FR2624741A1 - Compositions a base d'une combinaison de liposomes et de lymphokine presentant des proprietes immunostimulantes et leurs applications en medecine humaine et veterinaire - Google Patents
Compositions a base d'une combinaison de liposomes et de lymphokine presentant des proprietes immunostimulantes et leurs applications en medecine humaine et veterinaire Download PDFInfo
- Publication number
- FR2624741A1 FR2624741A1 FR8717799A FR8717799A FR2624741A1 FR 2624741 A1 FR2624741 A1 FR 2624741A1 FR 8717799 A FR8717799 A FR 8717799A FR 8717799 A FR8717799 A FR 8717799A FR 2624741 A1 FR2624741 A1 FR 2624741A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- liposomes
- composition according
- antigen
- treatment
- properties
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims abstract description 103
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims abstract description 103
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 30
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 29
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 241001649081 Dina Species 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 17
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 15
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 10
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 10
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 8
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-octoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCOC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N 0.000 description 3
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 3
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 230000023445 activated T cell autonomous cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 108010062065 albumin interferon Proteins 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- -1 lecithins Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000011330 nucleic acid test Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960003127 rabies vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
- A61K9/1278—Post-loading, e.g. by ion or pH gradient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
Abstract
La présente invention est relative à des compositions présentant des propriétés immunostimulantes et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les compositions conformes à l'invention contiennent en combinaison des liposomes préformés et de l'interleukine-2 (IL-2) ou une autre lymphokine exerçant une action similaire à celle de l'IL-2, et éventuellement un agent immunogène présentant des propriétés vaccinantes. Application desdites compositions à la prévention et au traitement des infections virales, en tant qu'adjuvant de vaccination prophylactique ou thérapeutique, notamment antirabique ou comme immunostimulant, notamment dans le traitement des cancers.
Description
La présente invention est relative à un agent immunostimulant, présentant notamment des propriétés d'amplification du pouvoir protecteur d'antigènes vaccinants, et en particulier du vaccin antirabique.
L'interleukine-2 (IL-2) est une lymphokine qui joue un rôle déterminant dans la réponse immune. Précedemment désignée sour le nom de "facteur de croissance des cellules T", 1'IL-2 est produite par des cellules lym phoïdes (principalement des lymphocytes T) stimulées par des antigènes ou des mitogènes. L'IL-2 présente une grande variété de propriétés immunorégulatrices. Elle favorise la prolifération et/ou la différenciation de cellules qui expriment un récepteur spécifique d'IL-2, notamment des cellules T, y compris les CTL (lymphocytes T cytotoxiques), les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules B.En raison de son action immunostimulante, 1'IL-2 est å présent utilisée en immunothérapie de patients humains, une telle utilisation est rendue d'autant plus facile que l'on dispose maintenant d'IL-2 humaine recombinante.
On connait, dans le brevet européen 0 047 480, des vaccins constitués par des particules inactivées, qui ne présentent pas les réactions secondaires locales et générales indésirables habituelles, en raison du fait qu'ils sont constitués par des "immunosomes" très immunogènes, qui sont formés par des antigènes fixés sur la membrane d'un liposome préformé, et qui sont plus immunogènes que les sous-unités d'antigène viral utilisées pour la préparation de l'immunosome.
Les liposomes1 sur la membrane desquels sont ancrés les antigènes, sont, en effet, des structures de transport d'un intérêt fondamental : ces structures se composent d'une double couche de lipides, en général des phospholipides tels que des lécithines, en alternance avec de l'eau ou une solution aqueuse, refermé pour former une "gouttelette", à laquelle on peut ajouter, par inclusion et/ou ancrage, divers constituants -médicaments, enzymes notamment - que l'on cherche à faire véhiculer par le sang jusqu'à des organes-cibles, sans que ces constituants soient dégradés sur leur parcours.
I.J. FIDLER (cf. son article Activation of macrophages by liposomes containing both lymphokines and muramyl dipeptide for treatment of heterogeneous metastases"), paru dans Dev. Target-Oriented Anticancer
Drugs, 1983, 219-226, a fait application des propriétés des liposomes pour le traitement des métastases de tumeurs solides. Il a pu établir, en effet, que les macrophages activés peuvent, de manière sélective, détruire des cellules tumorales, quel que soit leur type et il a montré que les liposomes multilamellaires contenant des immunomodulateurs, tels que les lymphokines ou le MDP (Muramyl dipeptide) ou les deux à la fois, constituent d'exceptionnels agents d'activation des macrophages de rongeurs, aussi bien in vivo qu'in vitro, et augmentent ainsi la résistance de l'hôte aux métastases spontanées.De tels liposomes sont phagocytés et produisent une forte activation des macrophages.
Drugs, 1983, 219-226, a fait application des propriétés des liposomes pour le traitement des métastases de tumeurs solides. Il a pu établir, en effet, que les macrophages activés peuvent, de manière sélective, détruire des cellules tumorales, quel que soit leur type et il a montré que les liposomes multilamellaires contenant des immunomodulateurs, tels que les lymphokines ou le MDP (Muramyl dipeptide) ou les deux à la fois, constituent d'exceptionnels agents d'activation des macrophages de rongeurs, aussi bien in vivo qu'in vitro, et augmentent ainsi la résistance de l'hôte aux métastases spontanées.De tels liposomes sont phagocytés et produisent une forte activation des macrophages.
