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FR2754453A1 - Preparations pharmaceutiques a administrer par voie nasale - Google Patents

Preparations pharmaceutiques a administrer par voie nasale Download PDF

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FR2754453A1
FR2754453A1 FR9712321A FR9712321A FR2754453A1 FR 2754453 A1 FR2754453 A1 FR 2754453A1 FR 9712321 A FR9712321 A FR 9712321A FR 9712321 A FR9712321 A FR 9712321A FR 2754453 A1 FR2754453 A1 FR 2754453A1
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FR
France
Prior art keywords
pharmaceutical preparation
nasal administration
peptide
biological activity
powder
Prior art date
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Pending
Application number
FR9712321A
Other languages
English (en)
Inventor
Mitsuko Takenaga
Hiroshi Muramatsu
Tetsuji Ehata
Yasuo Kosaka
Muramatsu Hiroshi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fuji Yakuhin Kogyo KK
Fuji Yakuhin Co Ltd
Original Assignee
Fuji Yakuhin Kogyo KK
Fuji Yakuhin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fuji Yakuhin Kogyo KK, Fuji Yakuhin Co Ltd filed Critical Fuji Yakuhin Kogyo KK
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

Une préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale ayant un meilleur taux d'absorption et moins d'effets irritants est réalisée. Cette préparation pharmaceutique comprend le mélange d'une poudre de résine adsorbante et d'un peptide à activité biologique ayant un effet thérapeutique à condition qu'ils soient déshydratés avant ou après mélange.

Description

HISTORIQUE DE L'INVENTION
1. Domaine de l'invention La présente invention concerne une préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale, comprenant le mélange d'une résine adsorbante en poudre et d'un peptide à activité biologique ayant des effets pharmacologiques, qui sont préparés à sec avant ou
après le mélange.
2. Description de l'état de la technique correspondante
Récemment, on a désiré mettre au point une médication de type non injectable
pour un peptide à activité biologique et effets pharmacologiques, qui permette une auto-
administration par les patients et assure une action prolongée du médicament.
Il est bien connu que les médicaments de type peptide présentent à peine assez de disponibilité biologique pour garantir l'effet du médicament quand il est administré par d'autres voies que l'injection, telles que l'administration par voie orale, percutanée, rectale ou sublinguale. On a donc tenté de choisir comme site d'administration la muqueuse nasale pour administrer par voie nasale des médicaments de type peptide afin obtenir
assez de disponibilité biologique pour montrer leurs effets pharmacologiques.
L'une de ces tentatives est présentée dans la demande de brevet japonais n 7-
197919. La technologie employée dans cette demande est l'administration par voie nasale, dans laquelle un vaccin ou un peptide à activité biologique et effets pharmacologiques est mélangé à une résine échangeuse d'ions ou une résine d'adsorption en poudre (chacune utilisée isolément ou additionnée de deux sortes ou plus) et la suspension obtenue ou une poudre est administrée, la résine échangeuse
d'ions et la résine adsorbante font l'objet de revendications; toutefois, le mécanisme de
l'absorption a été expliqué, selon lequel l'insuline est libérée à la surface de la muqueuse par la force de répulsion s'exerçant entre les ions et est absorbée au travers de la muqueuse. Ce mécanisme est applicable à la résine échangeuse d'ions mais non à la résine adsorbante qui n'a pas de groupe actif ionique. En outre, le mécanisme de la résine adsorbante n'a pas été éclairci dans la demande de brevet japonais n 7-197919
mentionnée plus haut.
RESUME DE L'INVENTION
L'étude conduite par les présents inventeurs leur a permis de découvrir que le mécanisme d'absorption de la résine adsorbante s'explique par la force d'attraction
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électrostatique. Cela signifie que la poudre de résine adsorbante et d'insuline (un peptide à activité biologique et effets pharmacologiques et un médicament portant une charge électrostatique différente du peptide) sont attirés par la force d'attraction créée par l'électricité statique et, en conséquence, la résine adsorbante qui est le support adhère à lI'insuline (un peptide à activité biologique et effets pharmacologiques et un médicament portant une charge électrostatique différente du peptide). La condition nécessaire à cette adhésion est l'état de sécheresse. Au contact de la surface de la muqueuse, I'humidité fait disparaître la force d'attraction électrostatique et l'insuline est libérée. Ici, les inventeurs ont découvert qu'une résine adsorbante non polaire (par exemple un copolymère styrène - divinyle-benzène ne présentant pas de polarité, libère l'insuline plus facilement, en d'autres termes provoque une meilleure absorption qu'une substance
polaire, par exemple un polymère de méthacrylate.
En plus d'une bonne absorbabilité, aucune ou la faible irritation de la muqueuse
nasale est une autre condition importante pour le médicament administré par voie nasale.
