FR2772762A1 - PROCESSES FOR THE PREPARATION OF A 5-SUBSTITUTED HYDANTOIN DERIVATIVE, AN ALKALINE SALT OF ALPHA-AMINO ACID FROM THIS HYDANTOIN DERIVATIVE, ESTERIFICATION OF CYCLIC ALPHA-AMINO ACIDS, AND NEW ALPHA ACIDS -AMINES - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, à partir d'un composé carbonylé choisi parmi les aldéhydes et les cétones.Selon l'invention, ce procédé comprend l'étape consistant à faire réagir le composé carbonylé, dans un solvant approprié pour une phase liquide réactionnelle pratiquement homogène, sous agitation, avec un composé cyanure approprié et un composé ammonium approprié,en extrayant de manière contrôlée le dioxyde de carbone formé lors de la réaction.L'invention concerne également un procédé de préparation d'un sel alcalin d'acide alpha-aminé à partir du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, de nouveaux acides alpha-aminés ainsi qu'un procédé d'estérification d'acides alpha-aminés cycliques.The invention relates to a process for the preparation of a 5-substituted hydantoin derivative from a carbonyl compound chosen from aldehydes and ketones. According to the invention, this process comprises the step of reacting the carbonyl compound, in a suitable solvent for a substantially homogeneous reaction liquid phase, with stirring, with a suitable cyanide compound and an appropriate ammonium compound, by extracting in a controlled manner the carbon dioxide formed during the reaction. a process for the preparation of an alkaline alpha-amino acid salt from the 5-substituted hydantoin derivative, new alpha-amino acids and a process for the esterification of cyclic alpha-amino acids.
Description
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, à partir d'un composé carbonylé choisi parmi les aldéhydes et les cétones, ainsi que le dérivé d'hydantoïne obtenu par ce procédé. The present invention relates to a process for the preparation of a hydantoin derivative substituted in position 5, from a carbonyl compound chosen from aldehydes and ketones, as well as the hydantoin derivative obtained by this process.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un sel alcalin d'acide a-aminé à partir de ce dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, le sel alcalin d'acide a-aminé obtenu par ce procécé ainsi que de nouveaux acides a-amines obtenus à partir d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5. The present invention also relates to a process for preparing an alkaline salt of α-amino acid from this hydantoin derivative substituted in position 5, the alkaline salt of α-amino acid obtained by this process as well as new α-amino acids obtained from a hydantoin derivative substituted in position 5.
Enfin, la présente invention a pour objet un procédé d'estérification d'un acide a-aminé cyclique. Finally, the present invention relates to a process for the esterification of a cyclic α-amino acid.
Un premier objet de la présente invention concerne donc un procédé de préparation d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, à partir d'un composé carbonylé choisi parmi les aldéhydes et les cétones. A first object of the present invention therefore relates to a process for the preparation of a hydantoin derivative substituted in position 5, from a carbonyl compound chosen from aldehydes and ketones.
La synthèse des dérivés d'hydantoïne, substances de grand intérêt thérapeutique et intermédiaires pour la préparation d'acides aminés, est bien connue. La principale méthode utilisée est celle de la réaction de Bücherer-Bergs. On peut lire à ce sujet l'article de Bücherer
HT et Steiner W "Über Reaktion der a-oxy-p-u-aminonitrile Synthese von Hydantoïnen", J. Prakt. Chem. 1934 ; 141 : 5-43. Selon cette méthode, un composé carbonylé doit réagir simultanément avec un cyanure alcalin et le carbonate d'ammonium, en milieu hydroalcoolique, pour former l'hydantoïne dans des conditions de pression et de températures assez sévères, dans la mesure où cette synthèse s' accompagne toujours d'un important dégagement gazeux provenant entre autre du carbonate d'ammonium transforme en COs et NH3 gazeux.The synthesis of hydantoin derivatives, substances of great therapeutic interest and intermediates for the preparation of amino acids, is well known. The main method used is that of the Bücherer-Bergs reaction. You can read Bücherer's article on this subject.
HT and Steiner W "Über Reaktion der a-oxy-pu-aminonitrile Synthese von Hydantoïnen", J. Prakt. Chem. 1934; 141: 5-43. According to this method, a carbonyl compound must react simultaneously with an alkaline cyanide and ammonium carbonate, in an alcoholic medium, to form hydantoin under fairly severe pressure and temperature conditions, insofar as this synthesis is accompanied still a significant release of gas from, among other things, ammonium carbonate transformed into gaseous COs and NH3.
Le schéma réactionnel de la méthode selon Bücherer-Bergs a été largement étudié et il est connu que la formation d'un dérivé d'hydantoïne passe par plusieurs étapes, comme l'indique le schéma ci dessous pour la préparation d'un dérivé d'hydantoïne à partir de cyclohexanone.
On peut lire par exemple à ce sujet les articles de LOPEZ
CA et TRIGO CG "The chemistry of hydantoïns"; Advances in heterocyclic chemistry, 1985, 38-199 et de Dion EG "lCinetic reaction of cyanates and compounds in the chemistry of cyanates and their thio derivatives - part 2"; New-York : John Wiley & Sons, 1977: 437.One can read for example on this subject the articles of LOPEZ
CA and TRIGO CG "The chemistry of hydantoins"; Advances in heterocyclic chemistry, 1985, 38-199 and de Dion EG "Kinetic reaction of cyanates and compounds in the chemistry of cyanates and their thio derivatives - part 2"; New-York: John Wiley & Sons, 1977: 437.
Comme on peut le constater d'après le schéma ci-dessus, le dioxyde de carbone gazeux joue un rôle particulièrement important dans la transformation de l'aminonitrile (i) en intermédiaire (ii) ce qui explique en particulier l'importance de mettre en oeuvre cette méthode dans un système fermé selon l'enseignement de l'état de la technique. As can be seen from the diagram above, carbon dioxide gas plays a particularly important role in the transformation of aminonitrile (i) into intermediate (ii) which explains in particular the importance of setting works this method in a closed system according to the teaching of the state of the art.
Cette nécessité de travailler en système fermé présente par conséquent tous les inconvénients et dangers inhérents aux conditions opératoires sous pression élevée.This need to work in a closed system therefore has all the disadvantages and dangers inherent in operating conditions under high pressure.
On a maintenant trouvé de manière tout à fait surprenante et inattendue que l'on peut préparer des dérivés d'hydantoïnc substituée en position 5, à partir de dérivés carbonylés choisis parmi les aldéhydes et les cétones, dans des conditions de pression nettement moins importantes, en extrayant de manière contrôlée le dioxyde de carbone formé au cours de la réaction. It has now been found, quite surprisingly and unexpectedly, that it is possible to prepare derivatives of hydantoinc substituted in position 5, from carbonyl derivatives chosen from aldehydes and ketones, under significantly less pressure conditions, by extracting in a controlled manner the carbon dioxide formed during the reaction.
Dans ce qui suit, l'expression "extraction du dioxyde de carbone de manière contrôlée" doit être comprise comme signifiant une extraction séquencée ou, en d'autres termes, une extraction régulière mais non continue, dans le but de perturber dans une certaine mesure, mais en aucun cas totalement, les équilibres réactionnels qui sont supposés avoir lieu dans le cadre du mécanisme général de synthèse du dérivé d'hydantoïne selon l'invention non encore clairement élucidé. In what follows, the expression "carbon dioxide extraction in a controlled manner" should be understood as meaning a sequenced extraction or, in other words, a regular but not continuous extraction, with the aim of disturbing to some extent , but in no case totally, the reaction equilibria which are supposed to take place within the framework of the general mechanism of synthesis of the hydantoin derivative according to the invention not yet clearly elucidated.