Dans un article paru dans CELLULAR IMMUNOLOGY, 108, 220-226, 1987, D. OTH et al. font référence d'une part au fait que la production d'IL-2 par des cellules lymphoïdes, en particulier par les lymphocytes T cytotoxiques, est d'une importance majeure en ce qu'elle indique la présence d'un antigène et l'imminence des réactions immunologiques résultantes, et d'autre part au fait que les cellules lymphoïdes prélevées d'un organisme quelques jours après une première vaccination par des substances très antigéniques, présentent une capacité accrue à produire de l'IL-2, qui peut également entre restaurée par addition de l'antigène en cause au milieu de culture, mQme dans le cas où les - cellules lymphoïdes ont été prélevées assez longtemps après une vaccination.Après avoir rappelé que ces observations ont été faites avec différentes sortes. de stimuli antigéniques, tels que des vaccinations contre des virus et qu'il a notamment été observé que les cellules T peuvent être activées après une vaccination antirabique, les Auteurs montrent que les immunosomes (liposomes portant sur leur membrane la glycoprotéine purifiée qui constitue l'une des formes de l'antigène rabique) sont capables d'induire une réponse IL-2 spécifique alors qu'une quantité équivalente de la glycoprotéine purifiée utilisée seule ne détermine pas de production d'IL-2.
Quatre facteurs semblent jouer un rôle important dans la réponse immune induite par la vaccination antirabique : 1) l'anticorps neutralisant le virus (VNAb) 2) les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) ; 3) les cellules cytotoxiques anticorps-dépendantes (ADCC) ; 4) l'interféron (IFN).
WIKTOR et al. (PROC. NAT. ACAD. SCI. US, 1977, 74, 334-338 et DEVELOP. BIOL STANDARD; 1978, 40, 255-264) ont suggéré que les lymphocytes T cytotoxiques jouent un rôle important dans l'élimination du virus de la rage. Partant de là et compte tenu du fait que la prolifération in vitro des CTL dépend de la présence d'IL-2, les Inventeurs ont pu établir, de façon surprenante, que 1'IL-2 d'origine exogène est capable d'assurer, seule ou associée à des antigènes, une action immunoprotectrice ou immunothérapeutique, lorsqu'elle est associée à des liposomes.Ils ont également pu établir de façon surprenante
- que 1'IL-2 d'origine exogène, associée à des liposomes, induit une protection indépendamment de toute vaccination
- que 1'IL-2 d'origine exogène, associée à des liposomes et à un antigène, notamment à la glycoprotéine purifiée du virus de la rage, induit une amplification du pouvoir protecteur de l'antigène
- que la présence des liposomes potentialise l'activité de l'IL-2 aussi bien exogène qu'endogène
- et que l'association de l'IL-2 avec des liposomes permet la mise en oeuvre de l'IL-2 à des doses non toxiques.
- que 1'IL-2 d'origine exogène, associée à des liposomes, induit une protection indépendamment de toute vaccination
- que 1'IL-2 d'origine exogène, associée à des liposomes et à un antigène, notamment à la glycoprotéine purifiée du virus de la rage, induit une amplification du pouvoir protecteur de l'antigène
- que la présence des liposomes potentialise l'activité de l'IL-2 aussi bien exogène qu'endogène
- et que l'association de l'IL-2 avec des liposomes permet la mise en oeuvre de l'IL-2 à des doses non toxiques.
La présente invention a pour objet une composition présentant des propriétés immunostimulantes, caractérisée en ce qu'elle contient en combinaison, des liposomes préformés et de l'interleukine-2 (IL-2) ou une autre lymphokine qui exerce une action similaire à celle de l'IL-2.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition selon l'invention contient en combinaison des liposomes préformés, de l'interleukine-2 et un agent immunogène, notamment un antigène.
Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, l'antigène est choisi tel qu'il soit susceptible d'induire une vaccination.
Selon un autre mode de réalisation de la composition conforme à la présente invention, les liposomes sont unilamellaires et constitués par une seule couche externe d'une phase interfaciale en bicouche entourant une phase polaire aqueuse, la couche interfaciale contenant au moins un phospholipide choisi dans le groupe qui comprend notamment la phosphatidylcholine et le cholestérol.
Le procédé de préparation des compositions conformes à l'invention comprend le mélange des liposomes préformés avec l'IL-2 et éventuellement avec un agent immunogène approprié.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une composition selon 1' invention.
Ces compositions selon l'invention peuvent être administrées seules ou en combinaison avec des supports inertes acceptables du point de vue pharmaceutique.
Ces compositions selon l'invention peuvent être utilisées dans la prévention et le traitement des infections virales, notamment l'herpès HSV2, comme adjuvant de vaccination prophylactique ou thérapeutique, notamment antirabique, comme immunostimulant, notamment dans le traitement des cancers, etc...