La résine échangeuse d'ions ayant un groupe actif ionique a provoqué une légère irritation de la muqueuse mais la résine adsorbante a eu une action moins irritante et, en particulier, on a découvert que la résine adsorbante non polaire ne présentant pas de
polarité n'a pratiquement pas d'effet irritant sur la muqueuse.
Comme décrit plus haut, l'un des objectifs de la présente invention est de réaliser une préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale, ayant une meilleure absorbabilité et moins d'effets irritants, par l'identification de la force d'attraction électrostatique comme mécanisme d'absorption de la résine adsorbante, ce qui n'avait
pas été éclairci dans la demande de brevet japonais n 7-197919.
Aucune limitation particulière ne s'applique à un procédé permettant au vecteur poudre de la résine adsorbante d'adsorber le peptide à activité biologique et effets pharmacologiques, dans la mesure o l'on peut obtenir physiquement un mélange homogène et stable de ces deux substances. A condition que celles-ci soient aussi sèches que possible dans le mélange, la force d'attraction impliquée dans l'adsorption
étant l'électricité statique.
Des exemples de procédé de mélange comprennent 1) le simple mélange d'un peptide à activité biologique et effets pharmacologiques en poudre, avec une résine adsorbante déshydratée en poudre par simple brassage ou à l'aide d'un mortier ou d'un broyeur à billes. 2) L'addition d'une résine adsorbante en poudre à une solution ou suspension aqueuse d'un peptide à activité biologique et effets pharmacologiques, permettant d'obtenir une suspension mélangée qui est ensuite déshydratée pour donner une poudre. 3) Au cours du mélange des poudres du procédé 1), I'addition d'un solvant
organique tel que l'éthanol afin d'améliorer l'homogénéité du mélange.
Pour administrer la préparation en poudre de la présente invention dans la fosse nasale, il faut que la préparation n'ait aucun effet irritant sur le site d'administration, ne procure aucune sensation corporelle étrangère et se disperse correctement de manière à se diffuser et se coller à la muqueuse nasale le plus uniformément possible au moment de sa nébulisation. L'épaisseur de la couche de mucus recouvrant la muqueuse nasale atteignant 5 à 11 p, les particules ne doivent pas être trop grandes. En conséquence, la taille moyenne de particule de la poudre de résine employée selon la présente invention est comprise entre 100 p et 10 p, de préférence entre 10 et 70 p, encore mieux entre 20 et 50 p. La résine adsorbante peut être, par exemple, une résine adsorbante non polaire dont le squelette de base est constitué de styrène divinyle-benzène comme le copolymère styrène - divinyle-benzène, une résine légèrement polaire dont le squelette de base est un ester méthacrylique, et une résine adsorbante polaire dont le squelette de base est un acide aminé amide sulfonique et pyridine vinyle ou équivalent, toutefois il est préférable, selon la présente invention, d'utiliser une résine adsorbante telle qu'un
copolymère styrène - divinyle-benzène.
Le peptide à activité biologique et effets pharmacologiques, qui adhère à la résine adsorbante, support au sein de la préparation pharmaceutique de la présente invention, doit rester collé de façon durable sur le support pendant le stockage sous forme de préparations pharmaceutiques, par contre une fois nébulisé sur la muqueuse nasale, il doit être facilement libéré du support et dissout dans la muqueuse et absorbé à partir d'elle. En conséquence, la taille souhaitable de leurs particules est inférieure à celle du support, elle est de 10 p à 0,001 I, de préférence de 1 p à 0,001 p. La dose des préparations pharmaceutiques de la présente invention à administrer par voie nasale est souhaitée la plus petite possible, compte tenu des effets irritants sur le site d'administration, une relative abondance est tout de même souhaitable car une
partie des préparations pharmaceutiques nébulisées n'atteindra pasla muqueuse nasale.
En ce qui concerne la faisabilité de l'encapsulage, celui-ci sera d'au minimum de 15 mg.
En conséquence, la masse par capsule est de 15 à 50 mg, de préférence 15 à 30 mg, encore mieux de 15 à 25 mg. Les proportions du mélange de la résine adsorbante support et du peptide à activité biologique et effets pharmacologiques n'ont pas de limite particulière et dépendent des types de résine adsorbante support en poudre et de peptide
à activité biologique et effets pharmacologiques utilisés.
Les peptides à activité biologiques et effets pharmacologiques entrant dans la composition des préparations pharmaceutiques de la présente invention n'ont pas de limite particulière dans la mesure o l'on peut les administrer par voie nasale et qu'ils ont un faible pouvoir d'irritation topique, ils comprennent, par exemple, des hormones peptidiques telle que l'insuline, le glucagon, la calcitonine, la gastrine, la parathormone, l'angiotensine, l'hormone de croissance, la sécrétine, I'hormone lutéotrope (prolactine),
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I'hormone thyrotrope, la mélatonine, la thyréostimuline (thyrotrophine), l'hormone lutéo-
stimulante, la gonadotrophine de la ménopause (HMG), la vasopressine, I'ocytocine, la protireline, I'hormone corticotrope et l'hormone somatotrope, des protéines à activité biologique telles que le facteur de stimulation** de l'hormone de croissance (somatostatine), la G-CSF, I'érythropodïétine, l'EGF, I'interféron et l'interleukine, et des enzymes telles que le SOD et son dérivé l'urokinase et le lysozyme, chaque médicament
pouvant avoir la dose efficace suivante.
