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FR2656529A1 - Therapeutic composition intended for the treatment of ocular accommodation disorders - Google Patents

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FR2656529A1
FR2656529A1 FR8917548A FR8917548A FR2656529A1 FR 2656529 A1 FR2656529 A1 FR 2656529A1 FR 8917548 A FR8917548 A FR 8917548A FR 8917548 A FR8917548 A FR 8917548A FR 2656529 A1 FR2656529 A1 FR 2656529A1
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cytidine
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Abstract

The invention relates to a therapeutic composition used in ophthalmology. The compound in question is an eye wash containing 0.1% of cytidine, intended for the treatment of accommodation disorders, especially those caused by the injudicious use of computer data screens.

Description

Qn assiste depuis quelques temps à une recrudescence des troubles de la vision binoculaire, matérialisés essentiellement par une fatigue oculaire, des céphalées fréquentes, des brûlures oculaires ou des larmoiements . L'augmentation du nombre de malades se plaignant de ces troubles est à mettre en relation avec l'augmentation touJours croissante des professions utilisant un terminal d'ordinateur pendant plusieurs heures par Jour. Qn has been witnessing for some time a resurgence of binocular vision disorders, materialized mainly by eyestrain, frequent headaches, eye burns or watery eyes. The increase in the number of patients complaining of these disorders is to be linked to the ever increasing increase in professions using a computer terminal for several hours a day.

Ces observations conduisent à s'interroger sur l'opportunuité de traiter médicalement ces troubles par des traitements efficaces et non toxiques.These observations raise questions about the advisability of medically treating these disorders by effective and non-toxic treatments.

La présente invention a trait au domaine des compositions pharmaceutique destinées aux traitements topiques par voie oculaires des troubles de de l'accomodation, tels que la presbytie débutante, les hétérophories, les exophories, les strabismes résiduels.The present invention relates to the field of pharmaceutical compositions intended for topical treatments by ocular route of accommodation disorders, such as early presbyopia, heterophoria, exophoria, residual strabismus.

Des traitements ont été préconisés depuis longtemps dans ces affections, en particulier les dérivés de la digitaline utilisés en concentration très faible, ce qui n'empêche ces produits autre mal tolérés à l'instillation oculaire. Leur utilisation est de ce fait limitée, dans la mesure où leur administration chronique ne peut entre envisagée.Treatments have been recommended for a long time in these affections, in particular the derivatives of digitalis used in very low concentration, which does not prevent these other products badly tolerated at ocular instillation. Their use is therefore limited, insofar as their chronic administration cannot be envisaged.

Par ailleurs, le brevet FR 8 24476 a décrit l'inosine monophosphate, une substance d'origine biologique, utilisés auparavant additif alimentaire. Ce produit avait été commercialisé auparavant, en association avec d'autres substances actives, susceptibles de stimuler les tissus oculaires en apportant de l'énergie à la cellule. Ce produit commercial est formulé avec le digluconate de chlorhexidine, qui a étd décrit comme provoquant de graves intolérance en présence de lentilles de contact hydrophiles, ce qui contre indique le produit aux malades porteurs de lentilles de contact. Furthermore, patent FR 8 24476 describes inosine monophosphate, a substance of biological origin, used previously as a food additive. This product had been marketed before, in association with other active substances, capable of stimulating the ocular tissues by bringing energy to the cell. This commercial product is formulated with chlorhexidine digluconate, which has been described as causing severe intolerance in the presence of hydrophilic contact lenses, which contraindicates the product to patients wearing contact lenses.

Par ailleurs le produit n'a par ailleurs pas montré d'efficacité thérapeutique dans un certain nombre de troubles de la vision, comme par exemple la fatigue oculaire due à l'utilisation de terminaux d'ordinateurs
Il a maintenant été découvert qu'il était possible d'agir sur cette composante de la pathologie oculaire, en particulier dans les troubles de vlsion binoculaire d'origine diverses, en administrant des dérivés plus actifs. en particulier la cytidine, une substance qui n'a Jamais été utilisée en thérapeutique humaine.
Furthermore, the product has also not shown therapeutic efficacy in a number of vision disorders, such as, for example, eyestrain due to the use of computer terminals.
It has now been discovered that it is possible to act on this component of ocular pathology, in particular in binocular disorders of various origins, by administering more active derivatives. in particular cytidine, a substance which has never been used in human therapy.

