FR2699534A1 - Thieno-piperidino:ethanol derivs. - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet des dérivées de a-thiényl pipéridine-l-éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to α-thienylpiperidine-1-ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale
dans laquelle
X représente un groupe de formule -CH2-, -O-, -CH2O-,
-OCH2- ou -CH2CH2-,
R1 représente un ou deux atomes de chlore, et
R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un
groupe trifluoromethyle ou alkyle en C1-C4. The compounds of the invention correspond to the general formula
in which
X represents a group of formula -CH2-, -O-, -CH2O-,
-OCH2- or -CH2CH2-,
R1 represents one or two chlorine atoms, and
R2 represents a hydrogen or halogen atom or a
trifluoromethyl group or C1-C4 alkyl.
Ils peuvent exister à l'étant de bases ou de sels d'addition à des acides. Par ailleurs leur molécule contient un atome de carbone asymétrique, de sorte qu'ils peuvent aussi exister sous forme d'énantiomères purs, de racémates ou d'autres mélanges d'énantiomères.They can exist as bases or addition salts with acids. Moreover, their molecule contains an asymmetric carbon atom, so that they can also exist as pure enantiomers, racemates or other enantiomeric mixtures.
Conformément à l'invention, on peut les préparer par un procédé illustré par le schéma ci-dessous.According to the invention, they can be prepared by a method illustrated by the scheme below.
Il consiste à faire réagir d'abord un thiophène de formule générale (II), dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, avec le chlorure d'acide chloroacétique en présence de chlorure d'aluminium. On obtient un dérivé de formule générale (III), qu'on fait réagir avec une pipéridine substituée de formule générale (IV), dans laquelle X et R2 sont tels que définis ci-dessus, et finalement on réduit la cétone inter médiaire ainsi obtenue au moyen d'un agent tel que le borohydrure de sodium ou de potassium.It consists in reacting first a thiophene of general formula (II), in which R 1 is as defined above, with chloroacetic acid chloride in the presence of aluminum chloride. A derivative of general formula (III) is obtained which is reacted with a substituted piperidine of general formula (IV), in which X and R2 are as defined above, and finally the intermediate ketone thus obtained is reduced. using an agent such as sodium borohydride or potassium borohydride.
Les thiophènes de départ de formule générale (II) sont disponibles dans le commerce, et les composés de départ de formule générale (IV) sont décrits dans les demandes de brevets
EP-0351282 et FR-9107934. The starting thiophenes of the general formula (II) are commercially available, and the starting compounds of the general formula (IV) are described in the patent applications
EP-0351282 and FR-9107934.
Schéma
Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention.The examples which follow illustrate in detail the preparation of some compounds according to the invention.
Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits.Elemental microanalyses and IR and NMR spectra confirm the structures of the products.
Les numéros de composés donnés entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin.The compound numbers given in parentheses in the titles of the examples correspond to those in the table given below.
Exemple 1 (Composé N"3) (+) a- (3-chlorothién-2-yl) -4-( (4-f luorophényl)méthyl]pipé- ridine-l-éthanol.Example 1 (Compound No. 3) (+) a- (3-chlorothien-2-yl) -4- ((4-fluorophenyl) methyl] piperidine-1-ethanol.
1.1 2-chloro-l-(3-chlorothién-2-yl)éthanone.1.1 2-Chloro-1- (3-chlorothien-2-yl) ethanone.
On agite à température ambiante, pendant 3Omn, un mélange de 40 g (0,3 mole) de chlorure d'aluminium et 16 ml (0,2 mole) de chlorure d'acide chloroacétique dans 30 ml de dichlorométhane anhydre.A mixture of 40 g (0.3 mole) of aluminum chloride and 16 ml (0.2 mole) of chloroacetic acid chloride in 30 ml of anhydrous dichloromethane is stirred at ambient temperature for 30 minutes.
On ajoute, goutte à goutte, 11,8 g, soit 9,15 ml (0,1 mole) de 3-chlorothiophène, et on maintient l'agitation à température ambiante pendant une nuit.11.8 g, ie 9.15 ml (0.1 mol) of 3-chlorothiophene, are added dropwise, and the stirring is maintained at room temperature overnight.