Peptides à activité biologique Dose efficace ayant des effets pharmacologiques, peptide collé sur 15 à 50 mg de poudre support Insuline 10 à 80 unités Calcitonine 10 à 100 unités Elcatonine 10 à 100 unités Calcitonine saumon 10 à 100 unités Acétate de busereline (dérivé droit Gn) 0,1 à 1 mg Acétate de leuproreline (dérivé gauche - droit) 0,1 à 1 mg Hormone somatotrope 4 à 60 IU Glucagon 1 à 10 mg Les médicaments à mélanger à la résine adsorbante en poudre selon la présente invention ne se limitent pas aux peptides à activité biologiques et effets pharmacologiques mais s'étendent aux médicaments ayant une charge électrostatique
différente des peptides à activité biologiques et effets pharmacologiques.
Afin de conserver la stabilité de chaque préparation pharmaceutique de la présente invention, il est possible d'ajouter un stabilisateur et, dans certains cas, si la masse absolue trop faible du médicament ne permet pas un mé[ange précis, une charge telle qu'une protéine comprenant la gélatine, le succinate de- gélatine, la gélatine décomposée et l'albumine sérique humaine, un acide aminé comprenant l'acide aspartique ou autre, et des saccharides tels que le mannitol. La technique de mélange de ces stabilisateurs et charges aux médicaments n'est soumise à aucune limitation
particulière. C'est aussi le cas de la proportion du mélange charge médicament.
Pour fluidifier la poudre, un lubrifiant, par exemple du talc, de la leucine, du stéarate de magnésium ou autre, peut être ajouté à la préparation pharmaceutique de la
présente invention à raison de 0,1 à 3 % en poids.
DESCRIPTION SOMMAIRE DES DESSINS
La Fig. 1A est un graphique montrant l'évolution de la glycémie dans le temps, après administration d'un produit mixte constitué d'insuline et de résine de copolymère styrène-divinylbenzène.
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La Fig. 1B est un graphique montrant l'évolution de la concentration de l'insuline plasmatique dans le temps, après administration d'un produit mixte constitué d'insuline et
de résine de copolymère styrène-divinylbenzène.
La Fig. 2A est un graphique montrant l'évolution de la glycémie dans le temps, après administration d'un produit mixte constitué d'insuline et de résine de polyméthacrylate. La Fig. 2B est un graphique montrant l'évolution de la concentration de l'insuline plasmatique dans le temps, après administration d'un produit mixte constitué d'insuline et
de résine de polyméthacrylate.
La Fig. 3 est un graphique montrant l'évolution de la glycémie et de la concentration de l'insuline sérique dans le temps, après administration d'un produit mixte
constitué d'insuline et de résine de copolymère styrène-divinylbenzène.
La Fig. 4 est un graphique montrant l'évolution de la glycémie et de la concentration de l'insuline sérique dans le temps, après administration d'un produit mixte
constitué d'insuline et de résine de polyméthacrylate.
La Fig. 5 est un graphique montrant l'effet de la préparation pharmaceutique de la
présente invention sur la glycémie à jeun d'un sujet normal.
La Fig. 6 est un graphique montrant l'effet d'inhibition de l'action hyperglycémiante postprandiale présenté par la préparation pharmaceutique de la présente invention chez
un sujet normal.
La Fig. 7 est un tableau montrant un effet de la préparation pharmaceutique de la
présente invention sur la glycémie à jeun.
La Fig. 8 est un tableau montrant un effet de la préparation pharmaceutique de la
présente invention sur la glycémie à jeun.
La Fig. 9 est un tableau montrant la classification des irritations de la membrane
muqueuse ophtalmique selon la méthode de Kay et Calandra (1962).
DESCRIPTION DES REALISATIONS PREFEREES
Les exemples et les expériences indiqués ci-après ne doivent pas être interprétés
comme autant de limites à la présente invention.
Exemple 1:
g de poudre sèche d'insuline (environ 25 unités par mg) et 200 g de poudre support déshydratée constituée de résine de copolymère styrènedivinylbenzène ayant une taille moyenne de particule de 30 p, ont été mis dans un mortier à billes d'agate et soumis à un mélange par rotation à température ambiante en atmosphère sèche pendant minutes, puis brassés pour obtenir un mélange homogène. 300 g de poudre support ont été ensuite ajoutés et mélangés de manière similaire pendant 20 minutes de plus, puis 400 g de poudre support et 20 g d'un lubrifiant constitué de stéarate de magnésium y
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ont été ajoutés et un brassage a été effectué de manière similaire pendant 20 minutes de plus pour obtenir la préparation pharmaceutique de la présente invention. Une capsule de gélatine de JP n 4 a été remplie de 20 mg de la préparation pharmaceutique équivalant à 50 unités d'insuline (2 mg d'insuline), conditionnée en PTP puis mis en sachet d'aluminium pour obtenir un produit final. Ce produit est administré chez l'homme par voie
nasale à l'aide d'un pulvériseur.
