WO2011141685A2 - Compositions nasales a visee systemique a base de cocoyl proline ou d'au moins un de ses constituants - Google Patents
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- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1-c1c(CC(N(C)C)=O)[n](cc(C)cc2)c2n1 Chemical compound Cc(cc1)ccc1-c1c(CC(N(C)C)=O)[n](cc(C)cc2)c2n1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Definitions
- the nasal mucosa is of particular interest because of its ease of access and its rich vascularity.
- nasal mucosa as a site of administration of therapeutic molecules for systemic purposes is now known to those skilled in the art.
- therapeutic molecules which use this route of administration: sumatriptan, desmopressin, calcitonin, buserelin, nafarelin, etc.
- the nasal mucosa offers a low permeability to therapeutic agents because it naturally has a role of barrier and defense of the body vis-à-vis foreign bodies potentially pathogenic or toxic. It should also be noted that within this mucosa sit immune defense mechanisms that may hinder the transmucosal passage of said therapeutic agents. Thus, as a rule, less than 10%, or even less than 5% of the therapeutic agent dose, is found in the systemic circulation, which highlights the low
- the nasal mucosa is a fragile and easily irritable area.
- a significant residual dose of therapeutic agent may cause undesirable effects in the nasal mucosa, such as irritation.
- the table presented below shows the undesirable effects observed on this mucosa, effects that can legitimately be attributed to the persistence of a significant residual dose of unabsorbed therapeutic agent.
- Hormonal micrograms edema, congestion, osteoporosis is about 95% irritation, bleeding dose
- the nasal route is in practice an alternative route of administration, which is only considered in certain particular cases, especially when the skilled person is looking for a fast installation pharmacological response which can be the case in the treatment of migraine attacks for example.
- this route may be of particular benefit for rapidly degraded molecules in the gastrointestinal tract or rapidly metabolized in the liver due to hepatic first-pass effect.
- the nasal route may be of particular interest when it is impossible to administer an oral drug, for example in the case of nausea in which the patient will tend to regurgitate the substances absorbed through
- nasal route can also be an interesting alternative for substances that can not be
- nasally administrable and systemic pharmaceutical compositions comprising cocoyl proline or at least one of its constituents were likely not only to fully respect the integrity of the nasal mucosa but also to increase
- compositions based on lipoamino acids without any disclosure of compositions adapted for nasal use.
- compositions described in this application all relate to dispersed systems, which implement said lipoamino acids.
- Examples 1 to 8 relate to dispersed systems comprising in particular surfactants (such as PEG30 polyhydroxystearate) and solvents (such as propylene glycol or its derivatives), as well as lipophilic compounds (such as soya or oleic acid), and this in significant proportions (on average the total of these compounds exceeds 50% of the weight of the composition).
- surfactants such as PEG30 polyhydroxystearate
- solvents such as propylene glycol or its derivatives
- lipophilic compounds such as soya or oleic acid
- this route of administration is not a preferred route of administration with respect to the object of WO 02 invention / 076506.
- the preferred routes of administration are in fact the oral route, the transdermal or pulmonary route (see WO 02/076506, page 8, lines 9-10), and preferably the oral and pulmonary routes (cf.
- cocoyl proline or at least one of its constituents could be used in a nasal composition.
- the international application WO 03/055528 for its part, is limited to the description of ionic associations between a lipoamino acid and a biologically active molecule.
- the use of cocoyl proline or at least one of its constituents as lipoamino acid in a nasally administrable composition is not exemplified.
- this international application does not disclose, nor does it suggest, the use of cocoyl proline or at least one of its constituents in a systemically administrable nasal composition.
- US Pat. No. 4,837,026 generally deals with absorption promoters making it possible to promote the transdermal or transmucosal passage of active substances such as steroids.
- These absorption promoters may have different structures and may be derivatives of pyrrolidine, piperidine, or azepine derivatives.
- 1-dodecanoyl-2-carboxypyrrolidine also referred to as 1-dodecanoyl-L-proline (lauroyl L-proline).
- 1-dodecanoyl-2-carboxypyrrolidine also referred to as 1-dodecanoyl-L-proline (lauroyl L-proline).
- Example 20 relates to a cosmetic composition intended to moisturize the skin comprising in particular, in addition to 1-dodecanoyl-L-proline, allantoin and oleth-15 (nonionic surfactant).
- a US patent application, US 2004/0248846, discloses the nasal administration of triptans, such as sumatriptan.
- This patent application mentions a very large number of absorption promoters (see in particular paragraphs 43 and 44) among which are N-acetylproline and N-acetylhydroxyproline, namely N-acyl proline compounds in which the acyl part comprises two carbon atoms. In any case, this patent application does not disclose any specific use of these two compounds and does not suggest in any way to substitute the acetyl chain with acyl chains longer than two carbon atoms.
- An object of the present invention is therefore a nasally administrable pharmaceutical composition
- a nasally administrable pharmaceutical composition comprising cocoyl proline or at least one of its constituents, preferably cocoyl L-proline or at least one of its constituents, and a therapeutic agent, said therapeutic agent being selected from the group consisting of therapeutic molecules and therapeutic peptides.
- the present invention aims to allow a significant dose of therapeutic agent to reach the general circulation (systemic administration) via a transmembrane passage in the nasal mucosa, while limiting the residual dose of therapeutic agent at the level of the nasal mucosa, nasal mucosa.
- a nasal administration of the composition according to the invention would to obtain a satisfactory bioavailability of the therapeutic agent, while not inducing substantial side effects, such as irritative and / or painful phenomena.
- the nasal administration of the therapeutic agent in the sense of the present invention does not generate significant side effects, such as the aforementioned irritative and / or painful phenomena.
- satisfactory bioavailability is meant a significant fraction of the dose or a significant improvement in the fraction of the therapeutic agent dose that reaches the general circulation and a sufficient rate with which it reaches it. It should be noted that the impairment of the general circulation by the therapeutic agent thus constitutes a condition for it to exert its action at the level of the targets making it possible to obtain the pharmacological effect expected.
- the term "cocoyl proline or at least one of its constituents” means a product resulting from the condensation of the amine function borne by proline with the carboxylic acid function carried by one or more of the fatty acids. present in natural or purified coconut oil.
- coconut oil usually contains a mixture of fatty acids, the length of the carbon chain may be between 6 and 18 carbon atoms (mixture of fatty acids C6-C 18).
- the expression “coyl proline or at least one of its constituents” denotes the condensation product of proline with the mixture of fatty acids included in the coconut oil, as well as any component resulting from this condensation.
- lauric and myristic acids may be mentioned (lauric acid being particularly preferred because it represents
- the invention also relates to any systemic nasal composition
- any systemic nasal composition comprising at least one acyl C 6 -C 8 proline component, said acid consisting of a fatty chain present in coconut oil.
- the naturally occurring fatty acids in coconut oil are generally caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, coconut palmitoleic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid and linolenic acid.
- the levorotatory (L-form) form of proline namely L-proline, which is the form found in the natural state
- L-proline which is the form found in the natural state
- the product resulting from the condensation of L-proline with a natural or purified coconut oil will be strong
- composition according to the invention comprises lauroyl proline and preferably lauroyl L-proline.
- cocoyl proline preferably cocoyl L-proline
- proline preferably L-proline
- heating step which is of particular interest especially when the therapeutic agent envisaged is heat-sensitive and can, therefore, be denatured during said heating step.
- heat-sensitive agents mention may in particular be made of peptides and proteins.
- terapéutica By “therapeutic molecules”, it is appropriate to understand any molecule having a systemic pharmacological activity, administered as a preventive, curative or diagnostic, of natural or synthetic origin and nonpeptide nature.
- “Small therapeutic molecules” corresponding to the above definition and having a molecular weight of less than 1000 g and whose dosage of administration is less than 1 mg / kg.
- the therapeutic molecules belong to the family of antimigraine agents such as triptan derivatives (sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, etc.), anti-nausea agents and antagonists.
- HT3 ondanstron, granisetron, dolasetron .
- analgesics such as morphine analgesics (fentanyl, alfentanyl, sufentanyl ....), hypnotics such as zolpidem, anxiolytics such as
- benzodiazepines diazepam, bromazepam, triazolam, estazolam, etc.
- therapeutic peptide refers to any molecule having a pharmacological activity, administered as a preventive, curative or diagnostic, comprising a sequence of at least two amino acids.
- therapeutic synthetic peptides such as buserelin, nafarelin, goserelin
- natural peptides whose peptide chain contains up to ten amino acids (such as glutathione whose peptide chain contains three amino acids)
- peptides of intermediate size whose peptide chain contains up to fifty amino acids (such as salmon calcitonin whose peptide chain contains thirty-two amino acids) the larger therapeutic proteins whose peptide chain may comprise several hundred amino acids (like somatropin).
- the composition according to the invention comprises, as sole constituent of cocoyl proline, lauroyl proline, and preferably lauroyl L-proline.
- the composition according to the invention does not comprise irritating agents, that is to say agents, such as surfactants, organic solvents or cosolvents, etc. which may induce irritation of the nasal mucosa at commonly used doses.
- agents such as surfactants, organic solvents or cosolvents, etc. which may induce irritation of the nasal mucosa at commonly used doses.
- the composition according to the invention is presented in the form of at least one unit dose of administration.
- the composition according to the invention may be commercially in the form of one or more unit doses of administration, depending on the nature of the therapeutic agent chosen and its administration dosage.
- the treatment may be single-dose or multi-dose, depending in particular on the therapeutic agent used and the pathology to be treated.
- nasal drug such as a spray (spray) or nebulizer depending on the intended application.
- This sprayer or nebulizer may, depending on the case, deliver the composition according to kinetics of immediate diffusion - classical kinetics - or according to a slow or prolonged diffusion kinetics that may range from a few seconds to a few tens of seconds.
- composition according to the present invention has properties that are just as unexpected as they are interesting, insofar as it makes it possible to reduce the doses of therapeutic agent used in the context of nasal administration. without altering the local tolerance and the safety of use of the treatment.
- composition according to the invention makes it possible to make the nasal administration route available (for systemic purposes) to molecules whose dosage of administration is greater than 5 mg or even 10 or 20 mg.
- the amount of therapeutic agent is less than 50 mg per unit dose of administration, and preferably less than 10 mg per unit dose of administration to reduce the exposure of the therapeutic agent to the nasal mucosa at each administration.
- the cocoyl proline molar ratio or at least one of its constituents / therapeutic agent is less than 50, and preferably less than 10, the cocoyl proline or at least one of its constituents acting most of the time in a molar ratio close to 1/1 with the therapeutic agent, this making it possible to reduce the exposure of cocoyl proline or at least one of its constituents to the nasal mucosa during each administration.
- said composition comprises an aqueous liquid vehicle or powder.
- said aqueous or powdered vehicle represents more than 50%, and preferably more than 75%, of the volume of the unit dose to be administered; said aqueous or powdery vehicle also exerting the function of "diluent", and this in order to avoid the exposure of compositions too concentrated in therapeutic agent on the nasal mucosa during each administration.