On verse le mélange dans 500 ml d'eau glacée, on ajoute 100 ml d'hexane, on agite le mélange, on sépare le précipité rouge par filtration, et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore.The mixture is poured into 500 ml of ice water, 100 ml of hexane are added, the mixture is stirred, the red precipitate is filtered off and dried in the presence of phosphorus pentoxide.
On obtient 8,46 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.8.46 g of compound are obtained which is used as such in the next step.
1.2 (t) a-(3-chlorothién-2-yl)-4-[ (4-fluorophényl)méthyl)pi- péridine-1 -éthanol. 1.2 (t)? - (3-chlorothien-2-yl) -4 - [(4-fluorophenyl) methyl) propran-1-ethanol.
Dans un ballon de 500 ml on introduit 3,9 g (0,02 mole) de 2-chloro-1-(3-chlorothién-2-yl)éthanone, 4,6 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine, 4,24 g (0,04 mole) de carbonate de sodium, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant 1h.In a 500 ml flask, 3.9 g (0.02 mol) of 2-chloro-1- (3-chlorothien-2-yl) ethanone, 4.6 g (0.02 mol) of 4-chlorohydrate are introduced. - [(4-fluorophenyl) methyl] piperidine, 4.24 g (0.04 mole) of sodium carbonate, 100 ml of ethanol and 20 ml of water, and the mixture is refluxed for 1 hour.
On le refroidit dans un bain d'eau froide, on ajoute 8,5 g de borohydrure de potassium, et on l'agite à température ambiante pendant une nuit.It is cooled in a cold water bath, 8.5 g of potassium borohydride is added, and stirred at room temperature overnight.
On ajoute 200 ml d'eau, on sépare le précipité marron par filtration, on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 2,9 g de produit.200 ml of water are added, the brown precipitate is filtered off, dried in the presence of phosphorus pentoxide and purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate, which gives 2.9 g of product.
Après recristallisation dans 20 ml de propan-2-ol on obtient finalement 2,18 g de composé.After recrystallization from 20 ml of propan-2-ol, 2.18 g of compound are finally obtained.
Point de fusion : 125-1260C.Melting point: 125-1260C.
Exemple 2 (Composé N06) (+) a-(5-chlorothién-2-yl)-4-phénoxypipéridine-1 -éthanol, chlorhydrate.Example 2 (Compound NO6) (+) α- (5-chlorothien-2-yl) -4-phenoxypiperidine-1-ethanol, hydrochloride.
2.1 2-chloro-l-(5-chlorothién-2-yl)éthanone. 2.1 2-chloro-1- (5-chlorothien-2-yl) ethanone.
On introduit dans un ballon 11,8 g (0,1 mole) de 2-chloro thiophène et 150 ml de dichlorométhane, on refroidit le mélange dans un bain de glace, on ajoute 16 g (0,12 mole) de chlorure d'aluminium puis, goutte à goutte, 9,6 ml (0,12 mole) de chlorure d'acide chloroacétique.11.8 g (0.1 mol) of 2-chloro thiophene and 150 ml of dichloromethane are introduced into a flask, the mixture is cooled in an ice bath, 16 g (0.12 mol) of aluminum and then dropwise 9.6 ml (0.12 mole) of chloroacetic acid chloride.
On maintient l'agitation à OOC pendant 15mn, puis à tempéra ture ambiante pendant une nuit.Stirring was continued at 0 ° C. for 15 minutes and then at room temperature overnight.
On verse le mélange dans 400 ml d'eau glacée, on l'agite et on ajoute 300 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse encore trois fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique quatre fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous pression réduite.The mixture is poured into 400 ml of ice water, stirred and 300 ml of ethyl acetate are added. The organic phase is separated, the aqueous phase is extracted three more times with 200 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed four times with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure.
On obtient 20,1 g de produit huileux qu'on triture avec 20 ml d'hexane pour le faire cristalliser. On sépare les cristaux par filtration et on les sèche en présence de pentoxyde de phosphore.20.1 g of oily product are obtained which are triturated with 20 ml of hexane to crystallize it. The crystals are filtered off and dried in the presence of phosphorus pentoxide.