Exemple 2:
g d'insuline en poudre (environ 25 unités par mg) et 50 g de gélatine ont été mélangés à 100 ml d'eau pour obtenir un mélange homogène et séchés par déshydratation sous vide pour obtenir une poudre. La poudre obtenue et 200 g de poudre support constituée de résine de copolymère styrène-divinylbenzène déshydratée ayant une taille moyenne de particule de 30 p ont été mis dans un mortier à billes d'agate et soumis à un mélange par rotation à température ambiante en atmosphère sèche pendant minutes, puis brassés pour obtenir un mélange homogène. 300 g de poudre support ont été ensuite ajoutés et mélangés de manière similaire pendant 20 minutes de plus, puis 350 g de poudre support et 20 g d'un lubrifiant constitué de stéarate de magnésium y ont été ajoutés et un brassage a été effectué de manière similaire pendant 20 minutes de plus pour obtenir la préparation pharmaceutique de la présente invention. Une capsule de gélatine de JP n 4 a été remplie de 20 mg de la préparation pharmaceutique équivalant à 50 unités d'insuline (2 mg d'insuline), conditionnée en PTP puis mis en sachet d'aluminium pour obtenir un produit final. Ce produit est administré chez l'homme par voie
nasale à l'aide d'un pulvériseur.
Exemple 3:
g de poudre d'insuline déshydratée (environ 25 unités par mg) et 200 g de poudre support déshydratée constituée de résine de copolymère. styrène-divinylbenzène ayant une taille moyenne de particule de 30 p, ont été mis dans un mortier à billes d'agate et soumis à un mélange par rotation à température ambiante en atmosphère sèche pendant 10 minutes, puis brassés pour obtenir un mélange homogène. 20 g d'albumine sérique humaine et 200 g de la poudre support mentionnée ci-dessus y ont été ajoutés et mélangés de manière similaire pendant 20 minutes. 480 g de la poudre support mentionnée ci-dessus et 20 g d'un lubrifiant constitué de stéarate de magnésium ont été ensuite ajoutés et un brassage a été effectué de manière similaire pendant 20 minutes de plus pour obtenir la préparation pharmaceutique de la présente invention. Une capsule de gélatine dure de JP n 4 a été remplie de 20 mg de la préparation pharmaceutique équivalant à 50 unités d'insuline (2 mg d'insuline), conditionnée en PTP puis mis en sachet d'aluminium pour obtenir un produit final. Ce produit est administré
chez l'homme par voie nasale à l'aide d'un pulvériseur.
Exemple 4:
g de poudre déshydratée de glucagon et 200 g de poudre support déshydratée constituée de résine de copolymère styrène-divinylbenzène ayant une taille moyenne de particule de 30 p, ont été mis dans un mortier à billes d'agate et soumis à un mélange par rotation à température ambiante en atmosphère sèche pendant 10 minutes, puis brassés pour obtenir un mélange homogène. 300 g de poudre support ont été ensuite ajoutés et mélangés de manière similaire pendant 20 minutes de plus, puis 400 g de poudre support et 20 g d'un lubrifiant constitué de stéarate de magnésium y ont été ajoutés et un brassage a été effectué de manière similaire pendant 20 minutes de plus pour obtenir la préparation pharmaceutique de la présente invention. Une capsule de gélatine de JP n 4 a été remplie de 20 mg de la préparation pharmaceutique équivalant à 2 mg de glucagon, conditionnée en PTP puis mis en sachet d'aluminium pour obtenir un produit final. Ce produit est administré chez l'homme par voie nasale à l'aide d'un pulvériseur.
Exemple 5:
100 g de glucagon en poudre et 50 g de gélatine ont été mélangés à 100 ml d'eau pour obtenir un mélange homogène et séchés par déshydratation sous vide pour obtenir une poudre. La poudre obtenue et 200 g de poudre support constituée de résine de copolymère styrène-divinylbenzène déshydratée ayant une taille moyenne de particule de p ont été mis dans un mortier à billes d'agate et soumis à un mélange par rotation à température ambiante en atmosphère sèche pendant 10 minutes, puis brassés pour obtenir un mélange homogène. 300 g de poudre support ont été ensuite ajoutés et mélangés de manière similaire pendant 20 minutes de plus, puis 350 g de poudre support et 20 g d'un lubrifiant constitué de stéarate de magnésium y ont été ajoutés et un brassage a été effectué de manière similaire pendant 20 minutes de plus pour obtenir la préparation pharmaceutique de la présente invention. Une capsule. de gélatine dure de JP n 4 a été remplie de 20 mg de la préparation pharmaceutique équivalant à 2 mg de glucagon, conditionnée en PTP puis mis en sachet d'aluminium pour obtenir un produit
final. Ce produit est administré chez l'homme par voie nasale à l'aide d'un pulvériseur.
Exemple 6:
100 g de poudre de glucagon déshydratée et 200 g de poudre support déshydratée constituée de résine de copolymère styrène-divinylbenzène ayant une taille moyenne de particule de 30 p, ont été mis dans un mortier à billes d'agate et soumis à un mélange par rotation à température ambiante en atmosphère sèche pendant 10 minutes, puis brassés pour obtenir un mélange homogène. 20 g d'albumine sérique humaine et 200 g de la poudre support mentionnée ci-dessus ont été ensuite ajoutés et mélangés de manière similaire pendant 20 minutes. 480 g de la poudre support mentionnée ci-dessus et 20 g d'un lubrifiant constitué de stéarate de magnésium ont été ensuite ajoutés et un brassage a été effectué de manière similaire pendant 20 minutes de plus pour obtenir la préparation pharmaceutique de la présente invention. Une capsule de gélatine dure de JP n 4 a été remplie de 20 mg de la préparation pharmaceutique équivalant à 2 mg de glucagon, conditionnée en PTP puis mis en sachet d'aluminium pour obtenir un produit
final. Ce produit est administré chez l'homme par voie nasale à l'aide d'un pulvériseur.
Expérience 1: Essai d'administration par voie nasale de préparations d'insuline de la
présente invention chez des lapins (préparation d'échantillons).
Une poudre de résine de copolymère styrène-divinylbenzène ou de résine de polyméthacrylate a été tamisée pour obtenir une fraction de 20 à 45 p qui a été suffisamment déshydratée en étuve et utilisée comme résine support. En atmosphère sèche, 20 mg d'insuline ont été mis dans un mortier en agate et 40 mg de résine support y ont été ajoutés et mélangés pendant 10 minutes. Puis 40 mg de résine support ont été encore ajoutés et brassés dans le mortier en agate sous atmosphère sèche pendant 20 minutes. Ensuite 100 mg de résine support y ont été ajoutés et mélangés dans le mortier en agate sous atmosphère sèche pendant 30 minutes et 5 mg de stéarate de magnésium ont été ajoutés et brassés dans le mortier en agate pendant une durée appropriée. Une capsule a été remplie de 10 mg du produit constitué du mélange de poudre d'insuline et de résine support, obtenu selon le procédé indiqué plus haut (environ 25 U en terme
d'insuline), pour préparer un échantillon.
(Méthode) Quatre lapins ont été tranquillisés par l'administration sous-cutanée de diazépam en raison de 3 mg/kg et 1 capsule de chaque préparation pharmaceutique a été nébulisée dans la fosse nasale à l'aide d'un Pulvérisateur (un produit disponible chez Teijin Ltd.) qui a été adapté pour l'administration d'un produit aux lapins par voie nasale. La glycémie a -été mesurée avant l'administration, puis 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300 et 360 minutes après l'administration à l'aide d'un appareil de mesure de la glycémie (Glucoster M, un produit disponible chez Miles Sankyo K.K. ). Au même morment, un échantillon sanguin de la veine auriculaire d'un lapin a été recueilli dans un micro-tube à essai contenant 50 pl d'EDTA à 3 % et a été centrifugé à 15 000 t/mn pendant 10 minutes
pour préparer un échantillon de mesure de l'insuline.
(Résultats) L'évolution de la glycémie dans le temps après l'administration du produit obtenu par mélange d'insuline et de résine de copolymère styrène-divinylbenzène est présentée en Fig. 1A et l'évolution de la concentration d'insuline plasmatique dans le temps en Fig. 1B, I'évolution de la glycémie dans le temps après l'administration du produit obtenu par mélange d'insuline et de résine de polyméthacrylate est présentée en Fig. 2A et l'évolution de la concentration de l'insuline plasmatique dans le temps en Fig. 2B. La glycémie moyenne avant administration (103,5 + 3,5 mg/dl) a atteint sa valeur minimum (56,5 + 0,5 mg/dl) en 30 minutes, c'est-à-dire qu'elle a baissé de 45,5 % par rapport au
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niveau antérieur à l'administration. L'action hypoglycémiante a duré 120 minutes. D'autre part, la concentration de l'insuline plasmatique a atteint sa valeur maximum de 425 + 55 pU/ml 15 minutes après l'administration, puis a diminué progressivement. En ce qui concerne le produit du mélange d'insuline et de résine de polyméthacrylate, aucune baisse de la glycémie n'a été observée 15 minutes et 30 minutes après l'administration. La concentration de l'insuline plasmatique a seulement présenté une légère augmentation
de 35 + 24 pU/ml 15 minutes après l'administration.
Expérience 2: Test d'administration par voie nasale de préparations d'insuline de la
présente invention chez des adultes normaux (1).
