FR2784580A1 - Microspheres de polyvinyl-alcool et procedes de fabrication de celles-ci - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet des microsphères comprenant de l'alcool polyvinylique utiles pour l'embolisation. La présente invention se rapporte également à une suspension injectable appropriée pour l'embolisation comprenant des microsphères d'alcool polyvinylique et un support liquide. La présente invention concerne par ailleurs une méthode d'embolisation prophylactique ou thérapeutique qui comprend l'administration à un mammifère d'une suspension injectable contenant des microsphères d'alcool polyvinylique et un support liquide adapté. La présente invention a enfin pour objet un procédé de fabrication de microsphères d'alcool polyvinylique.
Description
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MICROSPHERES D'ALCOOL POLYVINYLIOUE ET LEURS METHODES
DE PREPARATION 1. DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention se rapporte à des substances intéressantes pour l'embolisation, leurs méthodes d'utilisation pour l'embolisation et à des procédés de préparation de ces substances.
DE PREPARATION 1. DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention se rapporte à des substances intéressantes pour l'embolisation, leurs méthodes d'utilisation pour l'embolisation et à des procédés de préparation de ces substances.
2. ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION
Les occlusions vasculaires thérapeutiques (embolisations) sont utilisées pour prévenir ou traiter certains états pathologiques in situ. Généralement, on les met en oeuvre en utilisant des cathéters, sous contrôle d'imagerie, pour positionner des agents d'occlusion particulaires (emboli) dans le système circulatoire. Les embolisations peuvent être utilisées dans des vaisseaux et organes divers, qu'ils soient sains ou malades ; cependant, on les utilise le plus souvent dans des états tels que tumeurs, malformations vasculaires, processus hémorragiques, etc. En particulier, dans le cas de tumeurs, l'occlusion vasculaire peut supprimer la douleur, limiter les pertes de sang au cours de l'intervention chirurgicale après l'embolisation ou même provoquer une nécrose tumorale et éviter la nécessité de l'intervention chirurgicale. Dans le cas de malformations vasculaires, l'embolisation permet de normaliser la circulation sanguine vers les tissus "normaux", aide la chirurgie et limite le risque d'hémorragie.
Les occlusions vasculaires thérapeutiques (embolisations) sont utilisées pour prévenir ou traiter certains états pathologiques in situ. Généralement, on les met en oeuvre en utilisant des cathéters, sous contrôle d'imagerie, pour positionner des agents d'occlusion particulaires (emboli) dans le système circulatoire. Les embolisations peuvent être utilisées dans des vaisseaux et organes divers, qu'ils soient sains ou malades ; cependant, on les utilise le plus souvent dans des états tels que tumeurs, malformations vasculaires, processus hémorragiques, etc. En particulier, dans le cas de tumeurs, l'occlusion vasculaire peut supprimer la douleur, limiter les pertes de sang au cours de l'intervention chirurgicale après l'embolisation ou même provoquer une nécrose tumorale et éviter la nécessité de l'intervention chirurgicale. Dans le cas de malformations vasculaires, l'embolisation permet de normaliser la circulation sanguine vers les tissus "normaux", aide la chirurgie et limite le risque d'hémorragie.
Dans les événements ou processus hémorragiques, l'occlusion vasculaire provoque une diminution des pertes de sang, ce qui favorise la cicatrisation des ouvertures artérielles.
En outre, selon la nature de l'état pathologique traité, on peut utiliser l'embolisation dans des buts provisoires ou définitifs.
L'embolisation a été effectuée avec diverses substances solides telles que de petits morceaux de dura mater, des particules irrégulières d'alcool polyvinylique, des particules irrégulières de gélatine, et plus récemment de l'hydrogel sphérique réticulé fabriqué à partir d'un dérivé de polyacrylamide et d'une gélatine réticulée.
Dans le brevet U.S. N 5,635,215, on décrit des microsphères, comprenant un copolymère acrylique hydrophile recouvert d'un agent favorisant l'adhérence cellulaire et un agent marqueur qui sont intéressants pour l'embolisation. Dans le brevet U.S. N 5,648,100, on décrit une solution injectable pour l'embolisation thérapeutique, comprenant des microsphères comprenant un copolymère acrylique hydrophile recouvert d'un agent favorisant l'adhérence cellulaire et d'un agent marqueur. Dans le brevet U.S. N 5,648,100, on décrit également une méthode thérapeutique d'embolisation qui comprend l'administration au mammifère de la solution injectable ci-dessus.
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Les substances les plus couramment utilisées à ce jour dans diverses applications d'embolisation sont constituées par des particules d'alcool polyvinylique irrégulières. Cependant, ces particules d'alcool polyvinylique irrégulières présentent de nombreux inconvénients et peuvent, dans certains cas, conduire même à une issue fatale. Par exemple, Repa et al., Radiology, 1987, 170 :395-399 signale que deux petits enfants souffrant de malformations artérioveineuses hépatiques symptomatiques (AVM) ont été traités par embolisation à l'aide de cathéter en utilisant de l'alcool polyvinylique disponible dans le commerce (suspensions de particules IVALON vendues par le laboratoire Ingenor (Paris)). Les deux enfants moururent peu après l'embolisation AVM. L'examen ultérieur a démontré que l'hétérogénéité importante de la dimension particulaire a très probablement contribuée au décès des enfants. Assurément, ceux-ci et d'autres problèmes encore sont associés aux particules d'alcool polyvinylique irrégulières essentiellement du fait de leurs formes particulaires. Ces problèmes rendent l'utilisation de particules irrégulières d'alcool polyvinylique pour l'embolisation difficiles voire dans certains cas dangereux.
Les produits d'alcool polyvinylique sont disponibles commercialement chez Target Therapeutics/Boston Scientific (CONTOUR), chez Nycomed (IVALON et ULTRA-IVALON), chez Cordis (TRUFILL) et chez Cook (PVA). Ces particules d'alcool polyvinylique sont connues pour être des particules de formes irrégulières.
Généralement, ces particules d'alcool polyvinylique sont vendues sous forme de poudres sèches ou de suspensions salines. Malgré des dangers potentiels, on a utilisé jusqu'à présent ces particules d'alcool polyvinylique irrégulières d'une manière intensive. Des exemples de l'utilisation de ces particules d'alcool polyvinylique irrégulières seront considérées ci-après.
Kusano et al., Invest. Radiol., 1987,22:388-392, décrit une embolisation par de l'alcool polyvinylique particulaire à faible dose chez l'animal et lors d'études cliniques. Les particules d'alcool polyvinylique utilisées chez Kusano sont l'Ivalon obtenu chez Unipoint Laboratory, High Point, NC, sous forme radio-opaque. Kusano indique que des grosses particules d'alcool polyvinylique (diamètre 590 à 1000 m) conviennent à faible dose en tant que substance embolique pour l'occlusion transcathéter de petites hémorragies intestinales chez les patients souffrant de certaines maladies telles que ulcère de stress, drain chirurgical, anastomose, ulcère tuberculeux et ulcère non spécifique.
Rump et al., Gen. Pharmac. 1996,27(4):669-671 décrit la pharmacocinétique de la mitomycine C intraartérielle (MMC) dans le traitement de chimio-embolisation de métastases hépatiques. Chez Rump, on embolise les ramifications hépatiques chez les patients souffrant d'un cancer colorectal primaire et de métastases du foie en utili-
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sant des particules d'alcool polyvinylique irrégulières (150-250 m) avant l'application de la MMC.
Barton et al., JVIR, 1996,7:81-88 décrit l'embolisation de patients souffrant de métastases osseuses pour éviter des pertes importantes sanguines au cours de la chirurgie, pour diminuer les métastases osseuses, pour soulager la douleur et pour contrôler des saignements importants. Les particules de mousse d'alcool polyvinylique (VALON, DRIVALON 300-600 m, Nycomed-Ingenor, Paris) ont été utilisées dans huit cas chez Barton.
Wakhloo et al., AJNR, 1993,14:571-582 décrit une microembolisation préopératoire élargie de méningiomes intracrâniens en utilisant des particules d'alcool polyvinylique de 50-150 m et de 150-300 m. Wakhloo a conclu de son étude que l'embolisation à l'aide de particules d'alcool polyvinylique irrégulières de 50-150 m conduit à un pourcentage plus élevé de dévascularisation efficace de la tumeur et de nécrose de la tumeur dans les cas de méningiomes intracrâniens.
Etant donné l'intérêt de l'utilisation des particules telles que l'alcool polyvinylique pour l'embolisation, il existe un besoin important de disposer d'une méthode sûre autant qu'efficace d'application de celles-ci. La présente invention a pour objet de résoudre ces problèmes ainsi que d'autres exigences de l'art.
3. RESUME DE L'INVENTION
Malgré les risques et difficultés associés à l'utilisation de particules d'alcool polyvinylique dans l'embolisation, la demanderesse a découvert avec surprise que des microsphères fabriquées à partir d'alcool polyvinylique réticulé sont bien biocompatibles, non-toxiques et sûres dans les protocoles d'embolisation. Par conséquent, la présente invention se rapporte à des microsphères utilisables pour l'embolisation qui comprennent des microsphères d'alcool polyvinylique réticulées, des suspensions injectables convenables pour l'embolisation qui comprennent les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé et un support liquide convenable, les méthodes d'embolisation prophylactique ou thérapeutique en utilisant ces suspensions injectables et des procédés d'obtention des microsphères d'alcool polyvinylique réticulé.
Malgré les risques et difficultés associés à l'utilisation de particules d'alcool polyvinylique dans l'embolisation, la demanderesse a découvert avec surprise que des microsphères fabriquées à partir d'alcool polyvinylique réticulé sont bien biocompatibles, non-toxiques et sûres dans les protocoles d'embolisation. Par conséquent, la présente invention se rapporte à des microsphères utilisables pour l'embolisation qui comprennent des microsphères d'alcool polyvinylique réticulées, des suspensions injectables convenables pour l'embolisation qui comprennent les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé et un support liquide convenable, les méthodes d'embolisation prophylactique ou thérapeutique en utilisant ces suspensions injectables et des procédés d'obtention des microsphères d'alcool polyvinylique réticulé.
La présente invention décrite ici recouvre des microsphères ayant des diamètres compris entre environ 10 m et 2 000 m, utiles pour l'embolisation, qui comprennent de l'alcool polyvinylique réticulé. Les microsphères de la présente invention peuvent être sous forme de poudres sèches ou d'hydrogel. Selon un mode de réalisation, la présente invention couvre une suspension injectable dans laquelle les microsphères comprennent, sous forme réticulée et d'hydrogel, environ 0,5 % à environ 20 % d'alcool polyvinylique en poids. Selon un autre mode de réalisation, les microsphères dans ladite suspension injectable présentent une gamme de dimen-
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sion étroite ou uniforme, dans laquelle la différence en diamètre entre les microsphères est d'environ 0 m à environ 150 m, de préférence d'environ 0 m à environ 100 m, Selon un autre mode de réalisation, la présente invention se rapporte à une suspension injectable dans laquelle les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé comprennent en outre un promoteur d'adhérence cellulaire, un agent de marquage ou les deux. Selon un autre mode de réalisation encore, la présente invention se rapporte à une suspension injectable dans laquelle les microsphères d'alcool polyvinylique comprennent en outre un agent anti-angiogène.
La présente invention se rapporte également à une suspension injectable convenant à l'embolisation prophylactique ou thérapeutique, qui comprend des microsphères ayant des diamètres compris entre environ 10 m et environ 2 000 m, qui comprennent de l'alcool polyvinylique réticulé et un support liquide convenables. Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention comprend une suspension injectable dans laquelle les microsphères comprennent, sous forme réticulée d'hydrogel, d'environ 0,5 à environ 20 % d'alcool polyvinylique en poids. Selon un mode de réalisation, les microsphères dans ladite suspension injectable présentent un éventail de tailles uniforme ou étroit, la différence de diamètre entre les microsphères est d'environ 0 m à environ 150 m, de préférence d'environ 0 m à environ 100 m. Selon un autre mode de réalisation, la présente invention se rapporte à une suspension injectable dans laquelle les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé comprennent en outre un promoteur d'adhérence cellulaire, un agent de marquage ou les deux. Dans un autre mode de réalisation encore, la présente invention comprend une suspension injectable dans laquelle les microsphères d'alcool polyvinylique comprennent en outre un agent anti-angiogène.