On obtient 17,5 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.17.5 g of compound are obtained which is used as such in the next step.
2.2 (+) a-(5-chlorothién-2-yl)-4-phénoxypipéridine-1-étha
nol, chlorhydrate.2.2 (+)? - (5-chlorothien-2-yl) -4-phenoxypiperidine-1-etha
nol, hydrochloride.
On introduit dans un ballon 3,9 g (0,02 mole) de 2-chloro1-(5-chlorothién-2-yl)éthanone, 4,27 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 4-phénoxypipéridine, 4,24 g (0,04 mole) de carbonate de sodium, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange d'abord à 800C pendant 30mn, puis à 1100C (température du bain) pendant 30mn.3.9 g (0.02 mol) of 2-chloro-1- (5-chlorothien-2-yl) ethanone and 4.27 g (0.02 mol) of 4-phenoxypiperidine hydrochloride are added to a flask. 24 g (0.04 mole) of sodium carbonate, 100 ml of ethanol and 20 ml of water, and the mixture is heated first at 800C for 30 minutes, then at 1100C (bath temperature) for 30 minutes.
On le laisse revenir à température ambiante, on ajoute 8,17 g de borohydrure de potassium, et on l'agite à température ambiante pendant une nuit.It is allowed to warm to room temperature, 8.17 g of potassium borohydride is added, and it is stirred at room temperature overnight.
On ajoute 200 ml d'eau, on agite pendant 30mn, on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau puis à l'éther de pétrole, et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore.200 ml of water are added, the mixture is stirred for 30 minutes, the precipitate is filtered off, washed with water and then with petroleum ether and dried in the presence of phosphorus pentoxide.
On obtient 4,28 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 2,89 g de composé.4.28 g of product are obtained which are purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate to give 2.89 g of compound.
On reprend ce dernier avec 400 ml d'éther diéthylique, on filtre, on ajoute 4 ml d'une solution éthanolique saturée de gaz chlorhydrique, on agite, on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'éther diéthylique, on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore et on le recristallise dans 50 ml de propan-2-ol. The latter is taken up in 400 ml of diethyl ether, filtered, 4 ml of a saturated ethanolic solution of hydrochloric acid are added, the mixture is stirred, the precipitate is filtered off, washed with diethyl ether, and filtered. dried in the presence of phosphorus pentoxide and recrystallized from 50 ml of propan-2-ol.
Après séchage on obtient finalement 2,22 g de chlorhydrate.After drying, 2.22 g of hydrochloride are finally obtained.
Point de fusion : 174-1750C.Melting point: 174-1750C.
ExemPle 3 (Composé N09) (t) a- (2, 5-dichlorothién-3-yl)-4-( (4-fluorophénoxy)méthyl]pi- péridine-1-éthanol. Example 3 (Compound NO9) (t)? - (2,5-dichlorothien-3-yl) -4- ((4-fluorophenoxy) methyl] propan-1-ethanol.
3.1 2-chloro-1-(2,5-dichlorothién-3-yl)éthanone. 3.1 2-Chloro-1- (2,5-dichlorothien-3-yl) ethanone.
On agite à température ambiante, pendant 30 mn, un mélange de 40 g (0,3 mole) de chlorure d'aluminium et 16 ml (0,2 mole) de chlorure d'acide chloroacétique dans 30 ml de dichlorométhane anhydre, puis on ajoute lentement 10,6 ml (0,1 mole) de 2,5-dichlorothiophène.A mixture of 40 g (0.3 mole) of aluminum chloride and 16 ml (0.2 mole) of chloroacetic acid chloride in 30 ml of anhydrous dichloromethane is stirred at room temperature for 30 minutes, then 10.6 ml (0.1 mole) of 2,5-dichlorothiophene is slowly added.
On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit, puis on le chauffe à 800C pendant 30mn.The mixture is stirred at room temperature overnight, and then heated at 800C for 30 minutes.