(Préparation d'échantillons) Une poudre de résine de copolymère styrènedivinylbenzène ou de résine de polyméthacrylate a été tamisée pour obtenir une fraction de 20 à 45 p qui a été suffisamment déshydratée en étuve et utilisée comme résine support. En atmosphère sèche, 40 mg d'insuline ont été mis dans un mortier en agate et 40 mg de résine support y ont été ajoutés et mélangés pendant 10 minutes. Puis 40 mg de résine support ont été encore ajoutés et brassés dans le mortier en agate sous atmosphère sèche pendant 20 minutes. Ensuite 100 mg de résine support y ont été ajoutés et mélangés dans le mortier en agate sous atmosphère sèche pendant 30 minutes et 5 mg de stéarate de magnésium ont été ajoutés et brassés dans le mortier en agate pendant une durée appropriée. Une capsule a été remplie de 10 mg du produit constitué du mélange de poudre d'insuline et de résine support, obtenu selon le procédé indiqué plus haut (environ 50 U en terme
d'insuline), pour préparer un échantillon.
(Méthode) Deux sujets adultes normaux de sexe masculin, après avoir jeûné toute la nuit, ont reçu une capsule de chaque préparation pharmaceutique par nébulisation dans leur fosse nasale à l'aide du Pulvérisateur (un produit disponible chez Teijin Ltd.) alors qu'ils avaient faim au petit matin. La glycémie a été mesurée avant l'administration, puis 10, 20, 30, 60 et 90 minutes après l'administration à l'aide d'un appareil de mesure de la glycémie (Glucoster M, un produit disponible chez Miles Sankyo K.K.). Au même moment, un échantillon sanguin a été prélevé pour préparer un échantillon de mesure de l'insuline
sérique (IRI).
(Résultats) A partir des valeurs antérieures à l'administration, on a calculé l'augmentation ou la diminution de la glycémie et celle de la concentration de l'insuline sérique (IRI) après
l'administration du produit du mélange d'insuline et de résine de copolymère styrène-
divinylbenzène, leurs évolutions dans le temps sont présentées en Fig. 3 et celles postérieures à l'administration du produit du mélange d'insuline et de résine de polyméthacrylate le sont en Fig. 4. La glycémie a atteint son minimum 30 minutes après
l'administration du produit du mélange d'insuline et de résine de copolymère styrène-
divinylbenzène, elle était alors inférieure à sa valeur mesurée avant l'administration d'en moyenne 15,5 mg/dl. D'autre part, la concentration de l'insuline sérique (IRI) a présenté son maximum 10 minutes après l'administration, en clair elle a dépassé sa valeur mesurée avant l'administration d'en moyenne 10,6 pU/ml, puis a baissé progressivement. Après l'administration du produit du mélange d'insuline et de résine de polyméthacrylate, la glycémie a seulement présenté une légère baisse et la concentration de l'insuline sérique (IRI) a seulement montré une légère augmentation. Les résultats ont bien
cofncidé avec ceux obtenus avec les lapins.
Expérience 3: Test d'administration par voie nasale de préparations d'insuline de la présente invention chez des adultes normaux (2) Pour vérifier si la concentration d'insuline de la préparation pharmaceutique influence ou non l'action hypoglycémiante, une préparation pharmaceutique identique à celle de l'Expérience 2 (administration par voie nasale 1: 10 mg de la préparation pharmaceutique contenant 50 U d'insuline), 15 mg d'une préparation pharmaceutique contenant 50 U d'insuline (administration par voie nasale 2) et 20 mg d'une préparation pharmaceutique contenant 50 U d'insuline (administration par voie nasale 3) ont été préparés et administrés au même sujet normal dans les conditions de l'Expérience 2. Les résultats de l'Expérience 2 ont confirmé que les préparations d'insuline de la présente invention présentent une action hypoglycémiantemaxima 30 minutes après l'administration, la glycémie a été mesurée 30 minutes après chaque administration; pour contrôle, la glycémie a été mesurée de manière identique à un intervalle de 30 minutes, sans pratiquer d'administration par voie nasale. Les résultats sont présentés en Fig. 5 et -Fig. 7. Aucune évolution de la glycémie n'a été mise en évidence par ce contrôle, alors qu'avec les administrations par voie nasale 1, 2 et 3, la glycémie a diminué de, respectivement, 15, 18 et 13 mg/dl, et on a supposé que la concentration d'insuline dans
la préparation pharmaceutique n'affecte pas l'action hypoglycémiante.
