FR2734821A1 - Derives de 5-methoxymethyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Derives de 5-methoxymethyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2734821A1 FR2734821A1 FR9506564A FR9506564A FR2734821A1 FR 2734821 A1 FR2734821 A1 FR 2734821A1 FR 9506564 A FR9506564 A FR 9506564A FR 9506564 A FR9506564 A FR 9506564A FR 2734821 A1 FR2734821 A1 FR 2734821A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- benzisoxazol
- methoxymethyl
- formula
- oxazolidin
- sep
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 title 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 title 2
- LSYOFPBORRARMF-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound OCC1CNC(=O)O1 LSYOFPBORRARMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OPBYHYOMIGOJIL-ZETCQYMHSA-N (4S)-3-(6-hydroxy-1,2-benzoxazol-3-yl)-4-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC[C@@H]1N(C(OC1)=O)C1=NOC2=C1C=CC(=C2)O OPBYHYOMIGOJIL-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- IOGPJCPJAQQLFL-OIUHTZQUSA-N (5r)-5-(methoxymethyl)-3-[6-[(e,4r)-5,5,5-trifluoro-4-hydroxypent-1-enyl]-1,2-benzoxazol-3-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=NOC2=CC(\C=C\C[C@@H](O)C(F)(F)F)=CC=C12 IOGPJCPJAQQLFL-OIUHTZQUSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- POXSDSRWVJZWCN-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphanium;iodide Chemical compound I.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 POXSDSRWVJZWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOMNYEBEOXIRCD-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-benzoxazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class COCC1CN(C(O1)=O)C1=NOC2=C1C=CC=C2 OOMNYEBEOXIRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- FAPHQQAJOJFVNL-CQSZACIVSA-N (4R)-4-(methoxymethyl)-3-(6-phenylmethoxy-1,2-benzoxazol-3-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC[C@H]1N(C(OC1)=O)C1=NOC2=C1C=CC(=C2)OCC1=CC=CC=C1 FAPHQQAJOJFVNL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNDBNJUWRRLOHU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 FNDBNJUWRRLOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUJMLRJWXXZRGU-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-1,2-benzoxazol-3-amine Chemical compound C=1C=C2C(N)=NOC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 VUJMLRJWXXZRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- OPBYHYOMIGOJIL-SSDOTTSWSA-N (4R)-3-(6-hydroxy-1,2-benzoxazol-3-yl)-4-(methoxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC[C@H]1N(C(OC1)=O)C1=NOC2=C1C=CC(=C2)O OPBYHYOMIGOJIL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- DNSGQMOSYDHNHO-BYPYZUCNSA-N (4s)-4-(methoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound COC[C@H]1COC(=O)O1 DNSGQMOSYDHNHO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- REIVHYDACHXPNH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 REIVHYDACHXPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWZDUIPNCURWOU-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-2-(propan-2-ylideneamino)oxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(ON=C(C)C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 TWZDUIPNCURWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XTUBCHJRGOGXMX-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(6-phenylmethoxy-1,2-benzoxazol-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=C2C(NC(=O)OCC)=NOC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 XTUBCHJRGOGXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNSGQMOSYDHNHO-SCSAIBSYSA-N (4r)-4-(methoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound COC[C@@H]1COC(=O)O1 DNSGQMOSYDHNHO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- OUJZYSUXSWRCOP-UHFFFAOYSA-N (6-phenylmethoxy-1,2-benzoxazol-3-yl)carbamic acid Chemical compound C=1C=C2C(NC(=O)O)=NOC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 OUJZYSUXSWRCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-PPJXEINESA-N 2-((114C)cyclohexatrienyl)ethanamine Chemical compound NCC[14C]1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 206010050013 Abulia Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- RGBSIPIHZFCEPP-UHFFFAOYSA-N C(=C)C1=CC2=C(C=NO2)C=C1 Chemical compound C(=C)C1=CC2=C(C=NO2)C=C1 RGBSIPIHZFCEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N [(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- YOPAVZRBHVDNIJ-MRVPVSSYSA-N [3-[(5r)-5-(methoxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,2-benzoxazol-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=NOC2=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C12 YOPAVZRBHVDNIJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- JOZHCQBYRBGYAJ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JOZHCQBYRBGYAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GCWKZDAYUIQXLD-ZMBIFBSDSA-M triphenyl-[(3r)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyl]phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC[C@@H](O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 GCWKZDAYUIQXLD-ZMBIFBSDSA-M 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Dérivés de 5-méthoxyméthyl-3- (1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: X-Y représente un groupe CH=CH ou CH2 -CH2 et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, 3, 3, 3-trifluoropropyle ou 3, 3, 3-trifluoro-2-hydroxypropyle. Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de 5-méthoxy méthyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle
X-Y représente un groupe CH=CH ou CH2-CH2 et
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, 3,3,3-trifluoropropyle ou 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyle.
dans laquelle
X-Y représente un groupe CH=CH ou CH2-CH2 et
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, 3,3,3-trifluoropropyle ou 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyle.