- the unit dose of administration represents a volume of less than 1 ml and more generally close to 100 ⁇ l.
- these volumes are compatible with nasal administration of the invention and can be envisaged according to a kinetics of immediate (rapid) or prolonged administration over several seconds or several tens of seconds depending on the diffuser system used.
- this nasal administration can be performed in one or two nostrils, consecutively or simultaneously, depending on the nasal tip used.
- Another object of the present invention is a pharmaceutical composition as previously described for use as a nasally administrable medicament.
- the present invention also relates to the
- migraine when the therapeutic agent is chosen from therapeutic molecules belonging to the antimigraine family such as triptan derivatives such as sumatriptan, naratriptan and rizatriptan;
- therapeutic agent is chosen from therapeutic molecules belonging to the family of anti-nausea agents such as 5-HT3 antagonists such as ondanstron, granisetron and dolasetron;
- 5-HT3 antagonists such as ondanstron, granisetron and dolasetron;
- therapeutic agent when the therapeutic agent is chosen from therapeutic molecules belonging to the analgesic family, such as morphine analgesics such as fentanyl, alfentanyl and sufentanyl;
- benzodiazepines such as diazepam, bromazepam, triazolam, and estazolam;
- proliferative diseases or cancers in particular of a hormone-dependent nature, when the therapeutic agent is chosen from the group consisting of group of synthetic peptides such as nafarelin, buserelin or goserelin;
- the therapeutic agent is chosen from the group of small natural peptides, namely up to ten amino acids, of medium size, namely between eleven and fifty amino acids, and of size important, namely a number of amino acids greater than fifty, such as glutathione, calcitonin and somatropin respectively.
- the therapeutic agent is selected from the group consisting of therapeutic molecules belonging to the family of triptans such as sumatriptan, rizatriptan or naratriptan.
- the agent is selected from the group consisting of:
- Sumatriptan has the chemical name 3- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-1H-indole-5-methanesulfonamide.
- the chemical formula of sumatriptan is as follows:
- sumatriptan belongs to the therapeutic class of triptans, a family of molecules widely used to treat migraine episodes.
- the composition according to the invention comprises sumatriptan as a therapeutic agent and can be used nasally (systemically) as a drug in the treatment of migraine, and preferably seizures. of migraine.
- the invention also relates to the use of a pharmaceutical composition comprising cocoyl proline or at least one of its constituents, preferably cocoyl L-proline or at least one of its constituents and sumatriptan as a therapeutic agent, for the preparation of a nasally administrable medicament for treating migraine, and preferably migraine attacks.
- a pharmaceutical composition comprising cocoyl proline or at least one of its constituents, preferably cocoyl L-proline or at least one of its constituents and sumatriptan as a therapeutic agent, for the preparation of a nasally administrable medicament for treating migraine, and preferably migraine attacks.
- the invention also relates to a method for treating migraine, and preferably migraine attacks, said method comprising the nasal administration to an individual of a composition
- composition comprising cocoyl L-proline or at least one of its constituents and sumatriptan as a therapeutic agent.
- Another subject of the invention is the use of cocoyl L-proline or at least one of its constituents in a nasally administrable pharmaceutical composition comprising a therapeutic agent in order to promote the transmucosal passage of said therapeutic agent at the level of the mucosa. nasal and / or decrease the residual dose of said therapeutic agent at said nasal mucosa.
- the invention also relates to a nasally administrable pharmaceutical composition
- a nasally administrable pharmaceutical composition comprising cocoyl proline or at least one of its constituents, preferably cocoyl L-proline or at least one of its constituents. at least one of its constituents, and a therapeutic agent, as defined above, said composition further comprising at least one non-irritating excipient for promoting the transmucosal passage in the nasal mucosa.
- Yet another object of the present invention is a process for obtaining the present pharmaceutical composition, said process comprising the following steps:
- composition obtained in fine in a container equipped with a stirrer
- the process for obtaining the composition according to the invention generally consists in introducing into an aqueous vehicle, such as water, the desired therapeutic agent and cocoyl proline or at least one of its constituents. with stirring.
- lauroyl proline and preferably lauroyl L-proline, as the sole constituent of cocoyl proline, is used in step b of the aforementioned process.
- the condensation product of proline (and preferably L-proline) with the mixture of fatty acids included in the coconut oil, namely cocoyl proline (and preferably cocoyl). L-proline) is used in step b of said process.
- cocoyl proline and preferably cocoyl L-proline
- the heating step at a temperature of about 50 ° C with moderate agitation is optional and not is not necessary to obtain the composition according to the present invention.
- the choice of whether or not to perform this heating step is left to the discretion of the user.
- the subject of the invention is also a process for obtaining the present pharmaceutical composition, said process comprising the following steps:
- an alternative obtaining method can be used.
- the latter consists for example in the preliminary preparation of a solution of cocoyl proline or at at least one of its constituents in the presence of a large volume of water that may represent up to 80% of the final volume of the solution and in which a quantity of sodium hydroxide is introduced in order to obtain a solution whose pH is approximately between 5 and 8 (which makes it possible to obtain compositions having a good compatibility with the nasal mucosa).
- this alternative method it is possible to heat the initial solution in order to accelerate the solubilization of cocoyl proline or at least one of its constituents with moderate stirring.
- the solution obtained will then be allowed to cool with stirring at room temperature before introducing the therapeutic agent. Still with agitation, the therapeutic agent can then be introduced into the solution thus prepared according to the proportions described in the invention in order to obtain, as appropriate:
- a nasal solution that can be distributed directly into a sprayer or nebulizer-type diffuser after, if necessary, sterilizing treatment by filtration;
- the invention also relates to a diffuser of the sprayer or nebulizer type comprising the composition according to the invention.
- a diffuser of the sprayer or nebulizer type comprising the composition according to the invention.
- the preparation method used is as follows:
- Example 1 At 50 ° C. and 60 ° C., the amount indicated in Example 1 below of lauroyl L-proline (ie 6% of the final weight of the product) as well as the amount indicated in Example 1 of sumatriptan (ie 6% the final weight of the product).
- the solution formed is clear and can be slowly cooled with stirring;
- the solution thus obtained is translucent and can be distributed for example after sterilizing filtration in previously sterilized nebulization systems.
- composition according to the present invention can be used in various therapeutic fields, for curative purposes in the context of acute or chronic conditions, as well as for preventive or medical diagnostic purposes.
- composition according to the invention comprising sumatriptan as a therapeutic agent for the treatment of migraine attacks.
- peptide hormones or peptide analogues of these hormones such as buserelin, goserelin or nafarelin.
- the preventive type of treatment there may be mentioned, by way of example, the administration of molecules of an antigenic nature in order to induce immunity with respect to infectious diseases.
- the therapeutic agent used may be represented by a protein of an antigenic nature or a portion of this protein capable of inducing an immune response. It will be noted that in the case of such an agent
- the composition of the invention may be modified to include additives (such as polymers of natural origin such as chitosan or synthetic polymers derived from the condensation of ethylene oxide, propylene oxide, lactic or glycolic acid or condensation of a combination thereof) to extend the residence time of the composition on the nasal mucosa to increase the mucosal immune response.
- additives such as polymers of natural origin such as chitosan or synthetic polymers derived from the condensation of ethylene oxide, propylene oxide, lactic or glycolic acid or condensation of a combination thereof
- desmopressin is a peptide analogue of vasopressin synthesis which is considered in particular to study the power of concentration of the kidney.
- This octapeptide can be prepared according to the invention for this diagnostic use.
- Example 1 The composition presented in Example 1 was evaluated on a model of epithelium of differentiated human nasal cells (obtained from primary cultures).
- Example 3 tolerance towards the nasal mucosa when lauroyl proline is substituted with lauroyl valine
- Example 2 composition obtained in Example 1, prepared according to an identical procedure. This composition is thus evaluated on the cell model under the same experimental conditions as those described in Example 2.
- composition comprising lauroyl valine and sumatriptan resulted in the same test conditions a cell mortality close to 70%, thus translating a very poor tolerance on the nasal mucosa.
- a new composition is prepared under the same conditions as that obtained in Example 1 by substituting lauroyl proline with cocoyl valine, that is to say using this time the fatty acid mixture contained in the coconut oil. .
- the product thus obtained is cocoyl valine.
- Cocoyl valine is thus substituted for lauroyl proline in the
- This composition is evaluated on a cell model under the same experimental conditions as those described in Example 2.
- This composition resulted in a mortality of nearly 80% thus translating a very poor tolerance on the nasal mucosa. It has thus been demonstrated, quite surprisingly, that the nature of the terminal amino acid makes it possible to modulate the tolerance on the nasal mucosa very significantly.
- Example 5 Dose Reduction Study This study has demonstrated that the composition according to the invention obtained in Example 1 had a pharmacokinetic profile, after nasal administration, higher than that of the current commercial reference profile assayed at 20 mg.
- the reference product used in this example is sumatriptan marketed as a 20 mg nasal spray by the company.
- GlaxoSmithKIine (GSK). Its trade name is Imigrane® 20mg but this name may differ depending on the country where the product is marketed.
- sumatriptan the product being in the form of a single-use nasal spray delivering a volume of 100 ⁇ per administration.
- the applicant has prepared a composition according to example 1, dosed at only 6 mg, and has evaluated in a comparative manner the
- Example 1 the product described according to Example 1 could be advantageously used to treat migraine attacks in migraine patients.
- composition is prepared according to the procedure described
- This solution can also be manufactured at room temperature which is of particular interest when the therapeutic agent is heat-sensitive:
- EXAMPLE 7 Nasal Composition with Severe Targeting Comprising Cocoyl Proline and a Reference Antiemetic, ondansetron
- ondasetron is the leader in the family of 5HT3 serotonin receptor antagonists. It is an antiemetic, used in the prevention and treatment of nausea and vomiting induced by cytotoxic chemotherapy and cytotoxic radiotherapy
- a systemic nasal composition of ondansetron is prepared as follows:
- a systemic nasal composition of ondansetron is prepared according to the procedure described in Example 7 above at a temperature of 50 ° C:
- Example 9 Nasal composition with a svstemic aim including cocoyl proline and a reference hypnotic, Zolpidem
- Zolpidem is a sedative - hypnotic of the imidazopyridine class, derived from benzodiazepines.
- Tartrate salt is used therapeutically for the treatment of occasional, transient or chronic insomnia. It is marketed under various trade names (Silnox®, Ambien® %) presented in the form of 10 mg tablets scored. It has a limited duration of action, and is particularly recommended in sleep insomnia, hence the interest of proposing a nasal presentation that can be administered in the evening at bedtime. It usually does not cause any residual effect upon waking. Its chemical formula is as follows:
- a systemic nasal composition of Zolpidem is prepared according to the procedure described in Example 7 above:
- Example 10 Nose composition for svstemic purpose including Lauroyl Proline and Zolpidem
- a systemic nasal composition of Zolpidem is prepared according to the procedure described in Example 8 above:
- Fentanyl is a reference opioid analgesic that has a strong analgesic effect.
