FR2628740A3 - Procede de preparation des enantiomeres du (chloro-4 phenyl)-1 (((fluoro-4 phenyl)methyl)-4 piperidyl-1)-2 ethanol - Google Patents
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Abstract
Procédé de préparation des énantiomères du (chloro-4 phényl)-1 [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 éthanol, caractérisé en ce qu'on fait réagir le (chloro-4 phényl)-1 [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 éthanol racémique avec le S(-) isocyanate de phényl-1 éthyle, puis on sépare le carbamate A du mélange de carbamates diastéréoisomères A et B obtenu, par cristallisation fractionnée, et on le traite avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir l'énantiomère (+) du (chloro-4 phényl)-1 [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 éthanol, puis on traite le mélange de carbamates (B>A) impur, issu des eaux mères de la cristallisation, au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, obtenant ainsi l'énantiomère (-) optiquement impur du (chloro-4 phényl)-1 [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 éthanol, qu'on fait réagir avec le R(+) isocyanate de phényl-1 éthyle, puis on sépare le carbamate A' du mélange obtenu, par cristallisation fractionnée, et on le traite avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir l'énantiomère (-) du (chloro-4 phényl)-1 [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 éthanol.
Description
La présente invention a pour objet un procédé de préparation des énantiomères du (chloro-4 phényl)-l [[(fluoro-4 phenyl)- méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 éthanol.
Le (chloro-4 phényl)-1 [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 éthanol, de formule
est décrit dans le brevet européen N 0109317. Il s'agit d'un composé utilisable comme substance active de médicaments anti-ischémiques cérébraux. Ses enantiomères, dont l'existence est due à la présence d'un atome de carbone chiral dans la molécule, peuvent être préparés à partir du racémate selon le procédé décrit ci-après.
est décrit dans le brevet européen N 0109317. Il s'agit d'un composé utilisable comme substance active de médicaments anti-ischémiques cérébraux. Ses enantiomères, dont l'existence est due à la présence d'un atome de carbone chiral dans la molécule, peuvent être préparés à partir du racémate selon le procédé décrit ci-après.
Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir le (chloro-4 phényl)-l [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéri dyl-iJ-2 éthanol racémique avec l'enantiomère S(-) de l'isocyanate de phényl-l éthyle, ce qui donne un mélange de deux carbamates diastéréoisomères A et B. On en sépare le diaste réoisomère A par cristallisation fractionnée, et on le traite au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, obtenant ainsi l'énantiomere (+) du (chloro-4 phényl)-l [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 éthanol.
On traite ensuite le mélange des carbamates A et B, riche en diastéréoisomère B, issu des eaux mères de la cristallisation fractionnée, au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, obtenant ainsi l'énantiomère (-) du (chloro-4 phényl)-l [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 éthanol optiquement impur.
On fait réagir celui-ci avec l'énantiomère R(+) de l'isocyanate de phényl-1 éthyle, ce qui fournit un mélange de deux carbamates diastéréoisomères A' et B' (antipodes respectifs des carbamates diastéréoisomères A et B précédemment obtenus). On sépare le diastéréoisomère A' par cristallisation fractionnée, et on le traite au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, obtenant ainsi l'énantiomère (-) du (chloro-4 phényl)-1 [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 éthanol.
L'exemple suivant illustre le procédé selon l'invention.
a) < Phényl-1 éthyl)carbamate de (chloro-4 phényl)-1 [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 éthyle.
Dans un ballon de 1000 ml muni d'un réfrigérant à reflux et d'une garde à chlorure de calcium, on introduit 8,00 g (0,054 mole) de S(-) isocyanate de phenyl-1 ethyle, 250 ml de toluène sec et 18,45 g (0,053 mole) de (chloro-4 phényl)-1 [t (fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1 -2 éthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 8h et on le laisse revenir à température ambiante. On répète ensuite deux fois la manipulation suivante : addition de 5,0 g (0,034 mole) de
S(-) isocyanate de phényl-1 éthyle, chauffage au reflux pendant 8h, et retour à la température ambiante.
S(-) isocyanate de phényl-1 éthyle, chauffage au reflux pendant 8h, et retour à la température ambiante.