Les composés de formule (I) comportent un ou deux atomes de carbone asymétriques, ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces différentes formes ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) dans laquelle X-Y représente un groupe CH=CH, à l'exception des composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène, existent sous forme d'isomères cis ou trans. Ces formes, ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans l'annexe 1, qui consiste à traiter la 5(R)- ou 5(S)-méthoxyméthyl-3-(6-hydroxy-l,2-benzisoxazol-3- yl)oxazolidin-2-one de formule (II) par l'anhydride de l'acide trifluorométhanesulfonique, à faire réagir le trifluorométhanesulfonate de [5(R)- ou 5(5)-méthoxyméthyl-2- oxo-3-oxazolidinyl]-1,2-benzisoxazol-6-yle de formule (III) ainsi obtenu, avec le tributylvinylétain en présence de chlorure de lithium et de tétrakis(triphénylphosphine) palladium, à traiter la 5(R)- ou 5(S)-méthoxyméthyl-3-(6 éthènyl-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one de formule (Ia) par l'ozone puis par le diméthylsulfure, à faire réagir la 5(R)- ou 5(S)-méthoxyméthyl-3-(6-formyl-1,2-benzisoxazol- 3-yl)oxazolidin-2-one de formule (IV) avec un iodure de triphénylphosphonium de formule RlPPh3+I- dans laquelle R1 est défini comme R à l'exception de la valeur hydrogène, en présence de carbonate de potassium, et enfin à réduire le composé de formule (Ib) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, par l'hydrogène en présence d'un catalyseur pour obtenir le composé de formule (Ic) dans laquelle R1 est défini comme précédemment.
Le composé de formule (II) est préparé selon le procédé représenté dans l'annexe 2, par réaction du 2-fluoro-4hydroxybenzonitrile, obtenu selon le procédé décrit dans
Helvetica Chimica Acta, 67, 1572 (1984), avec le bromure de benzyle en présence de carbonate de potassium, traitement du 2-fluoro-4-phénylméthoxybenzonitrile ainsi obtenu par l'acétone oxime, en présence de t-butanolate de potassium, réaction du 2-[ [ (1-méthyl-éthylidène) amino)oxy]-4-phényl méthoxybenzonitrile avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, traitement de la 6-phénylméthoxy-1,2benzisoxazol-3-amine par le chloroformiate d'éthyle, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium, réaction du 6 phénylméthoxy-1,2-benzisoxazol-3-carbamate d'éthyle avec la 4 (R) - ou 4(S) -méthoxyméthyl-l, 3-dioxolan-2-one, en présence de carbonate de potassium, puis débenzylation de la 5(S)- ou
S (R) - (méthoxyméthyl)-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3- yl]oxazolidin-2-one ainsi obtenue, par hydrogénation catalytique.
Helvetica Chimica Acta, 67, 1572 (1984), avec le bromure de benzyle en présence de carbonate de potassium, traitement du 2-fluoro-4-phénylméthoxybenzonitrile ainsi obtenu par l'acétone oxime, en présence de t-butanolate de potassium, réaction du 2-[ [ (1-méthyl-éthylidène) amino)oxy]-4-phényl méthoxybenzonitrile avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, traitement de la 6-phénylméthoxy-1,2benzisoxazol-3-amine par le chloroformiate d'éthyle, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium, réaction du 6 phénylméthoxy-1,2-benzisoxazol-3-carbamate d'éthyle avec la 4 (R) - ou 4(S) -méthoxyméthyl-l, 3-dioxolan-2-one, en présence de carbonate de potassium, puis débenzylation de la 5(S)- ou
S (R) - (méthoxyméthyl)-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3- yl]oxazolidin-2-one ainsi obtenue, par hydrogénation catalytique.
La 4(S) -méthoxyméthyl-l, 3-dioxolan-2-one est un composé connu dont la préparation est décrite dans le brevet
EP-A-0 511 031.
EP-A-0 511 031.
La 4(R)-méthoxyméthyl-l,3-dioxolan-2-one est préparée selon la même méthode, à partir du (R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane 4-méthanol.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1 : 5(R)-(méthoxvméthyl)-3-(6-éthènyl-l,2- benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one 1. 1. 2-Fluoro-4-(phénylméthoxy)benzonitrile
A une solution de 13,3 g (0,106 mol) de 2-fluoro-4-hydroxy benzonitrile dans 150 ml d'acétonitrile, on ajoute 15,2 ml (0,127 mol) de bromure de benzyle et 29,3 g (0,212 mol) de carbonate de potassium. On agite le mélange au reflux pendant 1 h 30 mn, puis on le filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on dilue l'huile obtenue dans un minimum de dichlorométhane. Après cristallisation par addition d'éther diisopropylique, filtration et séchage, on obtient 20,3 g de produit.
A une solution de 13,3 g (0,106 mol) de 2-fluoro-4-hydroxy benzonitrile dans 150 ml d'acétonitrile, on ajoute 15,2 ml (0,127 mol) de bromure de benzyle et 29,3 g (0,212 mol) de carbonate de potassium. On agite le mélange au reflux pendant 1 h 30 mn, puis on le filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on dilue l'huile obtenue dans un minimum de dichlorométhane. Après cristallisation par addition d'éther diisopropylique, filtration et séchage, on obtient 20,3 g de produit.