- Citrate salts or hydrochloride are used therapeutically for the treatment of severe and generally chronic pain of cancerous origin when other analgesics have been shown to be ineffective. It has a narcotic status because of its structural analogy with morphine which has an analgesic action about 80 times greater. It is usually presented as an injectable solution, as a preparation transdermal or tablets for oral or peroral use. Its chemical formula is as follows:
- a nasal systemic systemic composition of Fentanyl is prepared according to the procedure described in Example 7 above:
- Example 12 Systemic Nasal Composition Comprising Lauroyl Proline and Fentanyl
- a systemic nasal composition of Fentanyl is prepared according to the procedure described in Example 8 above:
- Bromazepam is a reference medicine in the benzodiazepine family that has sedative, anxiolytic and hypnotic properties. It is used for the different manifestations of anxiety, especially neurotic anxiety, reaction and
- a systemic nasal composition of Bromazepam is prepared according to the procedure described in Example 7 above:
- a systemic nasal composition of Bromazepam is prepared according to the procedure described in Example 8 above:
- Example 15 Systemic Nasal Composition Comprising Cocoyl Proline and an Endogenous Short Reference Peptide Glutathione
- Glutathione is an endogenous tri-peptide, formed by the condensation of glutamic acid, cysteine and glycine: ⁇ -Glutamyl-L-cysteinylglycine. Virtually all cells contain a high concentration. It is represented in a simplified way by GSH (reduced form) or GSSG (oxidized form), the thiol function giving it its main biochemical properties. Its chemical formula is as follows:
- Glutathione SH reduced or S-S (oxidized) forms a very important redox couple because it allows the exchange of electrons (thus energy) inside the cell.
- Glutathione is an essential cellular component and its level can significantly decrease in certain conditions related to aging such as Alzheimer's and Parkinson's, neurological disorders, diabetes, heart disease (action on cholesterol) and pulmonary (asthma, chronic bronchitis, fibrosis pulmonary), digestive disorders (pancreatitis, Crohn's disease, hepatitis of alcoholic or viral origin). It seems that high levels of glutathione prevent the appearance of symptoms symptomés related to these pathologies from where a study use in the treatment of these conditions. Because glutathione is rapidly degraded in the gastrointestinal tract, systemic nasal solution administration prepared according to the invention is a treatment of choice for maintaining the glutathione concentration in the body.
- a nasal systemic systemic composition of Glutathione is prepared according to the procedure described in Example 7 above:
- Example 16 Systemic Nasal Composition Comprising Lauroyl Proline and Glutathione
- a systemic nasal composition of Glutathione is prepared according to the procedure described in Example 8 above:
- calcitonin is an endogenous hormonal peptide of 32 amino acids that participates in the metabolism of calcium and phosphorus. Its therapeutic use in the form of salmon calcitonin is mainly indicated for the treatment of Paget's disease, bone loss (postmenopausal osteoporosis) or malignant hypercalcemia.
- a systemic nasal composition of Calcitonin is prepared according to the procedure described in Example 7 above:
- Example 18 Systemic Nasal Composition Comprising Lauroyl Proline and Calcitonin
- a nasal systemically targeted composition of calcitonin is prepared according to the procedure described in Example 8 above:
- Example 19 Systemic Nasal Composition Comprising Cocoyl Proline and Endogenous Hormone Polypeptide, Somatropin
- somatropin is an endogenous hormonal protein of 191 amino acids that participates in cell metabolism and bone growth during bone development. Its therapeutic use in the form of recombinant human somatropin is mainly reserved for the treatment of pituitary dwarfism and intrauterine growth retardation and is generally performed in the form of daily subcutaneous injections.
- a systemic nasal composition of somatropin is prepared according to the procedure described in Example 7 above:
- a clear solution for nasal administration is thus obtained which can be lyophilized to ensure its preservation.
- Example 20 Systemic Nasal Composition Comprising Lauroyl Proline and Somatropin
- a systemic nasal composition of somatropin is prepared according to the procedure described in Example 8 above.
- Example 21 Systemic nasal composition comprising cocoyl proline and a synthetic hormone peptide, nafarelin.
- nafarelin is a synthetic decapeptide analog of natural GnRH secreted by the pituitary gland.
- Nafarelin stimulates the secretion of pituitary gonadotropins, LH and FSH, with the consequent stimulation of the secretion of ovarian steroids. It is especially used in the form of acetate in the treatment of endometriosis as well as in pituitary desensitization during induction of ovulation for in vitro fertilization followed by embryo transfer. Its chemical formula is as follows:
- a systemic nasal composition of nafarelin is prepared according to the procedure described in Example 7 above:
- Example 22 Nose composition for svstemic purpose including lauroyl Proline and nafarelin
- a systemic nasal composition of nafarelin is prepared according to the procedure described in Example 8 above:
- EXAMPLE 23 Evaluation on a model of in vitro study (predictive) of the svstemic absorption of nasal compositions prepared according to the invention: The systemic absorption of nasal compositions prepared according to the invention can be evaluated using a predictive model using human nasal cells.
- This model uses nasal cells that are deposited in monolayers on a semipermeable membrane of known porosity, polycarbonate (opaque), on which the cells are seeded in primary cultures.
- the nasal cells thus differentiated form a monolayer, which is impervious to the passage of water and ions.
- This monolayer separates a donor medium (apical compartment), where the test solution is deposited, from a receiving medium (basal compartment) where the molecule that has diffused is dosed.
- Therapeutic of the apical compartment in the basal compartment is thus evaluated by determining its concentration in the receiving medium at the beginning of the experiment and then at the end of a defined incubation time.
- the protocol used in the study is to deposit the therapeutic agent at a concentration of 100 ⁇ g / ml in the apical compartment and then to measure the concentration in the basal compartment after a period of 60 minutes.
- the table below shows the results obtained which are expressed as a percentage increase of the
- compositions prepared according to the invention compared to a control composition containing the agent
- Therapeutic Agent Composition% means of increase Used of the observed systemic effect
- compositions prepared according to the invention have all made it possible to observe an improvement in the systemic diffusion generally ranging between 200% and 400% under the conditions of the test. and this on therapeutic agents representing the therapeutic classes described in the invention.
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Abstract
Composition pharmaceutique administrable par voie nasale, comprenant de la cocoyl proline ou au moins un de ses constituants et un agent thérapeutique, son procédé d'obtention et ses utilisations.
Description
Compositions nasales à visée systémique à base de cocoyl proline ou d'au moins un de ses constituants.
Parmi les différents sites d'application de médicaments à l'organisme, la muqueuse nasale revêt un intérêt particulier du fait de sa facilité d'accès et de sa riche vascularisation.
Il est ainsi possible d'utiliser cette voie d'administration pour des molécules thérapeutiques destinées non seulement à traiter des désordres locaux (administration topique utilisée la plupart du temps pour traiter des inflammations ou des infections de la cavité nasale) mais également pour permettre à un principe actif d'atteindre la circulation générale (action systémique qui permet de traiter des pathologies diverses et variées).
Ainsi, l'utilisation de la muqueuse nasale en tant que site d'administration de molécules thérapeutiques à visée systémique est aujourd'hui connue de l'homme du métier. A titre d'exemple, on pourra citer les molécules thérapeutiques suivantes qui utilisent cette voie d'administration : le sumatriptan, la desmopressine, la calcitonine, la buséréline, la nafaréline, etc.
Si la voie d'administration intra-nasale revêt un intérêt particulier, elle présente tout de même des inconvénients qui limitent de façon
significative le recours à cette voie d'administration, parmi lesquels :
- Une très faible surface d'absorption, laquelle représente environ 50 cm2, soit 0,06% de la surface d'absorption intestinale, cette dernière développant, quant à elle, 250m2. En raison de cette très faible surface d'absorption, la voie nasale ne peut s'envisager que
pour administrer de très faibles doses d'agents thérapeutiques (la posologie usuelle est en général très inférieure à 20 mg en quantité d'agent thérapeutique par unité d'administration) Ainsi, le tableau suivant présente les valeurs relevées dans la littérature:
biodisponibilité des agents thérapeutiques à visée systémique administrés au niveau de la muqueuse nasale. A titre d'exemple, les valeurs mentionnées dans la littérature ont été reprises dans le tableau ci-dessous :
Agent Aire Thérapeutique / Fraction de la dose
Thérapeutique Indication principale administrée retrouvée dans la circulation systémique (en %)
Sumatriptan Traitement de la -16%
migraine
Desmopressine Hormone <10%
antidiurétique à
usage diagnostique
Buséréline Traitement <3%
Hormonal du cancer
de la prostate
Nafaréline Traitement <3%
Hormonal de
l'endométriose
Calcitonine Traitement <5%
Hormonal de
l'ostéoporose
En d'autres termes, il est fréquent qu'au moins 90%, voire au moins 95% de la dose administrée en agent thérapeutique demeure au niveau de la muqueuse nasale et ne parvienne pas à atteindre la circulation générale. Cette dose est appelée dose résiduelle. Outre le fait que cette dose résiduelle représente une perte financière due à la non-utilisation d'une quantité substantielle d'agent
thérapeutique (ce qui peut s'avérer parfois très onéreux), ladite dose résiduelle est fortement susceptible de provoquer des effets indésirables sur la muqueuse nasale, comme ceci est expliqué ci- après.
En effet, la muqueuse nasale est une zone fragile et facilement irritable. Comme mentionné précédemment, une dose résiduelle significative en agent thérapeutique peut provoquer des effets indésirables au niveau de la muqueuse nasale, tels que des irritations. A titre d'exemple, le tableau présenté ci après reprend les effets indésirables observés sur cette muqueuse, effets que l'on peut légitimement attribuer à la persistance d'une dose résiduelle significative en en agent thérapeutique non absorbé.
Agent Aire Dose résiduelle Effets secondaires
Thérapeutique Thérapeutique / non absorbée locaux reportés
Indication (fréquence et principale désignation)
Sumatriptan Traitement de la -8,4 à 16,8 Très fréquent : goût migraine milligrammes soit désagréable +
84% de la dose nausées
administrée Fréquent: irritation du nez et de la gorge avec brûlures et saignement
Desmopressine Hormone 4,5 à 9 Fréquent : congestion antidiurétique à microgrammes nasale, épistaxis, usage diagnostique soit près de 90% irritation, rhinite
de la dose
administrée
Buséréline Traitement 390 Fréquent : irritation du
Hormonal du microgrammes nez et de la gorge, cancer de la soit près de 97% trouble de l'odorat prostate de la dose
administrée
Nafaréline Traitement 155 à 233 Fréquent : irritation
Hormonal de microgrammes nasale l'endométriose soit près de 97%
de la dose
administrée
Calcitonine Traitement 9,5 à 38 Très fréquent : rhinite,
Hormonal de microgrammes œdème, congestion, l'ostéoporose soit près de 95% irritation, saignement de la dose
administrée
Le caractère potentiellement irritable de la muqueuse nasale limite d'ailleurs l'utilisation de composés tels que des surfactants, des solvants ou encore des co-solvants auxquels l'homme du métier pourrait être tenté d'avoir recours afin de faciliter le passage transmucosal d'agents thérapeutiques. Pour toutes les raisons mentionnées supra, la voie nasale constitue en pratique une voie d'administration alternative, qui ne s'envisage que dans certains cas particuliers, notamment lorsque l'homme du métier recherche une réponse pharmacologique d'installation rapide ce qui peut être le cas dans le traitement des crises de migraine par exemple. Dans d'autres cas, cette voie peut revêtir un avantage particulier pour des molécules rapidement dégradées dans le tube digestif ou rapidement métabolisées dans le foie en raison d'un effet de premier passage hépatique. En outre, la voie nasale peut représenter un intérêt particulier lorsqu'il est impossible d'administrer un médicament par voie orale, par exemple dans le cas de nausées au cours desquelles le patient aura tendance à régurgiter les substances absorbées au travers de
vomissements. De surcroît, la voie nasale peut également représenter une alternative intéressante pour les substances qui ne peuvent être
administrées au patient que sous forme injectable.
