations initiales utilisées sont donc : (i) PLA2 recombinante humaine : 0, 1 g/ml ; (ii) PLAz pancréatique de porc : 0, 6 zig ; (iii) PLA2 Crotalus durissus terrificus (CB) : 0, 05 ug/ml. La solution-mère contenant l'inhibiteur quant à elle, est préparée à une concentration initiale de 1 () -2M.
L'activité enzymatique se traduit par une courbe dont la pente à l'origine permet de calculer la vitesse initiale de la réaction. Soit So est la pente de la courbe en absence de calcium (témoin), S la pente en présence de calcium, V le volume en ktl de la solution de substrat et Fmax le signal de fluorescence maximale, obtenu une fois la réaction enzymatique terminée, alors, la relation :
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permet de calculer l'activité enzymatique (A) en mole d'acide gras libéré par minute. L'activité résiduelle en présence d'inhibiteur est alors évaluée P par le rapport des pentes obtenues en absence et en présence d'inhibiteur.
1 rF-1 1 ..,. .. ''..... (S-Sn) en présence d'inhibiteur..,., % Activité résidue ! te=---"-------------- 100 (S-So) en absence d'inhibiteur 1 ---------------------- Les valeurs obtenues reportées en fonction des logarithmes des concentrations d'inhibiteur utilisées, permettent de déterminer la valeur de la CIso, c'est-à-dire la concentration d'inhibiteur pour laquelle l'activité enzymatique est diminuée de moitié. Plus cette valeur de CIso est faible, meilleure est l'activité inhibitrice du composé testé.
Les PLA2 ont plus d'affinité pour les substrats organisés. Cependant, trois raisons peuvent expliquer l'inhibition éventuellement observée.
- L'inhibiteur désorganise les micelles de substrat et les rend inaccessibles à l'enzyme. Dans ce cas, l'inhibition est due à l'indisponibilité du substrat.
- Une partie de l'inhibiteur peut se fixer sur les vésicules de substrat et ainsi, la CIso peut être sous estimée.
- L'inhibiteur réagit soit avec un groupement du site actif soit avec une autre partie de l'enzyme empêchant ainsi l'hydrolyse du substrat. Dans ce cas, l'inhibition observée est réelle, elle a lieu au niveau du site actif, et peut présenter ou non un caractère réversible.
Le test fluorimétrique est une technique très sensible, mais ne permet pas de faire la différence entre ces trois types d'inhibition, le substrat étant sous forme micellaire. En revanche, dans le test spectrophotométrique, décrit plus loin, l'état monomère du substrat permet de lever toute ambiguïté sur la réalité de l'inhibition, même si, dans ce test, l'enzyme ne fonctionne pas tout à fait dans des conditions optimales.
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b) Dosage spectrophotométrique U. V.
Le lysothiophospholipide (LTPL) libéré par l'action lipolytique de la PLA2 en présence de calcium réagit avec l'acide dithionitrobenzoïque (DTNB) présent dans le milieu pour former un complexe LTPL-TNB et un anion TNB- qui induit une coloration jaune du milieu réactionnel. La mesure de la densité optique à 412 nanomètres (longueur d'onde d'absorption de l'ion TNB-) traduit l'apparition du lysothiophospholipide et donc une activité PLA2.
La mesure de l'activité enzymatique est réalisée dans des plaques multipuits, chaque puits contenant 190 ul de tampon IX, 2 ul de DTNB à 10
mM, 2 jl de substrat à 20 mM, 2 ptl de solvant ou de solution d'inhibiteur, 2 cl de PLA2 à une concentration donnée. La plaque est agitée et 2 ul de chlorure de calcium 1 M sont ajoutés pour déclencher la réaction enzymatique. Le substrat est ici utilisé à une concentration inférieure à la cmc, concentration micellaire critique (elle est de lmM), sous forme monomère, et le rapport substrat/enzyme est respecté. Ceci justifie
l'utilisation du substrat à une concentration 5 fois inférieure à la cmc (200 1
Les bonnes conditions de mesure exigent aussi une saturation en enzyme. Les concentrations utilisées sont donc : (i) PLA2 pancréatique de porc : 1, 5 mg/ml ; (ii) PLA2 Crotalus durissus terrificus : 0,43 mg/ml. La solution mère contenant l'inhibiteur est préparée à une concentration initiale de 10-2M. La CIso est déterminée grâce à un logiciel couplé au spectrophotomètre U. V. Il calcule directement la vitesse initiale de la réaction. Cette vitesse est représentée par le rapport :
Pour chaque puit (3 puits par concentration) 15 lectures sont réalisées à des intervalles de 3 secondes.
mM, 2 jl de substrat à 20 mM, 2 ptl de solvant ou de solution d'inhibiteur, 2 cl de PLA2 à une concentration donnée. La plaque est agitée et 2 ul de chlorure de calcium 1 M sont ajoutés pour déclencher la réaction enzymatique. Le substrat est ici utilisé à une concentration inférieure à la cmc, concentration micellaire critique (elle est de lmM), sous forme monomère, et le rapport substrat/enzyme est respecté. Ceci justifie
l'utilisation du substrat à une concentration 5 fois inférieure à la cmc (200 1
Les bonnes conditions de mesure exigent aussi une saturation en enzyme. Les concentrations utilisées sont donc : (i) PLA2 pancréatique de porc : 1, 5 mg/ml ; (ii) PLA2 Crotalus durissus terrificus : 0,43 mg/ml. La solution mère contenant l'inhibiteur est préparée à une concentration initiale de 10-2M. La CIso est déterminée grâce à un logiciel couplé au spectrophotomètre U. V. Il calcule directement la vitesse initiale de la réaction. Cette vitesse est représentée par le rapport :
Pour chaque puit (3 puits par concentration) 15 lectures sont réalisées à des intervalles de 3 secondes.
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7. 2- Résultats
Les résultats sont regroupés dans le Tableau 1 dans lequel sont détaillées les significations respectives de R, W, A, B, Y et D (Z et HÉT) dans la formule (1) de la molécule testée.
Les résultats sont regroupés dans le Tableau 1 dans lequel sont détaillées les significations respectives de R, W, A, B, Y et D (Z et HÉT) dans la formule (1) de la molécule testée.
Les résultats présentés dans le Tableau I montrent que tous les composés de formule (I) testés sont très sélectifs vis-à-vis de la PLA2 du groupe n.
Les composés nO 6 à 9 et 13 à 15, pour lesquels p est 1 et Y=-COpossèdent l'activité inhibitrice la plus forte, les composés n 7, 8,9, 12,13 et 14 étant les plus actifs avec une valeur de ICso inférieure ou égale à 0, 3 J. M vis-à-vis de la PLA2 humaine du groupe II.
Exemple 8. Etude de l'activité in vivo
8. 1- Matériel et méthodes
La recherche de l'activité in vivo a été effectuée par le test bien connu de l'oedème à la carragénine chez le rat.
8. 1- Matériel et méthodes
La recherche de l'activité in vivo a été effectuée par le test bien connu de l'oedème à la carragénine chez le rat.
Dans le protocole expérimental suivi, le produit de référence,
l'Indométacine, ou le composé n 5 à évaluer, ont été administrés soit par voie intra-péritonéale (i. p.) soit par voie orale (p. o.) une heure avant l'injection de carragénine dans la patte arrière du rat. Le volume de l'oedème a été mesuré aux temps 0,3 et 5 heures après l'injection de carragénine. Les doses utilisées étaient de 5,10 et 20 mg/kg pour les deux produits testés.
l'Indométacine, ou le composé n 5 à évaluer, ont été administrés soit par voie intra-péritonéale (i. p.) soit par voie orale (p. o.) une heure avant l'injection de carragénine dans la patte arrière du rat. Le volume de l'oedème a été mesuré aux temps 0,3 et 5 heures après l'injection de carragénine. Les doses utilisées étaient de 5,10 et 20 mg/kg pour les deux produits testés.
8. 2- Résultats
Par voie i. p., les deux produits possèdent une activité équivalente.
Par voie i. p., les deux produits possèdent une activité équivalente.
Ainsi, à la dose de 10 mg/kg, les inhibitions de l'oedème par l'Indométacine et le composé n 5 sont de 79% et 73% respectivement.
Par voie p. o., le composé n 5 a une activité nettement supérieure à celle de l'Indométacine puisque, au bout de 5 heures après l'injection de carragénine, il inhibe l'oedème de 65%, alors que le produit de référence a une activité inhibitrice de 16%, les deux produits ayant été administrés à la dose de 10 mg/kg p. o.
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Tableau 1 :
3 A 2 4/\l/\ Activité anti-PLA2 CIsf) (M) R- < -W-N N-+Y p D 5 B 6 D Composé R A B Y Z HÉT HPLA2" PPLA2b CBc fluo spectro 1 C12H25 > 100 > 100 2 CMHz9 ' > 10 > 100 exemple 1-CHx--CH2--CH2--CH2-C 0=0 ( !)) 3 CitiUs N 10 > 100 3 C1J1 N 10 > 100 4 C18H372, 2 > 100 5 C1J-I29 9 > 100 3, 8 2, 6 6 CisH) 7 0, 8 > 100 1, 5 2 exemple C20H41 -c...., C=O (II) 0, 1 > 100 ~~ 7 C20H41 N () 0, 1 > 100 8 C22H45 N 0, 1 > 100 H 9 (C9H19) 2CH 0, 3 > 100 a mesurée au fluorimètre avec la PLA2 recombinante humaine (groupe II) b mesurée au fluorimètre, sauf spécifié, avec la PLA2 pancréatique de porc (groupe I) c mesurées tel qu'indiqué avec la PLA2 de Crotalus durissus terrificus (groupe II).
3 A 2 4/\l/\ Activité anti-PLA2 CIsf) (M) R- < -W-N N-+Y p D 5 B 6 D Composé R A B Y Z HÉT HPLA2" PPLA2b CBc fluo spectro 1 C12H25 > 100 > 100 2 CMHz9 ' > 10 > 100 exemple 1-CHx--CH2--CH2--CH2-C 0=0 ( !)) 3 CitiUs N 10 > 100 3 C1J1 N 10 > 100 4 C18H372, 2 > 100 5 C1J-I29 9 > 100 3, 8 2, 6 6 CisH) 7 0, 8 > 100 1, 5 2 exemple C20H41 -c...., C=O (II) 0, 1 > 100 ~~ 7 C20H41 N () 0, 1 > 100 8 C22H45 N 0, 1 > 100 H 9 (C9H19) 2CH 0, 3 > 100 a mesurée au fluorimètre avec la PLA2 recombinante humaine (groupe II) b mesurée au fluorimètre, sauf spécifié, avec la PLA2 pancréatique de porc (groupe I) c mesurées tel qu'indiqué avec la PLA2 de Crotalus durissus terrificus (groupe II).
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Suite Tableau 1
3 A 2 4J-A\1 0 Activité anti-PLA2 CIso (IlM) R--W-N q N\ N-+Y p D 5 B 6 D D Composé R A B Y Z HÉT HPLAz"PPLA CB 10 C18H37-CH2--CH2-absent-CH2-2, 71 > 100 exemple 4 N-0 11 Ci8H37 CHMe-CH2-C=O-CH2-''. = (II) 0, 58 > 100 12 C1sH37 CHMe CHMe C=O -CH2- H 0, 23 > 100 fluo spectre P 13 C12H25 Me CHMe C=O -CH2- 2, 2 > 100 exemple 3 14 CisH37-CH2--CH2-C=O 0 0, 28 10 au fluo, 0, 4 0, 4 exemple 5 p-NH > 100 au - C=c, "t=O spectro H S M C18H37 CH2- CH2- C=O 2- 0 1. > 100, 4 J exemple 6 p-NH P-H - H (\. C=O S (' ! !) a mesurée au fluorimètre avec la PLA2 recombinante humaine (groupe 11) b mesurée au fluorimètre, sauf spécifié, avec la PLA2 pancréatique de porc (groupe 1) c mesurées tel qu'indiqué avec la PLA2 de Crotalus durissus terrificus (groupe II)
3 A 2 4J-A\1 0 Activité anti-PLA2 CIso (IlM) R--W-N q N\ N-+Y p D 5 B 6 D D Composé R A B Y Z HÉT HPLAz"PPLA CB 10 C18H37-CH2--CH2-absent-CH2-2, 71 > 100 exemple 4 N-0 11 Ci8H37 CHMe-CH2-C=O-CH2-''. = (II) 0, 58 > 100 12 C1sH37 CHMe CHMe C=O -CH2- H 0, 23 > 100 fluo spectre P 13 C12H25 Me CHMe C=O -CH2- 2, 2 > 100 exemple 3 14 CisH37-CH2--CH2-C=O 0 0, 28 10 au fluo, 0, 4 0, 4 exemple 5 p-NH > 100 au - C=c, "t=O spectro H S M C18H37 CH2- CH2- C=O 2- 0 1. > 100, 4 J exemple 6 p-NH P-H - H (\. C=O S (' ! !) a mesurée au fluorimètre avec la PLA2 recombinante humaine (groupe 11) b mesurée au fluorimètre, sauf spécifié, avec la PLA2 pancréatique de porc (groupe 1) c mesurées tel qu'indiqué avec la PLA2 de Crotalus durissus terrificus (groupe II)
Claims (10)
- -Z- est choisi dans le groupe constitué par- (CR1R2)n- et -(CR1= CR2)navec n étant un nombre entier ayant une valeur allant de 1 à 6, Ri et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.dans laquelle : - D signifie le groupe Z-HET ou le groupe Z=HET et (i) lorsque D signifie le groupe Z-HET : -HÉT est un hétérocycle à 5 chaînons tel que l'oxadiazolone (II) ou la thiazolidine dione (III) de formules suivantes :REVENDICATIONS 1. Composé ayant la formule générale (I) suivante :dans laquelle-Z= représente-CRi=, dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; - p est un entier ayant la valeur 0 ou 1 ; -Y-est choisi dans le groupe constitué par C=O, S02 et- (CR3Rm- avec m étant un nombre entier ayant une valeur allant de 1 à 6, R3 et R4, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome(ii) lorsque D signifie le groupe Z=HET : - Z- représente, avec l'hétérocycle, un groupement-Z=HÉT de formule (IV) ou (V) suivante :<Desc/Clms Page number 32>d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.- A et B sur le cycle pipérazinique, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome de carbone lié à des hydrogènes, un atome de carbone lié à la fois à un hydrogène et à un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe-C=O.- R est choisi dans le groupe constitué par des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 22 atomes de carbone, les groupes polyaryle et les groupes aryl-alkyl, alkyl-Q-alkyl, alkyl-Q-aryl, aryl-Q-aryl et aryl-Q-alkyl pour lesquels" aryl" représente un groupe aryle ayant de 5 à 10 chaînons substitué ou non substitué.U 1 0 0 Il : W h.. d l., Il Il -N-C- 1 - W-est choisi dans le groupe constitué par-c--o-c-et H ; ; ---------------------------------------------------------------------i- est un entier a ant la valeur 0 ou l'
- 2. Composé de formule (1) selon la revendication 1 caractérisé en ce que lorsque le groupe R représente aryl-alkyl, alkyl-Q-aryl, aryl-Q-aryl et aryl-Q-alkyl, le groupe aryle est choisi parmi le groupe phényle, naphtyle, phénylphényl (ou biphényle) ou encore un aryle hétérocyclique tel que le groupe indolyle, alkyl" représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone et"Q"est choisi dans le groupe constitué0 0 Il Il i par-O-,-S-,-NH-,-NRs-,-NH-CO-NH-,-o-"-,-B-o-, 0 0 0 0 1 H et"/avec Rg représentant un groupe alkyle ---------------------------------------------------------------------linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone. i i i
- 3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que p est égal à 1 et Y représente le groupe C=O, les groupes D, A, B, q, W et R ayant les significations définies dans la revendication 1.
- 4. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :<Desc/Clms Page number 33>g) la 1-[4'- (4, 5-dihydro-l, 2,4 (4H)-5-oxo-oxadiazol-3-ylméthyl) benzyl]- 4-tétradécyl pipérazine ; h) la 1- [4'- (4, 5-dihydro-1, 2, 4 (4H)-5-oxo-oxadiazol-3- ylméthyl) benzoyl]-4-octa décylpipérazine ; i) la 1-[4'- (4, 5-dihydro-l, 2,4 (4H)-5-oxo-oxadiazol-3- ylméthyl) benzoyl]-2, 5-di méthyl-4-dodécylpipérazine ; j) la 1-[4'- (4, 5-dihydro-l, 2,4 ( 4H) -5-oxo-oxadiazol-3-ylméthyl) phényl]- 4-octa décylpipérazine ; k) la [4-(4'-octadécylpipérazin-1'-ylcarbonyl)benzylidène]-1,3thiazolidine-2,4-dione ; l) la 1-[4'- (2, 4-dioxo-l, 3-thiazolidin-5-ylméthyl) benzoyl]-4-octadécyl pipérazine.
- 5. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : a) faire réagir du chlorhydrate d'hydroxylamine sur un dérivé de formuleoù R, q, W, A, B, p, et Y ont la même signification que dans les revendications 1 et 2 : - Z-est choisi dans le groupe constitué par- (CRiR2) n- et- (CRi= CR2) n- avec n étant un nombre entier ayant une valeur allant de 1 à 6, Ri et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou pour former l'oxime intermédiaire correspondant, puis b) soumettre l'oxime obtenu à l'étape a) à une cyclisation par réaction avec un chlorocarbonate (ou chloroformiate) suivie d'un chauffage à une température suffisante pour obtenir une cyclisation pratiquement complète.
- 6. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend une étape consistant à :<Desc/Clms Page number 34>dans laquelle R, q, W, A, B, p et Y ont la même signification que dans les revendications 1 ou 2 ; et - r est un entier ayant la valeur 0 ou 1, - U- est choisi dans le groupe constitué par- (CR6R7) s- et- (CR6= CR7) s-avec s étant un nombre entier ayant une valeur allant de 1 à 6 et avec Rc et R7, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, pour former le dérivé éthylénique de formule (V) tel que défini dans la revendication 1.a) faire réagir la thiazolidine-2,4-dione sur la fonction aldéhyde du dérivé de formule (VII) :
- 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comporte une étape additionnelle b) consistant à réduire la double liaison Z=C par une hydrogénation catalytique.
- 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4.
- 9. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, pour son utilisation en tant que principe actif d'un médicament.
- 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'inflammation.
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