On le verse dans 500 ml d'eau glacée, on agite le mélange, on l'extrait avec du dichlorométhane, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et évapore le solvant sous pression réduite avec entraînement azéotropique au toluène.It is poured into 500 ml of ice water, the mixture is stirred, it is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with water, dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure with azeotropic entrainment with toluene. .
On obtient 24,4 g de produit huileux marron qui cristallise au réfrigérateur et qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.24.4 g of brown oily product which crystallizes in the refrigerator and is used as such in the next step.
3.2 (t) a-(2,5-dichlorothién-3-yl)-4-[(4-fluorophénoxy)mé- thyl ]pipéridine-1 -éthanol. 3.2 (t)? - (2,5-dichlorothien-3-yl) -4 - [(4-fluorophenoxy) methyl] piperidine-1-ethanol.
Dans un ballon de 500 ml on introduit 4,6 g (0,02 mole) de 2-chloro-1 -(2, 5-dichlorothién-3-yl)éthanone, 4,9 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 4-[(4-fluorophénoxy)méthyl]pipéri- dine, 4,24 g (0,02 mole) de carbonate de sodium, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange pendant 30mn à 800C.In a 500 ml flask was charged 4.6 g (0.02 mol) of 2-chloro-1- (2,5-dichlorothien-3-yl) ethanone, 4.9 g (0.02 mol) of hydrochloride. of 4 - [(4-fluorophenoxy) methyl] piperidine, 4.24 g (0.02 mol) of sodium carbonate, 100 ml of ethanol and 20 ml of water, and the mixture is heated for 30 minutes. 800C.
On le refroidit dans un bain de glace, on ajoute 9,5 g de borohydrure de potassium, et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit.It is cooled in an ice bath, 9.5 g of potassium borohydride are added, and the mixture is stirred at room temperature overnight.
On ajoute 200 ml d'eau, on agite le mélange, on sépare le précipité par filtration, on le lave quatre fois avec 100 ml d'eau et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore.200 ml of water are added, the mixture is stirred, the precipitate is filtered off, washed four times with 100 ml of water and dried in the presence of phosphorus pentoxide.
On obtient 6,49 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle.6.49 g of product are obtained which is purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate.
Après recristallisation dans 40 ml de propan-2-ol on obtient finalement 2,41 g de composé.After recrystallization from 40 ml of propan-2-ol, 2.41 g of compound are finally obtained.
Point de fusion : 112-1130C.Melting point: 112-1130C.
Exemple 4 (Composé N012) (s) a- (5-chlorothién-2-yl)-4- E (4-chlorophényl)méthoxylpipéri- dine-1-éthanol, chlorhydrate.Example 4 (Compound NO.sub.12) (s) a- (5-chlorothien-2-yl) -4- (4-chlorophenyl) methoxypiperidine-1-ethanol, hydrochloride.
Dans un ballon de 500 ml on introduit 3,9 g (0,02 mole) de 2-chloro-1 -(5-chlorothién-2-yl)éthanone, 6,31 g (0,02 mole) d'oxalate de 4-E (4-chlorophényl)méthoxypipéridine, 6,36 g (0,06 mole) de carbonate de sodium, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange à 800C pendant 1h puis à 1200C (température du bain) pendant 1h15.In a 500-ml flask, 3.9 g (0.02 mol) of 2-chloro-1- (5-chlorothien-2-yl) ethanone, 6.31 g (0.02 mol) of oxalate are introduced. 4-E (4-chlorophenyl) methoxypiperidine, 6.36 g (0.06 mol) of sodium carbonate, 100 ml of ethanol and 20 ml of water, and the mixture is heated at 800 ° C. for 1 h and then at 1200 ° C. ( bath temperature) for 1h15.
On le refroidit dans un bain d'eau glacée, on ajoute 10,2 g de borohydrure de potassium et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit.It is cooled in an ice-water bath, 10.2 g of potassium borohydride are added and the mixture is stirred at room temperature overnight.
On ajoute 200 ml d'eau, on agite, et on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau puis à l'éther de pétrole, et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore.200 ml of water are added, the mixture is stirred and the precipitate is filtered off, washed with water and then with petroleum ether and dried in the presence of phosphorus pentoxide.