Les Demandeurs formulent l'hypothèse, actuellement en cours de vérification, que l'amplification de la prolifération in vitro des cellules T-cytotoxiques (CTLL) par les liposomes en présence d'IL-2 est due à une interaction entre 1'IL-2 et le liposome plutôt qu'à une interaction du liposome avec la cellule en présence d'IL-2.
Une hypothèse peut être émise : 1'IL-2 qui est hydrophobe interagirait avec les liposomes (adsorption par exemple, comme c'est le cas de l'albumine et de l'interféron alpha) et serait ensuite mieux reconnue par le récepteur des cellules T dont la prolifération serait amplifiée ; ou encore, la sollicitation simultanée de plusieurs récepteurs d'une même cellule par l'IL-2 absorbée à.' la surface des liposomes serait accompagnée d'une - plus grande prolifération des cellules.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de préparations des compositions selon l'invention, des compte-rendus d'expérimentation relatifs à la potentialisation de la substance associée aux liposomes, compositions conformes à l'invention.
Exemple 1 : Préparation des liposomes.
La préparation des liposomes (vésicules constitués de deux couches monomoléculaires de phospholipides) est fondée sur la méthode d'injection dans une solution tamponnée, de lipides maintenus en solution à l'aide d'un détergent dialysable (substance amphophile : ici l'OGP (octyl-glucopyranoside)).
Les lipides utilisés sont : la phosphatidylcholine (PC) (Avanti Biochemicals Inc) et le cholestérol (Chol) (même fournisseur). Ils sont tout d'abord dissous séparément dans une solution 100 mM et 200 mM d'OGP respectivement (tampon 10 mM Tris-HCl pH - 7,4). Les lipides sont mélangés à raison de 8 molécules de PC pour une molécule de
Chol. Le mélange est ensuite injecté à l'aide d'une fine aiguille (26 G) dans environ 20 volumes de PBS préalablement refroidi (glace fondante). Après agitation, la formation des liposomes est achevée au cours d'une dialyse contre du tampon PBS.
Chol. Le mélange est ensuite injecté à l'aide d'une fine aiguille (26 G) dans environ 20 volumes de PBS préalablement refroidi (glace fondante). Après agitation, la formation des liposomes est achevée au cours d'une dialyse contre du tampon PBS.
Cette méthode conduit à l'obtention de liposomes monolamellaires de taille homogène (60 à 80 nm de diamètre).
Exemple 2 : Préparation d'un mélange liposomes-
IL-2.
IL-2.
On mélange 0,3 pM de liposomes préparés selon l'exemple 1 avec 0,5 UI/ml d'IL-2.
Exemple 3
On procède comme décrit dans l'exemple 2, en utilisant 2,5 UI/ml d'IL-2.
On procède comme décrit dans l'exemple 2, en utilisant 2,5 UI/ml d'IL-2.
Exemple 4
On procède comme décrit dans l'exemple 2, en utilisant 5 UI/ml d'IL-2.
On procède comme décrit dans l'exemple 2, en utilisant 5 UI/ml d'IL-2.
Exemple 5
On procède comme décrit dans l'exemple 2, en utilisant 10 UI/ml d'IL-2.
On procède comme décrit dans l'exemple 2, en utilisant 10 UI/ml d'IL-2.
Exemple 6 : Préparation d'un mélange liposoies-
IL-2-antigène.
IL-2-antigène.
On procède comme décrit dans l'exemple 3 et on ajoute comme antigène, de la glycoprotéine d'enveloppe du virus rabique.
Exemple 7 : Effet de différents antigènes et des liposoies sur l'activité de l'IL-2 et la prolifération des CTLL (Cytotoxic-T Lymphocytes line).
TABLEAU I
Prolifération des CTLL : facteur d'amplification de
l'efficacité de l'IL-2 mélangée à
Virus(a) G(b) Nc(c) ISS(d) LIPOS(e) Virus
+ lipides
Quantité d'IL-2 testée (UI/ml)
0,5 : - - - 1,3 6
2,5 : 1,4 0,93 1,3 1,1 4,15 1,3
5 - - - 2,0 3,33
10 : 1 0,91 1,2 1,75 5,5 1,82
Prolifération des CTLL : facteur d'amplification
de l'IL-2 préalablement mélangée à 0,3 M de
liposomes et ensuite aux antigènes
Milieu Virus(a) G(b) NC(c) IMs(d >
2,5 : 4,1 4,6 3,6 4,6 4,5
10 : 3,92 3,74 2,85 3,55 3,7
(a) : virus rabique ; cal : glycoprotéine d'enveloppe du virus rabique ; (c) : Nucléocapside (d) :Immunosome ; (* tiposomes constitués des mêmes lipides que ceux du virus.
Prolifération des CTLL : facteur d'amplification de
l'efficacité de l'IL-2 mélangée à
Virus(a) G(b) Nc(c) ISS(d) LIPOS(e) Virus
+ lipides
Quantité d'IL-2 testée (UI/ml)
0,5 : - - - 1,3 6
2,5 : 1,4 0,93 1,3 1,1 4,15 1,3
5 - - - 2,0 3,33
10 : 1 0,91 1,2 1,75 5,5 1,82
Prolifération des CTLL : facteur d'amplification
de l'IL-2 préalablement mélangée à 0,3 M de
liposomes et ensuite aux antigènes
Milieu Virus(a) G(b) NC(c) IMs(d >
2,5 : 4,1 4,6 3,6 4,6 4,5
10 : 3,92 3,74 2,85 3,55 3,7
(a) : virus rabique ; cal : glycoprotéine d'enveloppe du virus rabique ; (c) : Nucléocapside (d) :Immunosome ; (* tiposomes constitués des mêmes lipides que ceux du virus.