Il existe par conséquent un réel besoin de résoudre les problématiques exposées ci-dessus, à savoir de permettre d'une part d'administrer un agent thérapeutique par voie nasale avec une biodisponibilité satisfaisante et d'autre part de réduire significativement la dose résiduelle retrouvée au niveau de la muqueuse nasale.
La demanderesse a découvert, de façon surprenante, que des
compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale et à visée systémique comprenant de la cocoyl proline ou au moins un de ses
constituants étaient susceptibles non seulement de respecter parfaitement l'intégrité de la muqueuse nasale mais également d'augmenter
significativement la dose d'agent thérapeutique retrouvée dans le sang, c'est-à-dire d'améliorer significativement la biodisponibilité de l'agent thérapeutique de telle sorte qu'il devient possible d'administrer une dose réduite de l'agent thérapeutique et d'obtenir une efficacité à tout le moins équivalente à celle observée dans l'état de la technique. On notera que cette efficacité est obtenue en utilisant une dose en agent thérapeutique significativement réduite par rapport aux doses usuelles. La conséquence ne se mesure pas uniquement sur la seule « économie » de réduction de la dose administrée. En effet, en améliorant la fraction de la dose absorbée et en réduisant significativement la dose administrée, il ressort que la quantité d'agent thérapeutique non absorbée est très
significativement réduite, diminuant ainsi l'exposition de la muqueuse nasale à cette quantité d'agent thérapeutique non absorbée, ce qui limite par conséquent le risque d'apparition de phénomènes irritatifs au niveau de ladite muqueuse nasale.
Ceci est tout à fait inattendu et ne pouvait être déduit de l'état de la technique dans son ensemble. En effet, aucune composition nasale à visée systémique comprenant de la cocoyl proline ou au moins un de ses constituants n'est divulguée ou suggérée dans l'art antérieur comme présentant de telles propriétés à l'égard de la muqueuse nasale. En outre, ceci ne pouvait pas non plus être déduit des demandes de brevet antérieures déposées au nom de la demanderesse, notamment des demandes de brevet internationales WO 02/076506 et WO
03/055528.
En effet, la demande internationale WO 02/076506 divulgue des
compositions à base de lipoaminoacides sans aucunement divulguer de compositions adaptées à un usage nasal. De surcroît, les compositions décrites dans cette demande sont toutes relatives à des systèmes dispersés, lesquels mettent en oeuvre lesdits lipoaminoacides. Ainsi, les exemples 1 à 8 ont trait à des systèmes dispersés comprenant notamment des surfactants (tels que le PEG30 polyhydroxystéarate) et des solvants (comme le propylène glycol ou ses dérivés), de même que des composés lipophiles (tels que l'huile de soja ou l'acide oléique), et ce dans des proportions importantes (en moyenne le total de ces composés dépasse 50% du poids de la composition). Or, l'usage de tels composés ne peut être compatible avec une administration nasale du fait des effets indésirables prévisibles qu'ils induiraient comme des irritations, des oedèmes, des congestions ou des saignements (épistaxis). De ce fait, l'usage de tels systèmes ne peut être envisagé pour une application sur la muqueuse nasale, si bien que cette voie d'administration ne constitue pas une voie d'administration privilégiée pour ce qui concerne l'invention objet de WO 02/076506. Les voies d'administration privilégiées sont en effet la voie orale, la voie transdermique ou pulmonaire (cf. WO 02/076506, page 8, lignes 9-10), et de préférence les voies orale et pulmonaire (cf.
revendication 1). C'est donc en toute logique que cette demande internationale ne présente aucun exemple utilisant un lipoaminoacide dans un tel système dispersé en vue d'une administration par voie nasale. Par ailleurs, il est connu de l'homme du métier que les composés ioniques tels que les lipoaminoacides sont généralement susceptibles d'entraîner des effets irritants sur l'épiderme ou sur les muqueuses. Cette propriété est d'ailleurs commune à tous les agents ioniques, car ces derniers sont porteurs de charge lorsqu'ils sont mis en solution. Cette charge terminale leur permet alors de s'organiser en micelles. Au contact d'une membrane
biologique, ces micelles peuvent désorganiser les lipides membranaires, entraînant ainsi une altération des barrières cellulaires et une fuite de matériel cellulaire. De telles propriétés sont incompatibles avec une utilisation sur la muqueuse nasale qui est, comme cela est mentionné précédemment, particulièrement fragile et irritable. Il était donc tout à fait inattendu, au regard des propriétés potentiellement irritantes des lipoaminoacides, que la cocoyl proline ou au moins un de ses constituants puisse être utilisée dans une composition nasale. La demande internationale WO 03/055528, quant à elle, se limite à la description d'associations ioniques entre un lipoaminoacide et une molécule biologiquement active. L'usage de cocoyl proline ou au moins un de ses constituants en tant que lipoaminoacide dans une composition administrable par voie nasale n'est nullement exemplifiée. En outre, cette demande internationale ne divulgue, pas plus que ne suggère, l'utilisation de la cocoyl proline ou au moins un de ses constituants dans une composition administrable par voie nasale à visée systémique.
Le brevet US 4,837,026 traite, de manière générale, de promoteurs d'absorption permettant de favoriser le passage transdermique ou transmucosal de substances actives telles que des stéroïdes. Ces promoteurs d'absorption peuvent avoir des structures différentes et peuvent être des dérivés de pyrrolidine, de pipéridine, ou encore des dérivés d'azépine. Parmi les cinquante-trois exemples de promoteurs d'absorption mentionnés en colonne 4 de ce document figure la 1- dodecanoyl-2-carboxypyrrolidine, également désignée sous l'appellation 1-dodecanoyl-L-proline (lauroyl L-proline). Cependant, aucune relation spécifique n'est établie entre ce composé et l'administration
transmucosale par voie nasale de substances actives. Bien au contraire, le seul exemple de formulation comprenant de la lauroyl L-proline, à savoir
l'exemple 20, concerne une composition cosmétique visant à hydrater la peau comprenant notamment, en sus de la 1-dodecanoyl-L-proline, de l'allantoïne et de l'oleth-15 (surfactant non ionique). Une demande de brevet des Etats-Unis, US 2004/0248846, décrit l'administration par voie nasale de triptans, tels que le sumatriptan. Cette demande de brevet mentionne un nombre très important de promoteurs d'absorption (cf. notamment paragraphes 43 et 44) parmi lesquels figurent la N-acétylproline et la N-acétylhydroxyproline, à savoir des composés N- acyle proline dans lesquels la partie acyle comporte deux atomes de carbone. En tout état de cause, cette demande de brevet ne divulgue aucune utilisation spécifique de ces deux composés et ne suggère d'aucune manière de substituer la chaîne acétyle par des chaînes acyles de longueur supérieure à deux atomes de carbone.
Un objet de la présente invention consiste donc en une composition pharmaceutique administrable par voie nasale comprenant de la cocoyl proline ou au moins un de ses constituants, de préférence de la cocoyl L- proline ou au moins un de ses constituants, et un agent thérapeutique, ledit agent thérapeutique étant sélectionné dans le groupe constitué par les molécules thérapeutiques et les peptiques thérapeutiques.
La présente invention a pour but de permettre à une dose significative d'agent thérapeutique d'atteindre la circulation générale (administration systémique) via un passage transmembranaire au niveau de la muqueuse nasale, tout en limitant la dose résiduelle en agent thérapeutique au niveau de la muqueuse nasale.
Par « administrable par voie nasale », il convient de comprendre qu'une administration nasale de la composition selon l'invention permettrait
d'obtenir une biodisponibilité satisfaisante de l'agent thérapeutique, tout en n'induisant pas d'effets secondaires substantiels, tels que des phénomènes irritatifs et/ou douloureux. De préférence, l'administration par voie nasale de l'agent thérapeutique au sens de la présente invention ne génère pas d'effets secondaires significatifs, tels que les phénomènes irritatifs et/ou douloureux susvisés.
Par « biodisponibilité satisfaisante », on entend une fraction significative de la dose ou une amélioration significative de la fraction de la dose en agent thérapeutique qui atteint la circulation générale ainsi qu'une vitesse suffisante avec laquelle elle l'atteint. On notera que l'atteinte de la circulation générale par l'agent thérapeutique constitue ainsi une condition pour que celui-ci exerce son action au niveau des cibles permettant d'obtenir l'effet pharmacologique escompté.
Par « cocoyl proline ou au moins un de ses constituants », on entend, au sens de la présente invention, un produit résultant de la condensation de la fonction aminé portée par la proline avec la fonction acide carboxylique portée par un ou plusieurs des acides gras présents dans l'huile de coco naturelle ou purifiée. L'huile de coco contient généralement un mélange d'acides gras dont la longueur de la chaîne carbonée peut être comprise entre 6 et 18 atomes de carbone (mélange d'acides gras en C6-C18). Ainsi, l'expression «cocoyl proline ou au moins un de ses constituants » désigne le produit de condensation de la proline avec le mélange d'acides gras compris dans l'huile de coco de même que tout constituant issu de cette condensation. Parmi les acides gras principaux présents dans l'huile de coco on pourra citer pour exemple, les acides lauriques et myristiques (l'acide laurique étant particulièrement préféré car il représente
généralement l'acide gras majoritairement présent dans l'huile de coco)
dont les produits de condensation avec la proline sont respectivement désignés sous les termes de lauroyl proline et myristoyl proline.
L'invention concerne également toute composition nasale à visée systémique comprenant au moins un constituant acyle C6-Ci8 proline, ledit acide étant constitué par une chaîne grasse présente dans l'huile de coco. A titre d'exemple, les acides gras naturellement présents dans l'huile de coco sont généralement l'acide caproïque, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide palmitoléique, l'acide stéarique, l'acide oléique, l'acide linoléique et l'acide linolénique.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, on utilisera, aux fins de la présente invention, la forme lévogyre (forme L) de la proline, à savoir la L-proline qui est la forme retrouvée à l'état naturel. Dans ce mode de réalisation préféré, le produit résultant de la condensation de la L-proline avec une huile de coco naturelle ou purifiée sera, fort
logiquement, la cocoyl L-proline. Selon un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention comprend de la lauroyl proline et préférablement de la lauroyl L-proline.