On obtient 5,05 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 4,17 g de composé.5.05 g of product is obtained which is purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate, to give 4.17 g of compound.
On reprend ce dernier avec 250 ml d'éther diéthylique, on filtre, on ajoute 5 ml d'une solution éthanolique saturée de gaz chlorhydrique, on agite, on sépare le précipité par filtration, on le recristallise dans 100 ml de propan-2-ol, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore.The latter is taken up in 250 ml of diethyl ether, filtered, 5 ml of a saturated ethanolic solution of hydrochloric acid are added, the mixture is stirred and the precipitate is filtered off and recrystallized from 100 ml of propan-2-ol. ol, washed with diethyl ether and dried in the presence of phosphorus pentoxide.
On obtient finalement 2,72 g de chlorhydrate.2.72 g of hydrochloride are finally obtained.
Point de fusion : 185-1860C.Melting point: 185-1860C.
ExemPle 5 (Composé N021) (t) a- (5-chlorothién-2-yl)-4-E2-E4-(trifluorométhyl)phényl]- éthyl ] pipéridine- 1 -éthanol. Example 5 (Compound N021) (t)? - (5-chlorothien-2-yl) -4-E2-E4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl] piperidine-1-ethanol.
Dans un ballon de 500 ml on introduit 3,9 g (0,02 mole) de 2-chloro-1 -(5-chlorothién-2-yl)éthanone, 5,87 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 4-t2-[4-(trifluorométhyl)phényl]éthyl]pi- péridine, 4,24 g (0,04 mole) de carbonate de sodium, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange à 1200C (température du bain) pendant 1h.In a 500 ml flask, 3.9 g (0.02 mol) of 2-chloro-1- (5-chlorothien-2-yl) ethanone, 5.87 g (0.02 mol) of 4-chlorohydrate are introduced. 2- [2- (4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl] propranidine, 4.24 g (0.04 mol) of sodium carbonate, 100 ml of ethanol and 20 ml of water, and the mixture is heated to 1200C (bath temperature) for 1h.
On le laisse revenir à température ambiante, on ajoute 9,77 g de borohydrure de potassium et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit.It is allowed to warm to room temperature, 9.77 g of potassium borohydride is added and the mixture is stirred at room temperature overnight.
On le verse dans 200 ml d'eau, on agite, et on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore.It is poured into 200 ml of water, stirred, and the precipitate is filtered off, washed with water and dried in the presence of phosphorus pentoxide.
On obtient 6,88 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol, ce qui donne 5,55 g de produit encore impur.6.88 g of product are obtained which is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 9/1 mixture of dichloromethane / methanol, to give 5.55 g of product still impure.
On le soumet à une seconde purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol.It is subjected to a second purification by column chromatography on silica gel, eluting with a 98/2 mixture of dichloromethane / methanol.
On obtient 4,17 g de composé qu'on recristallise dans 85 ml d'éthanol, on filtre les cristaux et on les sèche en présence de pentoxyde de phosphore.4.17 g of compound is obtained which is recrystallized from 85 ml of ethanol, the crystals are filtered and dried in the presence of phosphorus pentoxide.
On obtient finalement 3,66 g de composé.3.66 g of compound are finally obtained.
Point de fusion : 132-1330C.Melting point: 132-1330C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques des composés selon l'invention.The following table illustrates the chemical structures and the physical properties of the compounds according to the invention.
Tous les composés sont sous forme de racémates (+).All compounds are in the form of (+) racemates.
Le numéro indiqué dans la colonne "p" est celui de la position de la liaison du groupe thiényle avec le reste de la molécule.The number indicated in the "p" column is that of the position of the thienyl group bond with the rest of the molecule.
Dans la colonne "Sel", un tiret indique que le composé est à l'état de base, et "HCl" indique qu'il est à l'état de chlorhydrate. In the "Salt" column, a dash indicates that the compound is in the base state, and "HCl" indicates that it is in the hydrochloride state.