La présente invention se rapporte en outre à un procédé d'embolisation prophylactique ou thérapeutique chez un mammifère qui comprend l'administration du mammifère d'une suspension injectable comprenant une quantité efficace de microsphères, ayant des diamètres compris entre environ 10 m et environ 2 000 m, qui comprennent de l'alcool polyvinylique réticulé. Une quantité efficace desdites microsphères est en général la quantité suffisante pour occlure le vaisseau considéré. En général, cette quantité est comprise entre quelques dizaines à quelques centaines de microsphères. Selon un mode de réalisation préféré, la présente inven- tion se rapporte à une méthode d'embolisation dans laquelle les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé administrées en suspension injectable comprennent d'environ 0,5 % à environ 20 % d'alcool polyvinylique réticulé en poids sous forme d'hydrogel. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention se rapporte à une méthode d'embolisation dans laquelle les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé administrées comprennent en outre un promoteur d'adhérence cellulaire, un
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agent de marquage ou les deux. Selon un autre mode de réalisation, la présente invention se rapporte à une méthode d'embolisation dans laquelle les microsphères d'alcool polyvinylique administrées comprennent en outre un agent anti-angiogène.
La présente invention se rapporte en outre à un procédé d'obtention de microsphères d'alcool polyvinylique réticulé, ayant un diamètre compris entre environ 10 m et environ 2 000 m, qui comprend : a) la dissolution de l'alcool polyvinylique dans une solution acide ; b) l'addition d'un aldéhyde à ladite solution contenant l'alcool polyvinylique ou réciproquement pour former un mélange ; c) l'addition dudit mélange, sous agitation, à une huile contenant d'environ 0,1 à environ 10 % d'un émulsifiant ayant un équilibre hydrophile-hydrophobe ("HLB") inférieur à 5, ou vice-versa pour former une émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans ladite huile ; d) chauffage de ladite émulsion pour condenser ladite aldéhyde sur les chaînes d'alcool polyvinylique pour former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé ; e) l'élimination de ladite huile desdites particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé ; f) la neutralisation dudit aldéhyde actif sur lesdites particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé ; g) le lavage desdites particules sphériques neutralisées d'alcool polyvinylique neutralisé à l'aide de tampons aqueux physiologiques et de préférence, h) stérilisation desdites particules sphériques lavées d'alcool polyvinylique réticulé.
La solution contenant l'alcool polyvinylique utilisé dans ce procédé présente de préférence une concentration en alcool polyvinylique d'environ 0,5 % à environ 20 % (poids/volume).
4. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Les microsphères utilisables dans l'embolisation qui comprennent de l'alcool polyvinylique, des suspensions injectables convenables pour l'embolisation qui comprennent les microsphères d'alcool polyvinylique, les méthodes d'embolisation thérapeutique et prophylactique en utilisant ces suspensions injectables et les procédés d'obtention des microsphères d'alcool polyvinylique vont être décrits ci-dessous.
Les microsphères utilisables dans l'embolisation qui comprennent de l'alcool polyvinylique, des suspensions injectables convenables pour l'embolisation qui comprennent les microsphères d'alcool polyvinylique, les méthodes d'embolisation thérapeutique et prophylactique en utilisant ces suspensions injectables et les procédés d'obtention des microsphères d'alcool polyvinylique vont être décrits ci-dessous.
Dans la présente description, "microsphères" désigne des particules solides insolubles qui peuvent être mises en suspension dans des liquides biologiques ou biologiquement compatibles et qui présentent, à l'examen microscopique une forme sensiblement sphérique ou sphéroïdale (ellipsoïdale). On définit une sphère comme
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étant un volume qui présente la plus petite surface externe. La surface des microsphères semble lisse sous un grossissement inférieur à 1000 fois.
Dans la présente demande, "particules irrégulières" désigne des particules solides insolubles qui, à l'examen microscopique, présentent une forme qui n'est pas sensiblement sphérique ou sphéroïdale (ellipsoïdale). La forme des particules irrégulières est souvent le résultat du fractionnement d'une particule solide de plus grande taille. Chacune des particules irrégulières semble non uniforme par sa forme par rapport aux microsphères. En outre, contrairement aux microsphères, les particules irrégulières ont des surfaces rugueuses. La longueur, l'épaisseur et la largeur des particules irrégulières n'est pas uniforme ; elles présentent des angles et des protubérances sur leur surface. Ces particules semblent également irrégulières dans leur capacité à transmettre la lumière à l'examen microscopique, selon l'épaisseur des particules en des endroits particuliers.
L'utilisation de particules irrégulières pour l'embolisation présente certains inconvénients. D'abord, les sphères sont définies par leur diamètre. Les particules irrégulières ne peuvent pas être bien définies géométriquement sauf par leur volume total et elles n'ont pas de dimensions réelles. Par conséquent, les particules irrégulières ne peuvent pas être tamisées avec précision pour obtenir une distribution de taille uniforme ni même dans une fourchette étroite. Il en résulte qu'il est difficile d'occlure convenablement et complètement le lumen artériel en utilisant les particules irrégulières car elles ne permettent pas d'établir un contact complet avec toute la surface de l'artère qui est cylindrique. En outre, les particules irrégulières bloquent parfois le lumen du cathéter selon leur orientation spatiale à l'intérieur du lumen d'un cathéter. En outre, du fait de la surface rugueuse des particules irrégulières et de l'éventualité que ces particules puissent se fractionner du fait de phénomènes d'attrition, il peut se produire une formation de particules de très petite dimension à partir de particules irrégulières. Lorsqu'il se produit une formation de ces particules de très petite dimension au cours de la manipulation ou de l'administration in vivo, il peut se produire une embolisation pulmonaire accidentelle, qui est une complication potentiellement fatale. En outre, les particules irrégulières ont des surfaces spécifiques importantes par rapport à leur volume. Ils ont tendance à former des grumeaux ou des agrégats qui sont responsables du colmatage du cathéter et d'une embolisation proximale indésirable.
Par contre, l'utilisation de microsphères selon la présente invention dans l'embolisation présente certains avantages. Par exemple, du fait de leur forme sphérique ou sensiblement sphérique, les microsphères peuvent convenablement et complètement occlure le lumen artériel car elles permettent d'établir un contact complet avec la totalité de la surface de l'artère qui est cylindrique. En outre, les
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microsphères de la présente invention peuvent être facilement calibrées et des échantillons ou suspensions renfermant ces microsphères ne peuvent pas bloquer ni colmater des cathéters car elles ont toujours les mêmes dimensions quelle que soit leur orientation spatiale dans le cathéter. En outre, du fait de leur surface lisse, il ne se produit aucune attrition et il ne se produira pas de formation de particules de petite dimension à partir des microsphères, ce qui évite l'éventualité de complications fatales comme l'embolisation pulmonaire. En outre, les microsphères peuvent seulement interagir les unes avec les autres en un seul point et ce contact n'est pas suffisamment important pour provoquer l'agrégation par interaction de surface.
L'invention décrite ici couvre les microsphères ayant un diamètre compris entre environ 10 pm et environ 2 000 m, utilisables pour l'embolisation qui comprennent de l'alcool polyvinylique réticulé. Les diamètres préférés selon la présente invention dépendent du type d'embolisation et peuvent être facilement déterminés par les spécialistes. Les microsphères de la présente invention peuvent être sous la forme de poudres sèches ou d'hydrogel. Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention comprend des microsphères, qui comprennent sous forme réticulée et d'hydrogel, d'environ 0,5 % à environ 20 % en poids d'alcool polyvinylique réticulé. Dans d'autres modes de réalisation, les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé peuvent en outre renfermer un ou plusieurs promoteurs d'adhérence cellulaire, un agent de marquage ou un agent anti-angiogène.
La présente invention englobe également une suspension injectable convenable pour l'embolisation, qui comprend des microsphères d'alcool polyvinylique réticulé, ayant un diamètre compris entre environ 10 um et environ 2 000 m et un support liquide convenable. Selon un mode de réalisation préféré, les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé de ladite suspension injectable ont un éventail de tailles particulaires uniformes ou étroite, la différence de diamètre entre les microsphères étant d'environ 0 m à environ 150 m, de préférence entre environ 0 m et environ 100 m. Selon un autre mode de réalisation, la présente invention ouvre une suspension injectable dans laquelle les microsphères sont constituées d'environ 0,5 % à environ 20 % d'alcool polyvinylique en poids sous forme d'hydrogel, une suspension injectable dans laquelle les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé peuvent en outre comprendre un promoteur d'adhérence cellulaire, un agent de marquage et une solution injectable dans laquelle les microsphères d'alcool polyvinylique et un agent anti-angiogène sont présents.
La présente invention se rapporte en outre à une méthode d'embolisation prophylactique ou thérapeutique chez un mammifère qui comprend l'administration audit mammifère nécessitant une telle embolisation d'une suspension injectable
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comprenant une quantité efficace de microsphères d'alcool polyvinylique réticulé, ayant un diamètre compris entre environ 10 m et environ 2 000 m et un support liquide convenable. Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention se rapporte à une méthode d'embolisation thérapeutique dans laquelle les microsphères d'alcool polyvinylique dans la suspension injectable administrée comprennent environ 0,5 % à environ 20 % en poids d'alcool polyvinylique réticulé sous forme d'hydrogel. Dans d'autres modes de réalisation, des microsphères d'alcool polyvinylique réticulées administrées dans ladite méthode d'embolisation prophylactique ou thérapeutique peut en outre renfermer un ou plusieurs promoteurs d'adhérence cellulaire, un agent de marquage et un agent anti-angiogène.
La présente invention se rapporte en outre à un procédé de préparation de microsphères d'alcool polyvinylique réticulé ayant des diamètres compris entre environ 10 m et environ 2 000 m. Diverses solutions acides, aldéhydes, huiles, émulsifiants, vitesses d'agitation, conditions de chauffage et méthodes d'élimination de l'huile peuvent être utilisées dans le procédé comme décrit ci-après. Selon d'autres modes de réalisation, la présente invention se rapporte à un procédé de préparation de microsphères d'alcool polyvinylique réticulé comprenant en outre l'addition d'un promoteur d'adhérence cellulaire à la solution d'alcool polyvinylique acide avant l'addition de l'aldéhyde ; un procédé comprenant en outre l'absorption d'un agent marqueur dans les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé ; et à un procédé comprenant en outre l'absorption d'un agent anti-angiogène dans les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé.
Pour la commodité de l'exposé non à titre non limitatif, la description détaillée qui va suivre a été divisée en sous-chapitres suivants.
4.1. Microsphères d'alcool polyvinylique
L'alcool polyvinylique est un polymère obtenu à partir d'acétates de polyvinyle en remplaçant les groupes acétate par les groupes hydroxyle. En tant qu'exemples d'autres noms de l'alcool polyvinylique, on peut citer à titre non limitatif Akwa Tears, Elvanol, Gelvatol, Lipuifilm, Mowiol, Polyviol, Sno Tears, Vinarol et Vinol (The Merck Index. 12ème éd., Merck & Co., Inc., 1996, p.1308). Tous ces synonymes entrent dans le cadre de la présente invention. On peut synthétiser l'alcool polyvinylique selon les méthodes décrites dans Hermann, Haehnel, Ber, 60:1658 (1927)); Schildknecht, Vinyl and Related Polymers (Wiley, New York, 1952) ; Staudinger et al., Ber. 60:1782 (1972) ; Prakt, Chem., 155:261 (1940) ; Marvel, J.
L'alcool polyvinylique est un polymère obtenu à partir d'acétates de polyvinyle en remplaçant les groupes acétate par les groupes hydroxyle. En tant qu'exemples d'autres noms de l'alcool polyvinylique, on peut citer à titre non limitatif Akwa Tears, Elvanol, Gelvatol, Lipuifilm, Mowiol, Polyviol, Sno Tears, Vinarol et Vinol (The Merck Index. 12ème éd., Merck & Co., Inc., 1996, p.1308). Tous ces synonymes entrent dans le cadre de la présente invention. On peut synthétiser l'alcool polyvinylique selon les méthodes décrites dans Hermann, Haehnel, Ber, 60:1658 (1927)); Schildknecht, Vinyl and Related Polymers (Wiley, New York, 1952) ; Staudinger et al., Ber. 60:1782 (1972) ; Prakt, Chem., 155:261 (1940) ; Marvel, J.
Am. Soc., 60 :1045 (1938); McDowell, J. Am. Soc., 62 :415 (1940) ; Marvel, J.
Am. Soc., 65 :1710 (1943) ; Leeds, Encyclopedia of Chemical Technology (KirkOthmer ed.), 21:353-368 (Wiley-Interscience, New York, 2ème éd., 1970) ; Polyvinyl Alcohol (Finch Ed. ), p. 640 (Wiley, New York, 1973) ; et Dunn, Chem. &
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Ind. (Londres), pp.801-806 (1980). L'alcool polyvinylique peut également être obtenu de la part de fournisseurs du commerce en produits chimiques tels que Aldrich, Fluka et Sigma.