Ce tableau montre deux séries d'expériences
dans la première, une même quantité d'IL-2 a été
mélangée & différents antigènes puis titrée. pour
son aptitude à induire la prolifération des cel
lules ; dans la deuxième, 1'IL-2 a préalablement
été mélangée à des liposomes (0,3 pM de lipides),
puis aux antigènes.
dans la première, une même quantité d'IL-2 a été
mélangée & différents antigènes puis titrée. pour
son aptitude à induire la prolifération des cel
lules ; dans la deuxième, 1'IL-2 a préalablement
été mélangée à des liposomes (0,3 pM de lipides),
puis aux antigènes.
Le facteur d'amplification est exprimé par le
rapport des cpm mesurés avec le mélange IL-2-pro
duit sur les cpm mesurés avec la même quantité
d'IL-2 mais sans antigène ni liposomes.
rapport des cpm mesurés avec le mélange IL-2-pro
duit sur les cpm mesurés avec la même quantité
d'IL-2 mais sans antigène ni liposomes.
Les cellules CTLL correspondent à des lymphocytes T de souris qui ont été transformés et de ce fait peuvent être maintenus en culture par passages successifs.
Ce sont des cellules dont la survie et le développement dépendent de la présence d'interleukine-2 (5-10 Unités Internationales par ml -UI/ml-). Elles sont cultivées en suspension en présence de 10 % de sérum foetal bovin et de 10 % de C02 (milieu RPMI-CTLL-1 complet).
Les cellules CTLL utilisées pour doser 1'IL-2 sont donc totalement IL-2-dépendantes. Les antigènes rabiques sont sans action directe sur les CTLL en l'absence d'IL-2. Cependant, on a remarqué que les IMS pouvaient, selon les préparations, induire en présence d'IL-2 une prolifération plus importante des cellules que ne le faisait l'IL-2 seule. L'IL-2 étant une protéine hydrophobe, les lipides et plus particulièrement les liposomes ont été pressentis comme étant responsables de ce phénomène. En effet, les résultats reportés dans le tableau I révèlent que les liposomes potentialisent l'action de l'IL-2 en augmentant le prolifération des CTLL. Les raisons de ce phénomène ne sont pas connues. Il semble que l'amplification de la prolifération soit due à une potentialisation de 1'IL-2 par les lîposomes (on peut penser à une sollicitation simultanée de plusieurs récepteurs de l'IL-2 par le mélange IL-2-liposomes) plutôt qu'à une interaction entre le liposome et l'antigène ou la cellule. En effet, le virus induit une plus grande prolifération des CTLL lorsqu'il est ajouté à un mélange d'IL-2 et de liposomes (facteur d'amplification 3,7 à 4,5) que lorsqu'il est mélangé à des liposomes puis ajouté à 1'IL-2 (facteur d'amplification 1,3 à 1,82). De plus, le liposome mélangé à l'IL-2 amplifie la prolifération -des cellules.
Exemple 8 : Association d'interleukine-2 humaine recoibinante au traitement antirabique.
L'IL-2 stimule la prolifération de lymphocytes
T cytotoxiques responsables en majeure partie de la protection antirabique.
T cytotoxiques responsables en majeure partie de la protection antirabique.
On a injecté de l'IL-2 à.des hamsters préaiablement infectés avec une dose létale 4e virus sauvage et éventuellement traités avec les IMS. On a choisi d'utiliser de l'IL-2 humaine recombinante pour deux raisons
1) ce produit pourrait être utilisé chez lthomme s'il s'avérait non toxique et efficace chez l'animal ;
2) parce que cette préparation de recombinant d'IL-2 est exempte de lymphokines ou de tout autre média- teur de l'immunité.
1) ce produit pourrait être utilisé chez lthomme s'il s'avérait non toxique et efficace chez l'animal ;
2) parce que cette préparation de recombinant d'IL-2 est exempte de lymphokines ou de tout autre média- teur de l'immunité.
Les résultats obtenus lors de l'association d'IL-2 au traitement sont reportés dans le tableau II, ciaprès. Lorsque l'IL-2 est injectée aux mêmes temps que l'antigène, on constate qu'elle n'amplifie pas son pouvoir protecteur. Par contre, lorsque 1'IL-2 est injectée sans antigène on enregistre une protection significative et du même niveau que celle obtenue par la vaccination : il semble que dans ce cas l'IL-2 potentialiserait l'action soit de l'inoculum et l'immunité spécifique, soit de l'immunité non spécifique qui-interviendrait pour éliminer le virus. Cependant, ce roll 'de l'IL-2 est complexe, car il peut être positif ou négatif, comme en témoigne l'action d'un mélange d'IL-2 et de liposomes. En- effet, on enregistre une mortalité plus importante lorsque l'IL-2 est mélangée aux liposomes que lorsque les deux produits sont injectés séparément (Tableau 11).Ces résultats sembleraient signifier qu'un taux trop important de cette immuno-hormone, par un mécanisme non encore élucidé, inhiberait la (ou les) réponse(s) conduisant à la protection.