Tableau
<tb> N <SEP> X <SEP> R1 <SEP> p <SEP> R2 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C) <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> -CH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 141-142
<tb> <SEP> 2 <SEP> -CH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> 4-F <SEP> - <SEP> <SEP> 132-133
<tb> <SEP> 3 <SEP> -CH2- <SEP> 3-Cl <SEP> 2 <SEP> 4-F <SEP> - <SEP> <SEP> 125-126
<tb> <SEP> 4 <SEP> -CH2- <SEP> 2,5-Cl2 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> - <SEP> <SEP> 123-124
<tb> <SEP> 5 <SEP> -CH2- <SEP> 2,5-C12 <SEP> 3 <SEP> 4-F <SEP> - <SEP> 127,5-128,5
<tb> <SEP> 6 <SEP> -O- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 174-175
<tb> <SEP> 7 <SEP> -O- <SEP> 2,5-Cl2 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 168-169
<tb> <SEP> 8 <SEP> -CH2O- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> 4-F <SEP> HCl <SEP> 165-166
<tb> <SEP> 9 <SEP> -CH2O- <SEP> 2,5-C12 <SEP> 3 <SEP> 4-F <SEP> - <SEP> 112-113
<tb> 10 <SEP> -OCH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 158-159
<tb> 11 <SEP> -OCH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> 4-F <SEP> HCl <SEP> 164-165
<tb> 12 <SEP> -OCH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> 4-C1 <SEP> HCl <SEP> 185-186
<tb> 13 <SEP> -OCH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> HCl <SEP> 167-168
<tb> 14 <SEP> -OCH2- <SEP> 3-Cl <SEP> 2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 81-82
<tb> 15 <SEP> -OCH2- <SEP> 2,5-C12 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 56,5-57,5
<tb> 16 <SEP> -OCH2- <SEP> 2,5-Cl2 <SEP> 3 <SEP> 4-F <SEP> - <SEP> 65,5-66,5
<tb> 17 <SEP> -OCH2- <SEP> 2,5-Cl2 <SEP> 3 <SEP> 4-C1 <SEP> - <SEP> 88-89
<tb> 18 <SEP> -OCH2- <SEP> 2,5-C12 <SEP> 3 <SEP> 4-CH3 <SEP> HCl <SEP> 153-154
<tb> 19 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 129-130
<tb> 20 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> 4-F <SEP> - <SEP> 132-133
<tb> 21 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 5-C1 <SEP> 2 <SEP> 4-CF3 <SEP> - <SEP> 132-133
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.<tb> N <SEP> X <SEP> R1 <SEP> p <SEP> R2 <SEP> Salt <SEP> F <SEP> (C) <SEP>
<tb><SEP> 1 <SEP> -CH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 141-142
<tb><SEP> 2 <SEP> -CH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> 4-F <SEP> - <SEP><SEP> 132-133
<tb><SEP> 3 <SEP> -CH2- <SEP> 3-Cl <SEP> 2 <SEP> 4-F <SEP> - <SEP><SEP> 125-126
<tb><SEP> 4 <SEP> -CH2- <SEP> 2.5-Cl2 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> - <SEP><SEP> 123-124
<tb><SEP> 5 <SEP> -CH2- <SEP> 2.5-C12 <SEP> 3 <SEP> 4-F <SEP> - <SEP> 127.5-128.5
<tb><SEP> 6 <SEP> -O- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 174-175
<tb><SEP> 7 <SEP> -O- <SEP> 2,5-Cl2 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 168-169
<tb><SEP> 8 <SEP> -CH2O- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> 4-F <SEP> HCl <SEP> 165-166
<tb><SEP> 9 <SEP> -CH2O- <SEP> 2,5-C12 <SEP> 3 <SEP> 4-F <SEP> - <SEP> 112-113
<tb> 10 <SEP> -OCH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 158-159
<tb> 11 <SEP> -OCH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> 4-F <SEP> HCl <SEP> 164-165
<tb> 12 <SEP> -OCH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> 4-C1 <SEP> HCl <SEP> 185-186
<tb> 13 <SEP> -OCH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> HCl <SEP> 167-168
<tb> 14 <SEP> -OCH2- <SEP> 3-Cl <SEP> 2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 81-82
<tb> 15 <SEP> -OCH2- <SEP> 2.5-C12 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 56.5-57.5
<tb> 16 <SEP> -OCH2- <SEP> 2.5-Cl2 <SEP> 3 <SEP> 4-F <SEP> - <SEP> 65.5-66.5
<tb> 17 <SEP> -OCH2- <SEP> 2,5-Cl2 <SEP> 3 <SEP> 4-C1 <SEP> - <SEP> 88-89
<tb> 18 <SEP> -OCH2- <SEP> 2,5-C12 <SEP> 3 <SEP> 4-CH3 <SEP> HCl <SEP> 153-154
<tb> 19 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 129-130
<tb> 20 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> 4-F <SEP> - <SEP> 132-133
<tb> 21 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 5-C1 <SEP> 2 <SEP> 4-CF3 <SEP> - <SEP> 132-133
<Tb>
The compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
Activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris par électrochoc supramaximal.Activity against peak convulsions induced in mice by supramaximal electroshock.
Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et
J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New
York, 111-126 (1982).The protocol for this trial is described by EA Swinyard and
JH Woodhead in Antiepileptic Drugs, Raven Press, New
York, 111-126 (1982).
30 minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convulsions (extensions des pattes arrière), immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes. Les résultats sont exprimés par la DAw, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J.30 minutes after intraperitoneal administration of the test compound, we note the number of mice with convulsions (extensions of the hind legs), immediately after application of an electric current (0.4 s, 60 mA, 50 Hz) using Transcorneal electrodes. The results are expressed by DAw, a dose which protects 50% of the animals, calculated according to the method of J. T. Lichtfield and F. Wilcoxon (J.
Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) from 3 or 4 doses each administered to a group of 8 to 10 mice.
Les DAw des composés de l'invention, dans cet essai, sont de l'ordre de 20 à 40 mg/kg par la voie intrapéritonéale.The DAw of the compounds of the invention, in this test, are of the order of 20 to 40 mg / kg by the intraperitoneal route.
Inhibition de la liaison du E3H3ifenprodil aux récepteurs sensibles aux polyamines du cortex cérébral de rat.Inhibition of binding of E3H3ifenprodil to polyamine responsive receptors of rat cerebral cortex.
Le protocole de cet essai est décrit par Schoemaker et coll., dans Eur. J. Pharmacol., 176, 249-250, (1990).The protocol for this assay is described by Schoemaker et al. In Eur. J. Pharmacol., 176, 249-250, (1990).
Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à OOC) glacé, au moyen d'un appareil
Ultra-TurraxTM (Ikawerk) ou Poltron" (Kinematica).The Sprague-Dawley male rat of 150 to 230 g is sacrificed and the cerebral cortex is homogenized in 20 volumes of buffer
Tris-HCl 50mM (pH = 7.4 to OOC) iced, by means of an apparatus
Ultra-TurraxTM (Ikawerk) or Poltron "(Kinematica).
L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10mn à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. The homogenate is washed twice by centrifugation for 10 minutes at 45,000xg, the pellet being resuspended in fresh buffer. The final pellet is taken up in 20 volumes of the same buffer.
Un aliquote de 100 pl de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 jil avec 1 nM de [3H]ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 120mn à OOC, en pre- sence de 3 pM de GBR 12909 (Research Biochemicals Inc.,
Natick, MA, USA), en l'absence ou en présence de substance compétitrice. A 100 μl aliquot of this suspension is incubated in a final volume of 1000 μl with 1 nM of [3 H] ifenprodil (specific activity: 30 to 35 Ci / mmol) for 120 minutes at 0 ° C., in the presence of 3 μM of GBR. 12909 (Research Biochemicals Inc.,
Natick, MA, USA), in the absence or presence of competitive substance.
Après incubation, le mélange est dilué avec 5 ml de tampon
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 0 C) glacé et les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bt prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé.After incubation, the mixture is diluted with 5 ml of buffer
Ice-cold 50mM Tris-HCl (pH = 7.4 to 0 C) and the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / Bt filters pretreated with 0.05% polyethyleneimine, then washed with twice 5 ml of buffer ice cream.