La présente invention fournit des microsphères d'alcool polyvinylique contenant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : 1) sensiblement sphériques ; 2) sensiblement uniformes par la forme et par la taille ; ne s'agglomèrent pas par l'interaction de surface ; et 4) le diamètre des sphères pouvant être facilement calibré.
Les microsphères d'alcool polyvinylique ayant un diamètre compris entre environ 10 m et environ 2 000 m entrent également dans le cadre de la présente invention. Les microsphères de la présente invention peuvent être sous forme de poudre sèche ou d'hydrogel. Selon un mode de réalisation, les microsphères d'hydrogel réticulé de la présente invention comprennent environ 0,5 % à environ 20 % en poids d'alcool polyvinylique réticulé.
La présente invention se rapporte également à des microsphères d'alcool polyvinylique qui comprennent en outre un promoteur d'adhérence cellulaire, un agent de marquage ou les deux. Ces promoteurs d'adhérence cellulaire comprennent à titre non limitatif, CM dextrane, collagène, DEAE dextrane, gélatine, glucosaminoglycanes, fibronectine, lectines, polycations, un agent d'adhérence cellulaire biologique naturel ou un agent d'adhérence cellulaire biologique synthétique. Dans un mode de réalisation préféré, le promoteur d'adhérence cellulaire est choisi dans le groupe consistant en CM dextrane, collagène et DEAE dextrane.
Les agents marqueurs utilisables dans le cadre de la présente invention comprennent à titre non limitatif, les colorants, les agents d'imagerie et les agents de contraste. En tant que colorants chimiques utilisables dans le cadre de la présente invention, qui permettent la visualisation directe des microsphères, on peut citer à titre non limitatif le bleu Cibacron et le rouge Procion HE-3B. Les exemples d'agents d'imagerie qu'on peut utiliser dans la présente invention comprennent, à titre non limitatif, des agents pour l'imagerie à résonance magnétique tels que erbium, gadolinium et magnétite. Selon un mode de réalisation préféré, on utilise un agent d'imagerie à base de magnétite, comme par exemple le ferrofluide. En tant qu'exemples d'agents de contraste utilisables dans le cadre de la présente invention, on peut citer à titre non limitatif les sels de baryum ou d'iode et l'acide amino-3triiodo-2,4,6-benzoïque. L'utilisation et la préparation de ces colorants, agents d'imagerie et agents de contraste figurent dans les brevets U.S. N 5 635 215,5 648 100 ; et dans Boschetti, Biochem-Biophys. Meth. 19 : (1989) et Boschetti et al., Bull. Sec. Chim., France, 1986, N 4), dont les contenus sont incorporés ici à titre de référence.
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Dans le cas de sels de baryum ou de magnétite, on peut les introduire directement sous forme pulvérulente dans la solution initiale d'alcool polyvinylique dans le procédé de préparation de microsphères d'alcool polyvinylique selon la présente invention. Il est également possible d'incorporer ces agents de marquage dans les microsphères après leur synthèse. Ceci peut être effectué, par exemple, en greffant des marqueurs fluorescents comme l'érythrosine ou la fluorescéine ou leurs dérivés (FITC, EITC et similaire).
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention se rapporte à des microsphères d'alcool polyvinylique réticulé comprenant en outre un agent antiangiogène.
Les agents anti-angiogène utilisables dans le cadre de la présente invention comprennent à titre non limitatif AGM-1470 (TNP-470), les stéroïdes angiostatiques, l'angiostatine, les anticorps contre avp3, les anticorps contre bFGF, les anticorps contre IL-1, les anticorps contre TNF-a, les anticorps anti-VEGF, l'auronofine, l'azathioprine, le BB-94 et le BB-2516, les récepteurs basiques solubles dans FGF, le carboxyamido-trizole (CAI), les inhibiteurs dérivés de cartilage (CDI), la chitine, la chloroquine, CM 101, la cortisone/héparine, la cortisone/hyaluroflan, la cortexolone/héparine, CT-2584, le cyclophosphamide, la cyclosporine A, la dexaméthasone, le diclofenac/hyaluronan, la protéine basique principale éosinophile, les peptides fibronectine, les facteurs d'inhibition d'angiogénèse dérivés du Gliome (GD-AIF), GM 1474, le chlorure d'or, le thiomalate d'or, les héparinases, le hyaluronan (les espèces de haut et bas poids moléculaires), l'hydrocortisone-béta-cyclodextrane, l'ibuprofène, l'indométhacine, l'interféron-alpha, protéine 10 inductible interférongamma, l'interféron-gamma, IL-1, IL-2, IL-4, IL-12, laminine, levamisole, linomide, LM609, martmastat (BB-2516), médroxyprogestérone, méthotrexate, minocycline, oxyde nitrique, octréotide (analogue de la somatostatine), D-penicillamine, polysulfate de pentosane, protéine apparentée à la proliférine placentaire, inhibiteur de la RNase placentaire, inhibiteur d'activateur de plasminogène (PAIs), facteur plaquettaire 4 (PF4), prednisolone, prolactine (fragment 16-kDa), protéine apparentée à la proliférine, inhibiteur de la synthase de prostaglandine, protamine, rétinoïdes, somatostatine, substance P, suramine, SU101, tecogalan sodique (05-4152), tétrahydrocortisol-sthrombospondines (TSPs), inhibiteur tissulaire de métalloprotéinases (TIMP 1,2, 3), thalidomide, 3-aminothalidomide, 3-hydroxythalidomide, métabolites ou produits d'hydrolyse de la thalidomide, 3-aminothalidomide, 3-hydroxy- thalidomide, vitamine 1 et fluides vitreux. Selon un autre mode de réalisation préféré, l'agent anti-angiogène est choisi parmi le groupe consistant en thalidomide, 3-aminothalidomide, 3-hydroxythalidomide et métabolites ou produits d'hydrolyse de thalidomide, 3-aminothalidomide, 3-hydroxythalidomide. Dans un mode de réali-
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sation préféré, l'agent anti-angiogène est le thalidomide. Des agents anti-angiogène ci-dessus sont décrits dans les brevets U.S. N 5 593 990 ; 5 629 327 et 5 712 291 ; Norrby, APMIS, 1997, 105:417-437 ; O'Reilly, Investigational New Drugs, 1997, 15:5-13 et J. Nat'l Cancer Insti., 1996, 88(12): 786-788 dont les teneurs sont incorporées ici à titre de référence.
Les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé de la présente invention peuvent être stockées et conservées sous forme de poudres sèches ou sous forme d'hydrogel en suspension dans un support liquide convenable.
4. 2. Suspensions injectables comprenant des microsphères d'alcool polyvinylique
La présente invention se rapporte à une suspension injectable convenable pour l'embolisation, qui comprend des microsphères, ayant des diamètres compris entre environ 10 um et environ 2 000 m, utilisables pour l'embolisation et un support convenable. De préférence, la suspension injectable est stérile.
La présente invention se rapporte à une suspension injectable convenable pour l'embolisation, qui comprend des microsphères, ayant des diamètres compris entre environ 10 um et environ 2 000 m, utilisables pour l'embolisation et un support convenable. De préférence, la suspension injectable est stérile.
Les diverses microsphères particulières préférées d'alcool polyvinylique décrites dans le paragraphe 4. 1. peuvent être utilisées dans la suspension injectable.
Les ensembles contenant des suspensions injectables prêtes à l'emploi ou les microsphères d'alcool polyvinylique décrites dans le paragraphe 4.1. ci-dessus sous forme de poudres et du ou des liquides ou solutions physiologiquement acceptables comme supports qui peuvent solubiliser les microsphères d'alcool polyvinylique entrent dans le cadre de la présente invention. Les supports liquides convenables pouvant servir pour les suspensions injectables de la présente invention comprennent les liquides ou solutions biologiques et les liquides ou solutions qui sont biologiquement compatibles ou physiologiquement acceptables. Comme exemples de tels liquides ou solutions, on peut citer à titre non limitatif des solutions aqueuses, salines et les solutions physiologiques qui contiennent des sucres ou similaires. Les ensembles peuvent également renfermer des promoteurs d'adhérence cellulaire, des agents de marquage ou des agents anti-angiogène ou leurs mélanges. Ces ensembles peuvent en outre renfermer des moyens d'injection tels qu'une aiguille, un cathéter, des agents de contraste et des colorants physiologiques tels que bleu de méthylène.
4. 3. Méthode d'embolisation en utilisant des suspensions injectables comprenant des microsphères d'alcool polyvinylique
La présente invention se rapporte à une méthode d'embolisation prophylactique ou thérapeutique, provisoire ou définitive chez le mammifère qui comprend l'administration audit mammifère nécessitant une telle embolisation d'une suspension injectable comprenant une quantité efficace de microsphères ayant des diamètres compris entre environ 10 m et environ 2 000 m, convenant pour l'embolisation dans laquelle lesdites microsphères comprennent de l'alcool polyvinylique réticulé.
La présente invention se rapporte à une méthode d'embolisation prophylactique ou thérapeutique, provisoire ou définitive chez le mammifère qui comprend l'administration audit mammifère nécessitant une telle embolisation d'une suspension injectable comprenant une quantité efficace de microsphères ayant des diamètres compris entre environ 10 m et environ 2 000 m, convenant pour l'embolisation dans laquelle lesdites microsphères comprennent de l'alcool polyvinylique réticulé.
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Selon un mode de réalisation préféré, le mammifère subissant l'embolisation est un être humain.
Les différentes suspensions spécifiques et préférées comprenant les microsphères d'alcool polyvinylique qui sont décrites dans les paragraphes 4.1. et 4.2. peuvent être utilisées dans la méthode d'embolisation de la présente invention.
Les états et les états maladifs qui peuvent être prévenus ou traités par la méthode d'embolisation de la présente invention comprennent à titre non limitatif les tumeurs pleines, les malformations vasculaires et les événements ou processus hémorragiques. En ce qui concerne les tumeurs, la présente méthode d'embolisation qui peut être utilisée pour soulager la douleur, pour limiter les pertes de sang se produisant au cours des interventions chirurgicales suivant l'embolisation ou pour provoquer une nécrose tumorale et pour soit minimiser soit supprimer la nécessité de l'intervention chirurgicale. Quant aux malformations vasculaires, la présente méthode d'embolisation peut être utilisée pour normaliser la circulation sanguine vers les tissus "normaux", pour aider à la chirurgie et pour limiter les risques d'hémorragie. Quant aux processus ou événements hémorragiques, la méthode d'embolisation de la présente invention peut être utilisée pour diminuer les pertes de sang et pour favoriser la cicatrisation de la ou des ouvertures des artères. En outre, les méthodes d'embolisation de la présente invention peuvent être utilisées comme traitement pré-chirurgical afin de diminuer la circulation sanguine dans les organes riches en sang (par exemple le foie) avant intervention chirurgicale. En tant qu'états particuliers qui peuvent être prévenus ou traités par la méthode d'embolisation de la présente invention, on peut citer à titre non limitatif : tumeurs ou fibroïdes urinaires ; petites hémorragies intestinales, telles que celles qui sont associées aux ulcères de stress, drain chirurgical, anastomoses, ulcère tuberculeux ou ulcère non spécifique, malformation artérioveineuse hépatique symptomatique (AVM) ; cancer colorectal primaire, métastases du foie, métastases osseuses et méningiomes intracraniens.
L'importance de la dose prophylactique ou thérapeutique de microsphères d'alcool polyvinylique de la présente invention varie bien entendu avec la nature, le type, la situation et la sévérité de l'état traité et de la voie d'administration. Elle varie également selon l'âge, le poids et la réponse de chaque patient. Les quantités efficaces de microsphères d'alcool polyvinylique utilisées dans les méthodes d'embolisation de la présente invention reposent sur les doses recommandées connues des spécialistes pour les différents états, maladies ou désordres.
L'expression quantité efficace désigne la quantité des microsphères d'alcool polyvinylique suffisante pour provoquer une amélioration des symptômes et une prolongation de la survie d'un patient. On peut déterminer la toxicité et l'efficacité thérapeutique de telles microsphères d'alcool polyvinylique par la méthode
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d'embolisation standard chez les animaux d'expériences ou celle qui est suffisante pour occlure de manière définitive ou temporaire le lumen vasculaire considéré.
Toute voie d'administration convenable peut être utilisée pour apporter au patient une dose efficace de microsphères d'alcool polyvinylique de la présente invention au site ou à la cible choisie. Par exemple, on peut utiliser une administration parentérale, sous-cutanée, intramusculaire ou similaire. La voie d'administration préférée consiste à administrer au niveau des artères visées à l'aide d'un cathéter.