En outre, par l'expression "extraction du dioxyde de carbone de manière contrôlée", il faut egalement comprendre qu'il s'agit d'une extraction sélective du gaz CO2 par rapport aux autres gaz, à l'aide de moyens et de conditions opératoires qui sont à la portée de l'homme du métier. Il s'agit par exemple d'adapter un système de réfrigération au dessus du milieu réactionnel afin de gérer, en adaptant la capacité de réfrigération à la température du milieu réactionnel, le maintien dans ce dernier des composants volatils autres que le C02. In addition, by the expression "extraction of carbon dioxide in a controlled manner", it should also be understood that it is a selective extraction of the gas CO2 compared to the other gases, using means and operating conditions which are within the reach of those skilled in the art. This involves, for example, adapting a refrigeration system above the reaction medium in order to manage, by adapting the refrigeration capacity to the temperature of the reaction medium, the maintenance in the latter of volatile components other than CO 2.
Le procédé selon l'invention présente donc l'avantage essentiel de pouvoir travailler en système non fermé, c'est-à-dire dans des conditions moindres de pression, proches de la pression atmosphérique. The process according to the invention therefore has the essential advantage of being able to work in an unclosed system, that is to say under lower pressure conditions, close to atmospheric pressure.
Par ailleurs, on a constaté que le procédé selon l'invention permet d'obtenir des temps de-réaction plus rapides, à partir d'un même compose carbonylé de départ, par rapport à la méthode connue selon
Bücherer-Bergs.Furthermore, it has been found that the process according to the invention makes it possible to obtain faster reaction times, starting from the same starting carbonyl compound, compared with the known method according to
Bücherer-Bergs.
La figure 1 décrit de manière schématique un dispositif approprié pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Figure 1 schematically describes a device suitable for implementing the method according to the invention.
La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, à partir d'un composé carbonylé choisi parmi les aldéhydes et les cétones, caractérisé par le fait qu'il comprend l'étape consistant à faire réagir le composé carbonylé, dans un solvant approprié pour une phase liquide réactionnelle pratiquement homogène, sous agitation, avec un composé cyanure approprié et un composé ammonium approprié, en extrayant de manière contrôlée le dioxyde de carbone forme lors de la réaction. The present invention thus relates to a process for the preparation of a hydantoin derivative substituted in position 5, from a carbonyl compound chosen from aldehydes and ketones, characterized in that it comprises the step consisting reacting the carbonyl compound, in a suitable solvent for a substantially homogeneous reaction liquid phase, with stirring, with a suitable cyanide compound and an appropriate ammonium compound, by extracting in a controlled manner the carbon dioxide formed during the reaction.
S'il est possible d'utiliser du carbonate d'ammonium comme composé ammonium dans le présent procédé, on a constaté de manière surprenante que l'on obtient un rendement nettement amelioré, à partir d'un composé carbonylé donné, en utilisant comme composé ammonium un mélange de carbamate d'ammonium et d'un composé choisi dans le groupe constitue par l'urée, le bicarbonate d'ammonium, l'ammoniaque et les mélanges de ceux-ci. While it is possible to use ammonium carbonate as the ammonium compound in the present process, it has surprisingly been found that a clearly improved yield is obtained, starting from a given carbonyl compound, by using as compound ammonium a mixture of ammonium carbamate and a compound chosen from the group consists of urea, ammonium bicarbonate, ammonia and mixtures thereof.
De préférence, la température du milieu réactionnel est comprise entre environ 50 C et environ 80" C et est plus particulièrement d'environ 60 C. Preferably, the temperature of the reaction medium is between approximately 50 ° C. and approximately 80 ° C. and is more particularly approximately 60 ° C.
Le composé cyanure peut être tout composé pouvant fournir un cyanure tel que le cyanure de potassium ou le cyanure de sodium. The cyanide compound can be any compound which can provide a cyanide such as potassium cyanide or sodium cyanide.
D'une manière générale, le choix du composé cyanure peut être guidé en fonction de la réactivité du composé carbonylé cétone ou aldéhyde utilisé. In general, the choice of cyanide compound can be guided according to the reactivity of the carbonyl ketone or aldehyde compound used.
Le composé carbonylé utilisé dans le procédé selon l'invention a notamment la formule générale suivante
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl à CG, linéaire ou ramifié, insaturé ou non, un cycle ou un hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons, aromatique ou non, éventuellement substitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitués,
R2 représente un groupe alkyle en Cl à Co, linéaire ou ramifié, insaturé ou non, un cycle ou un hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons, aromatique ou non, éventuellement substitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitues, ou dans laquelle R, et R2 représentent ensemble, avec l'atome dc carbone sur lequel ils sont fixés, un groupe alicyclique ou un hétérocycle non aromatique, ayant de 3 à 7 chaînons, éventuellement susbtitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitués.The carbonyl compound used in the process according to the invention has in particular the following general formula
in which
R1 represents a hydrogen atom, a C1 to CG alkyl group, linear or branched, unsaturated or not, a ring or a heterocycle having from 3 to 7 members, aromatic or not, optionally substituted, optionally condensed with one or more rings or hetero rings, aromatic or not, optionally substituted,
R2 represents a linear or branched C1 to Co alkyl group, unsaturated or not, a ring or a heterocycle having from 3 to 7 members, aromatic or not, optionally substituted, optionally condensed with one or more rings or hetero rings, aromatic or not, optionally substituted, or in which R, and R2 represent together, with the carbon atom to which they are attached, an alicyclic group or a non-aromatic heterocycle, having 3 to 7 members, optionally substituted, optionally condensed with one or more optionally substituted aromatic or non-aromatic rings or heterocycles.
Plus particulièrement, le composé carbonylé utilisé dans le procédé selon l'invention a la formule générale suivante
dans laquelle
X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou de soufre, un atome de carbone ou d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1 à C3, par un groupe phényle, par un groupe benzyle ou par un radical de formule CGH5-(CH2)"-ou n est un nombre entier de 2 à 5.More particularly, the carbonyl compound used in the process according to the invention has the following general formula
in which
X represents a single bond, an oxygen or sulfur atom, a carbon or nitrogen atom optionally substituted by a C1 to C3 alkyl group, by a phenyl group, by a benzyl group or by a radical of formula CGH5 - (CH2) "- or n is an integer from 2 to 5.
Le solvant utilisé pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peut être tout solvant approprié permettant d'obtenir une phase liquide réactionnelle pratiquement homogène. En particulier, on peut utiliser un solvant hydro-alcoolique du type de ceux utilisés pour la méthode selon Bücherer-Bergs telle que decrite dans l'état de la technique. The solvent used for implementing the process according to the invention can be any suitable solvent making it possible to obtain a substantially homogeneous reaction liquid phase. In particular, a hydro-alcoholic solvent of the type used for the method according to Bücherer-Bergs as described in the prior art can be used.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un sel alcalin d'acide a-aminé à partir d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5. The present invention also relates to a process for the preparation of an alkaline salt of α-amino acid from a hydantoin derivative substituted in position 5.