On détermine la liaison non spécifique avec l'ifenprodil 10 M, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CIw, concentration qui inhibe de 50% la liaison du []ifenprodil. The nonspecific binding is determined with 10 M ifenprodil, the data are analyzed according to the usual methods, and the concentration CIw, concentration which inhibits the binding of [] ifenprodil by 50%, is calculated.
Les CIw des composés les plus actifs, dans cet essai, sont de l'ordre de 0,1 yM. The ICs of the most active compounds in this test are of the order of 0.1 μM.
Inhibition de la liaison du [3H]ifenprodil aux récepteurs sigma du cortex cérébral de rat.Inhibition of the binding of [3H] ifenprodil to the sigma receptors of the rat cerebral cortex.
Le protocole de cet essai est décrit par Schoemaker et coll., dans Eur. J. Pharmacol., 183, 1670, (1990)).The protocol for this assay is described by Schoemaker et al. In Eur. J. Pharmacol., 183, 1670, (1990)).
Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil
Ultra-TurraxTM (Ikawerk) ou PolytronTM (Kinematica).The Sprague-Dawley male rat of 150 to 230 g is sacrificed and the cerebral cortex is homogenized in 20 volumes of buffer
Tris-HCl 50mM (pH = 7.4 to 250C) iced, by means of an apparatus
Ultra-TurraxTM (Ikawerk) or PolytronTM (Kinematica).
L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. The homogenate is washed twice by centrifugation for 10 minutes at 45,000xg, the pellet being resuspended in fresh buffer. The final pellet is taken up in 20 volumes of the same buffer.
Un aliquote de 100 pl de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 pl avec 0,5 nM de [3H]ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 370C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice.A 100 μl aliquot of this suspension is incubated in a final volume of 1000 μl with 0.5 nM of [3 H] ifenprodil (specific activity: 30-35 Ci / mmol) for 30 minutes at 370 ° C, in the absence or in presence of competing substance.
Après incubation les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé.After incubation, the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / Bw filters pretreated with 0.05% polyethyleneimine and then washed with twice 5 ml of ice-cold buffer.
On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil 1OWM, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CIw, concentration qui inhibe de 50% la liaison du E 3Hiifenprodil. The nonspecific binding is determined with 1wM ifenprodil, the data are analyzed according to the usual methods, and the concentration CIw, a concentration which inhibits the binding of E 3Hiifenprodil by 50%, is calculated.
Les CI des composés de l'invention, dans cet essai, vont de 0,001 à 0,1 pM. The ICs of the compounds of the invention in this test range from 0.001 to 0.1 μM.
Les résultats des essais effectués sur les composés de 1 'in- vention montrent qu'ils ont des propriétés anticonvulsivantes, neuroprotectrices et antipsychotiques.The results of the tests performed on the compounds of the invention show that they have anticonvulsant, neuroprotective and antipsychotic properties.
Ils suggèrent que les composés peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, pour le traitement de la schizophrénie, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour le traitement des états convulsifs, pour le traitement de certains cancers, pour le traitement du
SIDA, et comme antiémétique, par exemple lors de traitements de cancers par le cisplatine.They suggest that the compounds can be used for the treatment and prevention of cerebral disorders such as those resulting from, for example, ischemic stroke, cardiac or respiratory arrest, thrombosis or cerebral emboli, for the treatment of brain senility, multi-infarct dementia, senile dementia, such as Alzheimer's disease or Pick's disease, for the treatment of olivopontocerebellar atrophy and other neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, for the treatment of schizophrenia, for the treatment of cranial or spinal trauma, for the treatment of convulsive states, for the treatment of certain cancers, for the treatment of
AIDS, and as an antiemetic, for example when treating cancers with cisplatin.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. For this purpose they may be presented in any pharmaceutical form suitable for enteral or parenteral administration, in combination with appropriate excipients, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, suppositories, solutions or suspensions drinkable or injectable, dosed to allow daily administration of 1 to 1000 mg of active substance.
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- 1992-12-21 FR FR9215370A patent/FR2699534B1/en not_active Expired - Fee Related
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| FR2699534B1 (en) | 1995-02-03 |
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