A titre d'exemple, on pourra donc fournir la formule générale de la L- lauroyl proline indiquée ci-dessous :
Par « molécules thérapeutiques », il convient de comprendre toutes molécules dotées d'une activité pharmacologique à visée systémique, administrée à titre préventif, curatif ou diagnostique, d'origine naturelle ou synthétique et de nature non peptidique.
Préférablement, on utilisera, aux fins de la présente invention, des
«petites molécules thérapeutiques » correspondant à la définition susvisée et ayant un poids moléculaire inférieur à 1000 g et dont la posologie d'administration est inférieure à 1mg/kg.
De préférence, les molécules thérapeutiques appartiennent à la famille des antimigraineux comme les dérivés de triptans (le sumatriptan, le naratriptan, le rizatriptan...) des anti-nauséeux comme les antagonistes 5-
HT3 (ondanstron, granisetron, dolasetron...), des antalgiques comme les analgésiques morphiniques (fentanyl, alfentanyl, sufentanyl....), des hypnotiques comme le zolpidem, des anxiolytiques comme les
benzodiazépines (diazépam, bromazepam, triazolam, estazolam, etc.).
L'expression « peptide thérapeutique » désigne toute molécule dotée d'une activité pharmacologique, administrée à titre préventif, curatif ou diagnostique comprenant un enchaînement d'au moins deux acides aminés. Parmi ces peptides thérapeutiques on pourra citer les peptides thérapeutiques de synthèse (tels que la buséréline, la nafaréline, la goséréline), les peptides naturels dont la chaîne peptidique contient jusqu'à dix acides aminés (tels que le glutathion dont la chaîne peptidique contient trois acides aminés), les peptides de taille intermédiaire dont la chaîne peptidique contient jusqu'à cinquante acides aminés (comme la calcitonine de saumon dont la chaîne peptidique contient trente-deux acides aminés) les protéines thérapeutiques de plus grande taille dont la chaîne peptidique peut comporter plusieurs centaines d'acides aminés (comme la somatropine). Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention comprend, comme unique constituant de la cocoyl proline, la lauroyl proline, et de préférence la lauroyl L-proline.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la composition selon l'invention ne comprend pas d'agents irritants, c'est-à-dire d'agents, tels que des surfactants, des solvants ou co-solvants organiques, etc. qui seraient susceptibles d'induire une irritation de la muqueuse nasale aux doses habituellement utilisées.
De préférence, la composition selon l'invention est présentée sous forme d'au moins une dose unitaire d'administration. Ainsi, la composition selon l'invention pourra se présenter commercialement sous la forme d'une ou plusieurs doses unitaires d'administration, en fonction de la nature de l'agent thérapeutique choisi et de sa posologie d'administration. Le traitement pourra être mono-dose ou multi-doses, en fonction notamment de l'agent thérapeutique utilisé et de la pathologie à traiter. Le
conditionnement sera donc sélectionné en fonction. On utilisera de préférence un conditionnement de type diffuseur adapté pour
l'administration de médicament par voie nasale tel qu'un pulvérisateur (spray) ou un nébuliseur en fonction de l'application envisagée. Ce pulvérisateur ou nébuliseur pourra suivant le cas délivrer la composition selon une cinétique de diffusion immédiate - cinétique classique - ou bien selon une cinétique de diffusion lente ou prolongée pouvant aller de quelques secondes à quelques dizaines de secondes.
De manière surprenante, il a été constaté que la composition selon la présente invention possède des propriétés tout aussi inattendues qu'intéressantes, dans la mesure où elle permet de réduire les doses d'agent thérapeutique utilisées dans le cadre d'une administration par voie nasale, et ce sans altérer la tolérance locale et la sécurité d'utilisation du traitement.
Un autre avantage non négligeable est que la composition selon l'invention permet de rendre accessible la voie d'administration nasale (à visée systémique) à des molécules dont la posologie d'administration est supérieure à 5 mg voire 10 ou 20 mg.
Toutefois et préférentiellement, la quantité d'agent thérapeutique est inférieure à 50 mg par dose unitaire d'administration, et de préférence
inférieure à 10 mg par dose unitaire d'administration afin de réduire l'exposition de l'agent thérapeutique sur la muqueuse nasale lors de chaque administration. Avantageusement, le rapport molaire cocoyl proline ou au moins un de ses constituants/agent thérapeutique est inférieur à 50, et de préférence inférieur à 10, la cocoyl proline ou au moins un de ses constituants agissant la plupart du temps dans un rapport molaire proche de 1/1 avec l'agent thérapeutique, ceci permettant de réduire l'exposition de la cocoyl proline ou au moins un de ses constituants sur la muqueuse nasale lors de chaque administration.
Avantageusement, ladite composition comprend un véhicule liquide aqueux ou pulvérulent.
Selon un mode de réalisation préféré, ledit véhicule aqueux ou pulvérulent représente plus de 50%, et de préférence plus de 75%, du volume de la dose unitaire à administrer ; ledit véhicule aqueux ou pulvérulent exerçant également la fonction de « diluant », et ce en vue d'éviter l'exposition de compositions trop concentrées en agent thérapeutique sur la muqueuse nasale lors de chaque administration.
Préférablement la dose unitaire d'administration représente un volume inférieur à 1 ml_ et plus généralement voisin de 100 μΙ. Ces volumes sont compatibles avec une administration nasale de l'invention et peuvent s'envisager suivant une cinétique d'administration immédiate (rapide) ou prolongée sur plusieurs secondes voir plusieurs dizaines de secondes selon le système diffuseur utilisé. En outre, cette administration nasale pourra être effectuée dans une ou deux narines, consécutivement ou simultanément, selon l'embout nasal employé.
Un autre objet de la présente invention consiste en une composition pharmaceutique telle que précédemment décrite pour son utilisation en tant que médicament administrable par voie nasale.
Plus précisément, la présente invention concerne également la
composition pharmaceutique susvisée pour son utilisation par voie nasale en tant que médicament dans le traitement :
- de la migraine lorsque l'agent thérapeutique est choisi parmi les molécules thérapeutiques appartenant à la famille des antimigraineux comme les dérivés de triptans tels que le sumatriptan, le naratriptan et le rizatriptan ;
- des nausées lorsque l'agent thérapeutique est choisi parmi les molécules thérapeutiques appartenant à la famille des anti-nauséeux comme les antagonistes 5-HT3 tels que l'ondanstron, le granisetron et le dolasetron ;
- de la douleur lorsque l'agent thérapeutique est choisi parmi les molécules thérapeutiques appartenant à la famille des antalgiques comme les analgésiques morphiniques tels que le fentanyl, alfentanyl et sufentanyl ;
- des troubles du sommeil lorsque l'agent thérapeutique est choisi parmi les molécules thérapeutiques appartenant à la famille des hypnotiques comme le zolpidem ;
- des troubles de l'anxiété lorsque l'agent thérapeutique est choisi parmi les molécules thérapeutiques appartenant à la famille des anxiolytiques comme les benzodiazépines telles que le diazépam, le bromazepam, le triazolam, et l'estazolam ;
- des maladies prolifératives ou des cancers, en particulier de nature hormono-dépendante, lorsque l'agent thérapeutique est choisi parmi le
groupe des peptides de synthèse comme la nafaréline la buséréline ou la goséréline ;
- des désordres hormonaux ou des troubles métaboliques lorsque l'agent thérapeutique est choisi parmi le groupe des peptides naturels de petite taille, à savoir jusqu'à dix acides aminés, de taille moyenne, à savoir entre onze et cinquante acides aminés, et de taille importante, à savoir un nombre d'acides aminés supérieur à cinquante, comme respectivement le glutathion, la calcitonine et la somatropine. De préférence, l'agent thérapeutique est sélectionné dans le groupe constitué par les molécules thérapeutiques appartenant à la famille des triptans telles que le sumatriptan, le rizatriptan ou le naratriptan.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, l'agent
thérapeutique est le sumatriptan.
Le sumatriptan a pour dénomination chimique 3-[2-(dimethylamino)ethyl]- N-methyl-1 H-indole-5-methanesulfonamide. La formule chimique du sumatriptan est la suivante :
Comme mentionné précédemment, le sumatriptan appartient à la classe thérapeutique des triptans, famille de molécules largement utilisées pour traiter les épisodes migraineux.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la composition selon l'invention comprend du sumatriptan en tant qu'agent thérapeutique et est utilisable par voie nasale (à visée systémique) en temps que médicament dans le traitement de la migraine, et de préférence des crises de migraine.
En d'autres termes, l'invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant de la cocoyl proline ou au moins un de ses constituants, de préférence de la cocoyl L-proline ou au moins un de ses constituants et du sumatriptan en tant qu'agent thérapeutique, pour la préparation d'un médicament administrable par voie nasale destiné à traiter la migraine, et de préférence des crises de migraine. L'invention a également pour objet une méthode pour traiter la migraine, et de préférence les crises de migraine, ladite méthode comprenant l'administration par voie nasale à un individu d'une composition
pharmaceutique comprenant de la cocoyl L- proline ou au moins un de ses constituants et du sumatriptan en tant qu'un agent thérapeutique.
Un autre objet de l'invention est l'utilisation de la cocoyl L- proline ou au moins un de ses constituants dans une composition pharmaceutique administrable par voie nasale comprenant un agent thérapeutique afin de favoriser le passage transmucosal dudit agent thérapeutique au niveau de la muqueuse nasale et/ou de diminuer la dose résiduelle dudit agent thérapeutique au niveau de ladite muqueuse nasale.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique administrable par voie nasale comprenant de la cocoyl proline ou au moins un de ses constituants, de préférence de la cocoyl L-proline ou au
moins un de ses constituants, et un agent thérapeutique, tel que défini précédemment, ladite composition comprenant en outre au moins un excipient non-irritant permettant de favoriser le passage transmucosal au niveau de la muqueuse nasale.
Encore un autre objet de la présente invention consiste en un procédé d'obtention de la présente composition pharmaceutique, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
- a. Introduction d'un volume d'eau représentant entre 70% et 90%, et de préférence environ 80%, du poids de la
composition obtenue in fine dans un récipient muni d'un agitateur ;
- b. Ajout d'une quantité souhaitée de cocoyl proline ou d'au moins un de ses constituants et d'agent thérapeutique sous agitation modérée à une température d'environ 50°C ;
c. Refroidissement de la solution formée sous agitation ;
- d. Ajout d'une quantité souhaitée d'eau afin d'obtenir une solution dûment dosée en agent thérapeutique.
D'une manière générale, le procédé d'obtention de la composition selon l'invention consiste généralement à introduire dans un véhicule aqueux, tel que de l'eau, l'agent thérapeutique désiré et la cocoyl proline ou au moins un de ses constituants sous agitation.
Selon un mode de réalisation particulier, on utilise, à l'étape b du procédé précité, de la lauroyl proline, et de préférence de la lauroyl L- proline, en tant qu'unique constituant de la cocoyl proline.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le produit de condensation de la proline (et de préférence la L-proline) avec le mélange d'acides gras compris dans l'huile de coco, à savoir la cocoyl proline (et de préférence la cocoyl L-proline), est utilisé à l'étape b dudit procédé.