4. 4. Procédés de préparation des microsphères de l'alcool polyvinylique
La présente invention a pour objet un procédé d'obtention de microsphères d'alcool polyvinylique réticulé ayant un diamètre compris entre environ 10 um et environ 2 000 m, qui comprend : a) la dissolution d'alcool polyvinylique dans une solution acide ; b) l'addition d'un aldéhyde à ladite solution contenant l'alcool polyvinylique pour former un mélange ou vice-versa ; c) l'addition dudit mélange sous agitation, à une huile contenant d'environ 0,1% à environ 10 % d'un émulsifiant ayant un HLB inférieur à 5, ou vice-versa, pour former une émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans ladite huile ; d) le chauffage de ladite émulsion pour condenser ledit aldéhyde sur les chaînes d'alcool polyvinylique et former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé ; e) l'élimination de ladite huile desdites particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé ; f) la neutralisation dudit aldéhyde actif sur lesdites particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé ; g) lavage desdites particules sphériques neutralisées d'alcool polyvinylique réticulé par du tampon aqueux physiologique ; et le cas échéant h) stérilisation desdites particules sphériques lavées d'alcool polyvinylique réticulé. On peut utiliser dans ce procédé diverses solutions acides, aldéhydes, agents contenant des amines, huiles, émulsifiants, vitesses d'agitation, conditions de chauffage et méthode d'élimination de l'huile.
La présente invention a pour objet un procédé d'obtention de microsphères d'alcool polyvinylique réticulé ayant un diamètre compris entre environ 10 um et environ 2 000 m, qui comprend : a) la dissolution d'alcool polyvinylique dans une solution acide ; b) l'addition d'un aldéhyde à ladite solution contenant l'alcool polyvinylique pour former un mélange ou vice-versa ; c) l'addition dudit mélange sous agitation, à une huile contenant d'environ 0,1% à environ 10 % d'un émulsifiant ayant un HLB inférieur à 5, ou vice-versa, pour former une émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans ladite huile ; d) le chauffage de ladite émulsion pour condenser ledit aldéhyde sur les chaînes d'alcool polyvinylique et former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé ; e) l'élimination de ladite huile desdites particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé ; f) la neutralisation dudit aldéhyde actif sur lesdites particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé ; g) lavage desdites particules sphériques neutralisées d'alcool polyvinylique réticulé par du tampon aqueux physiologique ; et le cas échéant h) stérilisation desdites particules sphériques lavées d'alcool polyvinylique réticulé. On peut utiliser dans ce procédé diverses solutions acides, aldéhydes, agents contenant des amines, huiles, émulsifiants, vitesses d'agitation, conditions de chauffage et méthode d'élimination de l'huile.
On peut utiliser divers réactifs et conditions réactionnelles préférés dans le procédé de production de microsphères d'alcool polyvinylique réticulé, comme les spécialistes du domaine le savent. Par exemple, dans l'étape (a), les solutions acide préférés sont les solutions à 0,5 M de H2S04-NaCI et 1 M HCl. Dans l'étape (b), l'aldéhyde préféré est choisi dans le groupe consistant en formaldéhyde, glyoxal, glutaraldéhyde et téréphtalaldéhyde. Plus préférablement, l'aldéhyde est le glutaraldéhyde. Dans l'étape (c) : 1) l'huile préférée est choisie dans le groupe consistant en huiles végétales (par exemple l'huile d'olive, l'huile de maïs, l'huile de tournesol), huiles minérales (par exemple l'huile de paraffine et l'huile de silicone), et les solvants non polaires, et plus préférablement, l'huile est une huile minérale telle que l'huile de paraffine ; l'agent émulsifiant ayant un HLB inférieur à 5 sont de préfé- rence utilisés en des concentrations comprises entre environ 0,05 % et 5 %, et on
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peut les choisir dans le groupe consistant en sorbitan sequioléate, sorbitan trioléate, sorbitan tristéarate, polyéthylène sorbitan monostéarate, cellulose acétate butyrate et tétradécanol. La vitesse d'agitation utilisée dans le procédé de la présente invention dépend de l'équipement d'agitation utilisé et de la taille désirée des microsphères finales. Dans l'étape (d), on effectue de préférence le chauffage à environ 80 C pendant environ 6 heures. Dans l'étape (e), ladite huile est éliminée desdites particules sphériques de l'alcool polyvinylique réticulé en utilisant des agents d'extraction tels que des solvants non polaires légers, des solvants chlorés, l'éther éthylique et du dioxyde de carbone à l'état supercritique, et de préférence on effectue l'extraction à l'aide d'un solvant non polaire léger ou d'un solvant chloré, et plus particulièrement par extraction à l'aide de chlorure de méthylène. A l'étape (f), ledit aldéhyde sur lesdites particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé est de préférence neutralisé par un agent contenant un groupe amine tel que les alcools aminés, par exemple tris, 2-aminoéthanol, aminosorbitol et glucosamine et plus particulièrement par du tampon 0,5 M Tris-HCI (pH 9).
Selon un autre mode de réalisation encore, la présente invention se rapporte à un procédé d'obtention de microsphères d'alcool polyvinylique comprenant l'addition d'un promoteur d'adhérence cellulaire à la solution d'alcool polyvinylique acide avant l'addition de l'aldéhyde. Selon un mode de réalisation préféré, le promoteur d'adhérence cellulaire est choisi dans le groupe consistant en CM dextrane, collagène, DEAE dextrane, gélatine, glucosaminoglycanes, fibronectine, lectines, polycations, un agent d'adhérence cellulaire biologique naturel ou un agent d'adhérence cellulaire biologique synthétique. Selon les modes de réalisation particulièrement préférés, le promoteur d'adhérence cellulaire est choisi dans le groupe consistant en CM dextrane, collagène et DEAE dextrane.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention se rapporte à un procédé de préparation de microsphères d'alcool polyvinylique réticulé comprenant en outre l'absorption d'un agent marqueur dans les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé. De préférence, l'agent marqueur est choisi dans le groupe consistant en un colorant, un agent d'imagerie et un agent de contraste et plus particulièrement l'agent de marquage est un agent d'imagerie tel qu'un ferrofluide.
Selon un autre mode de réalisation encore, la présente invention se rapporte à un procédé d'obtention de microsphères d'alcool polyvinylique comprenant en outre l'absorption d'un agent anti-angiogène dans les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé. Plus préférablement, les agents anti-angiogènes décrits dans les paragraphes 4.1. ci-dessus peuvent être utilisés.
D'autres objets et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples suivants donnés à titre illustratif et non limitatif.
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5. EXEMPLES Produits
Tous les réactifs chimiques y compris l'alcool polyvinylique proviennent de chez Aldrich, Europe. Tous les réactifs biologiques tels que les dérivés de dextrane, les facteurs d'adhérence cellulaire, etc. ont été achetés chez Sigma, U.S.A. Le système d'agitation et la machine de tamisage viennent de chez Prolabo, France.
Tous les réactifs chimiques y compris l'alcool polyvinylique proviennent de chez Aldrich, Europe. Tous les réactifs biologiques tels que les dérivés de dextrane, les facteurs d'adhérence cellulaire, etc. ont été achetés chez Sigma, U.S.A. Le système d'agitation et la machine de tamisage viennent de chez Prolabo, France.
Exemple 1 : Préparation de microsphères réticulées comprenant 5 % d'alcool polyvinylique
On dissout 5 g d'alcool polyvinylique dans 75 ml d'une solution de 0,5 M H2S04-0,1 M NaCI sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide et on ajoute ensuite 25 ml de formaldéhyde à la solution. On verse rapidement le mélange résultant dans 500 ml d'huile de paraffine sous agitation contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme une émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique suspendues dans l'huile. On chauffe l'émulsion à environ 80 C pendant au moins 6 heures pour obtenir la condensation du formaldéhyde sur les chaînes d'alcool polyvinylique et former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé. On règle la dimension particulaire par la vitesse d'agitation de l'émulsion. Par exemple, pour obtenir des microsphères ayant un diamètre de l'ordre de 300 m (dimension moyenne), on maintient la vitesse d'agitation à environ 250 tpm.
On dissout 5 g d'alcool polyvinylique dans 75 ml d'une solution de 0,5 M H2S04-0,1 M NaCI sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide et on ajoute ensuite 25 ml de formaldéhyde à la solution. On verse rapidement le mélange résultant dans 500 ml d'huile de paraffine sous agitation contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme une émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique suspendues dans l'huile. On chauffe l'émulsion à environ 80 C pendant au moins 6 heures pour obtenir la condensation du formaldéhyde sur les chaînes d'alcool polyvinylique et former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé. On règle la dimension particulaire par la vitesse d'agitation de l'émulsion. Par exemple, pour obtenir des microsphères ayant un diamètre de l'ordre de 300 m (dimension moyenne), on maintient la vitesse d'agitation à environ 250 tpm.
On recueille l'hydrogel de microsphères d'alcool polyvinylique par filtration.
En variante, on peut recueillir l'hydrogel de microsphères d'alcool polyvinylique par centrifugation ou par simple décantation. On extrait l'huile résiduelle à l'aide de solvants non polaires ou de solvants chlorés tels que le chlorure de méthylène. On traite ensuite les microsphères obtenues débarrassées de l'huile à l'aide d'un tampon tris-HCl 0,5 M (pH 9) pendant une nuit à température ambiante pour neutraliser les aldéhydes en excès.
Enfin, on lave les microsphères d'alcool polyvinylique à l'aide de tampons aqueux physiologiques, on les tamise au diamètre choisi, les stérilise et les stocke sous forme de suspensions liquides. On peut utiliser ce produit pour des opérations d'embolisation.
Exemple 2 : Préparation de microsphères réticulées comprenant 20 % d'alcool polyvinylique
On dissout 20 g d'alcool polyvinylique dans 75 ml d'une solution de 0,5 M H2S04-0,1 M de NaCl sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide et on ajoute ensuite 25 ml de formalaldéhyde à la solution. On verse rapidement le mélange résultant dans 500 ml d'huile de paraffine sous agitation contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme
On dissout 20 g d'alcool polyvinylique dans 75 ml d'une solution de 0,5 M H2S04-0,1 M de NaCl sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide et on ajoute ensuite 25 ml de formalaldéhyde à la solution. On verse rapidement le mélange résultant dans 500 ml d'huile de paraffine sous agitation contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme
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une émulsion comprenant des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans l'huile. On chauffe l'émulsion à environ 80 C pendant au moins 6 heures pour obtenir la condensation du formaldéhyde sur les chaînes d'alcool polyvinylique et former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé.
La régulation des dimensions particulaires, l'isolation des microsphères, l'extraction de l'huile, la neutralisation des aldéhydes, le lavage des microsphères, le tamisage et la stérilisation sont effectués comme dans l'exemple 1.
Exemple 3 : Préparation des microsphères réticulées comprenant 10 % en poids d'alcool polyvinylique
On dissout 10 g d'alcool polyvinylique dans 75 ml d'une solution 0,5 M H2S04-0,1 M NaCl sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide et on ajoute 25 ml d'une solution aqueuse à 25 % de glutaraldéhyde à la solution. On verse rapidement le mélange dans 500 ml d'huile de paraffine sous agitation contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme une émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans l'huile. On chauffe l'émulsion à environ 80 C pendant au moins 6 heures pour obtenir la condensation du glutaraldéhyde sur les chaînes d'alcool polyvinylique et pour former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé.
On dissout 10 g d'alcool polyvinylique dans 75 ml d'une solution 0,5 M H2S04-0,1 M NaCl sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide et on ajoute 25 ml d'une solution aqueuse à 25 % de glutaraldéhyde à la solution. On verse rapidement le mélange dans 500 ml d'huile de paraffine sous agitation contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme une émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans l'huile. On chauffe l'émulsion à environ 80 C pendant au moins 6 heures pour obtenir la condensation du glutaraldéhyde sur les chaînes d'alcool polyvinylique et pour former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé.
La régulation de la dimension particulaire, de l'isolation des microsphères, l'extraction de l'huile, la neutralisation des aldéhydes, le lavage des microsphères, le tamisage et la stérilisation sont effectués comme décrit dans l'exemple 1.
Exemple 4 : de microsphères réticulées comprenant 10 % d'alcool poly- vinylique
On dissout 10 g d'alcool polyvinylique dans 85 ml d'une solution 0,5 M H2S04-0,1 M NaCl sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide et on ajoute alors 15ml d'une solution aqueuse à 25 % de glyoxal à la solution. On verse rapidement le mélange dans 500 ml d'huile de paraffine sous agitation contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme une émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans l'huile. On chauffe l'émulsion à environ 80 C pendant environ 6 heures pour obtenir la condensation du glyoxal sur les chaînes d'alcool polyvinylique et pour former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé.
On dissout 10 g d'alcool polyvinylique dans 85 ml d'une solution 0,5 M H2S04-0,1 M NaCl sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide et on ajoute alors 15ml d'une solution aqueuse à 25 % de glyoxal à la solution. On verse rapidement le mélange dans 500 ml d'huile de paraffine sous agitation contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme une émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans l'huile. On chauffe l'émulsion à environ 80 C pendant environ 6 heures pour obtenir la condensation du glyoxal sur les chaînes d'alcool polyvinylique et pour former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé.
Le contrôle de la dimension particulaire, l'isolation des microsphères, l'extraction de l'huile, la neutralisation des aldéhydes, le lavage des microsphères, le tamisage et la stérilisation sont effectués comme décrit dans l'exemple 1.
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Exemple 5 : des microsphères d'alcool polyvinylique contenant du collagène
On dissout 10 g d'alcool polyvinylique dans 75 ml d'une solution de 0,5 M H2S04-0,1 M NaCI sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. A cette solution, on ajoute 10 ml d'une solution à 2 % de colla- gène dans l'eau sous agitation puis 15 ml d'une solution aqueuse à 50 % de glutaral- déhyde. On verse rapidement le mélange obtenu dans 500 ml d'huile de paraffine sous agitation contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme une émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans l'huile. On chauffe l'émulsion à environ 80 C pendant au moins 6 heures pour obte- nir la condensation du glutaraldéhyde sur les chaînes d'alcool polyvinylique et former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé.
On dissout 10 g d'alcool polyvinylique dans 75 ml d'une solution de 0,5 M H2S04-0,1 M NaCI sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. A cette solution, on ajoute 10 ml d'une solution à 2 % de colla- gène dans l'eau sous agitation puis 15 ml d'une solution aqueuse à 50 % de glutaral- déhyde. On verse rapidement le mélange obtenu dans 500 ml d'huile de paraffine sous agitation contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme une émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans l'huile. On chauffe l'émulsion à environ 80 C pendant au moins 6 heures pour obte- nir la condensation du glutaraldéhyde sur les chaînes d'alcool polyvinylique et former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé.
Le contrôle de la dimension particulaire, l'isolation des microsphères, l'extraction de l'huile, la neutralisation des aldéhydes, le lavage des microsphères, le tamisage et la stérilisation sont effectués comme décrit dans l'exemple 1.
Exemple 6 : Préparation de microsphères d'alcool polyvinylique contenant du DEAE dextrane
On dissout 10 g d'alcool polyvinylique dans 75 ml d'une solution 0,5 M H2S04-0,1 M NaCI sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. A cette solution, on ajoute 10 ml de dextrane DEAE à 1 % dans l'eau sous agitation, puis 15 ml d'une solution aqueuse à 50 % de glutaral- déhyde. On verse rapidement le mélange obtenu dans 500 ml d'huile de paraffine sous agitation contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme une émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans l'huile. On chauffe l'émulsion à environ 80 C pendant au moins 6 heures pour obte- nir la condensation de glutaraldéhyde sur les chaînes d'alcool polyvinylique et pour former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé.
On dissout 10 g d'alcool polyvinylique dans 75 ml d'une solution 0,5 M H2S04-0,1 M NaCI sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. A cette solution, on ajoute 10 ml de dextrane DEAE à 1 % dans l'eau sous agitation, puis 15 ml d'une solution aqueuse à 50 % de glutaral- déhyde. On verse rapidement le mélange obtenu dans 500 ml d'huile de paraffine sous agitation contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme une émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans l'huile. On chauffe l'émulsion à environ 80 C pendant au moins 6 heures pour obte- nir la condensation de glutaraldéhyde sur les chaînes d'alcool polyvinylique et pour former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé.
Le contrôle de la dimension particulaire, l'isolation des microsphères, l'extraction de l'huile, la neutralisation des aldéhydes, le lavage des microsphères, le tamisage et la stérilisation sont effectués comme décrit dans l'exemple 1.
Exemple 7 : Préparation des microsphères d'alcool polyvinylique contenant du CM dextrane
On dissout 10 g d'alcool polyvinylique dans 75 ml d'une solution de 0,5 M H2S04-0,1 M NaCl sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. A cette solution, on ajoute 10 ml de CM dextrane à 1 % dans l'eau sous agitation, puis 15ml d'une solution aqueuse à 50 % de glutaraldéhyde. On verse rapidement le mélange obtenu dans 500 ml d'huile de paraffine sous agitation contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme une
On dissout 10 g d'alcool polyvinylique dans 75 ml d'une solution de 0,5 M H2S04-0,1 M NaCl sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. A cette solution, on ajoute 10 ml de CM dextrane à 1 % dans l'eau sous agitation, puis 15ml d'une solution aqueuse à 50 % de glutaraldéhyde. On verse rapidement le mélange obtenu dans 500 ml d'huile de paraffine sous agitation contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme une
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émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans l'huile. On chauffe l'émulsion à environ 80 C pendant au moins 6 heures pour obtenir la condensation du glutaraldéhyde sur des chaînes d'alcool polyvinylique et former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé.
Le contrôle de la dimension particulaire, l'isolation des microsphères, l'extraction de l'huile, la neutralisation des aldéhydes, le lavage des microsphères, le tamisage et la stérilisation sont effectués comme décrit dans l'exemple 1.
Exemple 8 : des microsphères d'alcool polyvinylique contenant du colla- gène et du dextrane DEAE
On dissout 10 g d'alcool polyvinylique dans 65 ml d'une solution de 0,5 M H2S04-0,1 M NaCI sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. A cette solution, on ajoute 10 ml de DEAE dextrane à 1 % dans l'eau et 10 ml de collagène à 2 % dans l'eau sous agitation énergique et ensuite on ajoute 15 ml d'une solution aqueuse à 50 % de glutaraldéhyde. On verse rapidement le mélange obtenu dans 500 ml d'huile de paraffine contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme une émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans l'huile. On chauffe l'émulsion à environ 80 C pendant au moins 6 heures pour obtenir la condensation de glutaraldéhyde sur les chaînes d'alcool polyvinylique et ainsi former des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé.
On dissout 10 g d'alcool polyvinylique dans 65 ml d'une solution de 0,5 M H2S04-0,1 M NaCI sous agitation. On agite la suspension jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. A cette solution, on ajoute 10 ml de DEAE dextrane à 1 % dans l'eau et 10 ml de collagène à 2 % dans l'eau sous agitation énergique et ensuite on ajoute 15 ml d'une solution aqueuse à 50 % de glutaraldéhyde. On verse rapidement le mélange obtenu dans 500 ml d'huile de paraffine contenant 2 % de sesquioléate de sorbitan. Dans ces conditions, il se forme une émulsion avec des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans l'huile. On chauffe l'émulsion à environ 80 C pendant au moins 6 heures pour obtenir la condensation de glutaraldéhyde sur les chaînes d'alcool polyvinylique et ainsi former des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé.
Le contrôle de dimension particulaire, l'isolation des microsphères, l'extraction de l'huile, la neutralisation des aldéhydes, le lavage des microsphères, le tamisage et la stérilisation sont effectués comme décrit dans l'exemple 1.
Exemple 9 : de microsphères d'alcool polyvinylique contenant de la magnétite
On introduit 50 ml de microsphères d'alcool polyvinylique obtenues selon les exemples 1 à 8 dans une colonne chromatographique de 16 mm de diamètre et on les lave à l'aide de tampon physiologique. On charge ensuite la colonne d'une suspension colloïdale de ferrofluide (très petites particules de magnétite) à un débit de 10 ml/heure. Les particules de magnétite s'adsorbent sur le réseau d'hydrogel d'alcool polyvinylique et sont piégées de manière définitive. On utilise les microsphères obtenues pour des opérations d'embolisation ordinaire et on peut les suivre par imagerie en résonance magnétique.
On introduit 50 ml de microsphères d'alcool polyvinylique obtenues selon les exemples 1 à 8 dans une colonne chromatographique de 16 mm de diamètre et on les lave à l'aide de tampon physiologique. On charge ensuite la colonne d'une suspension colloïdale de ferrofluide (très petites particules de magnétite) à un débit de 10 ml/heure. Les particules de magnétite s'adsorbent sur le réseau d'hydrogel d'alcool polyvinylique et sont piégées de manière définitive. On utilise les microsphères obtenues pour des opérations d'embolisation ordinaire et on peut les suivre par imagerie en résonance magnétique.
Exemple 10 : d'alcool polyvinylique imprégnées d'inhibiteurs d'angiogénèse
On déshydrate des microsphères d'alcool polyvinylique obtenues selon les exemples 1 à 8 par lavage répété à l'éthanol pour éliminer l'eau. On élimine l'éthanol par lavage à l'acétone et enfin, on déshydrate les microsphères d'alcool polyvinylique
On déshydrate des microsphères d'alcool polyvinylique obtenues selon les exemples 1 à 8 par lavage répété à l'éthanol pour éliminer l'eau. On élimine l'éthanol par lavage à l'acétone et enfin, on déshydrate les microsphères d'alcool polyvinylique
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sous azote sec. On prépare une solution aqueuse à 10 mg/ml de thalidomide et on mélange 1 g de microsphères d'alcool polyvinylique sèches avec 12 ml de la solution de médicament. On agite la suspension doucement pendant 2 heures. Les microsphères sèches gonflent tout en absorbant le médicament en solution. On utilise les microsphères obtenues imprégnées de médicament dans des opérations d'embolisation ordinaires.
Exemple 11 : Absorption de médicaments par échange ionique sur microsphères d'alcool polyvinylique
Des microsphères d'alcool polyvinylique obtenues selon les exemples 6 et 8 contiennent environ 80 umoles de groupes cationiques qui peuvent absorber des molécules anioniques par échange ionique. On équilibre les microsphères à l'aide d'un tampon 10 mM tris HCI (pH 7,5) dans lequel les molécules considérées, par exemple, les agents anti-angiogène ou anti-inflammatoires ont été préalablement dissous. Dans ces conditions, la molécule considérée est adsorbée par un effet d'échange ionique et les microsphères obtenues peuvent être utilisées dans des opérations d'embolisation ordinaires.
Des microsphères d'alcool polyvinylique obtenues selon les exemples 6 et 8 contiennent environ 80 umoles de groupes cationiques qui peuvent absorber des molécules anioniques par échange ionique. On équilibre les microsphères à l'aide d'un tampon 10 mM tris HCI (pH 7,5) dans lequel les molécules considérées, par exemple, les agents anti-angiogène ou anti-inflammatoires ont été préalablement dissous. Dans ces conditions, la molécule considérée est adsorbée par un effet d'échange ionique et les microsphères obtenues peuvent être utilisées dans des opérations d'embolisation ordinaires.
La portée de la présente invention n'est pas limitée par les modes de réalisation particuliers décrits. Bien entendu, d'autres variantes de la présente invention outre celles déjà décrites ici sont apparentes aux spécialistes et peuvent être déduites de la description ci-dessus. Ces modifications entrent dans le cadre de la présente invention et des revendications en annexe.
Claims (39)
1.- Microsphères utilisables pour l'embolisation dans lesquelles lesdites microsphères comprennent de l'alcool polyvinylique réticulé et présentent un diamètre compris entre environ 10 m et environ 2 000 m.
2. - Les microsphères selon la revendication 1, dans lesquelles lesdites microsphères sont sensiblement sphériques.
3. - Les microsphères selon la revendication 1 ou 2, dans lesquelles lesdites microsphères sont de taille et de forme sensiblement uniformes.
4. - Les microsphères selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquelles le diamètre desdites microsphères est compris entre environ 50 m et environ 1 000 m.
5. - Les microsphères selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lesquelles lesdites microsphères comprennent en outre un promoteur d'adhérence cellulaire.
6.- Les microsphères selon la revendication 5, dans lesquelles le promoteur d'adhérence cellulaire est choisi dans le groupe consistant en CM dextrane, collagène, DEAE dextrane, gélatine, glucosaminoglycanes, fibronectine, lectines, polycations, un agent d'adhérence cellulaire biologique naturel et un agent d'adhérence cellulaire biologique synthétique.
7. - Les microsphères selon la revendication 6, dans lesquelles le promoteur d'adhérence cellulaire est choisi dans le groupe consistant en CM dextrane, collagène et DEAE dextrane.
8.- Les microsphères selon l'une des revendications 1 à 7, dans lesquelles lesdites microsphères comprennent en outre un agent marqueur.
9. - Les microsphères selon la revendication8, dans lesquelles l'agent de marquage est choisi dans le groupe consistant en un colorant, un agent d'imagerie et un agent de contraste.
10.- Les microsphères selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant en outre un agent anti-angiogène.
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11.- Une suspension injectable convenable pour l'embolisation, comprenant des microsphères d'alcool polyvinylique réticulé, ayant un diamètre compris entre environ 10 m et environ 2 000 m, et un support liquide convenable.
12. - Une suspension injectable selon la revendication 11, dans laquelle les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé sont sensiblement sphériques.
13. - La suspension injectable selon la revendication 11ou 12, dans laquelle les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé sont de forme et de taille sensiblement uniformes.
14. - La suspension injectable selon la revendication 11, 12 ou 13, dans laquelle la suspension injectable est stérile.
15. - La suspension injectable selon l'une quelconque des revendications 11 à 14, dans laquelle le diamètre des microsphères d'alcool polyvinylique réticulé est compris entre environ 50 m et environ 1 000 m.
16. - La suspension injectable selon l'une des revendications 11 à 15, dans laquelle les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé dans la suspension injectable sont constitués à environ 0,5 % jusqu'à environ 20 % en poids d'alcool polyvinylique réticulé sous forme d'hydrogel.
17. - Une suspension injectable selon l'une des revendications 11 à 16, dans laquelle lesdites microsphères d'alcool polyvinylique réticulé comprennent en outre un promoteur d'adhérence cellulaire.
18.- La suspension injectable selon la revendication 17, dans laquelle le promoteur d'adhérence cellulaire est choisi dans le groupe consistant en CM dextrane, collagène, DEAE dextrane, gélatine, glucosaminoglycanes, fibronectine, lectines, polycations, un agent d'adhérence cellulaire biologique naturel et un agent d'adhérence cellulaire biologique synthétique.
19. - La suspension injectable selon l'une quelconque des revendications 11 à 18, dans laquelle lesdites microsphères d'alcool polyvinylique réticulé comprennent en outre l'agent de marquage.
20. - La suspension injectable selon la revendication 19, dans laquelle l'agent de marquage est choisi dans le groupe consistant en un colorant, un agent d'imagerie et un agent de contraste.
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21.- La suspension injectable selon l'une quelconque des revendications 11à 20, comprenant en outre un agent anti-angiogène.
22. - Un procédé de préparation de microsphères d'alcool polyvinylique réticulé, présentant un diamètre compris entre environ 10 m et environ 2 000 m, qui comprend : a) la dissolution de l'alcool polyvinylique dans une solution acide ; b) l'addition d'un aldéhyde à ladite solution contenant l'alcool polyvinylique, ou vice-versa, pour former un mélange ; c) l'addition dudit mélange, sous agitation, à une huile contenant environ 0,1% à environ 10 % d'un agent émulsifiant ayant un HLB inférieur à 5, ou vice-versa, pour former une émulsion ayant des gouttelettes d'alcool polyvinylique en suspension dans ladite huile ; d) le chauffage de ladite émulsion pour condenser ledit aldéhyde sur des chaînes d'alcool polyvinylique pour former ainsi des particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé ; e) l'élimination de ladite huile desdites particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé ; f) la neutralisation dudit aldéhyde actif sur lesdites particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé ; et g) le lavage desdites particules sphériques neutralisées d'alcool polyvinylique réticulé à l'aide d'un tampon aqueux physiologique.
23.- Le procédé selon la revendication 22, qui comprend en outre une étape de stérilisation desdites particules sphériques lavées d'alcool polyvinylique réticulé.
24.- Le procédé selon la revendication 22 ou 23, dans lequel dans l'étape (b) l'aldéhyde est choisi dans le groupe consistant en formaldéhyde, glyoxal, glutaraldéhyde et téréphtaldéhyde.
25. - Le procédé de la revendication 24, dans lequel l'aldéhyde est le glutaraldéhyde.
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26. - Le procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 25, dans lequel dans l'étape (c), l'huile est choisie dans le groupe consistant en huile végétale, huile minérale et solvant non polaire.
27. - Le procédé selon la revendication 26, dans lequel l'huile est l'huile de paraffine.
28. - Le procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 27, dans lequel l'étape (c) l'émulsifiant ayant un HLB inférieur à 5 est choisi dans le groupe consistant en sesquioléate de sorbitan, trioléate de sorbitan, tristéarate de sorbitan, polyéthylène sorbitan monostéarate, cellulose acétate butyrate et tétradécanol.
29. - Le procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 28, dans lequel dans l'étape (c), l'émulsifiant est présent à une concentration d'environ 0,05 % à environ 5 %.
30. - Le procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 29, dans lequel dans l'étape (d), le chauffage est effectué à environ 80 C pendant environ 6 heures.
31.- Le procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 30, dans lequel dans l'étape (e), ladite huile est éliminée desdites particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé par extraction à l'aide d'un solvant non polaire léger ou d'un solvant chloré.
32. - Le procédé selon la revendication 31, dans lequel le solvant non polaire léger ou le solvant chloré est le chlorure de méthylène.
33. - Le procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 32, dans lequel dans l'étape (f), ledit aldéhyde actif sur lesdites particules sphériques d'alcool polyvinylique réticulé est neutralisé par un alcool aminé.
34.- Le procédé selon la revendication 33, dans lequel ledit alcool aminé est choisi dans le groupe consistant en Tris,2-aminoéthanol, aminosorbitol et glucosamine.
35. - Le procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 34, comprenant en outre l'addition d'un promoteur d'adhérence cellulaire à la solution d'alcool polyvinylique acide avant l'addition de l'aldéhyde.
36. - Le procédé selon la revendication 35, dans lequel le promoteur d'adhérence cellulaire est choisi dans le groupe consistant en CM dextrane, colla-
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gène, DEAE dextrane, gélatine, glucosaminoglycanes, fibronectine, lectines, polycations, un agent d'adhérence cellulaire biologique naturel, un agent d'adhérence cellulaire biologique synthétique.
37. - Le procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 36, comprenant en outre l'absorption d'un agent de marquage dans les microsphères contenant l'alcool polyvinylique réticulé.
38. - Le procédé selon la revendication 37, dans lequel l'agent de marquage est choisi dans le groupe consistant en un colorant, un agent d'imagerie et un agent de contraste.
39.- Le procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 38, comprenant en outre l'absorption d'un agent anti-angiogène dans les microsphères d'alcool polyvinylique réticulé.
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| FR9813019A FR2784580B1 (fr) | 1998-10-16 | 1998-10-16 | Microspheres de polyvinyl-alcool et procedes de fabrication de celles-ci |
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| AT99953858T ATE262319T1 (de) | 1998-10-16 | 1999-10-15 | Mikrosphären aus polyvinylalkohol sowie verfahren zu deren herstellung |
| AU10396/00A AU1039600A (en) | 1998-10-16 | 1999-10-15 | Polyvinyl alcohol microspheres, and methods for making and therapeutic uses of the same |
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| US09/419,114 US6680046B1 (en) | 1998-10-16 | 1999-10-15 | Method of embolization using polyvinyl alcohol microspheres |
| US10/692,785 US7591993B2 (en) | 1998-10-16 | 2003-10-27 | Polyvinyl alcohol microspheres, and injectable solutions of the same |
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| FR2784580B1 FR2784580B1 (fr) | 2004-06-25 |
Family
ID=33462605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9813019A Expired - Fee Related FR2784580B1 (fr) | 1998-10-16 | 1998-10-16 | Microspheres de polyvinyl-alcool et procedes de fabrication de celles-ci |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6680046B1 (fr) |
| EP (1) | EP1128816B1 (fr) |
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| AT (1) | ATE262319T1 (fr) |
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| ES (1) | ES2219072T3 (fr) |
| FR (1) | FR2784580B1 (fr) |
| WO (1) | WO2000023054A1 (fr) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001072281A3 (fr) * | 2000-03-24 | 2002-02-28 | Biosphere Medical Inc | Microspheres permettant une embolisation active |
| WO2006119968A3 (fr) * | 2005-05-09 | 2007-03-15 | Biosphere Medical S A | Compositions et procedes d'utilisation de microspheres et agents de contraste non ioniques |
| US8142815B2 (en) | 2000-03-20 | 2012-03-27 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for dermal augmentation |
| US8658215B2 (en) | 1998-03-06 | 2014-02-25 | Biospehere Medical, Inc. | Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking |
| US8778333B2 (en) | 2000-03-20 | 2014-07-15 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for tissue construction |
| US8932637B2 (en) | 2000-03-20 | 2015-01-13 | Biosphere Medical. Inc. | Injectable and swellable microspheres for tissue bulking |
| CN114159554A (zh) * | 2021-11-22 | 2022-03-11 | 广州优理氏生物科技有限公司 | 一种纤连蛋白-聚乙烯醇微球的制备方法及其应用 |
Families Citing this family (120)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2784580B1 (fr) | 1998-10-16 | 2004-06-25 | Biosepra Inc | Microspheres de polyvinyl-alcool et procedes de fabrication de celles-ci |
| DK1163019T3 (da) * | 1999-03-25 | 2008-03-03 | Metabolix Inc | Medicinske indretninger og anvendelser af polyhydroxyalkanoatpolymere |
| AU2001241983A1 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-17 | Scimed Life Systems, Inc. | Embolic agents visible under ultrasound |
| ATE310752T1 (de) | 2000-03-13 | 2005-12-15 | Biocure Inc | Biomedizinische artikel aus hydrogel |
| AU2001245660B2 (en) | 2000-03-13 | 2006-06-15 | Biocompatibles Uk Limited | Embolic compositions |
| US6652883B2 (en) | 2000-03-13 | 2003-11-25 | Biocure, Inc. | Tissue bulking and coating compositions |
| US20030212022A1 (en) * | 2001-03-23 | 2003-11-13 | Jean-Marie Vogel | Compositions and methods for gene therapy |
| US20040266983A1 (en) * | 2000-08-17 | 2004-12-30 | Reeve Lorraine E | Purified polyoxyalkylene block copolymers |
| US9080146B2 (en) * | 2001-01-11 | 2015-07-14 | Celonova Biosciences, Inc. | Substrates containing polyphosphazene as matrices and substrates containing polyphosphazene with a micro-structured surface |
| CA2459794C (fr) | 2001-09-12 | 2012-08-21 | Virexx Medical Corp. | Agent d'occlusion vasculaire en phase solide comprenant un agent de liaison plaquettaire immobilise |
| US7094369B2 (en) * | 2002-03-29 | 2006-08-22 | Scimed Life Systems, Inc. | Processes for manufacturing polymeric microspheres |
| US7131997B2 (en) * | 2002-03-29 | 2006-11-07 | Scimed Life Systems, Inc. | Tissue treatment |
| US7462366B2 (en) * | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7053134B2 (en) * | 2002-04-04 | 2006-05-30 | Scimed Life Systems, Inc. | Forming a chemically cross-linked particle of a desired shape and diameter |
| CA2492339A1 (fr) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Boston Scientific Limited | Agents gonflants |
| US20080226723A1 (en) * | 2002-07-05 | 2008-09-18 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable Polymeric Particles for Therapeutic Use in Erectile Dysfunction and Methods of Preparing and Using the Same |
| US7449236B2 (en) | 2002-08-09 | 2008-11-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US7842377B2 (en) * | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US8012454B2 (en) * | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7588825B2 (en) * | 2002-10-23 | 2009-09-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| US7883490B2 (en) * | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| WO2004040972A2 (fr) * | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Biosphere Medical | Microspheres d'hydrogels polymeres associees a des radioisotopes et procedes de production et d'utilisation de celles-ci |
| DE602004010492T2 (de) * | 2003-02-21 | 2008-11-13 | Biocompatibles Uk Ltd., Farnham | Abgabe eines nsaid aus embolischen mitteln |
| CN1794980A (zh) * | 2003-03-24 | 2006-06-28 | 生物领域医疗公司 | 利用逆向热敏聚合物的暂时栓塞 |
| JP2004313759A (ja) * | 2003-03-31 | 2004-11-11 | Toray Ind Inc | 血管塞栓材料 |
| EP2860292B1 (fr) | 2003-05-08 | 2020-07-22 | Tepha, Inc. | Textiles et fibres médicaux en polyhydroxyalkanoate |
| US20050025809A1 (en) * | 2003-07-08 | 2005-02-03 | Tepha, Inc. | Poly-4-hydroxybutyrate matrices for sustained drug delivery |
| US20060287659A1 (en) * | 2003-08-22 | 2006-12-21 | Tepha, Inc. | Polyhydroxyalkanoate nerve regeneration devices |
| WO2005018600A2 (fr) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Cube Medical A/S | Méthode de traitement d'un patient atteint d'une tumeur solide |
| US7976823B2 (en) * | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| US7901770B2 (en) * | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| WO2005046438A2 (fr) * | 2003-11-06 | 2005-05-26 | Pluromed, Inc. | Pince interne pour procedures chirurgicales |
| US7736671B2 (en) * | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US20050238870A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Marcia Buiser | Embolization |
| JP4655505B2 (ja) * | 2004-04-28 | 2011-03-23 | 東レ株式会社 | 架橋生分解性粒子およびその製造方法 |
| US7311861B2 (en) * | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| ATE489058T1 (de) | 2004-06-29 | 2010-12-15 | Inc Biocure | Bandscheiben-nucleus-pulposus-implantat |
| ATE473021T1 (de) * | 2004-08-03 | 2010-07-15 | Tepha Inc | Nichtkräuselnde polyhydroxyalkanoatnähte |
| WO2006013309A1 (fr) * | 2004-08-03 | 2006-02-09 | Biocompatibles Uk Limited | Rélargage de médicaments à partir des agents emboliques |
| WO2006013376A2 (fr) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Biocompatibles Uk Limited | Liberation de medicaments a partir d'agents emboliques |
| US9107850B2 (en) * | 2004-10-25 | 2015-08-18 | Celonova Biosciences, Inc. | Color-coded and sized loadable polymeric particles for therapeutic and/or diagnostic applications and methods of preparing and using the same |
| US9114162B2 (en) | 2004-10-25 | 2015-08-25 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable polymeric particles for enhanced imaging in clinical applications and methods of preparing and using the same |
| AU2005298344B2 (en) | 2004-10-25 | 2011-02-10 | Varian Medical Systems, Inc. | Loadable polyphosphazene-comprising particles for therapeutic and/or diagnostic applications and methods of preparing and using the same |
| US20210299056A9 (en) | 2004-10-25 | 2021-09-30 | Varian Medical Systems, Inc. | Color-Coded Polymeric Particles of Predetermined Size for Therapeutic and/or Diagnostic Applications and Related Methods |
| US8663225B2 (en) * | 2004-11-12 | 2014-03-04 | Medtronic, Inc. | Hydrogel bone void filler |
| US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US7727555B2 (en) * | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7858183B2 (en) * | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| US20070004973A1 (en) * | 2005-06-15 | 2007-01-04 | Tan Sharon M L | Tissue treatment methods |
| US9463426B2 (en) * | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| EP1900381A4 (fr) | 2005-07-01 | 2012-01-11 | Nippon Synthetic Chem Ind | Particules de pva destinées à être utilisées lors de l'embolisation temporaire d'un vaisseau sanguin, procédé pour la production de celles-ci et agent d'embolisation temporaire pour un vaisseau sanguin |
| US20070083219A1 (en) * | 2005-10-12 | 2007-04-12 | Buiser Marcia S | Embolic coil introducer sheath locking mechanisms |
| US8007509B2 (en) * | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
| CA2634176A1 (fr) * | 2005-10-26 | 2007-05-03 | Biocure, Inc. | Implants de disque vertebral a base d'hydrogel comprenant des articles qui peuvent gonfler |
| US20070142859A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
| US8152839B2 (en) * | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US20070142560A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-21 | Young-Ho Song | Block copolymer particles |
| US7501179B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-03-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| US7947368B2 (en) * | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| WO2007085615A1 (fr) * | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Biocompatibles Uk Limited | Procédé de chargement de médicament dans des particules polymères |
| EP1986706B1 (fr) * | 2006-01-30 | 2011-08-17 | Biosphere Medical, Inc. | Particules d'embolisation intravasculaires poreuses et leurs procédés de fabrication |
| US20080033366A1 (en) * | 2006-01-30 | 2008-02-07 | Surgica Corporation | Compressible intravascular embolization particles and related methods and delivery systems |
| US7794755B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-09-14 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparation of swellable and deformable microspheres |
| US8252339B2 (en) | 2006-04-11 | 2012-08-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Medical treatment applications of swellable and deformable microspheres |
| US8062673B2 (en) | 2006-04-11 | 2011-11-22 | E I Du Pont De Nemours And Company | Process for embolization using swellable and deformable microspheres |
| US7838035B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Microsphere powder of high density, swellable, deformable, durable occlusion-forming microspheres |
| US20070299461A1 (en) * | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils and related components, systems, and methods |
| WO2008014065A1 (fr) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Boston Scientific Limited | Particules |
| US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
| US7943683B2 (en) * | 2006-12-01 | 2011-05-17 | Tepha, Inc. | Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers |
| US20080145658A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Freeze Thaw Methods For Making Polymer Particles |
| WO2009046281A2 (fr) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particules injectables |
| US20090111763A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable polymeric particles for bone augmentation and methods of preparing and using the same |
| US20090110738A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable Polymeric Particles for Cosmetic and Reconstructive Tissue Augmentation Applications and Methods of Preparing and Using the Same |
| US20090110730A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable Polymeric Particles for Marking or Masking Individuals and Methods of Preparing and Using the Same |
| US20090110731A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable Polymeric Microparticles for Therapeutic Use in Alopecia and Methods of Preparing and Using the Same |
| US8114436B2 (en) * | 2008-03-25 | 2012-02-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Compositions and methods for delivery of embolics |
| US20110212179A1 (en) * | 2008-10-30 | 2011-09-01 | David Liu | Micro-spherical porous biocompatible scaffolds and methods and apparatus for fabricating same |
| WO2011044236A1 (fr) | 2009-10-06 | 2011-04-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Microsphères d'embolisation biorésorbables |
| CN106913902A (zh) | 2009-11-09 | 2017-07-04 | 聚光灯技术合伙有限责任公司 | 多糖基水凝胶 |
| EP2498764B1 (fr) | 2009-11-09 | 2017-09-06 | Spotlight Technology Partners LLC | Hydrogels fragmentés |
| GB201008843D0 (en) * | 2010-05-27 | 2010-07-14 | Aubin Ltd | Method and composition |
| US9232805B2 (en) | 2010-06-29 | 2016-01-12 | Biocure, Inc. | In-situ forming hydrogel wound dressings containing antimicrobial agents |
| CN101885852B (zh) * | 2010-07-07 | 2012-01-11 | 天津大学 | 表面光滑明胶微球与制备方法 |
| BR112013007740B1 (pt) * | 2010-09-29 | 2021-01-12 | Scion Cardio-Vascular, Inc. | microesferas poliméricas, e seu método de produção |
| EP2646000B1 (fr) | 2010-11-29 | 2015-04-29 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois | Composition pour l'embolie chemique comprenant des agents anti angiogenetic |
| GB201101429D0 (en) * | 2011-01-27 | 2011-03-16 | Biocompatibles Uk Ltd | Drug delivery system |
| IT1404015B1 (it) * | 2011-02-04 | 2013-11-08 | Hsd Holding Smart Device S R L | Uso di un polimero di destrano reticolato come filtro contro l'inalazione di sostanze nocive per la salute |
| CN102492178B (zh) * | 2011-11-29 | 2014-12-24 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种尺寸均一的魔芋葡甘聚糖微球及其制备方法 |
| KR102133611B1 (ko) | 2012-06-14 | 2020-07-13 | 마이크로벤션, 인코포레이티드 | 중합체 치료 조성물 |
| WO2014062696A1 (fr) | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Microvention, Inc. | Compositions polymères de traitement |
| US8936795B2 (en) | 2012-12-19 | 2015-01-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Liquid embolic material including carboxymethyl chitosan crosslinked with carboxymethyl cellulose |
| EP2968165B1 (fr) | 2013-03-13 | 2023-09-13 | Biosphere Medical, Inc. | Compositions et procédés associés pour des microparticules de liaison de radio-isotope |
| GB2519738A (en) * | 2013-09-06 | 2015-05-06 | Biocompatibles Uk Ltd | Radiopaque polymers |
| CA2923753C (fr) | 2013-09-19 | 2021-10-12 | Terumo Corporation | Particules polymeres |
| BR112016005768B1 (pt) | 2013-09-19 | 2021-09-21 | Microvention, Inc | Películas de polímero |
| EP3065719A4 (fr) | 2013-11-08 | 2017-08-09 | Terumo Corporation | Particules polymères |
| EP3180040B1 (fr) | 2014-08-15 | 2020-05-13 | Tepha, Inc. | Sutures auto-rétentives de poly-4-hydroxybutyrate et de copolymères de celui-ci |
| US10626521B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-04-21 | Tepha, Inc. | Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| US9555155B2 (en) | 2014-12-11 | 2017-01-31 | Tepha, Inc. | Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| US9907880B2 (en) | 2015-03-26 | 2018-03-06 | Microvention, Inc. | Particles |
| US10071181B1 (en) | 2015-04-17 | 2018-09-11 | Teleflex Innovations S.À.R.L. | Resorbable embolization spheres |
| CA2990133A1 (fr) * | 2015-06-19 | 2017-03-09 | Sillajen, Inc. | Compositions et procedes d'embolisation virale |
| CN105148327B (zh) * | 2015-07-29 | 2019-07-12 | 广东博与再生医学有限公司 | 一种多糖-聚乙烯醇栓塞微球的制备方法 |
| US10182979B2 (en) | 2016-03-22 | 2019-01-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Biodegradable microspheres |
| EP3443112B1 (fr) * | 2016-04-12 | 2020-08-05 | Unicyte EV AG | Isolation de vesicules extracellulaires ( evs ) à partir d'échantillons de liquide biologique |
| US10368874B2 (en) | 2016-08-26 | 2019-08-06 | Microvention, Inc. | Embolic compositions |
| CA3038642C (fr) | 2016-09-28 | 2021-11-02 | Terumo Corporation | Particules polymeres comprenant des agents pharmaceutiques polymerisables |
| EA038657B1 (ru) * | 2016-10-12 | 2021-09-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Химиоэмболизирующие частицы для лечения солидных опухолей |
| WO2019074965A1 (fr) | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Microvention, Inc. | Liquide radioactif embolique |
| CN108744020A (zh) * | 2018-06-12 | 2018-11-06 | 杭州艾力康医药科技有限公司 | 一种离子交换型聚乙烯醇微球的制备方法 |
| CA3120558A1 (fr) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Kuraray Co., Ltd. | Particules d'hydrogel monodispersees |
| EP4048289A4 (fr) * | 2019-06-19 | 2023-11-15 | Zylo Therapeutics, Inc. | Monolithes fonctionnalisés par du soufre et particules dérivées de ceux-ci en tant que transporteur d'oxyde nitrique pour des applications pharmaceutiques et cosmétiques |
| CN115136064A (zh) * | 2020-02-18 | 2022-09-30 | 日产化学株式会社 | 液晶纳米胶囊及其制造方法、以及具有该液晶纳米胶囊的液晶纳米胶囊分散液和液晶显示元件 |
| CN114642640B (zh) * | 2022-05-23 | 2022-09-16 | 杭州旸顺医疗科技有限公司 | 微球及其制备方法、制备系统 |
| WO2024182477A2 (fr) * | 2023-02-28 | 2024-09-06 | Medstar Health, Inc. | Inhibiteurs de l'angiogenèse couplés à des microparticules emboliques |
| CN116159178B (zh) * | 2023-04-18 | 2023-07-04 | 上海汇禾医疗器械有限公司 | 一种小粒径栓塞微球及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999012577A1 (fr) * | 1997-09-05 | 1999-03-18 | Nycomed Imaging As | Particules polymeres en alcool polyvinylique comprenant un agent de contraste destine a la chimio-embolisation |
Family Cites Families (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US499188A (en) * | 1893-06-06 | Territory | ||
| US3919411A (en) | 1972-01-31 | 1975-11-11 | Bayvet Corp | Injectable adjuvant and compositions including such adjuvant |
| JPS49108168A (fr) | 1973-02-16 | 1974-10-15 | ||
| JPS49108158A (fr) | 1973-02-19 | 1974-10-15 | ||
| JPS5350290A (en) | 1976-10-18 | 1978-05-08 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation f hydrogel |
| CA1134977A (fr) * | 1978-09-07 | 1982-11-02 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Methode de preparation de polymeres super absorbants |
| US4314032A (en) * | 1978-10-26 | 1982-02-02 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Crosslinked polyvinyl alcohol gel |
| US4268495A (en) | 1979-01-08 | 1981-05-19 | Ethicon, Inc. | Injectable embolization and occlusion solution |
| US4306031A (en) * | 1979-08-14 | 1981-12-15 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Weakly acidic cation exchange resin and process for producing same |
| GB2088392B (en) * | 1980-12-03 | 1984-05-02 | Sumitomo Chemical Co | Production of hydrogels |
| JPS57128709A (en) | 1981-02-03 | 1982-08-10 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of hydrogel |
| CA1225585A (fr) | 1983-06-30 | 1987-08-18 | Maria T. Litvinova | Composition pour l'embolisation des vaisseaux sanguins |
| GB8418772D0 (en) | 1984-07-24 | 1984-08-30 | Geistlich Soehne Ag | Chemical substances |
| US5186922A (en) * | 1985-03-15 | 1993-02-16 | See/Shell Biotechnology, Inc. | Use of biodegradable microspheres labeled with imaging energy constrast materials |
| US4680171A (en) * | 1985-03-15 | 1987-07-14 | William Shell | Visualization of a bloodstream circulation with biodegradable microspheres |
| WO1987000062A1 (fr) | 1985-07-02 | 1987-01-15 | Target Therapeutics | Procede et composition de collagene vaso-occlusifs |
| US4803075A (en) | 1986-06-25 | 1989-02-07 | Collagen Corporation | Injectable implant composition having improved intrudability |
| JPS6317904A (ja) * | 1986-07-09 | 1988-01-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 多孔質架橋ポリビニルアルコ−ル粒子の製造法 |
| CA1329800C (fr) * | 1987-12-29 | 1994-05-24 | Hiroaki Takayanagi | Agent composite de separation |
| GB8813425D0 (en) | 1988-06-07 | 1988-07-13 | Hall L D | Magnetic resonance imaging |
| JPH064713B2 (ja) * | 1988-07-22 | 1994-01-19 | テルモ株式会社 | 生体適合性材料 |
| JPH0286838A (ja) * | 1988-09-22 | 1990-03-27 | Terumo Corp | 水不溶性ヒドロゲルおよびその製造方法 |
| US5510418A (en) | 1988-11-21 | 1996-04-23 | Collagen Corporation | Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates |
| US5162430A (en) | 1988-11-21 | 1992-11-10 | Collagen Corporation | Collagen-polymer conjugates |
| US5258028A (en) | 1988-12-12 | 1993-11-02 | Ersek Robert A | Textured micro implants |
| US5092883A (en) | 1988-12-28 | 1992-03-03 | Eppley Barry L | Method for promoting soft connective tissue growth and repair in mammals |
| GB8900376D0 (en) | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Nycomed As | Iodinated esters |
| US5007940A (en) | 1989-06-09 | 1991-04-16 | American Medical Systems, Inc. | Injectable polymeric bodies |
| US5202352A (en) * | 1990-08-08 | 1993-04-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Intravascular embolizing agent containing angiogenesis-inhibiting substance |
| US5410016A (en) * | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
| ATE146361T1 (de) | 1991-02-25 | 1997-01-15 | Debiopharm Sa | Therapeutische mittel für die behandlungder resistenz gegen arzneimittel bei krebs |
| FR2676927B1 (fr) | 1991-05-29 | 1995-06-23 | Ibf | Microspheres utilisables pour les occlusions vasculaires therapeutiques et solutions injectables les contenant. |
| JP3356447B2 (ja) * | 1991-10-16 | 2002-12-16 | テルモ株式会社 | 乾燥高分子ゲルからなる血管病変塞栓材料 |
| BR9306038A (pt) * | 1992-02-28 | 1998-01-13 | Univ Texas | Hidrogéis biodegradáveis fotopolimerizáveis como materiais de contato de tecidos e condutores de liberação controlada |
| JPH0656676A (ja) | 1992-08-05 | 1994-03-01 | Hori Shinichi | 血管塞栓用懸濁液 |
| US5629327A (en) | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| CA2157793C (fr) | 1993-03-09 | 1999-07-13 | James E. Woiszwillo | Microparticules macromoleculaires et methode de production |
| UA10911C2 (uk) | 1994-08-10 | 1996-12-25 | Мале Впроваджувальне Підприємство "Іhтерфалл" | Біосумісhий гідрогель |
| US5955108A (en) | 1994-12-16 | 1999-09-21 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Cross-linked microparticles and their use as therapeutic vehicles |
| CA2207667A1 (fr) | 1995-01-27 | 1996-08-01 | Scimed Life Systems, Inc. | Systeme d'embolisation |
| US5752974A (en) * | 1995-12-18 | 1998-05-19 | Collagen Corporation | Injectable or implantable biomaterials for filling or blocking lumens and voids of the body |
| DE19601699A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Wacker Chemie Gmbh | Redispergierbare Polymerisatpulver und daraus erhältliche wäßrige Polymerisat-Dispersionen |
| US5785977A (en) | 1996-02-07 | 1998-07-28 | Breithbarth; Richard | Non-metallic microparticle carrier materials |
| US5803075A (en) * | 1996-03-15 | 1998-09-08 | Yaru Llc | Surgical mask with adhesive strip to improve breathing |
| US5925683A (en) | 1996-10-17 | 1999-07-20 | Target Therapeutics, Inc. | Liquid embolic agents |
| US6139963A (en) * | 1996-11-28 | 2000-10-31 | Kuraray Co., Ltd. | Polyvinyl alcohol hydrogel and process for producing the same |
| AU9313298A (en) | 1997-09-04 | 1999-03-22 | Point Biomedical Corporation | Injectable tissue reconstruction material |
| US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| CN1714783A (zh) * | 1998-03-06 | 2006-01-04 | 生物领域医疗公司 | 用于组织膨胀和治疗的可植入颗粒 |
| US6660301B1 (en) * | 1998-03-06 | 2003-12-09 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking |
| US6165193A (en) * | 1998-07-06 | 2000-12-26 | Microvention, Inc. | Vascular embolization with an expansible implant |
| FR2784580B1 (fr) * | 1998-10-16 | 2004-06-25 | Biosepra Inc | Microspheres de polyvinyl-alcool et procedes de fabrication de celles-ci |
| US6710126B1 (en) * | 1999-11-15 | 2004-03-23 | Bio Cure, Inc. | Degradable poly(vinyl alcohol) hydrogels |
| KR100335866B1 (ko) | 2000-01-06 | 2002-05-10 | 박호군 | 폴리아세트산비닐 코어/폴리비닐알코올 외피의 2중 구조를갖는 미세구형 색전재료 및 그의 제조방법 |
| AU2001245660B2 (en) * | 2000-03-13 | 2006-06-15 | Biocompatibles Uk Limited | Embolic compositions |
| US6652883B2 (en) * | 2000-03-13 | 2003-11-25 | Biocure, Inc. | Tissue bulking and coating compositions |
| US7338657B2 (en) * | 2001-03-15 | 2008-03-04 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for tissue construction |
| WO2001070289A2 (fr) * | 2000-03-20 | 2001-09-27 | Biosphere Medical, Inc. | Microspheres injectables, susceptibles de foisonnement, visant a faire gonfler un tissu |
| US6436424B1 (en) * | 2000-03-20 | 2002-08-20 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for dermal augmentation |
| US20030212022A1 (en) * | 2001-03-23 | 2003-11-13 | Jean-Marie Vogel | Compositions and methods for gene therapy |
| KR20080046750A (ko) * | 2000-03-24 | 2008-05-27 | 바이오스피어 메디칼 인코포레이티드 | 능동 색전화용 미소구 |
| US6537569B2 (en) * | 2001-02-14 | 2003-03-25 | Microvention, Inc. | Radiation cross-linked hydrogels |
| WO2002100444A1 (fr) * | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Biosphere Medical Inc. | Microparticules marquees a l'aide d'un metal colloidal, production et utilisation de celles-ci |
| US6488952B1 (en) * | 2001-08-28 | 2002-12-03 | John P. Kennedy | Semisolid therapeutic delivery system and combination semisolid, multiparticulate, therapeutic delivery system |
| US6911219B2 (en) * | 2001-09-27 | 2005-06-28 | Surgica Corporation | Partially acetalized polyvinyl alcohol embolization particles, compositions containing those particles and methods of making and using them |
| MX2007013914A (es) * | 2005-05-09 | 2008-02-22 | Biosphere Medical S A | Composiciones y metodos que usan microesferas y agentes de contraste no ionicos. |
| US20080033366A1 (en) * | 2006-01-30 | 2008-02-07 | Surgica Corporation | Compressible intravascular embolization particles and related methods and delivery systems |
| EP1986706B1 (fr) * | 2006-01-30 | 2011-08-17 | Biosphere Medical, Inc. | Particules d'embolisation intravasculaires poreuses et leurs procédés de fabrication |
-
1998
- 1998-10-16 FR FR9813019A patent/FR2784580B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-10-15 AT AT99953858T patent/ATE262319T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 WO PCT/EP1999/007846 patent/WO2000023054A1/fr not_active Ceased
- 1999-10-15 DE DE69915858T patent/DE69915858T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 JP JP2000576829A patent/JP4467799B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 CA CA002345205A patent/CA2345205A1/fr not_active Abandoned
- 1999-10-15 ES ES99953858T patent/ES2219072T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 AU AU10396/00A patent/AU1039600A/en not_active Abandoned
- 1999-10-15 EP EP99953858A patent/EP1128816B1/fr not_active Revoked
- 1999-10-15 US US09/419,114 patent/US6680046B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-10-27 US US10/692,785 patent/US7591993B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-01-05 US US12/348,867 patent/US7670592B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-12 US US12/686,320 patent/US8673266B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999012577A1 (fr) * | 1997-09-05 | 1999-03-18 | Nycomed Imaging As | Particules polymeres en alcool polyvinylique comprenant un agent de contraste destine a la chimio-embolisation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MAVLIGIT ET AL.: "Gastrointestinal leiomyosarcoma metastasic to the liver", CANCER, vol. 75, 1995, pages 2083 - 88, XP002085328 * |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9295648B2 (en) | 1998-03-06 | 2016-03-29 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking |
| US9205053B2 (en) | 1998-03-06 | 2015-12-08 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking |
| US8658215B2 (en) | 1998-03-06 | 2014-02-25 | Biospehere Medical, Inc. | Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking |
| US8932637B2 (en) | 2000-03-20 | 2015-01-13 | Biosphere Medical. Inc. | Injectable and swellable microspheres for tissue bulking |
| US8142815B2 (en) | 2000-03-20 | 2012-03-27 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for dermal augmentation |
| US9017710B2 (en) | 2000-03-20 | 2015-04-28 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for tissue bulking |
| US8778333B2 (en) | 2000-03-20 | 2014-07-15 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for tissue construction |
| US10265271B2 (en) | 2000-03-24 | 2019-04-23 | Biosphere Medical, Inc. | Microspheres for the treatment of a prostate hyperplasia by active embolization |
| WO2001072281A3 (fr) * | 2000-03-24 | 2002-02-28 | Biosphere Medical Inc | Microspheres permettant une embolisation active |
| EP2484344A3 (fr) * | 2005-05-09 | 2012-09-12 | Biosphere Medical, S.A. | Compositions et procédés pour utiliser des microsphères et des agents de contraste non ioniques |
| AU2006245950B2 (en) * | 2005-05-09 | 2012-01-12 | Biosphere Medical S.A. | Compositions and methods using microspheres and non-ionic contrast agents |
| WO2006119968A3 (fr) * | 2005-05-09 | 2007-03-15 | Biosphere Medical S A | Compositions et procedes d'utilisation de microspheres et agents de contraste non ioniques |
| EP3085362A1 (fr) * | 2005-05-09 | 2016-10-26 | Biosphere Medical, S.A. | Compositions et procédés utilisant des microsphères et des agents de contraste non ioniques |
| US10293063B2 (en) | 2005-05-09 | 2019-05-21 | Merit Medical Systems, Inc. | Compositions and methods using microspheres and non-ionic contrast agents |
| CN114159554A (zh) * | 2021-11-22 | 2022-03-11 | 广州优理氏生物科技有限公司 | 一种纤连蛋白-聚乙烯醇微球的制备方法及其应用 |
| CN114159554B (zh) * | 2021-11-22 | 2022-12-13 | 广州优理氏生物科技有限公司 | 一种纤连蛋白-聚乙烯醇微球的制备方法及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7670592B2 (en) | 2010-03-02 |
| EP1128816B1 (fr) | 2004-03-24 |
| CA2345205A1 (fr) | 2000-04-27 |
| WO2000023054A1 (fr) | 2000-04-27 |
| FR2784580B1 (fr) | 2004-06-25 |
| US8673266B2 (en) | 2014-03-18 |
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| DE69915858D1 (de) | 2004-04-29 |
| EP1128816A1 (fr) | 2001-09-05 |
| DE69915858T2 (de) | 2005-03-03 |
| US7591993B2 (en) | 2009-09-22 |
| ATE262319T1 (de) | 2004-04-15 |
| US20090117196A1 (en) | 2009-05-07 |
| ES2219072T3 (es) | 2004-11-16 |
| JP2002527206A (ja) | 2002-08-27 |
| US20100119572A1 (en) | 2010-05-13 |
| US20040091425A1 (en) | 2004-05-13 |
| AU1039600A (en) | 2000-05-08 |
| US6680046B1 (en) | 2004-01-20 |
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