TABLEAU II
Conséquences de l'adjonction d'IL-2 au traitement
antirabique après exposition au virus
Activité protectrice après traitement avec
IL-2 (l d'anlmaux survivants)
1ère exp. Quantité d'IL-2 UI/injection
Sans IL-2 10 5 l
Sans Ag 0 50 40 50
IMS 0,2 g 33 33 ND* ND*
IMS 1 g 33 33 ND* ND*
Activité protectrice après traitement avec IL-2
< % d'anlmaux survlvants) 2ème exp.
Conséquences de l'adjonction d'IL-2 au traitement
antirabique après exposition au virus
Activité protectrice après traitement avec
IL-2 (l d'anlmaux survivants)
1ère exp. Quantité d'IL-2 UI/injection
Sans IL-2 10 5 l
Sans Ag 0 50 40 50
IMS 0,2 g 33 33 ND* ND*
IMS 1 g 33 33 ND* ND*
Activité protectrice après traitement avec IL-2
< % d'anlmaux survlvants) 2ème exp.
Nombre et jours d'injection
Sans IL-2 IL-2 seule IL-2 + lipos. IL-2 + lipos.
Sans IL-2 IL-2 seule IL-2 + lipos. IL-2 + lipos.
(mélange) (inj. séparées)
2 inj. 3 in. 3 inj. 3 inj.
2 inj. 3 in. 3 inj. 3 inj.
(JO,J3) (JO,J3,J7) (JO,J3,J7) (JO,J3,J7)
Sans Ag 0 ND* 60 40
IMS 0,5 ijg 40 20 40 0 40 Virus 0,5 g 60 ND* 0 ND* ND*
ND* , non déterminé.
Sans Ag 0 ND* 60 40
IMS 0,5 ijg 40 20 40 0 40 Virus 0,5 g 60 ND* 0 ND* ND*
ND* , non déterminé.
Le tableau II ci-dessus montre que, dans le cadre
du test de contrôle des vaccins après exposition
au virus sauvage, des hamsters ont été traités
par les IMS ou par le virus inactivé en
association ou non avec 1'IL-2 humaine
recombinante- ; dans la deuxième expérience, des
liposomes ont été soit mélangés à l'IL-2 soit in
jectés séparément deux heures après l'IL-2.
du test de contrôle des vaccins après exposition
au virus sauvage, des hamsters ont été traités
par les IMS ou par le virus inactivé en
association ou non avec 1'IL-2 humaine
recombinante- ; dans la deuxième expérience, des
liposomes ont été soit mélangés à l'IL-2 soit in
jectés séparément deux heures après l'IL-2.
Exemple 9 : Essai de potentialisation du pouvoir protecteur (pré-exposition) par l'association d'IL-2 à la vaccination.
Compte-tenu de la place qu'occupe l'IL-2 dans la réponse immunitaire et du fait que la rage sauvage des prime spécifiquement sa production, l'IL-2 humaine recombinante a été associée aux vaccinations. De plus, il a été mis en évidence un phénomène d'amplification de la prolifération des cellules T en présence de liposomes et d'IL-2 (exemple 7) ; un mélange de liposomes et de virus purifié a aussi été utilisé afin de vérifier si les liposomes amplifiaient l'action de 1'IL-2 exogène, voire'peut-Qtre l'IL-2 endogène.
Tout d'abord, dans une expérience préliminaire on a étudié quels pouvaient être la dose d'IL-2 et le moment d'injection pour obtenir une éventuelle amplification du pouvoir protecteur des IMS. D'après les résultats reportés dans le tableau III, on constate que 1'IL-2 est capable d'amplifier le pouvoir protecteur des IMS. En effet, alors que seulement 30 % des animaux sont protégés lorsqu'on injecte des IMS (à une dilution inférieure à la dose efficace 50 *), la totalité.des animaux est protégée par addition d'IL-2 pour des quantités variant de 10 à 100 UI/ml. De plus, il apparait qu'une injection tardive (à 14 jours) n'est pas aussi efficace.
Dans une autre série d'expériences, (tableau
IV) on a étudié, pour une même dose d'IL-2 (10 UI/inj.), l'influence du moment de l'injection, de la dose d'antigène et de la présence éventuelle de liposomes. Pour une quantité d'IMS supérieure à la dose efficace 50 %, le rôle de l'IL-2 semble équivoque puisque nous n'observons que 75 % de protection au lieu de 100 %. Par contre, lorsque la quantité d'IMS est inférieure à la DE 50 ~% (ici 2 pg/injection), l'injection d'IL-2 (7ème jour) au moment du rappel antigénique augmente la protection induite par les IMS mais aussi celle induite par le virus purifié.