Expérience 4: Test d'administration par voie nasale de préparations d'insuline de la présente invention chez des adultes normaux (3) Nous avons étudié si l'administration des préparations pharmaceutiques de la présente invention peut réguler l'augmentation de la glycémie de sujets normaux après ingestion d'un repas. Une capsule de la préparation pharmaceutique de l'Expérience 2 a été administrée au même sujet après la prise du même repas dans des conditions identiques. La glycémie a été mesurée 1 heure après le repas. L'administration par voie nasale a été effectuée par trois fois et la glycémie a été mesurée à deux reprises pour contrôle sans effectuer d'administration par voie nasale. Les résultats sont présentés en Fig. 6 et Fig. 8. L'augmentation de la glycémie en l'absence d'administration par voie il nasale a été de 94 mg/dl en moyenne, mais la glycémie après administration par voie
nasale a été de 67 mg/dl en moyenne et l'augmentation de la glycémie a été inhibée.
Expérience 5: Test d'irritation de la membrane muqueuse ophtalmique La poudre support de la présente invention étant administrée de manière répétée au niveau de la muqueuse nasale, il est important qu'elle n'ait pas ou peu d'effet irritant sur la muqueuse nasale. Les effets irritants des poudres support utilisées dans les Expériences 1 à 4, à savoir la résine de copolymère styrène-divinylbenzène, le sulfonate de polystyrène sodium (résine échangeuse de cations) et la résine de polyméthacrylate, sur une membrane muqueuse ont été étudiés par le biais d'un test d'irritation de la membrane muqueuse ophtalmique de lapins. Le protocole d'essai du présent test s'est basé sur les directives données par I'OCDE. En clair, trois lapins ont été employés dans cette étude, un médicament à tester a été administré une fois dans le sac conjonctival de l'oeil d'un lapin, l'autre oeil servant au contrôle. La partie avant de l'oeil a été observée à rl'oeil nu et au moyen d'une lampe à fente dans l'ensemble des cas 1, 24, 48 et 72 heures après l'administration de la préparation pharmaceutique. Les yeux ont été lavés à l'aide d'eau tiède à environ 35 C lors de l'observation pratiquée 24 heures après l'administration. Les scores de réaction conjonctivale obtenus par l'administration de chaque médicament à tester ont été calculés suivant le critère d'évaluation de la méthode de Draize. La valeur maximum du score total à chaque observation a été obtenue pour chaque médicament à tester et chaque animal d'essai, la moyenne a été calculée, puis une évaluation de l'irritation sur 8 degrés (Fig. 9) a été conduite suivant la méthode de
classification de l'irritation de la membrane muqueuse ophtalmique de Kay et Calandra.
Ainsi, la moyenne des scores maximum de la résine de copolymère styrène divinyle-
benzène a été de 2,7, ce qui correspond à "Imperceptiblement irritant", troisième degré sur huit en partant du degré d'irritation la plus faible, et les résines de sulfonate de polystyrène sodium et de polyméthacrylate ont obtenu les scores de, respectivement, 29,0 "Modérément irritant" (cinquième degré) et 3,3 "Imperceptiblement irritant" (troisième degré). Le copolymère styrène-divinylbenzène a un très faible pouvoir irritant, il est fort
possible qu'il puisse être administré cliniquement de manière répétée.
FIG. 1A
1 GLYCEMIE (mg/dl)
2 AVANT ADMINISTRATION
3 APRES ADMINISTRATION (mn)
FIG. 1B
1 CONCENTRATION D'INSULINE PLASMATIQUE (IRI) (pU/ml)
2 AVANT ADMINISTRATION
3 APRES ADMINISTRATION (mn)
4 PRODUIT DU MELANGE D'INSULINE ET DE RESINE DE COPOLYMERE
STYRENE - DIVINYLE-BENZENE
FIG. 2A
1 GLYCEMIE (mg/dl)
2 AVANT ADMINISTRATION
3 APRES ADMINISTRATION (mn)
FIG.2B
1 CONCENTRATION D'INSULINE PLASMATIQUE (IRI) (pU/ml)
2 AVANT ADMINISTRATION
3 APRES ADMINISTRATION (mn)
4 PRODUIT DU MELANGE D'INSULINE ET DE RESINE DE:
POLYMETHACRYLATE
FIG. 3
1 PRODUIT DU MELANGE D'INSULINE ET DE RESINE DE COPOLYMERE
STYRENE - DIVINYLE-BENZENE
2 GLYCEMIE (mg/dl) 3 (mn)
FIG. 4
1 PRODUIT DU MELANGE D'INSULINE ET DE RESINE DE
POLYMETHACRYLATE
2 GLYCEMIE (mg/dl) 3 (mn)
FIG. 5
1 EFFET SUR LA GLYCEMIE A JEUN D'UN SUJET NORMAL
2 ADMINISTRATION PAR VOIE NASALE 1
3 ADMINISTRATION PAR VOIE NASALE 2
4 ADMINISTRATION PAR VOIE NASALE 3
TEMOIN (SANS ADMINISTRATION PAR VOIE NASALE)
6 AUGMENTATION/DIMINUTION DE LA GLYCEMIE (mg/dl)
7 AVANT
8 AU BOUT DE 30 MN
FIG. 6
1 EFFET D'INHIBITION DE L'ACTION HYPERGLYCEMIANTE
POSTPRANDIALE CHEZ UN SUJET NORMAL
2 ADMINISTRATION PAR VOIE NASALE
3 TEMOIN (SANS ADMINISTRATION PAR VOIE NASALE)