Ensuite on évapore le toluène, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/éthanol, ce qui donne une huile, qu'on triture dans 180 ml d'un mélange 1/2 d'éther diéthylique/éther de pétrole. On obtient ainsi 24,12 g de mélange de diastéréoisomères A et B sous forme de solide blanc.
b) Diastéréoisomère A du (phényl-1 éthyl)carbamate de (chloro-4 phényl)-1 [t [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1 ]-2 éthyle.
On fait recristalliser 24,0 g du mélange obtenu dans l'étape a) dans 80 ml d'éthanol absolu, en ensemençant la solution surnageante avec un cristal de diastéréoisomère A pur, et on la laisse revenir à température ambiante pendant 3h. On sépare le diastéréoisomère A par filtration, ce qui fournit 7,32 g d'aiguilles blanches, qu'on utilise telles quelles dans l'étape suivante.
Point de fusion : 104-1080C. [a]D5 21150 (c=1,036 ; cHcl3)
Enfin on récupère le mélange de diastéréoisomères (B > A) brut par évaporation des eaux-mères, ce qui laisse 16,65 g de résidu. [a25--33,60 (c=1,048 ; CHCl3).
Enfin on récupère le mélange de diastéréoisomères (B > A) brut par évaporation des eaux-mères, ce qui laisse 16,65 g de résidu. [a25--33,60 (c=1,048 ; CHCl3).
c) Enantiomère (+) du (chloro-4 phényl)-1 [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1 J-2 éthanol.
Dans un ballon tricol de 1000 ml muni d'une ampoule à introduction, d'un réfrigérant à reflux et d'une garde à chlorure de calcium, on introduit 0,96 g (0,025 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium et 120 ml de tétrahydrofuranne. On agite la suspension à température ambiante, et on ajoute, en 15mn, une solution de 6,0 g du diastéréoisomère A, obtenu dans l'étape b), dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 1h à température ambiante, on le refroidit avec un bain de glace, et on détruit l'excès hydrure de lithium et d'aluminium en ajoutant lentement 100 ml d'eau.
On extrait le mélange trois fois avec 300 ml d'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore le solvant, et on recristallise le résidu dans 40 ml d'éthanol absolu. On isole finalement 3,03 g d'énantiomère (+) pur.
Point de fusion : 141-142,50C.
[a]25 = +48,20 (c = 0,998 ; CHC13).
d) Enantiomère (-) optiquement impur du (chloro-4 phényl)-1 [f (f luoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1 -2 éthanol.
Dans un ballon tricol de 2000 ml muni d'une ampoule à introduction, d'un réfrigérant à reflux et d'une garde à chlorure de calcium, on introduit 2,56 g (0,067 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium et 250 ml de tétrahydrofuranne. On agite la suspension à température ambiante, et on ajoute, en 75mon, une solution de 16,0 g du mélange de diastéréoisomères (B > A) brut, obtenu dans l'étape b), dans 250 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 1h à température ambiante, on le refroidit avec un bain de glace, et on détruit l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium en ajoutant lentement 200 ml d'eau.
On extrait le mélange avec 200 ml, puis deux fois 300 ml, d'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore le solvant, et on recristallise le résidu dans 100 ml d'éthanol absolu. On isole ainsi 9,22 g d'énantiomère (-) optiquement Impur.
Point de fusion : 131-1320C. [ ]25=-15,6 (c=1,008 ; CHCl3) e) Diastéréoisomère A' du (phényl-1 éthyl)carbamate de (chloro-4 phényl )-1 [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 éthyle.
Dans un ballon de 250 ml muni d'un réfrigérant à reflux et d'une garde à chlorure de calcium, on introduit 4,84 g (0,033 mole) de R(+) isocyanate de phényl-1 éthyle, 100 ml de toluène sec et 9,0 g (0,026 mole) d'énantiomère (-) optiquement impur obtenu dans l'étape d).
On chauffe le mélange au reflux pendant 8h, on le laisse revenir à température ambiante, on ajoute 1,0 g (0,007 mole) de R(+) isocyanate de phényl-1 éthyle, et on chauffe au reflux pendant encore 4h. On laisse refroidir le mélange, on évapore le toluène, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/acétone.
On obtient 13,67 g de solide blanc qui, après recristallisation dans 42 ml d'éthanol absolu, fournit 7,04 g-d'aiguilles blanches.
Point de fusion : 105-1100C. [a]D5=,20,80 (c=1,082 ; CHCl3) f) Enantiomère (-) du (chloro-4 phényl)-1 [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1 )-2 éthanol.