IV) on a étudié, pour une même dose d'IL-2 (10 UI/inj.), l'influence du moment de l'injection, de la dose d'antigène et de la présence éventuelle de liposomes. Pour une quantité d'IMS supérieure à la dose efficace 50 %, le rôle de l'IL-2 semble équivoque puisque nous n'observons que 75 % de protection au lieu de 100 %. Par contre, lorsque la quantité d'IMS est inférieure à la DE 50 ~% (ici 2 pg/injection), l'injection d'IL-2 (7ème jour) au moment du rappel antigénique augmente la protection induite par les IMS mais aussi celle induite par le virus purifié.
Lors du traitement par l'IL-2 on a observé une mortalité précoce chez
1) les animaux immunisés et traités avec l'IL-2 au jour O
2) les animaux immunisés et traités avec 1'IL-2 au jour 7.
1) les animaux immunisés et traités avec l'IL-2 au jour O
2) les animaux immunisés et traités avec 1'IL-2 au jour 7.
Le traitement au jour 7 conduit à un profil de mortalité identique à celui des InS seuls. Par contre, l'adjonction de liposomes au vaccin entraîne une mortalité plus tardive. Tout semble se passer comme si
a) une meilleure protection (IL-2 à J7 le jour du rappel) résultait d'une diminution de la mortalité précoce
b) une plus faible protection (IL-2 à JO) résultait d'une augmentation de la mortalité précoce. Cette constatation conduirait à penser que 1'IL-2 exogène agirait plutôt surun facteur immunopathologique (positivement ou négativement) que sur une fonction éliminant directement le virus.
a) une meilleure protection (IL-2 à J7 le jour du rappel) résultait d'une diminution de la mortalité précoce
b) une plus faible protection (IL-2 à JO) résultait d'une augmentation de la mortalité précoce. Cette constatation conduirait à penser que 1'IL-2 exogène agirait plutôt surun facteur immunopathologique (positivement ou négativement) que sur une fonction éliminant directement le virus.
Le taux d'interleukine-2 au moment du rappel (ou au voisinage) joue un rôle important pour la protection ultérieure contre la rage. Ce taux d'IL-2 est amplifié-par la présence de liposomes ou d'immunosomes.
TABLEAU III
Potentialisation de la protection
par injection d'IL-2
Protection (%) après injection d'IL-2 (UI/inj)
100 10 1 0
JourS d'injection
de 1'IL-2
7 100 100 50
9 100 50 75
14 50 75 50
sans IL-2 - - - 30
TABLEAU IV
Nature et quantité Jour d'inJectlon Protection AcN IL-2 d'antigène injecté IL-2 : 10 UI/inj. O UI/ml (UI/ml)
ng/in.
Potentialisation de la protection
par injection d'IL-2
Protection (%) après injection d'IL-2 (UI/inj)
100 10 1 0
JourS d'injection
de 1'IL-2
7 100 100 50
9 100 50 75
14 50 75 50
sans IL-2 - - - 30
TABLEAU IV
Nature et quantité Jour d'inJectlon Protection AcN IL-2 d'antigène injecté IL-2 : 10 UI/inj. O UI/ml (UI/ml)
ng/in.
0 - 0 < 0,4 0
IMS 10 - 100 13 5,6
IMS 10 0 75 80 8
IMS 10 7 75 38 3,6 Ins lO 0 + 7 100 42 5,1
IMS 2 - 12 6 1,2
IMS 2 0 0 8 5,5
IMS 2 7 40 3 5,9
IMS 2 0 + 7 60 3 6,8 Vaccin 1,5 O ~
Vaccin 1,5 0 50 '-
Vaccin 1,5 7 33 -
Vaccin 1,5 10 33 - Vaccin 1,5 14 0
Vaccin 1,5 0 + 7 16 -
Vaccin + Liposomes - 40 -
Le tableau IV ci-dessus montre que, dans le cadre
du test du NIH, des souris ont été vaccinées aux
jours 0 et 7 puis éprouvées au jour 21. Certaines
d'entre elles ont reçu une ou plusieurs
injections d'IL-2 humaine recombinante. La
protection est exprimée par le rapport du nombre
d'animaux survivants sur le nombre d'animaux
éprouvés. De plus, pour certains d'entre eux le
taux d'anticorps neutralisants (AcN) et le taux
d'IL-2 ont été déterminés le jour de l'épreuve
après simple stimulation par le milieu de culture
en absence d'antigène.
IMS 10 - 100 13 5,6
IMS 10 0 75 80 8
IMS 10 7 75 38 3,6 Ins lO 0 + 7 100 42 5,1
IMS 2 - 12 6 1,2
IMS 2 0 0 8 5,5
IMS 2 7 40 3 5,9
IMS 2 0 + 7 60 3 6,8 Vaccin 1,5 O ~
Vaccin 1,5 0 50 '-
Vaccin 1,5 7 33 -
Vaccin 1,5 10 33 - Vaccin 1,5 14 0
Vaccin 1,5 0 + 7 16 -
Vaccin + Liposomes - 40 -
Le tableau IV ci-dessus montre que, dans le cadre
du test du NIH, des souris ont été vaccinées aux
jours 0 et 7 puis éprouvées au jour 21. Certaines
d'entre elles ont reçu une ou plusieurs
injections d'IL-2 humaine recombinante. La
protection est exprimée par le rapport du nombre
d'animaux survivants sur le nombre d'animaux
éprouvés. De plus, pour certains d'entre eux le
taux d'anticorps neutralisants (AcN) et le taux
d'IL-2 ont été déterminés le jour de l'épreuve
après simple stimulation par le milieu de culture
en absence d'antigène.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toute les variantes qui peuvent venir å l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention.