Tel qu'indiqué précédemment, il convient de noter que lorsque la cocoyl proline (et de préférence la cocoyl L-proline) est utilisée, l'étape de chauffage à une température d'environ 50°C sous agitation modérée est optionnelle et ne s'avère pas nécessaire à l'obtention de la composition selon la présente invention. Le choix d'effectuer ou non cette étape de chauffage est laissé à la discrétion de l'utilisateur.
Ainsi, l'invention a également pour objet un procédé d'obtention de la présente composition pharmaceutique, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
- a. Introduction d'un volume d'eau représentant entre 70% et 90%, et de préférence environ 80%, du poids de la composition obtenue in fine dans un récipient muni d'un agitateur ;
- b. Ajout d'une quantité souhaitée de cocoyl proline (de
préférence de cocoyl L-proline) et d'agent thérapeutique sous agitation modérée;
- c. Maintien de la solution formée sous agitation ; - d. Ajout d'une quantité souhaitée d'eau afin d'obtenir une solution dûment dosée en agent thérapeutique.
Afin d'obtenir une bonne compatibilité avec la muqueuse nasale, un procédé d'obtention alternatif peut être utilisé. Ce dernier consiste pour exemple en la préparation préalable d'une solution de cocoyl proline ou au
moins un de ses constituants en présence d'un large volume d'eau pouvant représenter jusqu'à 80% du volume final de la solution et dans lequel une quantité d'hydroxyde de sodium est introduite afin d'obtenir une solution dont le pH est approximativement compris entre 5 et 8 (ce qui permet d'obtenir des compositions présentant une bonne compatibilité avec la muqueuse nasale). Selon ce procédé alternatif, il est possible de chauffer la solution initiale afin d'accélérer la solubilisation de la cocoyl proline ou au moins un de ses constituants sous agitation modérée. Dans ce cas, on laissera alors la solution obtenue refroidir sous agitation à température ambiante avant d'introduire l'agent thérapeutique. Toujours sous agitation, l'agent thérapeutique peut être alors introduit dans la solution ainsi préparée selon les proportions décrites dans l'invention afin d'obtenir suivant le cas :
- une solution nasale qui pourra être répartie directement dans un diffuseur de type pulvérisateur ou nébuliseur après, le cas échéant, un traitement stérilisant par filtration ;
- une préparation solide obtenue après séchage de la solution par exemple à l'aide d'une technique de lyophilisation en vue d'une
administration sous forme de poudre nasale ou de solution nasale reconstituée.
L'invention concerne également un diffuseur de type pulvérisateur ou nébuliseur comprenant la composition selon l'invention. Dans le cas particulier de la composition objet de l'exemple 1 (cf. exemple 1 infra), le procédé de préparation utilisé est le suivant :
- Pour 10 ml de solution
- Dans un récipient adapté muni d'un agitateur, introduire un volume d'eau représentant environ un volume compris entre 70% et 90% et de préférence 80 pour cent du poids du produit fini ; - Introduire sous agitation modérée à une température comprise entre
50°C et 60°C, la quantité indiquée dans l'exemple 1 ci-dessous de lauroyl L- proline (soit 6% du poids final du produit) ainsi que la quantité indiquée dans l'exemple 1 de sumatriptan (soit 6% du poids final du produit). La solution formée est limpide et peut être refroidie lentement sous agitation ;
- Maintenir l'agitation jusqu'au refroidissement puis compléter avec le volume d'eau nécessaire pour obtenir une solution dosée à 6% en poids de sumatriptan. La solution ainsi obtenue est translucide et peut être répartie par exemple après une filtration stérilisante dans des systèmes de nébulisation préalablement stérilisés.
La composition selon la présente invention peut être utilisée dans différents domaines thérapeutiques, à des fins curatives dans le cadre d'affections aiguës ou chroniques, ainsi qu'à des fins préventives ou de diagnostic médical.
Ainsi, pour le traitement curatif d'affections aiguës, on pourra citer par exemple une composition selon l'invention comprenant du sumatriptan en tant qu'agent thérapeutique pour le traitement des crises de migraine.
Pour le traitement curatif d'affections chroniques, on pourra citer par exemple le traitement des troubles hormonaux primaires ou secondaires ainsi que des désordres métaboliques par des hormones peptidiques ou
des analogues peptidiques de ces hormones comme la buséréline, la goséréline ou la nafaréline.
En ce qui concerne le traitement de type préventif, on pourra citer, à titre d'exemple, l'administration de molécules de nature antigénique dans le but d'induire une immunité vis-à-vis de maladies infectieuses. Ainsi l'agent thérapeutique utilisé peut être représenté par une protéine de nature antigénique ou une portion de cette protéine susceptible d'induire une réponse immunitaire. On notera que dans le cas d'un tel agent
thérapeutique, la composition de l'invention pourra être modifiée en vue d'inclure des additifs (tels que des polymères d'origine naturelle comme le chitosan ou des polymères synthétiques issus de la condensation de l'oxyde d'éthylène, de propylène, de l'acide lactique ou glycolique ou de la condensation d'une combinaison de ceux-ci) permettant de prolonger le temps de résidence de la composition sur la muqueuse nasale en vue d'accroître la réponse immunitaire au niveau mucosal.
L'invention peut aussi s'envisager pour des utilisations diagnostiques. Ainsi la desmopressine est un analogue peptidique de synthèse de la vasopressine qui s'envisage notamment pour étudier le pouvoir de concentration du rein. Cet octapeptide peut être préparé selon l'invention en vue de cette utilisation diagnostique.
Les exemples ci après permettront de mieux appréhender la présente invention. Toutefois, ces exemples ne sont donnés qu'à titre illustratif et ne doivent en aucun cas être regardés comme limitant la portée de ladite invention d'une quelconque manière. Au sein desdits exemples, les termes « cocoyl proline » et « lauroyl proline » doivent être compris comme désignant respectivement la « cocoyl L-proline » et la « lauroyl L- proline ».
Exemple 1 : obtention d'une composition comprenant un constituant de la cocoyl proline, la lauroyl proline, et du sumatriptan La composition est préparée comme suit :
• Introduction d'un volume d'eau représentant environ 80% du poids de la composition obtenue in fine dans un récipient muni d'un agitateur ;
• Ajout d'une quantité souhaitée de lauroyl L-proline et d'agent thérapeutique sous agitation modérée à une température d'environ
50°C ;
• Refroidissement de la solution formée sous agitation.
On obtient la solution suivante (pour une dose unitaire d'administration d'un volume de 100 microlitres) :
- Sumatriptan 6 milligrammes (mg)
- lauroyl proline 6 milligrammes (mg)
- Eau déminéralisée qsp 100 microlitres (pL) Une solution limpide de couleur jaune pâle est ainsi obtenue.
Exemple 2 : tolérance vis-à-vis de la muqueuse nasale
La composition présentée dans l'exemple 1 a été évaluée sur un modèle d'épithélium de cellules nasales humaines différenciées (obtenues à partir de cultures primaires).
Les résultats obtenus montrent que l'exposition pendant 2 heures d'incubation de cellules nasales humaines différenciées à la composition obtenue à l'exemple 1 (dose de 0,15 mg/cm2, soit environ 4 fois la valeur
de l'exposition à la dose thérapeutique envisagée) n'entraîne aucune incidence sur la viabilité cellulaire reflétant ainsi une très bonne tolérance du produit sur ce modèle de barrière épithéliale. On note donc que l'exposition théorique au produit à la dose
thérapeutique envisagée est de 0,04 mg/cm2, ce qui correspond à l'administration de 6 mg sur une surface de muqueuse de 150 cm2. Ainsi l'exposition théorique de la solution à la dose thérapeutique envisagée est inférieure de quatre fois à la dose pour laquelle aucun effet d'irritation n'a été observé sur un épithélium reconstitué de cellules nasales ce qui permet d'envisager un intervalle de sécurité très favorable pour l'utilisation de la composition sur la muqueuse nasale.
Exemple 3 : tolérance vis-à-vis de la muqueuse nasale lorsque l'on substitue la lauroyl proline par la lauroyl valine
A titre d'exemple comparatif, la substitution de la proline au sein de la lauroyl proline par un autre acide aminé, en l'espèce la valine, sur une chaîne carbonée de même longueur de type lauroyl, permet d'obtenir un composé de structure voisine, la lauroyl valine, lequel diffère de la lauroyl proline uniquement par son acide aminé terminal.
L'homme du métier saura comment obtenir ou préparer la lauroyl valine et pourra, en tout état de cause, s'en procurer dans le commerce.
La lauroyl valine est ainsi substituée à la lauroyl proline dans la
composition obtenue à l'exemple 1 , préparée selon un mode opératoire identique.
Cette composition est ainsi évaluée sur le modèle cellulaire dans les mêmes conditions d'expérience que celles décrites dans l'exemple 2.
Cette composition comprenant de la lauroyl valine et du sumatriptan a entraîné dans les mêmes conditions d'essai une mortalité cellulaire voisine de 70%, traduisant ainsi une très mauvaise tolérance sur la muqueuse nasale.
Exemple 4 : tolérance vis-à-vis de la muqueuse nasale lorsque l'on substitue la lauroyl proline par la cocoyl valine
Une nouvelle composition est préparée dans les mêmes conditions que celle obtenue dans l'exemple 1 en substituant la lauroyl proline par la cocoyl valine, c'est-à-dire en utilisant cette fois le mélange d'acide gras contenu dans l'huile coco. Le produit ainsi obtenu est la cocoyl valine.
La cocoyl valine est ainsi substituée à la lauroyl proline dans la
composition obtenue selon l'exemple 1 et préparée suivant un mode opératoire identique.
Cette composition est évaluée sur un modèle cellulaire dans les mêmes conditions expérimentales que celles décrites dans l'exemple 2. Cette composition (sumatriptan + cocoyl valine) a entraîné une mortalité de près de 80% traduisant ainsi une très mauvaise tolérance sur la muqueuse nasale. On a pu ainsi démontrer, de manière tout à fait surprenante, que la nature de l'acide aminé terminal permet de moduler la tolérance sur la muqueuse nasale de façon très significative.
Exemple 5 : étude de réduction de dose
Cette étude a permis de démontrer que la composition selon l'invention obtenue dans l'exemple 1 possédait un profil pharmacocinétique, après administration par voie nasale, supérieur à celui du profil commercial de référence actuel dosé à 20 mg.
Le produit de référence utilisé dans cet exemple est le sumatriptan commercialisé sous forme de spray nasal à 20 mg par la société
GlaxoSmithKIine (GSK). Son nom commercial est Imigrane® 20mg mais ce nom peut différer suivant les pays où le produit est commercialisé.
L'homme du métier pourra facilement se procurer ce produit dont les spécifications sont résumées comme suit:
Produit indiqué pour le traitement des crises de migraine qui s'administre par voie nasale à la dose d'administration usuelle de 20mg de
sumatriptan, le produit se présentant sous la forme d'un spray nasal à usage unique délivrant un volume de 100μΙ par administration.