Dans un ballon tricol de 1000 ml muni d'une ampoule à introduction, d'un réfrigérant à reflux et d'une garde à chlorure de calcium, on introduit 0,96 g (0,025 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium et 120 ml de tétrahydrofuranne. On agite la suspension à température ambiante, et on ajoute, en 15mn, une solution de 6,0 g du diastéréoisomère A', obtenu dans l'étape e), dans 100 ml-de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 1h à température ambiante, on le refroidit avec un bain de glace, et on détruit l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium en ajoutant lentement 100 ml d'eau.
On extrait le mélange trois fois avec 300 ml d'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore le solvant, et on recristallise le résidu dans 50 ml d'éthanol absolu. On isole finalement 3,33 g d'énantiomère (-) pur.
Point de fusion : 141,5-142,50C.
[α]D25 = -47,5 (c = 0,984 ; CHC13).
Claims (1)
- RevendicationProcédé de préparation des énantiomères du (chloro-4 phényl)-1 [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 étha noi; caractérisé en ce qu'on fait réagir le (chloro-4 phényl)-1 [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 éthanol racémique avec le S(-) isocyanate de phényl-1 éthyle, puis on sépare le carbamate A du mélange de carbamates diastéréoisomères A et B obtenu, par cristallisation fractionnée, et on le traite avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir l'énantiomère (+) du (chloro-4 phényl)-1 [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 éthanol, puis on traite le melange de carbamates (B > A) impur, issu des eaux-mères de la cristallisation, au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, obtenant ainsi l'énantiomère (-) optiquement impur du (chloro-4 phényl)-1 [f [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéri- dyl-1]-2 éthanol, qu'on fait réagir avec le R(+) isocyanate de phényl-1 éthyle, puis on sépare le carbamate A' du mélange obtenu, par cristallisation fractionnée, et on le traite avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir l'énantiomère (-) du (chloro-4 phényl)-1 [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridyl-1]-2 éthanol.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2694555A1 (fr) * | 1992-08-05 | 1994-02-11 | Synthelabo | Procédé de péparation des énantiomères du 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]-piperidin-1-yl]éthanol. |
| FR2696741A1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-04-15 | Synthelabo | Dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]piperidin-1-yl] éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| EP0692472A1 (fr) | 1994-07-13 | 1996-01-17 | Synthelabo | Esters de alpha-(4-chlorophenyl)-4- (4-fluorophenyl)-methyl piperidine-1-ethanol, leur préparation et leur application en therapeutique |
| WO2001085152A3 (fr) * | 2000-05-10 | 2002-03-28 | Alcon Universal Ltd | R-eliprodil applique au traitement du glaucome |
| US6538008B1 (en) | 1998-03-06 | 2003-03-25 | Merck Sharpe & Dohme Limited | Combination of a selective NMDA NR2B antagonist and an opioid analgesic |
-
1989
- 1989-04-12 FR FR8904835A patent/FR2628740B3/fr not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| FR2694555A1 (fr) * | 1992-08-05 | 1994-02-11 | Synthelabo | Procédé de péparation des énantiomères du 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]-piperidin-1-yl]éthanol. |
| FR2696741A1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-04-15 | Synthelabo | Dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]piperidin-1-yl] éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| EP0692472A1 (fr) | 1994-07-13 | 1996-01-17 | Synthelabo | Esters de alpha-(4-chlorophenyl)-4- (4-fluorophenyl)-methyl piperidine-1-ethanol, leur préparation et leur application en therapeutique |
| FR2722497A1 (fr) * | 1994-07-13 | 1996-01-19 | Synthelabo | Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5620990A (en) * | 1994-07-13 | 1997-04-15 | Synthelabo | Alpha-(4-chlorophenyl)-4-[(4-fluorphenyl)-methyl]piperidine-1-ethanol esters, their preparation and their therapeutic application |
| US6538008B1 (en) | 1998-03-06 | 2003-03-25 | Merck Sharpe & Dohme Limited | Combination of a selective NMDA NR2B antagonist and an opioid analgesic |
| WO2001085152A3 (fr) * | 2000-05-10 | 2002-03-28 | Alcon Universal Ltd | R-eliprodil applique au traitement du glaucome |
| WO2001085169A3 (fr) * | 2000-05-10 | 2002-03-28 | Alcon Universal Ltd | R-eliprodil pour le traitement du glaucome |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2628740B3 (fr) | 1990-01-19 |
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