4 AUGMENTATION DELA GLYCEMIE (mg/dl)
AVANT LE REPAS
6 AU BOUT DE 60 MN
FIG. 7
1 EFFET SUR LA GLYCEMIE A JEUN
2 ADMINISTRATION PAR VOIE NASALE 1 (10 mg) 3 ADMINISTRATION PAR VOIE NASALE 2 (15 mg) 4 ADMINISTRATION PAR VOIE NASALE 3 (20 mg)
TEMOIN
6 AVANT ADMINISTRATION
7 30 MN APRES ADMINISTRATION
8 DIFFERENCE
FIG. 8
1 EFFET SUR LA GLYCEMIE POSTPRANDIALE
2 ADMINISTRATION PAR VOIE NASALE
3 (MOYENNE)
4 TEMOIN
AVANT
6 60 MN APRES LE REPAS
7 DIFFERENCE
FIG. 9
1 CLASSIFICATION DE L'IRRITATION DE LA MEMBRANE MUQUEUSE
OPHTALMIQUE SELON LA METHODE DE KAY ET CALANDRA (1962)
2 NON IRRITANT
3 PRATIQUEMENT NON IRRITANT
4 IMPERCEPTIBLEMENT IRRITANT
LEGEREMENT IRRITANT
6 MODEREMENT IRRITANT
7 SEVEREMENT IRRITANT
8 EXTREMEMENT IRRITANT
9 IRRITANT MAXIMUM
A LA LIMITE, UNE EVALUATION SUPERIEURE EST DONNEE.

Claims (13)

REVENDICATIONS
1. Préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale, comprenant le mélange d'une résine adsorbante en poudre et d'un peptide à activité biologique ayant des effets pharmacologiques, obtenus à condition qu'ils soient déshydratés avant ou
après le mélange.
2. Préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale selon la revendication 1, caractérisée en ce que la résine adsorbante est une résine adsorbante
non polaire.
3. Préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale selon la revendication 2, caractérisée en ce que la résine adsorbante non polaire est le
copolymère styrène-divinylbenzène.
4. Préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée en ce que la taille moyenne des particules de la poudre de résine adsorbante est de 100 p à 10 p.
5. Préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale selon la revendication 1, caractérisée en ce que le peptide à activité biologique et effets pharmacologiques est une hormone peptidique telle que l'insuline, le glucagon, la calcitonine, la gastrine, la parathormone, I'angiotensine, l'hormone de croissance, la sécrétine, I'hormone lutéotrope, l'hormone thyrotrope, la mélatonine, la thyréostimuline, I'hormone lutéo-stimulante, la gonadotrophine de la ménopause, la vasopressine, l'ocytocine, la protireline, l'hormone corticotrope et l'hormone somatotrope, une protéine à activité biologique telle que le facteur stimulant de l'hormone de. croissance, la G-CSF, I'érythropofétine, I'EGF, I'interféron et l'interleukine, et des enzymes telles que le SOD et
son dérivé l'urokinase et le lysozyme.
6. Préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale selon la revendication 1 ou 5, caractérisée en ce que la taille des particules du peptide à activité biologique et effets pharmacologiques est de 10 p à 0, 001 p.
7. Préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale selon la revendication 1, caractérisée en ce que "avant mélange" signifie qu'une poudre de peptide à activité biologique et effets pharmacologiques qui a été séchée dans des
conditions déshydratantes, est mélangée à une poudre sèche de résine adsorbante.
8. Préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale selon la revendication 1, caractérisée en ce que "après mélange" signifie qu'une solution ou suspension aqueuse de la poudre de peptide à activité biologique et effets pharmacologiques, est mélangée à une poudre de résine adsorbante, puis transformée
en poudre par évaporation jusqu'à ce qu'elle soit sèche.
9. Préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale selon la revendication 1 ou 7, caractérisée en ce que un solvant organique est ajouté quand la poudre de peptide à activité biologique et effets pharmacologiques qui a été séchée dans
des conditions déshydratantes, est mélangée à la poudre sèche de résine adsorbante.
10. Préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale selon la
revendication 9, caractérisée en ce que le solvant organique est l'éthanol.
11. Préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale selon la revendication 1, 7, 8 ou 9, caractérisée en ce que un médicament ayant une charge électrostatique différente de celle du peptide à activité biologique et effets pharmacologiques, est utilisé à la place du peptide à activité biologique et effets pharmacologiques.
12. Préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale selon la revendication 1, 7, 8, 9 ou 11, caractérisée en ce que une charge d'allongement est ajoutée.
13. Préparation pharmaceutique à administrer par voie nasale selon la
revendication 1, 7, 8, 9, 11 ou 12, caractérisée en ce que un lubrifiant est ajouté.
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