La demanderesse a de son coté préparé une composition selon l'exemple 1 dosée à seulement 6mg et a évalué de façon comparative les
performances de cette préparation dans le cadre d'une étude réalisée chez 6 moutons, l'homme du métier connaissant le mouton comme l'espèce animale la plus appropriée pour réaliser une telle étude comparative. Les résultats obtenus ont montré de façon surprenante que l'absorption du produit préparé selon l'invention, lequel ne comportait que 6mg de sumatriptan, était significativement plus élevée que celle du produit de référence disponible dans le commerce laquelle contenant 20mg de sumatriptan.
Ainsi, il a été possible, avec une dose réduite d'un facteur de 3,33, d'obtenir des concentrations plasmatiques de sumatriptan
significativement plus élevées (jusqu'à dix fois plus) notamment durant les trente premières minutes après l'administration du produit, laissant préjuger une action plus intense du produit mais aussi plus rapide, cet effet étant particulièrement recherché par les patients migraineux, lesquels souhaitent un soulagement très rapide lors de la survenue d'un crise de migraine. II est ainsi démontré que le produit décrit selon l'exemple 1 pourrait être avantageusement utilisé pour traiter les crises de migraine chez les patients migraineux.
Exemple 6 : Composition nasale à visée svstémique comprenant la cocoyl proline et un antimigraineux de référence, le sumatriptan
La composition est préparée selon le mode opératoire décrit
précédemment dans l'exemple 1. Cette solution peut également être fabriquée à température ambiante ce qui présente un intérêt particulier lorsque l'agent thérapeutiques est thermosensible :
On obtient la solution suivante pour un volume de 100 μΙ_:
- Sumatriptan 3 mg
- Cocoyl Proline 3 mg
- Excipient aqueux qsp 100 μΙ_
Exemple 7 : Composition nasale à visée svstémique comprenant la cocoyl proline et un antiémétique de référence, l'ondansetron
Pour rappel, l'ondasetron est le chef de file de la famille des antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine. C'est un antiémétique, utilisé dans
la prévention et le traitement des nausées et vomissements induits par les chimiothérapies cytotoxiques et les radiothérapies cytotoxiques
émétisantes. Il est également utilisé dans les nausées et vomissements postopératoires. Sa formule chimique est la suivante :
Une composition nasale à visée systémique d'ondansétron est préparée comme suit :
· Introduction d'un volume d'eau représentant environ 80% du poids de la composition obtenue in fine dans un récipient muni d'un agitateur ;
• Ajout d'une quantité souhaitée de cocoyl L- proline et ajustement de la solution obtenue pour un pH compris entre 5 et 7 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium ; introduction de l'agent thérapeutique sous agitation modérée à la température ambiante (environ 25°C) ;
• La solution formée est maintenue sous agitation durant quelques minutes.
On obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 500
- Ondansetron 4 mg
- Cocoyl Proline 4 mg
- Excipient aqueux qsp 500 μ!_
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue.
Exemple 8 : Composition nasale à visée systémique comprenant la Lauroyl Proline et de l'Ondansetron
Une composition nasale à visée systémique d'Ondansétron est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 7 ci-dessus à une température voisine de 50°C :
Après refroidissement, on obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 500 μΙ_) :
- Ondansetron 4 mg
- Lauroyl Proline 4 mg
- Excipient aqueux qsp 500 μΙ_
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue.
Exemple 9 : Composition nasale à visée svstémique comprenant la cocoyl proline et un hypnotique de référence, le Zolpidem Pour rappel, le Zolpidem est un sédatif - hypnotique de la classe des imidazopyridines, dérivé des benzodiazépines. Le sel de tartrate est utilisé en thérapeutique pour le traitement de l'insomnie occasionnelle, transitoire ou chronique, Il est notamment commercialisé sous différents noms commerciaux (Silnox®, Ambien®...) présenté sous forme de comprimés de 10 mg sécables. Il a une durée d'action limitée, et est particulièrement recommandé dans les insomnies d'endormissement, d'où l'intérêt de proposer une présentation nasale pouvant être administrée le soir au moment du coucher. Il ne provoque en général pas d'effet résiduel au réveil. Sa formule chimique est la suivante :
Une composition nasale à visée systémique de Zolpidem est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 7 ci-dessus :
On obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 100 pL)
- Zolpidem 2 mg
- Cocoyl Proline 2 mg
- Excipient aqueux qsp 100 μΙ_
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue. Exemple 10 : Composition nasale à visée svstémique comprenant la Lauroyl Proline et le Zolpidem
Une composition nasale à visée systémique de Zolpidem est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8 ci-dessus:
Après refroidissement, on obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 100 μΙ_) :
- Zolpidem 2 mg
- Lauroyl Proline 2 mg
- Excipient aqueux qsp 100 L
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue.
Exemple 1 : Composition nasale à visée svstémique comprenant la cocoyl proline et un antalgique de référence, le Fentanyl
Pour rappel, le Fentanyl est un analgésique opiacé de référence qui possède un puissant effet analgésique. Les sels de citrate ou le chlorhydrate sont utilisé en thérapeutique pour le traitement des douleurs intenses et généralement chroniques d'origine cancéreuses lorsque d'autres analgésiques se sont révélés inefficaces. Il possède un statut de stupéfiant du fait de son analogie structurelle avec la morphine dont il possède une action analgésique environ 80 fois supérieure. Il est généralement présenté sous forme de solution injectable, de préparation
transdermique ou de comprimés pour un usage oral ou per-oral. Sa formule chimique est la suivante :
Une composition nasale à visée systémique de Fentanyl est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 7 ci-dessus :
On obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 100 μΐ.) :
- Fentanyl 200 pg
- Cocoyl Proline 200 pg
- Excipient aqueux qsp 100 pl_
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue.
Exemple 12 : Composition nasale à visée systémique comprenant la Lauroyl Proline et du Fentanyl
Une composition nasale à visée systémique de Fentanyl est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8 ci-dessus :
Après refroidissement, on obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 100 μ!_) :
- Fentanyl 200 pg
- Lauroyl Proline 200 pg
- Excipient aqueux qsp 100 pL
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue. Exemple 13 : Composition nasale à visée systémique comprenant la cocoyl proline et un anxiolytique de référence, le Bromazepam
Pour rappel, le Bromazepam est un médicament de référence de la famille des benzodiazépines qui possède des propriétés sédatives, anxiolytiques et hypnotiques. Il est utilisé pour les différentes manifestations de l'anxiété, en particulier l'anxiété névrotique, réactionnelle et les
manifestations somatiques associées à l'anxiété. Il est également utilisé pour traiter les sevrages de nature alcoolique en particulier dans la prévention et le traitement du delirium tremens. Sa formule chimique est la suivante :
Une composition nasale à visée systémique de Bromazepam est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 7 ci-dessus :
On obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 100 pl.)
- Bromozepam 1 ,5 mg
- Cocoyl Proline 1 ,5 mg
- Excipient aqueux qsp 100 μΙ_
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue.
Exemple 14 : Composition nasale à visée systémique comprenant la Lauroyl Proline et le Bromazepam
Une composition nasale à visée systémique de Bromazepam est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8 ci-dessus:
Après refroidissement, on obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 100 μΙ_) :
- Bromazepam 1 ,5 mg
- Lauroyl Proline 1 ,5 mg
- Excipient aqueux qsp 100 μΐ_
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue.
Exemple 15 : Composition nasale à visée systémique comprenant la cocoyl proline et un peptide endogène court de référence, le Glutathion
Pour rappel, le Glutathion est un tri-peptide endogène, formé par la condensation d'acide glutamique, de cystéine et de glycine : v-L-Glutamyl- L-cystéinylglycine. Pratiquement toutes les cellules en contiennent une concentration élevée. On le représente de manière simplifiée par GSH (forme réduite) ou GSSG (forme oxydée), la fonction thiol lui conférant ses principales propriétés biochimiques. Sa formule chimique est la suivante :
Le glutathion SH (réduit) ou S-S(oxydé) forme un couple d'oxydoréduction très important car il permet les échanges d'électrons (donc d'énergie) à l'intérieur de la cellule.
Le glutathion est un constituant cellulaire essentiel et son taux peut significativement diminuer dans certaines affections liées au vieillissement telles que Maladie d'Alzheimer et Parkinson, troubles neurologiques, diabète, maladies cardiaques (action sur le cholestérol) et pulmonaire (asthme, bronchite chronique, fibrose pulmonaire), désordres digestifs (pancréatite, maladie de Crohn, hépatite d'origine alcoolique ou virale). Il semble que des taux élevés en glutathion permettent de prévenir l'apparition des symptomessymptômes liées à ces pathologies d'où une utilisation à l'étude dans le traitement de ces affections. Du fait que le glutathion est rapidement dégradé dans le tube digestif, l'administration de solution nasale à visée systémique préparée selon l'invention constitue un traitement de choix pour le maintien de la concentration de glutathion dans l'organisme. Une composition nasale à visée systémique de Glutathion est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 7 ci-dessus :
On obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 1 millilitre (ou ml) :
- Glutathion 50 mg
- Cocoyl Proline 50 mg
- Excipient aqueux qsp 1 ml
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue.
Exemple 16 : Composition nasale à visée systémique comprenant la Lauroyl Proline et le Glutathion
Une composition nasale à visée systémique de Glutathion est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8 ci-dessus:
Après refroidissement, on obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 1 ml) :
- Glutathion 50 mg
- Lauroyl Proline 50 mg
- Excipient aqueux qsp 1 ml
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue.
Exemple 17 : Composition nasale à visée systémique comprenant la cocoyl proline et un peptide hormonal endogène, la calcitonine
Pour rappel, la calcitonine est un peptide hormonal endogène de 32 acides aminés qui participe au métabolisme du calcium et du phosphore. Son usage thérapeutique, sous forme de calcitonine de saumon est principalement indiqué dans le traitement de la maladie de Paget, de pertes osseuse (ostéoporose post ménopausale) ou d'hypercalcémie maligne.
Une composition nasale à visée systémique de Calcitonine est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 7 ci-dessus :
On obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 100 μΙ_) :
- Calcitonine de saumon synthétique 50 Unités Internationales (ou Ul)
- Cocoyl Proline 2 mg
- Excipient aqueux qsp 100 μΙ_
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue.
Exemple 18 : Composition nasale à visée systémique comprenant la Lauroyl Proline et la Calcitonine
Une composition nasale à visée systémique de calcitonine est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8 ci-dessus:
On obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 100 μΙ_) :
- Calcitonine de saumon synthétique 50 Ul
- Lauroyl Proline 2 mg
- Excipient aqueux qsp 100 μ!_
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue.
Exemple 19 : Composition nasale à visée systémique comprenant la cocoyl proline et un polvpeptide endogène hormonal, la somatropine.