En effet, depuis quelques temps. cnt été conçues des méthodes nouvelles d'investigation de ces pathologies oculaires, telles que l'électro-oculographie et l'étude de la sensibilité aux contrastes colorés. Ces zethodes nécessitent des équipements qui ne sont pas encore accessibles å tous les ablnets privés d'ophtalmologiste, qui utilisent plutôt des methodes plus traditionnelles comme la mesure du rapport AC/A ou la mesure le la fusion dans le cadre d'un bilan orthoptique. Indeed, for some time. New methods of investigating these ocular pathologies have been devised, such as electro-oculography and the study of sensitivity to color contrasts. These methods require equipment which is not yet accessible to all private eye doctor ablnets, who rather use more traditional methods such as measuring the AC / A ratio or measuring fusion as part of an orthoptic assessment.

Conformêment a l'invention. la composition renferme la cytidine à une concentration comprise entre 0.05 % p/v et 2 % p/v dans un excipient physicologique et bient toleré et pharmaceutiquement acceptable. Il assure un pH compris entre 6,5 et 7.. et une cemolarité de la solution proche de l'isotonie. In accordance with the invention. the composition contains cytidine at a concentration of between 0.05% w / v and 2% w / v in a physicological excipient and soon tolerated and pharmaceutically acceptable. It ensures a pH of between 6.5 and 7 .. and a cemolarity of the solution close to isotonia.

t1 est pour cela nécessaire de formuler la cytidine avec un système tampon adéquat, comme par exemple le tampon phosphate. compose de phosphate disodique ou dipotassique d'une part, et le phosphate monosodiaue ou monopotassique d'autre part. On peut également utiliser des tampons citrate/acide citrique en concentration convenable.On évitera cependant le tampon borate/acide borique pcur des raisons de toxioité décrites depuis quelques temps dans la litérature medicale. en particulier chez l'enfant
La composition doit contenir en outre un conservateur bien toléré, comme par exemple le polihexanide à une concentration trés faible comprise entre 0,0001 % p/v et 0,01 7. p/v
L'invention sera mieux comprise par la description d'exemples non limitatifs, comme ceux décrits ci-dessous, d'une part, et de résultats de travaux cliniques réalisés avec une composition à base de cytidine d'autre part.
t1 is therefore necessary to formulate cytidine with an adequate buffer system, such as for example phosphate buffer. consists of disodium or dipotassium phosphate on the one hand, and monosodiaue or monopotassium phosphate on the other hand. Citrate / citric acid buffers can also be used in suitable concentrations, but borate / boric acid buffers should be avoided for reasons of toxicity described for some time in medical literature. especially in children
The composition must also contain a well-tolerated preservative, such as, for example, polihexanide at a very low concentration of between 0.0001% w / v and 0.01 7. w / v
The invention will be better understood from the description of nonlimiting examples, such as those described below, on the one hand, and of the results of clinical work carried out with a composition based on cytidine on the other hand.

Exemples de compositions selon l'invention
Exemple 1
cytidine 0,10 Z
phosphate disodique .......... 0,25%
phosphate monopotassique ..... 0,113%
chlorure de sodium 0,70 %
thimérosal 0,01 %
Exemple 2 cytidine 0,1 Z
chlorure de sodium .......... 0,9% polihexanide 0, 0002%
Exemple 3
cytidine ..................... 0,15%
edétate de sodium ............ 0,01%
tampon phosphate ............. 0,37%
chlorure de sodium 0,70 %
chlorure de benzalkonium 0,006%
Essai clinique
Les essais réalisés ont pour objectif de comparer sur une population de 120 malades répartis en deux groupes (60 malades traités avec le médicament, et 60 malades traités par un placébo), les résultats obtenus avec des méthodes dynamiques d'une part, et des méthodes statiques d'autre part.
Examples of compositions according to the invention
Example 1
0.10 Z cytidine
disodium phosphate .......... 0.25%
monopotassium phosphate ..... 0.113%
sodium chloride 0.70%
thimerosal 0.01%
Example 2 0.1 Z cytidine
sodium chloride .......... 0.9% polihexanide 0, 0002%
Example 3
cytidine ..................... 0.15%
sodium edetate ............ 0.01%
phosphate buffer ............. 0.37%
sodium chloride 0.70%
benzalkonium chloride 0.006%
Clinical test
The objective of the tests carried out is to compare the results obtained with dynamic methods on the one hand, and methods on the other, on a population of 120 patients divided into two groups (60 patients treated with the drug, and 60 patients treated with a placebo). static on the other hand.