Il est connu d'hydroyser le noyau hydantoïne de dérivés d'hydantoïne substituée en position 5 afin d'obtenir les sels d'acide aaminé correspondants. Toutefois, les procédés connus a ce jour ont lieu en milieu homogène monophasique ce qui impose des opérations de séparation lourdes, d'un coût rédhibitoire du point de vue industriel. It is known to hydroys the hydantoin nucleus of hydantoin derivatives substituted in position 5 in order to obtain the corresponding amino acid salts. However, the processes known to date take place in a single-phase homogeneous medium, which imposes heavy separation operations, which are prohibitively expensive from an industrial point of view.
On a maintenant trouve de manière surprenante et inattendue que l'utilisation de certains solvants pour réaliser cette hydrolyse permet d'obtenir, au cours de la réaction, un milieu réactionnel biphasique constitué d'une phase aqueuse et d'une phase majoritairement organique dans laquelle on peut récupérer les sels d'acide a-aminé préparés, la phase aqueuse contenant de manière avantageuse les produits indésirables de la réaction ce qui permet d'éviter les opérations de séparation nécessaires des procédés connus en milieu monophasique. Par ailleurs, il est pour le moins surprenant de récupérer des sels d'acide dans la phase majoritairement organique et non dans la phase aqueuse, et il est encore difficile à ce jour de fournir une explication claire de ce phénomène. We have now surprisingly and unexpectedly found that the use of certain solvents to carry out this hydrolysis makes it possible to obtain, during the reaction, a biphasic reaction medium consisting of an aqueous phase and a predominantly organic phase in which the prepared α-amino acid salts can be recovered, the aqueous phase advantageously containing the undesirable products of the reaction, which makes it possible to avoid the necessary separation operations from the known processes in a single-phase medium. Furthermore, it is surprising to say the least to recover acid salts in the predominantly organic phase and not in the aqueous phase, and it is still difficult to date to provide a clear explanation of this phenomenon.
La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation d'un sel alcalin d'acide a-aminé, à partir d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant - à former un milieu réactionnel liquide, en plaçant le dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 dans un mélange homogène d'une solution aqueuse alcaline et d'un composé éthéré ou d'un composé alcool à atome d'azote donneur d'électrons, de faible masse molaire, à une température suffisante et pendant un temps suffisant pour obtenir la formation de deux phases liquides non miscibles respectivement aqueuse et organique - à maintenir la température du milieu réactionnel ainsi obtenu pendant un temps suffisant pour obtenir l'hydrolyse complète du noyau hydantoïne dudit dérivé ; puis - a récupérer la phase organique dans laquelle se trouve le sel alcalin d'acide a-aminé ainsi prépare. The present invention thus relates to a process for the preparation of an alkaline salt of α-amino acid, from a hydantoin derivative substituted in position 5, characterized in that it comprises the steps consisting in: forming a liquid reaction medium, by placing the substituted hydantoin derivative in position 5 in a homogeneous mixture of an alkaline aqueous solution and of an ethereal compound or of an alcohol compound with an electron donor nitrogen atom, low molar mass, at a sufficient temperature and for a sufficient time to obtain the formation of two immiscible liquid phases, respectively aqueous and organic - to maintain the temperature of the reaction medium thus obtained for a time sufficient to obtain complete hydrolysis of the hydantoin nucleus said derivative; then - to recover the organic phase in which the alkaline acid α-amino salt thus prepared is found.
L'expression "faible masse molaire" est utilisée pour définir les composés se distinguant des polymeres, sans exclure toutefois les composés comportant quelques motifs répétés dans leur structures, tels que les oligomères. D'une manière générale, on entend par "faible masse molaire", une masse molaire inférieure à environ 1000 g. The expression "low molecular weight" is used to define the compounds which are distinguished from the polymers, without however excluding the compounds comprising a few repeating units in their structures, such as the oligomers. Generally, the term "low molecular weight" means a molecular weight less than about 1000 g.
Le composé éthéré de faible masse molaire est notamment choisi parmi les éthers et les éthers-alcools. De préférence, ce compose est choisi parmi les composés de formules générales R-O-(CH2CH2-O)rn-R'
R-(OCH2CH2) ll,-OH
dans lesquelles R et R', identiques ou différents, représentent un groupe alkyle en Cl-C3 et m représente un nombre entier compris entre 1 et 3.The ethereal compound of low molar mass is especially chosen from ethers and ethers-alcohols. Preferably, this compound is chosen from the compounds of general formulas RO- (CH2CH2-O) rn-R '
R- (OCH2CH2) ll, -OH
in which R and R ′, which may be identical or different, represent a C1-C3 alkyl group and m represents an integer between 1 and 3.
Plus particulièrement, le composé éthéré de faible masse molaire est choisi parmi le 2-méthoxyéthylether, le di(éthylèneglycol)éthyléther et le 2-éthoxyéthanol. More particularly, the ethereal compound of low molar mass is chosen from 2-methoxyethylether, di (ethylene glycol) ethyl ether and 2-ethoxyethanol.
Lorsque l'on utilise un composé alcool à atome d'azote donneur d'électrons, de faible masse molaire, ce dernier est de préférence choisi parmi la triéthanolamine, la diméthyléthanolamine et l'éthyldiéthanolamine. When an alcohol compound with an electron donor nitrogen atom of low molar mass is used, the latter is preferably chosen from triethanolamine, dimethylethanolamine and ethyldiethanolamine.
La solution aqueuse alcaline est de préférence une solution aqueuse contenant de 10 à 40 % en poids de soude, de potasse ou d'un mélange de ces dernières, par rapport au poids total de la solution. The alkaline aqueous solution is preferably an aqueous solution containing from 10 to 40% by weight of sodium hydroxide, potassium hydroxide or a mixture of the latter, relative to the total weight of the solution.
On utilise de préférence la solution aqueuse alcaline de telle sorte que le rapport du volume de solution aqueuse alcaline au volume du composé éthéré de faible masse molaire ou au volume du composé alcool à atome d'azote donneur d'électrons de faible masse molaire soit compris entre 0,5 et 1,5. The aqueous alkaline solution is preferably used so that the ratio of the volume of alkaline aqueous solution to the volume of the low molecular weight ethereal compound or to the volume of the low molecular weight electron donor nitrogen atom compound is understood between 0.5 and 1.5.
De préférence, la température du milieu réactionnel est comprise entre environ 130 et environ 1500 C et est plus particulièrement d'environ 135 C. Preferably, the temperature of the reaction medium is between approximately 130 and approximately 1500 C and is more particularly approximately 135 C.
Le dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, utilisé au départ de ce procédé, a notamment la formule générale suivante
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à CG, linéaire ou ramifié, insaturé ou non, un cycle ou un hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons, aromatique ou non, éventuellement substitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitués,
R2 représente un groupe alkyle en Cl à CG, linéaire ou ramifié, insaturé ou non, un cycle ou un hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons, aromatique ou non, éventuellement substitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement substitués, ou dans laquelle
R1 et R2 représentent ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, un groupe alicyclique ou un hétérocycle non aromatique, ayant de 3 à 7 chaînons, éventuellement subtitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles, aromatiques ou non, éventuellement substitués.The 5-substituted hydantoin derivative used at the start of this process has the following general formula in particular
in which
R1 represents a hydrogen atom, a C1 to CG alkyl group, linear or branched, unsaturated or not, a ring or a heterocycle having from 3 to 7 members, aromatic or not, optionally substituted, optionally condensed with one or more rings or hetero rings, aromatic or not, optionally substituted,
R2 represents a C1 to CG alkyl group, linear or branched, unsaturated or not, a ring or a heterocycle having from 3 to 7 members, aromatic or not, optionally substituted, optionally condensed with one or more rings or hetero rings, aromatic or not, possibly substituted, or in which
R1 and R2 represent together, with the carbon atom to which they are attached, an alicyclic group or a non-aromatic heterocycle, having 3 to 7 members, optionally substituted, optionally condensed with one or more rings or heterocycles, aromatic or not , possibly substituted.
Plus particulièrement, ce dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 a la formule
dans laquelle
X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou de soufre, un atome de carbone ou d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1 à C3, par un groupe phényle, par un groupe benzyle ou par un radical de formule C6Hs-(CH2) où n est un nombre entier de 2 à 5. More particularly, this hydantoin derivative substituted in position 5 has the formula
in which
X represents a single bond, an oxygen or sulfur atom, a carbon or nitrogen atom optionally substituted by a C1 to C3 alkyl group, by a phenyl group, by a benzyl group or by a radical of formula C6Hs - (CH2) where n is an integer from 2 to 5.
La concentration du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, par rapport au poids total du milieu réactionnel de départ, est de préférence comprise entre 10 et 30 % en poids. The concentration of the hydantoin derivative substituted in position 5, relative to the total weight of the starting reaction medium, is preferably between 10 and 30% by weight.
La présente invention a également pour objet le sel alcalin d'acide a-aminé obtenu par le procédé décrit ci-dessus ainsi que l'isomère optique L ou D d'un tel sel alcalin d'acide a-aminé. The present invention also relates to the alkaline salt of α-amino acid obtained by the process described above as well as the optical isomer L or D of such an alkaline salt of α-amino acid.
En outre, la présente invention concerne l'acide a-aminé obtenu par neutralisation d'un tel sel alcalin ainsi que l'isomère optique L ou D de cet acide. In addition, the present invention relates to the α-amino acid obtained by neutralization of such an alkaline salt as well as the optical isomer L or D of this acid.
Plus particulièrement, la présente invention concerne un acide aaminé obtenu par neutralisation d'un sel alcalin d'acide a-aminé préparé selon le procédé décrit ci-dessus à partir d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5, cet acide a-aminé ayant la formule générale suivante
dans laquelle R, et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus, et l'isomère optique L ou D de cet acide a-aminé.More particularly, the present invention relates to an amino acid obtained by neutralization of an alkaline salt of α-amino acid prepared according to the process described above from a derivative of hydantoin substituted in position 5, this acid α- amine having the following general formula
in which R, and R2 have the same meanings as above, and the optical isomer L or D of this α-amino acid.
Enfin, l'invention concerne tout particulièrement un acide aaminé nouveau choisi dans le groupe constitué par: a) l'acide cis/ trans 1-amino-4-méthylcyclohexane-1-carboxylique b)l'acide 4-amino-1-benzylpipéridine-4-carboxylique c) l'acide 4-amino- i -phénéthylpipéridine-4-carboxylique, et d) l'acide l-amino-l, 2, 3, 4- tétrahydronaphtalène- l-carboxylique, et son isomère optique L ou D. Finally, the invention particularly relates to a new amino acid chosen from the group consisting of: a) cis / trans 1-amino-4-methylcyclohexane-1-carboxylic acid b) 4-amino-1-benzylpiperidine acid -4-carboxylic acid c) 4-amino- i -phenethylpiperidine-4-carboxylic acid, and d) l-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid and its optical isomer L or D.
Enfin, la présente invention a également pour objet un procédé d'estérification d'un acide a-aminé cyclique ainsi que l'ester d'acide aaminé cyclique obtenu par ce procédé. Finally, the present invention also relates to a process for esterification of a cyclic α-amino acid as well as the cyclic amino acid ester obtained by this process.
Il est connu d'estérifier les aminoacides dans de l'alcool en présence de chlorure de thionyle. Cette méthode est en particulier recommandé dans l'article de Brenner M. et Hubert W. "a-amino-acid ester by alcoholysis of methyl ester", Helv. Chim. Acta 1953 ; 36 : 1109. It is known to esterify amino acids in alcohol in the presence of thionyl chloride. This method is in particular recommended in the article by Brenner M. and Hubert W. "a-amino-acid ester by alcoholysis of methyl ester", Helv. Chim. Acta 1953; 36: 1109.
Selon cette méthode, on estérifie des aminoacides à une température d'environ 60 C dans un bain acétone-eau. L'avantage de cette méthode permet de conduire au chlorhydrate de l'aminoester, en évitant la formation d'eau en cours de réaction.According to this method, amino acids are esterified at a temperature of approximately 60 ° C. in an acetone-water bath. The advantage of this method allows to lead to the hydrochloride of the aminoester, avoiding the formation of water during the reaction.
Toutefois, lorsque l'on applique la méthode de Brenner et Hubert à certains aminoacides notamment de type alicyclique ou pipéridinique, en particulier à ceux obtenus par le procédé décrit ci-dessus, on obtient des rendements de l'ordre de 15 à 50%, c'est-à-dire des rendements somme toute insatisfaisants, et l'on constate même le plus souvent des problèmes de séparation de l'ester. However, when the Brenner and Hubert method is applied to certain amino acids, in particular of the alicyclic or piperidine type, in particular to those obtained by the process described above, yields of the order of 15 to 50% are obtained, that is to say, altogether unsatisfactory yields, and problems of ester separation are very often observed.
On a maintenant trouvé de manière tout à fait surprenante et inattendue qu'il est possible de préparer des esters d'acide a-aminé cyclique par réaction du chlorure de thionyle dans de l'alcool, en obtenant des rendements supérieurs à 50%, voire nettement supérieurs à 70%, par la mise en oeuvre d'un traitement préalable d'un sel alcalin de l'acide a-aminé cyclique par de l'acide chlorhydrique gazeux. It has now been found, quite surprisingly and unexpectedly, that it is possible to prepare cyclic α-amino acid esters by reaction of thionyl chloride in alcohol, obtaining yields greater than 50%, or even significantly higher than 70%, by implementing a preliminary treatment of an alkaline salt of the cyclic α-amino acid with gaseous hydrochloric acid.
La présente invention a ainsi également pour objet un procédé d'estérification d'un acide a-aminé cyclique par réaction avec du chlorure de thionyle dans de l'alcool, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant - à traiter un sel alcalin de l'acide a-aminé cyclique par de l'acide chlorhydrique gazeux, dans de l'alcool anhydre, à une température comprise entre 5 et 20 C ; puis - a régler la température du milieu réactionnel a une valeur comprise entre -10" C et 5 C pour ensuite ajouter du chlorure de thionyle en une quantité suffisante pour une réaction complète avec l'acide amine. The present invention thus also relates to a process for the esterification of a cyclic α-amino acid by reaction with thionyl chloride in alcohol, characterized in that it comprises the stages consisting in - treating a salt alkaline cyclic α-amino acid with gaseous hydrochloric acid, in anhydrous alcohol, at a temperature between 5 and 20 C; then - to adjust the temperature of the reaction medium to a value between -10 "C and 5 C to then add thionyl chloride in an amount sufficient for a complete reaction with the amino acid.
De préférence, l'alcool anhydre utilisé est de préférence choisi parmi le méthanol, méthanol, le propanol et le butanol. Preferably, the anhydrous alcohol used is preferably chosen from methanol, methanol, propanol and butanol.
Le sel alcalin d'acide a-aminé cyclique est notamment un sel de sodium ou de potassium d'un acide a-aminé ayant la formule
dans laquelle
R3 et Rq forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, un groupe alicyclique ou un hétérocycle non aromatique ayant de 3 à 7 chaînons, éventuellement subtitué, éventuellement condensé avec un ou plusieurs cycles ou hétérocycles aromatiques ou non, éventuellement susbtitués.The alkaline cyclic α-amino acid salt is in particular a sodium or potassium salt of an α-amino acid having the formula
in which
R3 and Rq together form, with the carbon atom to which they are attached, an alicyclic group or a non-aromatic heterocycle having 3 to 7 members, optionally substituted, optionally condensed with one or more rings or hetero rings, aromatic or not, optionally above.
Plus particulièrement, le sel alcalin d'acide a-aminé cyclique est un sel de sodium ou de potassium d'un acide a-aminé ayant la formule:
dans laquelle
X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou de soufre, un atome de carbone ou d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1 à C3, par un groupe phényle, par un groupe benzyle ou par un radical de formule CGHS-(CH2)n- où n est un nombre entier de 2 à 5.More particularly, the alkaline cyclic α-amino acid salt is a sodium or potassium salt of an α-amino acid having the formula:
in which
X represents a single bond, an oxygen or sulfur atom, a carbon or nitrogen atom optionally substituted by a C1 to C3 alkyl group, by a phenyl group, by a benzyl group or by a radical of formula CGHS - (CH2) n- where n is an integer from 2 to 5.
Enfin, la présente invention concerne l'ester d'acide a-aminé cyclique obtenu par le procédé tel que décrit ci-dessus. Finally, the present invention relates to the cyclic α-amino acid ester obtained by the process as described above.
Les différents objets de la présente invention vont maintenant être illustrés par les exemples suivants mais en aucun cas restreints à ces derniers. The various objects of the present invention will now be illustrated by the following examples, but in no way limited to the latter.
A- Préparation de dérivés d'hydantoïne substituée en position 5. A- Preparation of hydantoin derivatives substituted in position 5.
Exemple 1 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule:
On utilise le dispositif tel que decrit de manière schématique à la figure 1. Le dispositif décrit à la figure 1 comprend des robinets 1, 2, 3 et 4, les robinets 2 et 4 étant en permanence en position ouverte. Ce dispositif comporte également des modules 5, 6, 7 et 8 reliés entre eux par des conduits 9 de diametre approprié. L'ouverture du dispositif decrit à la figure 1 au milieu extérieur se fait par l'intermédiaire du conduit 10 d'evacuation. Le module 5 comprend un réacteur de 500 ml surmonté d'une colonne de réfrigération. Le module 6 de régulation de pression est vide et permet d'obtenir un equilibre entre les pressions internes et externes du dispositif. Le module 7 contient une quantité suffisante d'eau (environ 200 ml) dans laquelle viennent buller les composés gazeux provenant du réacteur du module 5 via le module 6. The device is used as described schematically in FIG. 1. The device described in FIG. 1 comprises taps 1, 2, 3 and 4, the taps 2 and 4 being permanently in the open position. This device also includes modules 5, 6, 7 and 8 connected together by conduits 9 of appropriate diameter. The device described in FIG. 1 is opened to the outside environment by means of the discharge pipe 10. Module 5 includes a 500 ml reactor surmounted by a refrigeration column. The pressure regulation module 6 is empty and makes it possible to obtain a balance between the internal and external pressures of the device. Module 7 contains a sufficient quantity of water (approximately 200 ml) in which the gaseous compounds from the module 5 reactor are bubbled via module 6.
Ce module 7 permet à la fois un lavage des composés gazeux et le maintien d'une pression constante au sein du réacteur du module 5. Le module 8 contient une quantité suffisante d'eau dans laquelle viennent buller les composés gazeux en provenance du module (7), ce module 8 permettant de suivre l'évolution du milieu réactionnel d'après le bullage observé à chaque ouverture du robinet 1.This module 7 allows both washing of the gaseous compounds and maintaining a constant pressure within the reactor of the module 5. The module 8 contains a sufficient amount of water in which the gaseous compounds from the module come to bubble ( 7), this module 8 making it possible to follow the evolution of the reaction medium according to the bubbling observed at each opening of the tap 1.
En utilisant ce dispositif décrit à la figure 1, on opère de la manière suivante. Using this device described in Figure 1, the procedure is as follows.
Dans le réacteur du module 5, on ajoute 100 ml d'un mélange d'éthanol-eau (rapport des volumes 50/50) en tant que solvant, 0,8 mole de carbonate de sodium, 0,2 mole de cyanure de potassium et 0,2 mole de N-méthylpipèridone, et enfin un barreau aimanté pour l'agitation. Les robinets 1 et 3 du dispositif sont maintenus en position fermée et on porte la température du milieu réactionnel dans le réacteur du module 5 à environ 55 , sous agitation, pendant environ 30 mn à l'aide d'un bain d'huile. La colonne de réfrigération surmontant le réacteur du module 5 est alimentée par de l'eau courante à un débit réglé de telle sorte que la température de l'eau à la sortie ne dépasse pas 20 C. In the reactor of module 5, 100 ml of an ethanol-water mixture (volume ratio 50/50) are added as solvent, 0.8 mole of sodium carbonate, 0.2 mole of potassium cyanide and 0.2 mole of N-methylpiperidone, and finally a magnetic bar for stirring. The valves 1 and 3 of the device are kept in the closed position and the temperature of the reaction medium in the reactor of module 5 is brought to about 55, with stirring, for about 30 minutes using an oil bath. The refrigeration column above the module 5 reactor is supplied with running water at a flow rate adjusted so that the temperature of the water at the outlet does not exceed 20 C.
Le robinet 3 est ensuite réglé en position ouverte et le robinet l est régulièrement ouvert puis fermé de façon à obtenir un bullage séquencé, c'est-à-dire, une alternance de période de bullage et de période de non bullage dans le module 8. En d'autres termes, on extrait du dioxyde de carbone de maniere contrôlée selon l'invention. The valve 3 is then set to the open position and the valve 1 is regularly opened and then closed so as to obtain a sequenced bubbling, that is to say, an alternation of bubbling period and non-bubbling period in module 8 In other words, carbon dioxide is extracted in a controlled manner according to the invention.
Lorsque le bullage en CO2 observé à l'ouverture du robinet l diminue et que l'on observe un précipité, correspondant au dérivé d'hydantoïne que l'on entend synthétiser, on maintient le robinet l en position ouverte, en portant la température du milieu réactionnel à environ 60 , en maintenant l'agitation, pendant encore environ 1 heure. When the CO2 bubbling observed at the opening of the tap l decreases and a precipitate is observed, corresponding to the hydantoin derivative which we intend to synthesize, the tap l is kept in the open position, bringing the temperature of the reaction medium at about 60, maintaining stirring, for a further about 1 hour.
Après un temps total de synthèse d'environ 4 heures, le dérivé d'hydantoïne synthétisé est filtré, lavé à l'alcool puis à l'eau et enfin séché. After a total synthesis time of approximately 4 hours, the hydantoin derivative synthesized is filtered, washed with alcohol then with water and finally dried.
On obtient un point de fusion de 310 C et un rendement de 40 %, en ayant donc utilisé du carbonate d'ammonium comme composé ammonium, c'est-à-dire le réactif utilisé dans la méthode selon
Bücherer-Bergs.A melting point of 310 C and a yield of 40% are obtained, therefore having used ammonium carbonate as the ammonium compound, that is to say the reagent used in the method according to
Bücherer-Bergs.
Exemple 2
On synthétise le même dérivé d'hydantoïne qu'à l'exemple 1 en opérant de la même manière, excepté que l'on utilisé un mélange de 0,3 mole de carbamate d'ammonium et de 0,2. mole de bicarbonate d'ammonium à la place du carbonate d'ammonium. On obtient ainsi un point de fusion de 310 C et un rendement amélioré, à savoir de 68%.Example 2
The same hydantoin derivative is synthesized as in Example 1, operating in the same manner, except that a mixture of 0.3 moles of ammonium carbamate and 0.2 is used. mole of ammonium bicarbonate in place of ammonium carbonate. This gives a melting point of 310 C and an improved yield, namely 68%.
Exemple 3 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule:
On procède comme à l'exemple 1 ou 2 excepté que l'on utilise comme solvant 60 ml d'un mélange éthanol-eau (rapport des volumes 40/20), un composé ammonium sous forme d'un mélange de 0,3 mole de carbamate d'ammonium et 20 ml d'ammoniaque a 25 % ainsi que 0,2 mole de p-méthylcyclohe. xanone à la place de la Nméthylpipéridone. The procedure is as in Example 1 or 2 except that 60 ml of an ethanol-water mixture (volume ratio 40/20) is used as solvent, an ammonium compound in the form of a mixture of 0.3 mol of ammonium carbamate and 20 ml of 25% ammonia as well as 0.2 mole of p-methylcyclohe. xanone in place of Nmethylpiperidone.
On obtient un point de fusion de 284 C et un rendement de 76%. A melting point of 284 C and a yield of 76% are obtained.
Exemple 4 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule:
On procède comme à l'exemple 3 excepté que l'on utilise le benzaldéhyde comme composé carbonylé. The procedure is as in Example 3 except that benzaldehyde is used as the carbonyl compound.
On obtient un point de fusion de 230 C et un rendement de 75 %. We obtain a melting point of 230 C and a yield of 75%.
Exemple 5 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule:
On procède comme à l'exemple 3 excepté que l'on utilise l'acétone comme composé carbonylé. The procedure is as in Example 3 except that acetone is used as the carbonyl compound.
On obtient un point de fusion de 212 C et un rendement de 70 %. We obtain a melting point of 212 C and a yield of 70%.
Exemple 6 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule:
On procède comme à l'exemple 3 excepté que l'on utilise la Nbenzylpipéridone comme composé carbonylé et un composé ammonium sous la forme d'un mélange de 0,3 mole de carbamate d'ammonium, 10 ml d'ammoniaque à 25% et 0,2 mole d'urée. The procedure is as in Example 3 except that Nbenzylpiperidone is used as the carbonyl compound and an ammonium compound in the form of a mixture of 0.3 mol of ammonium carbamate, 10 ml of 25% ammonia and 0.2 mole of urea.
On obtient un point de fusion de 260 C et un rendement de 87%. We obtain a melting point of 260 C and a yield of 87%.
Exemple 7 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule:
On procède comme à l'exemple 6 excepté que l'on utilise la
N-phénéthylpipéridone comme composé carbonylé.The procedure is as in Example 6 except that the
N-phenethylpiperidone as a carbonyl compound.
On obtient un point de fusion de 235 C et un rendement de 80%. We obtain a melting point of 235 C and a yield of 80%.
Exemple 8 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule:
On procède comme à l'exemple 6 excepté que l'on utilisé la tétralone-l comme composé carbonylé. The procedure is as in Example 6 except that tetralone-1 is used as the carbonyl compound.
On obtient un point de fusion de 275 C et un rendement de 78 %. We obtain a melting point of 275 C and a yield of 78%.
Exemple 9 : Préparation du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 de formule:
On procède comme à l'exemple 6 excepté que l'on utilise la cyclopentanone comme composé carbonylé. The procedure is as in Example 6 except that cyclopentanone is used as the carbonyl compound.
On obtient un point de fusion de 208 C et un rendement de 82%. We obtain a melting point of 208 C and a yield of 82%.
Exemple 10 : Préparation d'un dérivé d'hydantoïne substitué en position 5 de formule:
On procède comme à l'exemple 6 excepté que l'on utilise de la pphénylcyclohexanone comme composé carbonylé. The procedure is as in Example 6 except that pphenylcyclohexanone is used as the carbonyl compound.
On obtient un point de fusion de 290 C et un rendement de 87%. A melting point of 290 C and a yield of 87% are obtained.
B- Préparation d'un sel alcalin d'acide a-aminé a partir d'un dérivé d'hydantoïne substituée en position 5
Exemple 11 : Sel de sodium de l'acide l-aminocyclopentane-1- carboxylique (de formule C6H11NO2Na)
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 80 mmole du dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 préparé à l'exemple 9, 280 mmole de soude, 30 ml d' éthoxyéthanol et 50 ml d'eau, sous agitation à l'aide d'un barreau magnétique. Après 43 heures de reflux à 135 à l'aide d'un bain d'huile, on récupère la phase organique pour l'évaporer à sec sous pression réduite. Le composé obtenu est ensuite traité par un mélange d'alcool et d'éther (rapport des volumes 20/80), on filtre et on sèche à l'étuve à 55-60 C.B- Preparation of an alkaline salt of α-amino acid from a hydantoin derivative substituted in position 5
Example 11: Sodium salt of l-aminocyclopentane-1-carboxylic acid (of formula C6H11NO2Na)
80 mmol of the substituted hydantoin derivative in position 5 prepared in Example 9 are introduced into a 250 ml flask, 280 mmol of sodium hydroxide, 30 ml of ethoxyethanol and 50 ml of water, with stirring using a magnetic bar. After 43 hours of reflux at 135 using an oil bath, the organic phase is recovered to evaporate to dryness under reduced pressure. The compound obtained is then treated with a mixture of alcohol and ether (volume ratio 20/80), filtered and dried in an oven at 55-60 C.
On obtient un point de fusion d'environ 300 C et un rendement de 82%. We obtain a melting point of about 300 C and a yield of 82%.
Exemple 12 : Sel de potasse de l'acide cis/trans l-amino-4- méthylcyclohexane-l -carboxylique (de formule C8H14NO2K)
On procède comme à l'exemple 11 excepté que l'on utilise le dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 préparé à l'exemple 3 et que l'on utilise de la potasse à la place de la soude.Example 12: Potash salt of cis / trans acid 1-amino-4-methylcyclohexane-1 -carboxylic acid (of formula C8H14NO2K)
The procedure is as in Example 11 except that the hydantoin derivative substituted in position 5 prepared in Example 3 is used and that potassium hydroxide is used instead of sodium hydroxide.
On obtient un point de fusion supérieur d'environ 310 C et un rendement de 83 %. This gives a higher melting point of about 310 C and a yield of 83%.