Point de fusion : 87"C.
1.2. 2-[ [ (1-Méthyléthylidène)amino]oxy)-4-(phényîméthoxy) benzonitrile
On agite pendant 30 mn, une solution de 7,83 g (0,107 mol) d'acétone oxime dans 200 ml de diméthylformamide, en présence de 12 g (0,11 mol) de t-butanolate de potassium à 95 %. On ajoute ensuite, en 15 mn, une solution de 20,3 g (0,089 mol) de 2-fluoro-4-(phénylméthoxy)benzonitrile dans 100 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 2 heures puis on le verse dans de l'eau glacée. On filtre le produit cristallisé, on le dissout dans du dichlorométhane, puis on sèche la solution sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 21,2 g de produit.
On agite pendant 30 mn, une solution de 7,83 g (0,107 mol) d'acétone oxime dans 200 ml de diméthylformamide, en présence de 12 g (0,11 mol) de t-butanolate de potassium à 95 %. On ajoute ensuite, en 15 mn, une solution de 20,3 g (0,089 mol) de 2-fluoro-4-(phénylméthoxy)benzonitrile dans 100 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 2 heures puis on le verse dans de l'eau glacée. On filtre le produit cristallisé, on le dissout dans du dichlorométhane, puis on sèche la solution sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 21,2 g de produit.
Point de fusion : 102"C.
1.3. 6-(Phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3-amine
On fait réagir 20,2 g (0,072 mol) de 2-[[(1-méthyléthyl idène)amino)oxy]-4-(phénylméthoxy)benzonitrile avec 340 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol pendant 20 heures, puis on évapore le solvant. On triture ensuite le produit cristallisé dans du dichlorométhane, puis on filtre et on dissout le résidu dans un minimum de méthanol tiède. On alcalinise la solution avec de l'ammoniaque, puis on dilue avec de l'eau. Après filtration et lavage à l'eau, on obtient 16,3 g de produit.
On fait réagir 20,2 g (0,072 mol) de 2-[[(1-méthyléthyl idène)amino)oxy]-4-(phénylméthoxy)benzonitrile avec 340 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol pendant 20 heures, puis on évapore le solvant. On triture ensuite le produit cristallisé dans du dichlorométhane, puis on filtre et on dissout le résidu dans un minimum de méthanol tiède. On alcalinise la solution avec de l'ammoniaque, puis on dilue avec de l'eau. Après filtration et lavage à l'eau, on obtient 16,3 g de produit.
Point de fusion : 1660C.
1.4. 6-(Phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3-carbamate d'éthyle
A une solution de 10,1 g (0,042 mol) de 6-(phénylméthoxy)1,2-benzisoxazol-3-amine dans 100 ml d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau, on ajoute 8,8 ml (0,092 mol) de chloroformiate d'éthyle et 10,6 g (0,126 mol) d'hydrogénocarbonate de sodium. On agite le mélange pendant 18 heures, puis on évapore le solvant et on partage le résidu entre du dichlorométhane et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.
A une solution de 10,1 g (0,042 mol) de 6-(phénylméthoxy)1,2-benzisoxazol-3-amine dans 100 ml d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau, on ajoute 8,8 ml (0,092 mol) de chloroformiate d'éthyle et 10,6 g (0,126 mol) d'hydrogénocarbonate de sodium. On agite le mélange pendant 18 heures, puis on évapore le solvant et on partage le résidu entre du dichlorométhane et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.
Après cristallisation dans l'alcool isopropylique et recristallisation dans le n-butanol, on obtient 11,5 g de produit.
Point de fusion : 144-146"C.
1.5. 5(R)-Méthoxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2-benziso- xazol-3-yl]oxazolidin-2-one
On porte à 140"C, un mélange de 1,4 g (0,010 mol) de 4(S)méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one et 0,1 g (0,00073 mol) de carbonate de potassium dans 35 ml de diméthylformamide anhydre puis on ajoute, en 20 mn, une solution de 2,5 g (0,0080 mol) de 6-(phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3- carbamate d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le milieu à 1400C pendant 35 mn, puis on le refroidit et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange 25/75 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. Après cristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient 1,65 g de produit.
On porte à 140"C, un mélange de 1,4 g (0,010 mol) de 4(S)méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one et 0,1 g (0,00073 mol) de carbonate de potassium dans 35 ml de diméthylformamide anhydre puis on ajoute, en 20 mn, une solution de 2,5 g (0,0080 mol) de 6-(phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3- carbamate d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le milieu à 1400C pendant 35 mn, puis on le refroidit et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange 25/75 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. Après cristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient 1,65 g de produit.
Point de fusion : 92,0-92,2OC.
[a]20 = ~ 9,6 (c = 1 ; dichlorométhane).