Claims (8)
- REVENDICATIONS1) Composition présentant des propriétés immu nostimulactes, caractérisée en ce qu'elle contient en combinaison des liposomes préformés et de l'interleukine-2 (IL-2) ou une autre lymphokine exerçant une action similaire à celle de l'IL-2.
- 2 ) Composition présentant des propriétés immunostimulantes, caractérisée en ce qu'elle contient en combinaison des liposomes préformés, de 1'IL-2 et un agent im munogène, notamment un antigène.
- 3.)' Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'antigène est choisi tel qu'il présente des propriétés vaccinantes.
- 4') Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les liposomes sont unilamellaires et constitués par une seule couche externe d'une phase interfaciale en bicouche entourant une phase polaire aqueuse, la couche interfaciale contenant au moins un phospholipide.
- 5') Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le phospholipide est choisi dans le groupe qui comprend notamment la phosphatidylcholine et le cholestérol.
- 6 ) composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle ccntient une composition selon lune quelconque des reveications 1 à 5.
- 7 ! Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est administrée seule ou en com Dina;son avec des supports inertes acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 8-) Applications de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, notamment à la prévention et au traitement des infections virales, en tant qutadJuvant-de vaccination prophylactique ou thérapeutlque, notamment antirabique ou comme immunostimulant, notamment dans le traitement des cancers.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8717799A FR2624741B1 (fr) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | Compositions a base d'une combinaison de liposomes et de lymphokine presentant des proprietes immunostimulantes et leurs applications en medecine humaine et veterinaire |
| PT89271A PT89271A (pt) | 1987-12-21 | 1988-12-20 | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo interleucina-2 com propriedades imunoestimulantes e suas aplicacoes em medicina humana e veterinaria |
| EP89900836A EP0391962A1 (fr) | 1987-12-21 | 1988-12-21 | Compositions presentant des proprietes immunostimulantes et leurs applications en medecine humaine et veterinaire |
| PCT/FR1988/000630 WO1989005631A1 (fr) | 1987-12-21 | 1988-12-21 | Compositions presentant des proprietes immunostimulantes et leurs applications en medecine humaine et veterinaire |
| JP1500768A JPH05504756A (ja) | 1987-12-21 | 1988-12-21 | 免疫刺激性を有する組成物と、そのヒトと獣医学用医薬への応用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8717799A FR2624741B1 (fr) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | Compositions a base d'une combinaison de liposomes et de lymphokine presentant des proprietes immunostimulantes et leurs applications en medecine humaine et veterinaire |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2624741A1 true FR2624741A1 (fr) | 1989-06-23 |
| FR2624741B1 FR2624741B1 (fr) | 1991-06-28 |
Family
ID=9358089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8717799A Expired - Lifetime FR2624741B1 (fr) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | Compositions a base d'une combinaison de liposomes et de lymphokine presentant des proprietes immunostimulantes et leurs applications en medecine humaine et veterinaire |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0391962A1 (fr) |
| JP (1) | JPH05504756A (fr) |
| FR (1) | FR2624741B1 (fr) |
| PT (1) | PT89271A (fr) |
| WO (1) | WO1989005631A1 (fr) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992004009A1 (fr) * | 1990-09-10 | 1992-03-19 | School Of Pharmacy, University Of London | Liposomes |
| WO2001080836A1 (fr) * | 2000-04-26 | 2001-11-01 | Biovector Therapeutics | Utilisation de vecteurs particulaires dans l'immunomodulation |
| FR2808193A1 (fr) * | 2000-04-26 | 2001-11-02 | Biovector Therapeutics | Utilisation de l'il-2 et de vecteurs synthetiques dans le traitement des cancers |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990004412A1 (fr) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Immunoadjuvants liposomiques contenant de l'il-2 |
| NL9000207A (fr) * | 1990-01-29 | 1991-08-16 | Duphar Int Res | |
| CA2127107C (fr) * | 1991-12-31 | 2007-06-19 | Bruce L. A. Carter | Methodes et compositions pour reduire les pertes sanguines |
| AU6989094A (en) * | 1993-05-27 | 1994-12-20 | Entremed, Inc | Compositions and methods for treating cancer and hyperproliferative disorders |
| US5871914A (en) * | 1993-06-03 | 1999-02-16 | Intelligene Ltd. | Method for detecting a nucleic acid involving the production of a triggering RNA and transcription amplification |
| US6057099A (en) * | 1994-12-02 | 2000-05-02 | Intelligene Ltd. | Detection of nucleic acid sequences |
| US6087174A (en) * | 1996-12-26 | 2000-07-11 | Johns Hopkins University, School Of Medicine | Growth medium for primary pancreatic tumor cell culture |