Exemple 13 : Préparation du sel de potassium de l'acide 4-amino-1méthylpipéridine-4-carboxylique (de formule C7H13N202K)
Dans un ballon de 250 mi, on ajoute successivement, sous agitation à l'aide d'un barreau magnétique, 80 mmole de dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 préparé à l'exemple 2, 280 mmole de potasse, 20 ml d'éthoxyéthanol et 40 ml d'eau. Après 44 heures de reflux à 135 à l'aide d'un bain d'huile, on récupère la phase organique et on l'évapore à sec sous pression réduite. Le composé obtenu est traité par un mélange d'alcool et d'éther (rapport des volumes 20/80), on filtre et on sèche ensuite à l'étuve à 55-60 C.Example 13: Preparation of the potassium salt of 4-amino-1methylpiperidine-4-carboxylic acid (of formula C7H13N202K)
In a 250 ml flask, 80 mmol of hydantoin derivative substituted in position 5 prepared in Example 2, 280 mmol of potassium hydroxide, 20 ml of water, are successively added, with stirring using a magnetic bar. ethoxyethanol and 40 ml of water. After 44 hours of reflux at 135 using an oil bath, the organic phase is recovered and evaporated to dryness under reduced pressure. The compound obtained is treated with a mixture of alcohol and ether (volume ratio 20/80), filtered and then dried in an oven at 55-60 C.
On obtient un point de fusion supérieur d'environ 300 "C et un rendement de 82%. This gives a higher melting point of about 300 "C and a yield of 82%.
Exemple 14 : Préparation du sel de sodium de l'acide 4-amino-1 benzylpipéridine-4-carboxylique (de formule C 13H l7N202Na)
On procède comme à l'exemple 13 excepté que l'on utilise de la soude à la place de la potasse et le dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 préparé à l'exemple 6.Example 14 Preparation of the sodium salt of 4-amino-1-benzylpiperidine-4-carboxylic acid (of formula C 13H 17N202Na)
The procedure is as in Example 13 except that sodium hydroxide is used in place of the potassium hydroxide and the hydantoin derivative substituted in position 5 prepared in Example 6.
On obtient un point de fusion (décomposition) d'environ 240 C et un rendement de 91%. A melting point (decomposition) of about 240 C is obtained and a yield of 91%.
Exemple 15 : Préparation du sel de Example 15: Preparation of salt
Exemple 16 : Préparation de l'acide 4-amino-1-phénéthylpipéridine- 4-carboxylique (de formule C 14H20N202)
Dans un ballon de 100 ml, on dissout 40 mM de sel d'acide, préparé à l'exemple 16, dans 30 ml d'eau, sous agitation. On ajoute de l'acide acétique dilué à 2,5 Njusqu'à obtenir un pH entre 8,5 et 9.Example 16 Preparation of 4-amino-1-phenethylpiperidine-4-carboxylic acid (of formula C 14H20N202)
In a 100 ml flask, 40 mM of acid salt, prepared in Example 16, are dissolved in 30 ml of water, with stirring. Acetic acid diluted to 2.5 N is added until a pH between 8.5 and 9 is obtained.
On observe la précipitation de l'acide a-aminé. On filtre, on lave plusieurs fois à l'eau jusqu'à neutralité et on sèche à l'étuve à 55-60 C. The precipitation of the α-amino acid is observed. It is filtered, washed several times with water until neutral and dried in an oven at 55-60 C.
On obtient un point de fusion (décomposition) d'environ 1600 C. We obtain a melting point (decomposition) of about 1600 C.
On peut procéder de la même manière pour neutraliser l'un quelconque des autres sels d'acide a-aminé préparés aux exemples 11 à 14. One can proceed in the same way to neutralize any of the other α-amino acid salts prepared in Examples 11 to 14.
Exemple 17 : Préparation de l'acide l-amino-l, 2, 3, 4tétrahydronaphtalène-1-carboxylique
Dans un ballon de 100 ml, on ajoute successivement, sous agitation à l'aide d'un barreau magnétique, 80 mmole dérivé d'hydantoïne substituée en position 5 préparé à l'exemple 8, 280 mmole de soude, 15 ml de di(éthylèneglycol)éthyléther et 30 ml d'eau. Après 42 heures de reflux à 140 C à l'aide d'un bain d'huile, on récupère la phase organique pour la traiter avec une solution de carbonate d'ammonium puis on filtre.Example 17 Preparation of 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid
In a 100 ml flask, 80 mmol of hydantoin derivative substituted in position 5 prepared in Example 8, 280 mmol of sodium hydroxide, 15 ml of di (50 ml) are added successively, with stirring using a magnetic bar. ethylene glycol) ethyl ether and 30 ml of water. After 42 hours of reflux at 140 ° C. using an oil bath, the organic phase is recovered to treat it with an ammonium carbonate solution and then filtered.
La solution récupérée est neutralisée à l'aide d'une solution d'acide acétique diluée à 2,5 N jusqu'à obtenir un pH compris entre 8,5 et 9. On observe la precipitation de l'acide a-aminé, On filtre et on sèche à l'étuve à 55-60 C. The recovered solution is neutralized using an acetic acid solution diluted to 2.5 N until a pH of between 8.5 and 9 is observed. The precipitation of the α-amino acid is observed. filter and dry in an oven at 55-60 C.
On obtient un point de fusion d'environ 300 C et un rendement de 80 %. We obtain a melting point of about 300 C and a yield of 80%.
C-Estérification d 'acides a-aminés cycliques
Exemple 18 : l-aminocyclopentane-l-carboxylate de méthyle (de formule C7H13NO2)
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 10 mmole de sel alcalin d'acide α-aminé prépararé à l'exemple 11 dans 100 ml de méthanol anhydre, sous agitation à l'aide d'un barreau magnétique. La suspension ainsi constituée est traitée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux, pendant 1 heure, à température d'ébullition. On refroidit ensuite le milieu réactionnel à l'aide d'un bain de glace. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une quantité de 10 ml de chlorure de thionyle.C-Esterification of cyclic a-amino acids
Example 18: methyl l-aminocyclopentane-l-carboxylate (of formula C7H13NO2)
10 mmol of an alpha-amino acid alkaline salt prepared in Example 11 are introduced into 100 ml of anhydrous methanol in a 250 ml flask, with stirring using a magnetic bar. The suspension thus formed is treated with a stream of gaseous hydrochloric acid for 1 hour at boiling temperature. The reaction medium is then cooled using an ice bath. 10 ml of thionyl chloride are then added dropwise.
Après 16 heures de chauffage sous agitation, l'excès d'alcool est évaporé sous pression réduite ; le chrorhydrate formé est repris par du chloroforme et transformé en base avec une solution d'ammoniac 1N. After 16 hours of heating with stirring, the excess alcohol is evaporated under reduced pressure; the hydrochloride formed is taken up in chloroform and transformed into the base with a 1N ammonia solution.
Après décantation et séchage sur sulfate de sodium, on évapore le chloroforme sous pression réduite et on récupère l'aminoester sous forme d'une huile.After decantation and drying over sodium sulfate, the chloroform is evaporated under reduced pressure and the amino ester is recovered in the form of an oil.
On obtient un rendement d'environ 86%. A yield of about 86% is obtained.
Exemple 19 : Préparation du l-aminocyclopentane-l-carboxylate d'éthyle (de formule C8H15NO2)
On procède comme à l'exemple 18, excepte que l'on utilise de méthanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement d'environ 86%. Example 19 Preparation of ethyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate (of formula C8H15NO2)
The procedure is as in Example 18, except that anhydrous methanol is used in place of anhydrous methanol. The ester is obtained in the form of an oil with a yield of approximately 86%.
Exemple 20 : Préparation du l-aminocyclopentane-l-carboxylate de propanyle (de formule C9H17NO2)
On procède comme à l'exemple 18 excepté que l'on utilise du propanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 75%.Example 20 Preparation of propanyl l-aminocyclopentane-l-carboxylate (of formula C9H17NO2)
The procedure is as in Example 18 except that anhydrous propanol is used in place of anhydrous methanol. The ester is obtained in the form of an oil with a yield of 75%.
Exemple 21 : Préparation du cis/trans l-amino-4méthylcyclohexane-1-carboxylate de méthyle (de formule CgH 17NO2)
On procède comme à l'exemple 18, excepté que l'on utilise le sel alcalin d'acide aminé préparé à l'exemple 12. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 89%.Example 21: Preparation of methyl cis / trans 1-amino-4-methylcyclohexane-1-carboxylate (of formula CgH 17NO2)
The procedure is as in Example 18, except that the alkaline amino acid salt prepared in Example 12 is used. The ester is obtained in the form of an oil with a yield of 89%.
Exemple 22 : Préparation du cis/trans l-amino-4- méthylcyclohexane-1-carboxylate d'éthyle (de formule C10H10NO2)
On procède comme à l'exemple 21 excepté que l'on utilise de l'éthanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient un ester sous forme d'une huile avec un rendement de 85%.Example 22 Preparation of cis / trans 1-amino-4-methylcyclohexane-1-ethyl carboxylate (of formula C10H10NO2)
The procedure is as in Example 21 except that anhydrous ethanol is used in place of anhydrous methanol. An ester is obtained in the form of an oil with a yield of 85%.
Exemple 23 : Préparation du cis/trans l-amino-4méthylcyclohexane-1-carboxylate de propyle (de formule C1 1H21NO2)
On procède comme à l'exemple 21 excepté que l'on utilise du propanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 85%. Example 23 Preparation of cis / trans propyl 1-amino-4-methylcyclohexane-1-carboxylate (of formula C1 1H21NO2)
The procedure is as in Example 21 except that anhydrous propanol is used in place of anhydrous methanol. The ester is obtained in the form of an oil with a yield of 85%.
Exemple 24 : Préparation du 4-amino-1-méthylpipéridine-4- carboxylate de méthyle (de formule CsHl6N202)
On procède comme a l'exemple 18 excepté que l'on utilise le sel alcalin d'acide aminé préparé à l'exemple 13. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 57%.Example 24: Preparation of methyl 4-amino-1-methylpiperidine-4-carboxylate (of formula CsHl6N202)
The procedure is as in Example 18 except that the alkaline amino acid salt prepared in Example 13 is used. The ester is obtained in the form of an oil with a yield of 57%.
Exemple 25 : Préparation du 4-amino-1-méthylpipéridine-4carboxylate d'éthyle (de formule C9H18N2O2)
On procède comme à l'exemple 24 excepté que l'on utilise de l'éthanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 52%.Example 25: Preparation of ethyl 4-amino-1-methylpiperidine-4carboxylate (of formula C9H18N2O2)
The procedure is as in Example 24 except that anhydrous ethanol is used in place of anhydrous methanol. The ester is obtained in the form of an oil with a yield of 52%.
Exemple 26 : Préparation du 4-amino-1-méthylpipéridine-4carboxylate de propyle (de formule C10H20N202)
On procède comme à l'exemple 24 excepté que l'on utilise du propanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 52%.Example 26: Preparation of propyl 4-amino-1-methylpiperidine-4carboxylate (of formula C10H20N202)
The procedure is as in Example 24 except that anhydrous propanol is used in place of anhydrous methanol. The ester is obtained in the form of an oil with a yield of 52%.
Exemple 27 : Préparation du 4-amino-1-benzylpipéridine-4carboxylate de méthyle (de formule C14H20N202)
On procède comme à l'exemple 18 excepté que l'on utilise le sel alcalin d'acide aminé préparé à l'exemple 14. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 92%. Example 27: Preparation of methyl 4-amino-1-benzylpiperidine-4carboxylate (of formula C14H20N202)
The procedure is as in Example 18 except that the alkaline amino acid salt prepared in Example 14 is used. The ester is obtained in the form of an oil with a yield of 92%.
Exemple 28 Préparation du 4-amino- 1 -benzylpipéridine-4- carboxylate d'éthyle (de formule C15H22N202)
On procède comme a l'exemple 27 excepté que l'on utilise de l'éthanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 87%.Example 28 Preparation of ethyl 4-amino-1-benzylpiperidine-4-carboxylate (of formula C15H22N202)
The procedure is as in Example 27 except that anhydrous ethanol is used in place of anhydrous methanol. The ester is obtained in the form of an oil with a yield of 87%.
Exemple 29 : Préparation du 4-amino-1-benzylpipéridine-4carboxylate de propyle (de formule C16H24N202)
On procède comme à l'exemple 27 excepté que l'on utilise du propanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 74%.Example 29: Preparation of propyl 4-amino-1-benzylpiperidine-4carboxylate (of formula C16H24N202)
The procedure is as in Example 27 except that anhydrous propanol is used in place of anhydrous methanol. The ester is obtained in the form of an oil with a yield of 74%.
Exemple 30 : Préparation du 4-amino-1-phénéthylpipéridine-4- carboxylate de méthyle (de formule C7H13NO2)
On procède comme à l'exemple 18 excepté que l'on utilise le sel alcalin d'acide aminé préparé à l'exemple 15. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 87%.EXAMPLE 30 Preparation of methyl 4-amino-1-phenethylpiperidine-4-carboxylate (of formula C7H13NO2)
The procedure is as in Example 18 except that the alkaline amino acid salt prepared in Example 15 is used. The ester is obtained in the form of an oil with a yield of 87%.
Exemple 31 : Préparation du 4-amino-1-phénéthylpipéridine-4- carboxylate d'éthyle (de formule C8H15NO2)
On procede comme à l'exemple 30 excepté que l'on utilise de l'éthanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 88%. Example 31: Preparation of ethyl 4-amino-1-phenethylpiperidine-4-carboxylate (of formula C8H15NO2)
The procedure is as in Example 30 except that anhydrous ethanol is used in place of anhydrous methanol. The ester is obtained in the form of an oil with a yield of 88%.
Exemple 32 : Préparation du 4-amino-1-phénéthylpipéridine-4- carboxylate de propyle (de formule C9H17NO2)
On procède comme à l'exemple 30 excepté que l'on utilise du propanol anhydre à la place du méthanol anhydre. On obtient l'ester sous forme d'une huile avec un rendement de 85%. Example 32: Preparation of propyl 4-amino-1-phenethylpiperidine-4-carboxylate (of formula C9H17NO2)
The procedure is as in Example 30 except that anhydrous propanol is used in place of anhydrous methanol. The ester is obtained in the form of an oil with a yield of 85%.
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| P. E. HANSEN ET AL.: "13C Shielding effects at gamma-carbon atoms in the side-chains of alpha-aminoacids", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 2., 1977, LETCHWORTH GB, pages 50 - 54, XP002076646 * |
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