1.6. 5(R)-Méthoxyméthyl-3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3- yl)oxazolidin-2-one
On hydrogène pendant 30 mn, une solution de 21 g (0,059 mol) de 5(R)-méthOxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol- 3-yl]oxazolidin-2-one dans 310 ml de tétrahydrofurane et 310 ml d'éthanol, en présence de 6 g de palladium sur charbon à 5 % (contenant 50 % d'humidité). On filtre ensuite le catalyseur et on évapore le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 2 % de méthanol dans du dichlorométhane. On obtient 15,6 g de produit.
On hydrogène pendant 30 mn, une solution de 21 g (0,059 mol) de 5(R)-méthOxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol- 3-yl]oxazolidin-2-one dans 310 ml de tétrahydrofurane et 310 ml d'éthanol, en présence de 6 g de palladium sur charbon à 5 % (contenant 50 % d'humidité). On filtre ensuite le catalyseur et on évapore le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 2 % de méthanol dans du dichlorométhane. On obtient 15,6 g de produit.
Point de fusion : 151,4-151,50C.
20 - 14,2 O (c = 1 []D diméthylsulfoxyde); 1.7. Trifluorométhanesulfonate de [5(R)-(méthoxyméthyl)-2 oxo-3-oxazolidinyî -1, 2-benz isoxazol-6-yle
A une solution de 11 g (0,042 mol) de 5(R)-(méthoxyméthyl)-3- (6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one dans 110 ml de pyridine, on ajoute à OOC, en 10 mn, 8,4 ml (0,050 mol) d'anhydride de l'acide trifluorométhanesulfonique. On agite la solution pendant 18 heures puis on la verse dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N glacée. On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 16,5 g de produit.
A une solution de 11 g (0,042 mol) de 5(R)-(méthoxyméthyl)-3- (6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one dans 110 ml de pyridine, on ajoute à OOC, en 10 mn, 8,4 ml (0,050 mol) d'anhydride de l'acide trifluorométhanesulfonique. On agite la solution pendant 18 heures puis on la verse dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N glacée. On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 16,5 g de produit.
Point de fusion : 94"C.
1.8. 5(R)-(Méthoxyméthyl)-3-(6-éthènyl-1,2-benzisoxazol-3- yl)oxazolidin-2-one
On agite pendant 2 heures, à reflux, un mélange de 14,9 g (0,038 mol) de trifluorométhanesulfonate de [5(R)-(méthoxyméthyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2-benzisoxazol-6-yle, 12,3 g (0,038 mol) de tributylvinylétain, 765 mg (0,00066 mol) de tétrakis(triphénylphoshine)palladium et 4,8 g (0,11 mol) de chlorure de lithium dans 160 ml de dioxane. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on filtre sur silice, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On redissout l'huile obtenue dans de l'acétonitrile, on lave avec de l'hexane et on concentre la solution.Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 30 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane, on obtient 16,5 g de produit.
On agite pendant 2 heures, à reflux, un mélange de 14,9 g (0,038 mol) de trifluorométhanesulfonate de [5(R)-(méthoxyméthyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2-benzisoxazol-6-yle, 12,3 g (0,038 mol) de tributylvinylétain, 765 mg (0,00066 mol) de tétrakis(triphénylphoshine)palladium et 4,8 g (0,11 mol) de chlorure de lithium dans 160 ml de dioxane. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on filtre sur silice, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On redissout l'huile obtenue dans de l'acétonitrile, on lave avec de l'hexane et on concentre la solution.Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 30 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane, on obtient 16,5 g de produit.
Point de fusion : 79,2-79,40C.
ta]20 = ~ 5,40 (c = 1 ; dichlorométhane)
Exemple 2 : trans-5(R)-(méthoxvméthvl)-3-r6-(5.5.5-trifluoro 4 (R) -hydroxy-1-pentènyl)-1.2-benzisoxazol-3-ylzoxazolidin-2- one 2.1. 5(R)-Méthoxyméthyl-3-(6-formyl-1,2-benzisoxazol-3yl)oxazolidin-2-one
On fait passer un courant d'ozone à - 400C, pendant 2 heures, dans une solution de 8,0 g (0,029 mol) de 5(R)-(méthoxyméthyl)-3-(6-éthènyl-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one dans 210 ml de dichlorométhane, puis on chasse l'ozone par un courant d'argon et on ajoute 10,7 ml (0,15 mol) de diméthylsulfure. On agite pendant 3 heures en laissant la température remonter jusqu'à la température ambiante, puis on évapore le solvant sous pression réduite.Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 30 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane, on obtient 5,0 g de produit.
Exemple 2 : trans-5(R)-(méthoxvméthvl)-3-r6-(5.5.5-trifluoro 4 (R) -hydroxy-1-pentènyl)-1.2-benzisoxazol-3-ylzoxazolidin-2- one 2.1. 5(R)-Méthoxyméthyl-3-(6-formyl-1,2-benzisoxazol-3yl)oxazolidin-2-one
On fait passer un courant d'ozone à - 400C, pendant 2 heures, dans une solution de 8,0 g (0,029 mol) de 5(R)-(méthoxyméthyl)-3-(6-éthènyl-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one dans 210 ml de dichlorométhane, puis on chasse l'ozone par un courant d'argon et on ajoute 10,7 ml (0,15 mol) de diméthylsulfure. On agite pendant 3 heures en laissant la température remonter jusqu'à la température ambiante, puis on évapore le solvant sous pression réduite.Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 30 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane, on obtient 5,0 g de produit.