| CU23923B1 (es) * | 2010-11-12 | 2013-07-31 | Ct De Inmunología Molecular | Polipéptidos derivados de la il-2 con actividad agonista |
| RU2522866C1 (ru) * | 2013-03-06 | 2014-07-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Щелковский биокомбинат" | Способ получения антирабической вакцины |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0047480A2 (fr) * | 1980-09-05 | 1982-03-17 | Institut Armand Frappier | Formation d'un immunosome préparé exclusivement d'antigènes viraux reconstitués sur une membrane artificielle |
| GB2157172A (en) * | 1984-04-09 | 1985-10-23 | Sandoz Ltd | Interleukin therapy |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU7128887A (en) * | 1986-02-10 | 1987-08-25 | Liposome Technology, Inc. | Controlled-release liposome delivery system |
-
1987
- 1987-12-21 FR FR8717799A patent/FR2624741B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-12-20 PT PT89271A patent/PT89271A/pt not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 WO PCT/FR1988/000630 patent/WO1989005631A1/fr not_active Ceased
- 1988-12-21 EP EP89900836A patent/EP0391962A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-12-21 JP JP1500768A patent/JPH05504756A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0047480A2 (fr) * | 1980-09-05 | 1982-03-17 | Institut Armand Frappier | Formation d'un immunosome préparé exclusivement d'antigènes viraux reconstitués sur une membrane artificielle |
| GB2157172A (en) * | 1984-04-09 | 1985-10-23 | Sandoz Ltd | Interleukin therapy |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY, vol. 138, no. 12, 15 juin 1987, pages 4256-4262, The American Association of Immunologists; O.BAKOUCHE et al.: "Liposomes expressing IL 1 biological activity" * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992004009A1 (fr) * | 1990-09-10 | 1992-03-19 | School Of Pharmacy, University Of London | Liposomes |
| WO2001080836A1 (fr) * | 2000-04-26 | 2001-11-01 | Biovector Therapeutics | Utilisation de vecteurs particulaires dans l'immunomodulation |
| FR2808193A1 (fr) * | 2000-04-26 | 2001-11-02 | Biovector Therapeutics | Utilisation de l'il-2 et de vecteurs synthetiques dans le traitement des cancers |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT89271A (pt) | 1989-12-29 |
| JPH05504756A (ja) | 1993-07-22 |
| EP0391962A1 (fr) | 1990-10-17 |
| WO1989005631A1 (fr) | 1989-06-29 |
| FR2624741B1 (fr) | 1991-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8017154B2 (en) | Polyamino acid for use as adjuvant | |
| Mangla et al. | Nanocarriers-assisted needle-free vaccine delivery through oral and intranasal transmucosal routes: a novel therapeutic conduit | |
| JP2023527175A (ja) | ワクチン放出のための組成物およびデバイスならびにそれらの使用 | |
| JP2025069142A (ja) | スギ花粉エピトープを封入するｔｉｍｐ（組織性メタロプロテアーゼ阻害因子） | |
| JP2001511115A (ja) | 経皮的免疫のアジュバント | |
| US10245319B2 (en) | Lymph node-targeting nanoparticles | |
| DE102004049223A1 (de) | Zubereitung zum Impfen, Impfverfahren und Verwendung einer Impf-Zubereitung | |
| CA2840937A1 (fr) | Composition de vaccin pour administration transdermique | |
| FR2624741A1 (fr) | Compositions a base d'une combinaison de liposomes et de lymphokine presentant des proprietes immunostimulantes et leurs applications en medecine humaine et veterinaire | |
| CA2322712A1 (fr) | Methodes d'activation de cellules tueuses naturelles (nk) | |
| FR2774687A1 (fr) | Lipopeptides contenant un fragment de l'interferon gamma, et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques | |
| WO2011022389A1 (fr) | Compositions et méthodes pour la cicatrisation dune blessure | |
| JP2010059201A (ja) | 経皮的免疫のアジュバント | |
| EP1696954B1 (fr) | Composition vaccinale adjuvantée par une alkylphosphatidylcholine | |
| AU769390B2 (en) | Vaccine composition | |
| Zhao et al. | Effect of adjuvant release rate on the immunogenicity of nanoparticle-based vaccines: a case study with a nanoparticle-based nicotine vaccine | |
| CA2406949A1 (fr) | Utilisation de vecteurs particulaires dans l'immunomodulation | |
| US8076059B2 (en) | Adjuvant capable of specifically activating the adaptive immune response | |
| EP1024830B1 (fr) | Vecteurs d'antigenes sous forme de vesicules multilamellaires | |
| US8865178B2 (en) | Compositions and methods for wound healing | |
| JPS60501954A (ja) | 免疫原性組成物におけるまたは関する改良 | |
| EP0748214B1 (fr) | Liposomes, et leur utilisation notamment pour l'obtention de compositions immunomodulatrices | |
| TW202342094A (zh) | 高度活化之脂質奈米粒子 | |
| WO2025021300A1 (fr) | Formulation pharmaceutique pour l'administration de vaccins et d'autres agents thérapeutiques à base d'acide nucléique à l'aide d'un film mucoadhésif bicouche | |
| FR2692148A1 (fr) | Composition adjuvante de l'immunité humorale et à médiation cellulaire n'induisant pas de réponse vis-à-vis de déterminants auto-antigéniques. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |