FR2697251A1 - 1,4=Di:substd piperidine N:oxides - active in the treatment or cerebral disorders, eg ischaemia, senility or dementia - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet les N-oxydes de dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridin-1- yl]éthanol, sous forme d'isomères géométriques purs ou de mélanges de ces isomères, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.The subject of the present invention is the N-oxides of 1- (4-chlorophenyl) -2- [4 - [(4-fluorophenyl) methyl] piperidin-1-yl] ethanol derivatives, in the form of pure geometric isomers or mixtures of these isomers, their preparation process and their therapeutic application.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale
dans laquelle les symboles R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou bien l'un d'entre eux représente un groupe hydroxy et l'autre, un atome d'hydrogène.The compounds of the invention correspond to the general formula
in which the symbols R1 and R2 represent hydrogen atoms or else one of them represents a hydroxy group and the other, a hydrogen atom.
Ils peuvent se présenter sous forme d'isomères optiques purs ou de mélanges de tels isomères.They can be in the form of pure optical isomers or mixtures of such isomers.
Selon l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) par oxydation des composés de formule générale (II)
Le composé de formule (II) dans laquelle R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène est connu d'après le brevet
EP 0109317. The compound of formula (II) in which R1 and R2 represent hydrogen atoms is known from the patent
EP 0109317.
Les enantiomères de ce composé sont décrits dans le brevet
FR 89 04835.The enantiomers of this compound are described in the patent
FR 89 04835.
Les composés de formule (II) dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène sont connus d'après la demande de brevet FR 91 01088.The compounds of formula (II) in which R1 represents a hydroxy group and R2 represents a hydrogen atom are known from patent application FR 91 01088.
Le composé de formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe hydroxy est décrit dans une demande de brevet français en cours de dépôt.The compound of formula (II) in which R1 represents a hydrogen atom and R2 represents a hydroxy group is described in a French patent application pending.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés selon l'invention.The following examples illustrate the preparation of the compounds according to the invention.
Exemple 1
N-oxyde de (+)-1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)- méthyl]pipéridin-l-yl]éthanol, isomères cis et trans.Example 1
(+) - 1- (4-chlorophenyl) -2- [4 - [(4-fluorophenyl) - methyl] piperidin-1-yl] ethanol N-oxide, cis and trans isomers.
On introduit dans une ampoule à décanter, 1,66 g de chlorhydrate de (±) -1- (4-chlorophényl) -2-[4-[ (4-fluoro- phényl)méthyl]pipéridin-l-yl]éthanol, 40 ml de chlorure de méthylène et 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10%. On agite le mélange, on décante la phase organique et on l'évapore jusqu'à la moitié de son volume puis on ajoute 100 mg de chlorure de benzyl triéthylammonium et une solution de 1,335 g d'hexahydrate de monoperoxyphtalate de magnésium à 85t dans 20 ml d'eau. On agite à la température ambiante pendant 2h puis on dilue le mélange avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et 30 ml de chlorure de méthylène. On décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène.Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées pour donner un solide blanc. 1.66 g of (±) -1- (4-chlorophenyl) -2- [4- [(4-fluorophenyl) methyl] piperidin-1-yl] ethanol hydrochloride are introduced into a separating funnel. 40 ml of methylene chloride and 20 ml of a 10% aqueous sodium carbonate solution. The mixture is stirred, the organic phase is decanted and evaporated to half its volume, then 100 mg of benzyl triethylammonium chloride and a solution of 1.335 g of magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate at 85 t in 20 are added. ml of water. The mixture is stirred at room temperature for 2 h and then the mixture is diluted with a saturated solution of sodium bicarbonate and 30 ml of methylene chloride. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with methylene chloride. The organic phases are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to give a white solid.
Par chromatographie sur couche mince sur silice, avec un mélange 9/1 de chloroforme et de méthanol, on détecte la présence de deux isomères géométriques A et B.By thin layer chromatography on silica, with a 9/1 mixture of chloroform and methanol, the presence of two geometric isomers A and B is detected.
On recristallise le mélange d'isomères dans un mélange de chloroforme et d'éther diéthylique pour obtenir 800 mg de l'isomère A, le N-oxyde le moins polaire en chromatographie sur couche mince.The mixture of isomers is recrystallized from a mixture of chloroform and diethyl ether to obtain 800 mg of isomer A, the least polar N-oxide by thin layer chromatography.
En purifiant les liqueurs de cristallisation par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 97/3 de chloroforme et de méthanol, on obtient 500 mg supplémentaires d'isomère A.By purifying the crystallization liquors by chromatography on a column of silica gel with a 97/3 mixture of chloroform and methanol, an additional 500 mg of isomer A is obtained.
Une autre élution avec un mélange 90/10 de chloroforme et de méthanol donne 142 mg d'isomére B, le N-oxyde le plus polaire en chromatographie sur couche mince.Another elution with a 90/10 mixture of chloroform and methanol gives 142 mg of isomer B, the most polar N-oxide in thin layer chromatography.
On dissout les 1,3 g d'isomère A dans du chloroforme chaud puis on refroidit et on provoque la cristallisation par addition d'éther diéthylique. Le produit solide obtenu est filtré, lavé à l'éther diéthylique et séché sous vide, sur anhydride phosphorique à 50 C. On obtient 1,2 g de produit qui est de nouveau purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 97/3 de chloroforme et de méthanol et recristallisation dans les conditions décrites précédemment. On obtient ainsi 1,13 mg d'isomère A.The 1.3 g of isomer A are dissolved in hot chloroform and then cooled and crystallization is carried out by addition of diethyl ether. The solid product obtained is filtered, washed with diethyl ether and dried under vacuum, over phosphoric anhydride at 50 C. Obtained 1.2 g of product which is again purified by chromatography on a column of silica gel with a mixture 97 / 3 of chloroform and methanol and recrystallization under the conditions described above. 1.13 mg of isomer A are thus obtained.
Point de fusion : 196 OC. Melting point: 196 OC.
Des études structurales ont permis d'attribuer à l'isomère A, la configuration suivante : forme chaise de la pipéridine ; chaînes trans, équatoriales ; liaisons N-O et C-H en position 4 de la pipéridine, axiales.Structural studies have made it possible to assign the following configuration to the A-isomer: chair form of piperidine; trans, equatorial chains; N-O and C-H bonds in position 4 of the piperidine, axial.
On purifie d'autre part, les 142 mg d'isomère B par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique, filtration et séchage sous vide sur anhydride phosphorique à 400C. On obtient 92,7 mg de composé.On the other hand, the 142 mg of isomer B is purified by recrystallization from a mixture of methylene chloride and diethyl ether, filtration and drying under vacuum over phosphoric anhydride at 400C. 92.7 mg of compound are obtained.
Point de fusion : 128-1310C. Melting point: 128-1310C.
On a pu attribuer à l'isomère B, la configuration suivante forme chaise de la pipéridine ; chaînes cis.We have been able to assign to the B isomer, the following chair-like configuration of piperidine; cis chains.
Exemple 2
N-oxyde de (+)-1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)mé- thyl]pipéridin-1-yl]éthanol. Example 2
(+) - 1- (4-chlorophenyl) -2- [4 - [(4-fluorophenyl) methyl] piperidin-1-yl] ethanol N-oxide.
On agite sous argon, une solution de 251 mg de (+)-1-(4 chlorophényl)-2-[4-t(4-fluorophényl)méthyl]pipéridin-1- yl]éthanol et 17,8 mg de chlorure de benzyl triéthylammonium dans du chlorure de méthylène puis on ajoute goutte à goutte, en 20mn, une solution de 224,2 mg d'hexahydrate de monoperoxyphtalate de magnésium à 85% dans 6 ml d'eau,en refroidissant à l'aide d'un bain d'eau. On agite le mélange vigoureusement pendant 2h, puis on le dilue avec 20 ml de chlorure de méthylène, 10 ml d'eau et 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On décante la solution organique et on extrait la phase aqueuse avec 20 ml de chlorure de méthylène.Stirred under argon, a solution of 251 mg of (+) - 1- (4 chlorophenyl) -2- [4-t (4-fluorophenyl) methyl] piperidin-1- yl] ethanol and 17.8 mg of chloride benzyl triethylammonium in methylene chloride then a solution of 224.2 mg of magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate 85% in 6 ml of water is added dropwise over 20 minutes, cooling using a water bath. The mixture is stirred vigorously for 2 h, then it is diluted with 20 ml of methylene chloride, 10 ml of water and 5 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate. The organic solution is decanted and the aqueous phase is extracted with 20 ml of methylene chloride.
Les phases organiques sont regroupées, lavées avec 30 ml d'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 97/3 de chloroforme et de méthanol et recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther diéthylique. On obtient 221 mg de composé,avec la configuration suivante : forme chaise de la pipéridine ; chaînes trans, équatoriales.The organic phases are combined, washed with 30 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated. The solid obtained is purified by chromatography on a column of silica gel with a 97/3 mixture of chloroform and methanol and recrystallization from a mixture of chloroform and diethyl ether. 221 mg of compound are obtained, with the following configuration: chair form of piperidine; trans, equatorial chains.
Point de fusion : 1840C. Melting point: 1840C.
[α]D25 = +37,50 (c=1 ; CHCl3). [α] D25 = +37.50 (c = 1; CHCl3).
Exemple 3
N-oxyde de (-)-1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)mé- thyl]pipéridin-1-yl]éthanol.Example 3
(-) - 1- (4-chlorophenyl) -2- [4 - [(4-fluorophenyl) methyl] piperidin-1-yl] ethanol N-oxide.
On agite sous argon, une solution de 108,6 mg de (-)-1-(4 chlorophényl) -2- [4- E (4-f luorophényl) méthyl) pipéridin-1- yl)éthanol et 9,6 mg de chlorure de benzyl triéthylammonium dans 3 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute goutte à goutte, une solution de 96,4 mg d'hexahydrate de monoperoxy phtalate de magnésium a 85% dans 3 ml d'eau. On agite le mélange pendant 2h puis on le dilue avec 10 ml d'eau, 5 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et 10 ml de chlorure de méthylène. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec deux fois 10 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont regroupées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées.Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de chloroforme et d'éther diéthylique.Stirred under argon, a solution of 108.6 mg of (-) - 1- (4 chlorophenyl) -2- [4- E (4-fluorophenyl) methyl) piperidin-1- yl) ethanol and 9.6 mg of benzyl triethylammonium chloride in 3 ml of methylene chloride, then a solution of 96.4 mg of 85% magnesium monoperoxy phthalate hexahydrate in 3 ml of water is added dropwise. The mixture is stirred for 2 h and then diluted with 10 ml of water, 5 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 10 ml of methylene chloride. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with twice 10 ml of methylene chloride. The organic phases are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The solid obtained is purified by chromatography on a column of silica gel with a mixture of chloroform and diethyl ether.
On obtient 90 mg de composé, avec la configuration suivante forme chaise de la pipéridine ; chaînes cis.90 mg of compound are obtained, with the following configuration in the form of a piperidine; cis chains.
Point de fusion : 1800C. Melting point: 1800C.
Fa]25 = -380(c = 1 ; CHCl3)
Exemple 4
N-oxyde de (±) -1-(4-chloro-3-hydroxyphényl) -2-(4-( (4- fluorophényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol. Fa] 25 = -380 (c = 1; CHCl3)
Example 4
(±) -1- (4-chloro-3-hydroxyphenyl) -2- (4- ((4-fluorophenyl) methyl] piperidin-1-yl] ethanol N-oxide)
On introduit dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, 400 mg de (+) -1-(4-chloro-3-hydroxyphényl) -2-(4-( (4-fluoro- phényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol, 25 ml de chlorure de méthylène, 25 mg de chlorure de benzyl triéthylammonium et 272 mg d'hexahydrate de monoperoxyphtalate de magnésium à 85%.400 mg of (+) -1- (4-chloro-3-hydroxyphenyl) -2- (4- ((4-fluorophenyl) methyl] piperidin-1-) are introduced into a flask fitted with a magnetic stirrer yl] ethanol, 25 ml of methylene chloride, 25 mg of benzyl triethylammonium chloride and 272 mg of 85% magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate.
On agite le mélange pendant 2hlOmn puis on rajoute 110 mg d'hexahydrate de monoperoxyphtalate de magnésium. On agite encore pendant 1h20mn puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait ensuite trois fois à l'acétate d'éthyle, on lave une fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium puis on filtre et on évapore à sec. On obtient 600 mg de produit brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 92/8 de chloroforme et de méthanol. On obtient 240 mg de composé,avec la configuration suivante : forme chaise de la pipéridine ; chaînes trans.The mixture is stirred for 2 h 10 min then 110 mg of magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate are added. Stirred further for 1 h 20 min then acidified with concentrated hydrochloric acid. Then extracted three times with ethyl acetate, washed once with water, dried over magnesium sulfate and then filtered and evaporated to dryness. 600 mg of crude product are obtained which is purified by chromatography on a column of silica gel with a 92/8 mixture of chloroform and methanol. 240 mg of compound are obtained, with the following configuration: chair form of piperidine; trans chains.
Point de fusion > 2600C. Melting point> 2600C.
Exemple 5
N-oxyde de ()-1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4- fluorophényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol, isomères cis et trans.Example 5
() -1- (4-chloro-2-hydroxyphenyl) -2- [4 - [(4-fluorophenyl) methyl] piperidin-1-yl] ethanol N-oxide, cis and trans isomers.
Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, on introduit 6 g (16,5 mmoles) de ()-1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4- [(4-fluorophényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol, 300 ml de chlorure de méthylène, 300 ml d'eau, 1 g de chlorure de benzyl triéthylammonium et 4,9 g d'hexahydrate de monoperoxyphtalate de magnésium. On agite à la température ambiante pendant 3h30mn puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 1N, on décante, on extrait deux fois à l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec.6 g (16.5 mmol) of () -1- (4-chloro-2-hydroxyphenyl) -2- [4- [(4-fluorophenyl) methyl] piperidin are introduced into a flask fitted with a magnetic stirrer -1-yl] ethanol, 300 ml of methylene chloride, 300 ml of water, 1 g of benzyl triethylammonium chloride and 4.9 g of magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate. Stirred at room temperature for 3 h 30 min then add 1N hydrochloric acid, decant, extract twice with ethyl acetate, dry over magnesium sulfate, filter and evaporate to dryness.
Par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 92/8 de chloroforme et de méthanol, on récupère 1,25 g d'un isomère A pur et 1,2 g d'isomère A impur.By chromatography on silica gel with a 92/8 mixture of chloroform and methanol, 1.25 g of a pure isomer A and 1.2 g of impure A isomer are recovered.
La configuration de l'isomère A est la suivante : chaînes trans.The configuration of the A isomer is as follows: trans chains.
Point de fusion : 208-2090C. Melting point: 208-2090C.
On chromatographie le produit impur sur gel de silice, avec un mélange 94/6 de chloroforme et de méthanol, puis on reprend les fractions dans du chloroforme et un peu de méthanol et on cristallise dans de l'éther diéthylique pour obtenir 125 mg d'un isomère B dont la configuration est la suivante : chaînes cis.The impure product is chromatographed on silica gel with a 94/6 mixture of chloroform and methanol, then the fractions are taken up in chloroform and a little methanol and crystallized from diethyl ether to obtain 125 mg of a B isomer with the following configuration: cis chains.
Point : 194-1950C. Item: 194-1950C.
Exemple 6
N-oxyde de ()-1-(4-chlorophényl)-2-(4-[(4-fluoro-2- hydroxyphényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol, isomères cis et trans.Example 6
() -1- (4-chlorophenyl) -2- (4 - [(4-fluoro-2-hydroxyphenyl) methyl] piperidin-1-yl] ethanol N-oxide, cis and trans isomers.
On introduit dans un ballon 380 mg (1,05 mmoles) de (+)-(4 chîorophényl) -2- (4-[ (4-f luoro-2-hydroxyphényl) méthyl) - pipéridin-1-yl]éthanol, 25 ml de chlorure de méthylène, 25 ml d'eau, 100 mg de chlorure de benzyl triéthylammonium et 310 mg d'hexahydrate de monoperoxyphtalate de magnésium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4h, puis on décante, on extrait deux fois à l'acétate d'éthyle, on lave une fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec.380 mg (1.05 mmol) of (+) - (4 chorophenyl) -2- (4- [(4-fluoro-2-hydroxyphenyl) methyl) - piperidin-1-yl] ethanol are introduced into a flask. 25 ml of methylene chloride, 25 ml of water, 100 mg of benzyl triethylammonium chloride and 310 mg of magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate. The mixture is stirred at room temperature for 4 h, then decanted, extracted twice with ethyl acetate, washed once with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness .
Après plusieurs synthèses, on obtient 500 mg de produit correspondant à 430 mg de produit de départ.After several syntheses, 500 mg of product is obtained corresponding to 430 mg of starting product.
On chromatographie sur gel de silice avec un mélange 92/8 de chloforme et de méthanol et on recristallise dans de l'acétate d'éthyle pur. On obtient d'une part, 310 mg d'un isomère avec la configuration suivante : forme chaise de la pipéridine ; chaînes trans, (Point de fusion : 195-1960C), et d'autre part, 30 mg d'un isomère avec la configuration suivante : forme chaise de la pipéridine ; chaînes cis, (Point de fusion :187-1880C). Chromatography on silica gel with a 92/8 mixture of chloform and methanol and recrystallization from pure ethyl acetate. On the one hand, 310 mg of an isomer is obtained with the following configuration: chair form of piperidine; trans chains, (melting point: 195-1960C), and on the other hand, 30 mg of an isomer with the following configuration: chair form of piperidine; cis chains, (Melting point: 187-1880C).
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives de médicaments.The compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests which have demonstrated their interest as active substances of medicaments.
Les composés de l'invention ont, en particulier, fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H]ifenprodil aux récepteurs sensibles aux polyamines du cortex cérébral de rat, d'après le protocole décrit par Schoemaker et coll.,
Eur. J. Pharmacol., 176, 249-250, (1990).The compounds of the invention have, in particular, been the subject of an inhibition test of the binding of [3H] ifenprodil to receptors sensitive to polyamines of the rat cerebral cortex, according to the protocol described by Schoemaker and coll.,
Eur. J. Pharmacol., 176, 249-250, (1990).
Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à OOC) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turraxw (Ikawerk) ou Poltron" (Kinematica).The male Sprague-Dawley rat weighing 150 to 230 g is sacrificed and the cerebral cortex is homogenized in 20 volumes of buffer
Tris-HCl at 50mM (pH = 7.4 at OOC) ice-cold, using an Ultra-Turraxw (Ikawerk) or Poltron "(Kinematica) device.
L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant l0mn à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon.The homogenate is washed twice by centrifugation for 10 min at 45000 × g, the pellet being resuspended in fresh buffer. The final pellet is taken up in 20 volumes of the same buffer.
Un aliquote de 100 pl de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 iil avec 1 nM de t3H]ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 120mn à OOC, en présence de 3 pM de GBR 12909 (Research Biochemicals Inc.,
Natick, MA, USA), en l'absence ou en présence de substance compétitrice.A 100 μl aliquot of this suspension is incubated in a final volume of 1000 μl with 1 nM of t 3 H] ifenprodil (specific activity: 30 to 35 Ci / mmol) for 120 min at OOC, in the presence of 3 μM of GBR 12909 (Research Biochemicals Inc.,
Natick, MA, USA), in the absence or presence of a competing substance.
Après incubation, le mélange est dilué avec 5 ml de tampon
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à OOC) glacé et les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé.After incubation, the mixture is diluted with 5 ml of buffer
50 mM Tris-HCl (pH = 7.4 at OOC) ice-cold and the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / Bw filters pretreated with 0.05% polyethyleneimine, then washed with twice 5 ml of ice-cold buffer .
On détermine la liaison non spécifique avec l'ifenprodil 10pu, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du (3H]ifenprodil. The non-specific binding with ifenprodil 10pu is determined, the data are analyzed according to the usual methods, and the IC50 concentration is calculated, a concentration which inhibits by 50% the binding of (3H] ifenprodil.
La CI50 du composé de l'invention le plus actif est de 7nM.The IC50 of the most active compound of the invention is 7nM.
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H]ifenprodil aux récepteurs sigma du cortex cérébral de rat (Schoemaker et coll., Eur. J. Pharmacol., 183, 1670, (1990)). The compounds of the invention were the subject of an inhibition test of the binding of [3 H] ifenprodil to sigma receptors of the rat cerebral cortex (Schoemaker et al., Eur. J. Pharmacol., 183, 1670 , (1990)).
Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turraxw (Ikawerk) ou Poltron" (Kinematica).The male Sprague-Dawley rat weighing 150 to 230 g is sacrificed and the cerebral cortex is homogenized in 20 volumes of buffer
Tris-HCl at 50mM (pH = 7.4 at 250C) ice-cold, using an Ultra-Turraxw (Ikawerk) or Poltron "(Kinematica) device.
L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon.The homogenate is washed twice by centrifugation for 10 minutes at 45000xg, the pellet being resuspended in fresh buffer. The final pellet is taken up in 20 volumes of the same buffer.
Un aliquote de 100 pl de cette suspens ion est incubé dans un volume final de 1000 yl avec 0,5 nM de [3H]ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 37 0C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice.A 100 μl aliquot of this suspension is incubated in a final volume of 1000 μl with 0.5 nM of [3 H] ifenprodil (specific activity: 30 to 35 Ci / mmol) for 30 minutes at 37 ° C., in the absence or in the presence of a competing substance.
Après incubation les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé.After incubation, the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / Bw filters pretreated with 0.05% polyethyleneimine, then washed with twice 5 ml of ice-cold buffer.
On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil 10pu, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du t3H]ifenprodil. The nonspecific binding is determined with ifenprodil 10pu, the data are analyzed according to the usual methods, and the IC50 concentration is calculated, a concentration which inhibits the binding of t3H] ifenprodil by 50%.
Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,095 et 0,514 nM.The IC 50 values of the compounds of the invention are between 0.095 and 0.514 nM.
Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention suggèrent qu'ils peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, pour le traitement de la schizophrénie, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour le traitement des états convulsifs et pour le traitement de certains cancers. The results of the tests carried out on the compounds of the invention suggest that they can be used for the treatment and prevention of cerebral disorders such as those which are consecutive, for example, to an ischemic attack, a cardiac or respiratory arrest, a thrombosis or cerebral embolism, for the treatment of cerebral senility, dementia consecutive to multiple infarctions, senile dementia, for example Alzheimer's disease or Pick's disease, for the treatment of olivo atrophy -ponto-cerebellar and other neurodegenerative diseases such as Huntington's chorea, for the treatment of schizophrenia, for the treatment of cranial or spinal trauma, for the treatment of convulsive states and for the treatment of certain cancers.
A cet effet il peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables. For this purpose, they can be presented in all pharmaceutical forms suitable for enteral or parenteral administration, in combination with suitable excipients, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, suppositories, solutions or suspensions which are drinkable or injectable.
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