Point de fusion : 116"C.
2.2. trans-5(R)-(Méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluoro-4(R) hydroxy-l-pentènyî)-l,2-benzisoxazol-3-yî]oxazolidin-2-one
On agite à reflux pendant 2 heures, un mélange de 1,8 g (0,0065 mol) de 5(R)-méthoxyméthyl-3-(6-formyl-1,2- benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, 4,0 g (0,0078 mol) d'iodure de (4,4,4-trifluoro-3(R)-hydroxybutyl)triphényl- phosphonium et 1,25 g (0,0091 mol) de carbonate de potassium dans 1,4 ml de formamide et 18 ml de dioxane puis on le verse dans de l'eau glacée. On extrait ensuite le produit avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Après chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 30 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane et trituration dans l'éther diisopropylique, on obtient 1,2 g de produit.
On agite à reflux pendant 2 heures, un mélange de 1,8 g (0,0065 mol) de 5(R)-méthoxyméthyl-3-(6-formyl-1,2- benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, 4,0 g (0,0078 mol) d'iodure de (4,4,4-trifluoro-3(R)-hydroxybutyl)triphényl- phosphonium et 1,25 g (0,0091 mol) de carbonate de potassium dans 1,4 ml de formamide et 18 ml de dioxane puis on le verse dans de l'eau glacée. On extrait ensuite le produit avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Après chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 30 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane et trituration dans l'éther diisopropylique, on obtient 1,2 g de produit.
Point de fusion : 141,1-141,60C.
[]D20 = + 15,80 (c = 1 ; dichlorométhane)
Exemple 3 : 5 (R) - (méthoxyméthyl)-3-[ 6- ( 5, 5, 5-trifluoro-4 (R) - hydroxypentyl)-1 2-benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one
On hydrogène pendant 30 mn un mélange de 1,0 g (0,0026 mol) de trans-5(R)-(méthoxyméthyî)-3-[6-(5,5,5-trifîuoro-4(R)- hydroxy-1-pentènyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one dans 30 ml d'éthanol, en présence de 0,22 g de palladium sur charbon à 5 % contenant 50 % d'eau. Après filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 1,5 % de méthanol dans du dichlorométhane et trituration dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther diisopropylique, on obtient 0,88 g de produit.
Exemple 3 : 5 (R) - (méthoxyméthyl)-3-[ 6- ( 5, 5, 5-trifluoro-4 (R) - hydroxypentyl)-1 2-benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one
On hydrogène pendant 30 mn un mélange de 1,0 g (0,0026 mol) de trans-5(R)-(méthoxyméthyî)-3-[6-(5,5,5-trifîuoro-4(R)- hydroxy-1-pentènyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one dans 30 ml d'éthanol, en présence de 0,22 g de palladium sur charbon à 5 % contenant 50 % d'eau. Après filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 1,5 % de méthanol dans du dichlorométhane et trituration dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther diisopropylique, on obtient 0,88 g de produit.
Point de fusion : 129,0-129,40C.
[]D20 = + 4,90 (c = 1 ; dichlorométhane).
Exemple 4 : cis- et trans-5(R)-(méthoxvméthyl)-3-F6- < 2- phényléthènyl)-1 2-benzisoxazol-3-ylloxazolidin-2-one
On agite à 80"C pendant 20 mn, un mélange de 2,0 g (0,0072 mol) de S(R)-méthoxyméthyl-3-(6-formyl-1,2- benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, 3,8 g (0,0087 mol) d'iodure de (phénylméthyl)triphénylphosphonium et 1,4 g (0,010 mol) de carbonate de potassium dans 1,5 ml de formamide et 20 ml de dioxane, puis on le verse dans de l'eau glacée. On extrait ensuite le produit avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Après plusieurs purifications du résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 5 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane, on obtient 0,60 g d'isomère trans
Point de fusion : 167,2 C.
On agite à 80"C pendant 20 mn, un mélange de 2,0 g (0,0072 mol) de S(R)-méthoxyméthyl-3-(6-formyl-1,2- benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, 3,8 g (0,0087 mol) d'iodure de (phénylméthyl)triphénylphosphonium et 1,4 g (0,010 mol) de carbonate de potassium dans 1,5 ml de formamide et 20 ml de dioxane, puis on le verse dans de l'eau glacée. On extrait ensuite le produit avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Après plusieurs purifications du résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 5 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane, on obtient 0,60 g d'isomère trans
Point de fusion : 167,2 C.
[]D20 = + 2,70 (c= 1 ; dichlorométhane), 0,75 g d'isomère cis
Point de fusion : 53-580C.
Point de fusion : 53-580C.
[a]20 = , 3,10 (c = 1 ; dichlorométhane), et 0,90 g de mélange des isomères cis et trans.
Exemple 5 : 5(R)-(méthoxyméthyl)-3-[6-(2-phényléthyl)-1,2- benzisoxazol-3-ylzoxazolidin-2-one
On hydrogène pendant 30 mn, une solution de 1,4 g (0,0038 mol) de mélange des isomères cis et trans du 5(R) (méthoxyméthyl)-3-[6-(2-phényléthènyl)-1,2-benzisoxazol-3 yl)oxazoîidin-2-one dans 10 ml d'éthanol, en présence de 0,32 g de palladium sur charbon à 5 % contenant 50 % d'eau, puis on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 0,5 % de méthanol dans du dichlorométhane et trituration dans l'éther diisopropylique, on obtient 0,58 g de produit.
On hydrogène pendant 30 mn, une solution de 1,4 g (0,0038 mol) de mélange des isomères cis et trans du 5(R) (méthoxyméthyl)-3-[6-(2-phényléthènyl)-1,2-benzisoxazol-3 yl)oxazoîidin-2-one dans 10 ml d'éthanol, en présence de 0,32 g de palladium sur charbon à 5 % contenant 50 % d'eau, puis on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 0,5 % de méthanol dans du dichlorométhane et trituration dans l'éther diisopropylique, on obtient 0,58 g de produit.
Point de fusion : 88,0-88,20C.
[a)20 = - 8,90 (c = 1 ; dichlorométhane).
Le tableau suivant rassemble quelques composés selon l'invention, avec leurs caractéristiques physiques.
Tableau
<tb> <SEP> NO <SEP> -X-Y- <SEP> R <SEP> Config. <SEP> F <SEP> (OC) <SEP> cl320
<tb> 1 <SEP> -CH=CH- <SEP> H <SEP> R <SEP> 79,2-79,4 <SEP> - <SEP> 5,40
<tb> 2 <SEP> (trans) <SEP> -CH=CH- <SEP> OH <SEP> V <SEP> 3R,5R <SEP> 141,1-141,6 <SEP> + <SEP> 15,80
<tb> 3 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> fez <SEP> - <SEP> / <SEP> 3R,5R <SEP> 129,0-129,4 <SEP> + <SEP> 4,90
<tb> <SEP> (trans) <SEP> -CH=CH- <SEP> X <SEP> R <SEP> 167,2 <SEP> + <SEP> 2,70
<tb> (cis) <SEP> -CH=CH- <SEP> R <SEP> 53-58 <SEP> - <SEP> 3,10
<tb> 5 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> ,/ <SEP> R <SEP> 88,0-88,2 <SEP> - <SEP> 8,90
<tb> 6 <SEP> (cis) <SEP> -CH=CH- <SEP> F3C~ <SEP> R <SEP> 67,0 <SEP> - <SEP> 7,40
<tb> 7 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> r <SEP> R <SEP> 76,7-76,8 <SEP> - <SEP> 7,9
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B.
<tb> 1 <SEP> -CH=CH- <SEP> H <SEP> R <SEP> 79,2-79,4 <SEP> - <SEP> 5,40
<tb> 2 <SEP> (trans) <SEP> -CH=CH- <SEP> OH <SEP> V <SEP> 3R,5R <SEP> 141,1-141,6 <SEP> + <SEP> 15,80
<tb> 3 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> fez <SEP> - <SEP> / <SEP> 3R,5R <SEP> 129,0-129,4 <SEP> + <SEP> 4,90
<tb> <SEP> (trans) <SEP> -CH=CH- <SEP> X <SEP> R <SEP> 167,2 <SEP> + <SEP> 2,70
<tb> (cis) <SEP> -CH=CH- <SEP> R <SEP> 53-58 <SEP> - <SEP> 3,10
<tb> 5 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> ,/ <SEP> R <SEP> 88,0-88,2 <SEP> - <SEP> 8,90
<tb> 6 <SEP> (cis) <SEP> -CH=CH- <SEP> F3C~ <SEP> R <SEP> 67,0 <SEP> - <SEP> 7,40
<tb> 7 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> r <SEP> R <SEP> 76,7-76,8 <SEP> - <SEP> 7,9
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B.
Les mesures des activités MAO-A et MAO-B in vitro ont été réalisées en utilisant comme source d'enzyme un homogénat de cerveau de rat, selon la méthode décrite par C. Fowler et M.
Strolin-Benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983).
Le dosage standard consiste à homogénéiser le cerveau de rat dans 20 volumes de tampon phosphate 0,1 M (pH = 7,4) et à préincuber 100 pl d'homogénat (5 mg de tissu) à 370C pendant 20 minutes, en l'absence ou en présence de différentes concentrations en inhibiteur étudié. La réaction est démarrée par l'addition de [14C]sérotonine ([14C]5HT, concentration finale 125 ssM) pour la mesure de l'activité de la MAO-A ou de [14C]phényléthylamine ([14C]PEA, concentration finale 8 AM) pour la mesure de l'activité MAO-B, dans un volume final de 500 ,ul. Après 5 minutes d'incubation pour la [14C]5HT et 1 minute d'incubation pour la [14C]PEA, la réaction est arrétée par addition de 200 i1 d'acide chlorhydrique 4N.Les métabolites radioactifs issus de la désamination oxydative sont alors séparés du substrat non transformé, par extraction en phase organique, et quantifiés par comptage de la radioactivité.
Les activités inhibitrices vis à vis de la MAO-A et de la
MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B).
MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B).
Pour les composés de l'invention, les Ki (MAO-A) varient entre 0,015 et 1 ,uM et les Ki (MAO-B) entre 0,05 et 1 pM.
Les composés de l'invention sont soit des inhibiteurs sélectifs de la MAO-A ou de la MAO-B soit des inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, le rapport Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) étant dans ce cas compris entre 0,1 et 10.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'inven- tion peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs sélectifs de la MAO-A ou de la MAO-B ou inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, ces médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement des états dépressifs de tout genre, les psychoses dépressives séniles, l'hypobulia, les phobies sociales, les troubles de l'humeur, dans l'amélioration des performances cérébrales générales, dans la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et tous les troubles de la mémoire, dans l'anxiété, l'insomnie accompagnant l'anxiété, et la perte d'appétit.
Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec des excipients, sous forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions ou suppositoires.
Par voie orale, la dose de principe actif administrée peut atteindre 50 mg/kg/jour, en une ou plusieurs prises.
Par voies parentérale et rectale, elle peut atteindre 10 mg/kg/jour, en une ou plusieurs prises.
Annexe 1
Annexe 2
Claims (8)
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, 3,3,3-trifluoropropyle ou 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyle, sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique, et/ou sous forme d'isomères cis et trans purs ou de mélanges de ces isomères.X-Y représente un groupe CH=CH ou CH2-CH2 etdans laquelleRevendications 1. Dérivés de 5-méthoxyméthyl-3-(1,2-benzisoxazol-3- yl)oxazolidin-2-one de formule générale (I)
- 2. Le trans-5(R)-(méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluoro-4(R)hydroxy-1-pentènyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one.
- 3. Le cis-5(R)-(méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluoro-1- pentènyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one.
- 4. Le trans-5(R)-(méthoxyméthyl)-3-[6-(2-phényléthènyl)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one.
- 5. Le cis-5(R)-(méthoxyméthyl)-3-[6-(2-phényléthènyl)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one.
- 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'il consiste à traiter la 5(R)- ou 5(S) méthoxyméthyl-3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin- 2-one de formule (II)par l'anhydride de l'acide trifluorométhanesulfonique, à faire réagir le trifluorométhanesulfonate de [5(R)- ou 5(S) méthOxyméthyl-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2-benzisoxazol-6-yle de formule (III)avec le tributylvinylétain en présence de chlorure de lithium et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, à traiter la 5(R)- ou 5(S)-méthoxyméthyl-3-(6-éthènyl-1,2-benzisoxazol-3yl)oxazolidin-2-one de formule (Ia)par l'ozone puis par le diméthylsulfure, à faire réagir la 5(R)- ou 5 (S) -méthoxyméthyl-3-(6-formyl-1,2-benzisoxazol-3- yl) oxazolidin-2-one de formule (IV)avec un iodure de triphénylphosphonium de formule R1PPh3+I dans laquelle R1 est défini comme R à l'exception de la valeur hydrogène, en présence de carbonate de potassium, et enfin à réduire le composé de formule (Ib)par l'hydrogène en présence d'un catalyseur pour obtenir le composé de formule (Ic)dans laquelle R1 est défini comme précédemment.
- 7. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé de formule (I) selon la revendication 1.
- 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon la revendication 1 en association avec des excipients appropriés.
Priority Applications (28)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9506564A FR2734821B1 (fr) | 1995-06-02 | 1995-06-02 | Derives de 5-methoxymethyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1996/000792 WO1996038444A1 (fr) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR1019970708666A KR100457502B1 (ko) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | 옥사졸리디논유도체,그것의제법및치료학적사용 |
| DE69604071T DE69604071T2 (de) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Oxazolidinone derivate, ihre herstellung und ihre therapeutische verwendung |
| HK98119245.6A HK1014938B (en) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Oxazolidinone derivatives, their preparation and therapeutical use |
| RU98100257/04A RU2164226C2 (ru) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Производные 5-(гидроксиметил)-оксазолидин-2-она, способы их получения, лекарство и фармацевтический состав |
| CZ973784A CZ378497A3 (cs) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Deriváty oxazolidinonu, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití |
| HU9901349A HU224879B1 (en) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Oxazolidinone derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| AT96918719T ATE184005T1 (de) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Oxazolidinone derivate, ihre herstellung und ihre therapeutische verwendung |
| SK1614-97A SK281934B6 (sk) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Deriváty 5-(hydroxymetyl)oxazolidin-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia |
| US08/973,246 US5843975A (en) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Oxazolidinone derivatives, their preparation and therapeutical use |
| ES96918719T ES2138346T3 (es) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Derivados de 5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona. |
| JP53624596A JP3856829B2 (ja) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | オキサゾリジノン誘導体、その製造及び治療的使用 |
| BR9608896A BR9608896A (pt) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Derivados de oxazolidinona sua preparação e uso terapêutico |
| AU61288/96A AU699367B2 (en) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Isoindole derivatives, their preparation and their application in therapy |
| EP96918719A EP0835254B1 (fr) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DK96918719T DK0835254T3 (da) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Oxazolidinonderivater, deres fremstilling og deres terapeutiske anvendelse |
| NZ310487A NZ310487A (en) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | 5-(hydroxymethyl) oxazolidine-2-one derivatives and preparations thereof |
| PL96323673A PL183919B1 (pl) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Pochodne oksazolidynonu, sposób ich otrzymywania oraz ich farmaceutyczne zastosowanie |
| CN96195713A CN1075072C (zh) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | 噁唑烷酮衍生物及其制法和用途 |
| CA002223011A CA2223011C (fr) | 1995-06-02 | 1996-05-28 | Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CO96028173A CO4700462A1 (es) | 1995-06-02 | 1996-05-31 | Derivados de isoindolos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica |
| TW085106564A TW360654B (en) | 1995-06-02 | 1996-06-01 | Oxazolidinone derivatives, their preparation and therapeutical use |
| ZA964563A ZA964563B (en) | 1995-06-02 | 1996-06-03 | Isoindole derivatives their preparation and their application in therapy |
| ARP960102870A AR006301A1 (es) | 1995-06-02 | 1996-06-03 | Derivados de oxazolidin-2-ona, procedimiento para prepararlos, medicamento constituido por dicho derivado y composicion farmaceutica que comprende a dicho derivado |
| NO975530A NO309091B1 (no) | 1995-06-02 | 1997-12-01 | Oksazolidinonderivater, deres fremstilling samt medikament og farmasøytisk preparat inneholdende disse |
| MX9709410A MX9709410A (es) | 1995-06-02 | 1997-12-02 | Derivados de oxazolidinona, su preparacion y uso terapeutico. |
| GR990402802T GR3031710T3 (en) | 1995-06-02 | 1999-11-03 | Oxazolidinone derivatives, their preparation and therapeutical use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9506564A FR2734821B1 (fr) | 1995-06-02 | 1995-06-02 | Derives de 5-methoxymethyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2734821A1 true FR2734821A1 (fr) | 1996-12-06 |
| FR2734821B1 FR2734821B1 (fr) | 1997-07-11 |
Family
ID=9479609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9506564A Expired - Lifetime FR2734821B1 (fr) | 1995-06-02 | 1995-06-02 | Derives de 5-methoxymethyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2734821B1 (fr) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0425209A2 (fr) * | 1989-10-26 | 1991-05-02 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Dérivés de naphtyloxazolidones |
| EP0428421A1 (fr) * | 1989-10-17 | 1991-05-22 | Delalande S.A. | Dérivés d'aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
| EP0494817A1 (fr) * | 1991-01-08 | 1992-07-15 | Adir Et Compagnie | Dérivés de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
1995
- 1995-06-02 FR FR9506564A patent/FR2734821B1/fr not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0428421A1 (fr) * | 1989-10-17 | 1991-05-22 | Delalande S.A. | Dérivés d'aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
| EP0425209A2 (fr) * | 1989-10-26 | 1991-05-02 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Dérivés de naphtyloxazolidones |
| EP0494817A1 (fr) * | 1991-01-08 | 1992-07-15 | Adir Et Compagnie | Dérivés de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2734821B1 (fr) | 1997-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0202164B1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0835254B1 (fr) | Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2620121A1 (fr) | ((pyrimidinyl-2)-aminoalkyl)-1 piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0350403A1 (fr) | Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| MC1706A1 (fr) | Dérivés de tétrahydronaphtalène | |
| EP0306375A1 (fr) | Dérivés de[(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA2000091A1 (fr) | Derives de la benzoxazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0004494B1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2671350A1 (fr) | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| EP0385848A1 (fr) | Nouveaux dérivés benzoxazolinoniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2737494A1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0655445B1 (fr) | Dérivés de 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, leur préparation et leur application comme inhibiteurs de monoamine oxydase | |
| FR2618436A1 (fr) | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0891358A1 (fr) | Composes derives d'oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2734821A1 (fr) | Derives de 5-methoxymethyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0699680B1 (fr) | Dérivés d'oxazoloquinoleinone, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| BE1004489A3 (fr) | Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0859775A1 (fr) | Composes derives de 3-(benzofuran-5-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0859776A1 (fr) | Composes derives d'oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2734820A1 (fr) | Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2677477A1 (fr) | Nouveaux derives de l'oxazole leur preparation, leur utilisation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2739856A1 (fr) | Derives de 3-benzofuranyloxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2737206A1 (fr) | Derives d'oxazoloquinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2751653A1 (fr) | Derives de 3-benzofuranyloxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2766485A1 (fr) | Derives de 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one, leur prparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TP | Transmission of property | ||
| CD | Change of name or company name |