Pour rappel, la somatropine est une protéine hormonale endogène de 191 acides aminés qui participe notamment au métabolisme cellulaire et à la croissance osseuse durant le développement des os. Son usage thérapeutique, sous forme de somatropine humaine recombinante est principalement réservé au traitement du nanisme hypophysaire et au retard de croissance intra-utérin et se pratique généralement sous forme d'injections sous cutanées quotidiennes.
Une composition nasale à visée systémique de somatropine est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 7 ci-dessus :
On obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 100 μΙ_) :
- Somatropine recombinante humaine 1 mg
- Cocoyl Proline 0,5 mg
- Excipient aqueux qsp 100 μΙ
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue qui peut être lyophilisée afin d'assurer sa conservation.
Exemple 20 : Composition nasale à visée systémique comprenant la Lauroyl Proline et la somatropine
Une composition nasale à visée systémique de somatropine est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8 ci-dessus.
On obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 100 μΙ_) :
- Somatropine 1 mg
- Lauroyl Proline 0,5 mg
- Excipient aqueux qsp 100 μΙ_
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue.
Exemple 21 : Composition nasale à visée systémique comprenant la cocoyl proline et un peptide hormonal de synthèse, la nafaréline.
Pour rappel, la nafaréline est un décapeptide de synthèse, analogue de la GnRH naturelle sécrétée par l'hypophyse. La nafaréline stimule la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires, LH et FSH, avec comme conséquence une stimulation de la sécrétion des stéroïdes ovariens. Elle est notamment utilisée sous forme d'acétate dans le traitement de
l'endométriose ainsi que dans la désensibilisation hypophysaire au cours de l'induction de l'ovulation en vue d'une fécondation in vitro suivie d'un transfert d'embryons. Sa formule chimique est la suivante :
Une composition nasale à visée systémique de nafaréline est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 7 ci-dessus :
On obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 100 μΙ_) :
- Nafaréline 100 pg
- Cocoyl Proline 0,5 mg
- Excipient aqueux qsp 100 pL
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue.
Exemple 22 : Composition nasale à visée svstémique comprenant la lauroyl Proline et la nafaréline
Une composition nasale à visée systémique de nafaréline est préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8 ci-dessus:
On obtient la solution suivante (pour un volume d'environ 100 pl_) :
- Nafaréline 100
- Lauroyl Proline 0,5 mg
- Excipient aqueux qsp 100 μ1_
Une solution limpide pour administration nasale est ainsi obtenue.
Exemple 23 : Evaluation sur un modèle d'étude in vitro (prédictif) de l'absorption svstémique de compositions nasales préparées selon l'invention : L'absorption systémique de compositions nasales préparées selon l'invention peut être évaluée grâce à un modèle prédictif utilisant des cellules nasales humaines.
Ce modèle utilise des cellules nasales qui sont déposées en mono couches sur une membrane semi-perméable de porosité connue, en polycarbonate (opaque), sur laquelle les cellules sont ensemencées en cultures primaires. Les cellules nasales ainsi différenciées forment une monocouche, laquelle est étanche au passage de l'eau et des ions. Cette monocouche sépare un milieu donneur (compartiment apical), où la solution à tester est déposée, d'un milieu receveur (compartiment basai)
où la molécule qui a diffusé est dosée. Le passage de l'agent
thérapeutique du compartiment apical au compartiment basai est ainsi évalué en déterminant sa concentration dans le milieu receveur au début de l'expérience puis au bout d'un temps défini d'incubation.
Le protocole utilisé dans l'étude consiste à déposer l'agent thérapeutique à une concentration de 100 pg/ml dans le compartiment apical puis à mesurer la concentration dans le compartiment basai après une durée de 60 minutes. Le tableau présenté ci-dessous reprend les résultats obtenus lesquels sont exprimés en pourcentage d'augmentation de la
concentration en agent thérapeutique dans le compartiment basai (milieu receveur) à partir de compositions préparées selon l'invention et comparativement à une composition témoin contenant l'agent
thérapeutique seul, c'est-à-dire ne comprenant pas de cocoyl proline ou de lauroyl proline.
Agent Thérapeutique Composition % moyen d'augmentation Utilisé de l'effet systémique observé
Sumatriptan Composition de +350%
l'exemple 1
Ondansetron Composition de +280%
l'exemple 7
Glutathion Composition de + 340%
l'exemple 15
Calcitonine Composition de +310%
l'exemple 18
Fentanyl Composition de +180%
l'exemple 12
Nafaréline Composition de +380%
l'exemple 21
Somatropine Composition de +240%
l'exemple 19
Bromazepam Composition de +270%
l'exemple 14
L'utilisation du modèle prédictif cellulaire décrit ci-dessus a permis de démontrer que les compositions préparées selon l'invention ont toutes permis d'observer une amélioration de la diffusion systémique comprise généralement entre 200% et 400% dans les conditions de l'essai et ce sur des agents thérapeutiques représentant les classes thérapeutiques décrites dans l'invention.
Claims
1. Composition pharmaceutique administrable par voie nasale comprenant de la cocoyl proline ou au moins un de ses constituants, de préférence de la cocoyl L- proline ou au moins un de ses
constituants, et un agent thérapeutique, ledit agent thérapeutique étant sélectionné dans le groupe constitué par les molécules thérapeutiques et les peptiques thérapeutiques.
2. Composition selon la revendication 1 , ladite composition
comprenant comme unique constituant de la cocoyl proline la lauroyl proline, et de préférence la lauroyl L- proline.
3. Composition selon la revendication 1 , dans laquelle la cocoyl proline ou au moins un de ses constituants consiste en la cocoyl proline, et de préférence en la cocoyl L-proline.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, ladite composition ne comprenant pas d'agents irritants, tels que des surfactants et des solvants ou co-solvants organiques.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle la quantité d'agent thérapeutique est inférieure à 50 mg par dose unitaire d'administration, et de préférence inférieure à 10 mg par dose unitaire d'administration.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le rapport molaire cocoyl proline ou au moins un de ses constituants /agent thérapeutique est inférieur à 50, et de préférence inférieur à 10, ledit rapport molaire étant avantageusement de l'ordre de 1/1.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, ladite composition comprenant un véhicule liquide aqueux ou pulvérulent.
8. Composition selon la revendication 7, ledit véhicule aqueux ou pulvérulent représentant plus de 50%, et de préférence plus de 75%, du volume de la dose unitaire à administrer.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, ladite dose unitaire d'administration représentant un volume inférieur à 1 ml, et préférablement d'environ 100 μΙ.
10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, dans laquelle les molécules thérapeutiques sont choisies parmi les molécules
thérapeutiques appartenant à la famille :
- des antimigraineux comme les dérivés de triptans tels que le sumatriptan, le naratriptan et le rizatriptan,
- des anti-nauséeux comme les antagonistes 5-HT3 tels que l'ondanstron, le granisetron et le dolasetron,
- des antalgiques comme les analgésiques morphiniques tels que le fentanyl, alfentanyl et sufentanyl,
- des hypnotiques comme le zolpidem,
- des anxiolytiques comme les benzodiazépines telles que le diazépam, le bromazepam, le triazolam et l'estazolam ;
et les peptides thérapeutiques sont choisis parmi :
- les peptides thérapeutiques de synthèse tels que la buséréline, la nafaréline et la goséréline,
- les peptides naturels dont la chaîne peptidique contient jusqu'à dix acides aminés tels que le glutathion, - les peptides de taille intermédiaire dont la chaîne peptidique contient jusqu'à cinquante acides aminés comme la calcitonine de saumon,
- les protéines thérapeutiques de plus grande taille dont la chaîne peptidique peut comporter plusieurs centaines d'acides aminés comme la somatropine.
11. Composition selon l'une des revendications 1 à 10, dans laquelle ledit agent thérapeutique est une molécule thérapeutique appartenant à la famille des triptans, telle que le sumatriptan, le naratriptan ou le rizatriptan.
12. Composition selon l'une des revendications 1 à 11 , pour son utilisation en tant que médicament administrable par voie nasale.
13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, pour son utilisation par voie nasale en tant que médicament dans le traitement :
- de la migraine lorsque l'agent thérapeutique est choisi parmi les molécules thérapeutiques appartenant à la famille des antimigraineux comme les dérivés de triptans tels que le sumatriptan, le naratriptan et le rizatriptan ;
- des nausées lorsque l'agent thérapeutique est choisi parmi les molécules thérapeutiques appartenant à la famille des anti-nauséeux comme les antagonistes 5-HT3 tels que l'ondanstron, le granisetron et le dolasetron ;
- de la douleur lorsque l'agent thérapeutique est choisi parmi les molécules thérapeutiques appartenant à la famille des antalgiques comme les analgésiques morphiniques tels que le fentanyl, alfentanyl et sufentanyl ; - des troubles du sommeil lorsque l'agent thérapeutique est choisi parmi les molécules thérapeutiques appartenant à la famille des hypnotiques comme le zolpidem ;
- des troubles de l'anxiété lorsque l'agent thérapeutique est choisi parmi les molécules thérapeutiques appartenant à la famille des anxiolytiques comme les benzodiazépines telles que le diazépam, le bromazepam, le triazolam et l'estazolam ;
- des maladies prolifératives ou des cancers, en particulier de nature hormono-dépendante, lorsque l'agent thérapeutique est choisi parmi le groupe des peptides de synthèse comme la nafaréline, la buséréline ou la goséréline ;
- des désordres hormonaux ou des troubles métaboliques lorsque l'agent thérapeutique est choisi parmi le groupe des peptides naturels de petite taille, à savoir jusqu'à dix acides aminés, de taille moyenne, à savoir entre onze et cinquante acides aminés, et de taille importante, à savoir un nombre d'acides aminés supérieur à cinquante, comme respectivement le glutathion, la calcitonine et la somatropine.
14. Procédé d'obtention d'une composition selon l'une des
revendications 1 à 1 1 , ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
Introduction d'un volume d'eau représentant entre 70% et 90%, et de préférence environ 80%, du poids de la composition obtenue in fine dans un récipient muni d'un agitateur ;
Ajout d'une quantité souhaitée de cocoyl proline ou d'au moins un de ses constituants et d'agent thérapeutique sous agitation modérée à une température d'environ 50°C ;
Refroidissement de la solution formée sous agitation ; d. Ajout d'une quantité souhaitée d'eau afin d'obtenir une solution dûment dosée en agent thérapeutique.
15. Procédé d'obtention d'une composition selon la revendication 3, ou selon l'une des revendications 4 à 11 lorsqu'elles dépendent de la revendication 3, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : a. Introduction d'un volume d'eau représentant entre 70% et 90%, et de préférence environ 80%, du poids de la composition obtenue in fine dans un récipient muni d'un agitateur ; b. Ajout d'une quantité souhaitée de cocoyl proline - de préférence de cocoyl L-proline - et d'agent thérapeutique sous agitation modérée;
c. Maintien de la solution formée sous agitation ;
d. Ajout d'une quantité souhaitée d'eau afin d'obtenir une solution dûment dosée en agent thérapeutique.
16. Diffuseur de type pulvérisateur ou nébuliseur comprenant la composition selon l'une des revendications 1 à 11.
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