120 patients porteurs d'asthénopie accomodative ou de fatigue visuelle
de fixation ont été recrutés pour bénéficier du traitement par le collyre
Cytidine 0,1 Z.
120 patients with accommodative asthenopia or visual fatigue
were recruited to benefit from eye drops treatment
Cytidine 0.1 Z.

Les volontaires étaient agés de 17 à 59 ans avec une moyenne de 38 ans,
de sexe féminin (2) ou masculin (10).
The volunteers were between 17 and 59 years old with an average of 38 years,
female (2) or male (10).

4 instillations quotidiennes de deux gouttes régulièrement espacées pendant un mois, à l'exclusion de toute autre thérapeutique y compris les exercices orthoptiques, ont été administrées aux patients. 4 daily instillations of two drops regularly spaced for a month, excluding any other therapy including orthoptic exercises, were administered to patients.

L'essai a duré 90 jaurs par volontaire dont les 30 premiers de traitement et les 60 autres de pause thérapeutique. The trial lasted 90 days per volunteer, the first 30 of treatment and the other 60 of therapeutic break.

Les volontaires ont été examinés 4 fois, soit au 30ème, au 60ème, au 90ème jours de l'essai, en dehors des mesures effectuées avant l'administration du collyre. The volunteers were examined 4 times, that is to say on the 30th, 60th, 90th day of the test, apart from the measurements carried out before the administration of the eye drops.

Les critères de l'étude et les tests pratiqués peuvent être classés en: méthodes statiques, correspondant à un bilan orthoptique et ophtalmologique, . zfithodes dynaniques, qui mettent en Jeu des mouvements oculaires
(électro-oculographie, et étude de la sensibilité aux contrastes > .
The study criteria and the tests practiced can be classified into: static methods, corresponding to an orthoptic and ophthalmological assessment,. dynanic zfithodes, which bring eye movements into play
(electro-oculography, and study of the sensitivity to contrasts>.

Etudes d'ordre statique
Xesure de l'acuité visuelle
- de loin
- de près
L'intérêt de ce critère est de permettre d'investiguer le pouvoir accomodatif
mesure des phories-tropies
par une méthode objective : test de l'écran avec mesure de la
déviation aux prismes ("prism cover-test" >
par une méthode subjective : baguette de Xaddox.
Static studies
Visual acuity measurement
- from afar
- from close
The interest of this criterion is to allow the investigative power to be investigated
measurement of phoria-tropies
by an objective method: screen test with measurement of
deviation from prisms ("prism cover-test">
by a subjective method: Xaddox wand.

L'intérêt de ce critère est de permettre l'étude de la musculature
externe (muscles horizontaux, et verticaux > .
The interest of this criterion is to allow the study of the musculature
external (horizontal and vertical muscles>.

mesure du ponctum proximum de convergence (PPC >
L'intérêt de ce critère est
, l'étude du réflexe de convergence d'une part, et
, la mesure du "début de la fusion" (étude de l'équilibre
oculomoteur statique > , d'autre part.
measure of the proximum convergence punctum (PPC>
The interest of this criterion is
, the study of the convergence reflex on the one hand, and
, the measurement of the "start of fusion" (study of the equilibrium
static oculomotor>, on the other hand.

Nesure de l'amplitude de convergence avec les prismes de
Berens
L'intérêt de ce critère consiste à étudier l'équilibre oculomoteur tatique par l'étude de la fusion
Nesure de rapport AC/t : par la méthode du gradient
L'intérêt de ce critère est de permettre la mesure du facteur
relationnel entre l'accommodation et la convergence.
Measurement of the amplitude of convergence with the prisms of
Berens
The interest of this criterion consists in studying the static oculomotor balance by the study of fusion
AC / t ratio measurement: by the gradient method
The interest of this criterion is to allow the measurement of the factor
relationship between accommodation and convergence.

Examen au synoptophore
L'intérêt de ce critère réside en l'étude de la vision du relief
et de la vision en profondeur par:
- la perception simultanée de deux images
- la fusion
- la vision stéréoscopique
Becherche de la parallaxe stéréoscopique
On utilise le test T. N. O. pour l'étude globale de la vision
binoculaire dans sa perfection.
Synoptophore examination
The interest of this criterion lies in the study of the vision of the relief
and in-depth vision by:
- the simultaneous perception of two images
- fusion
- stereoscopic vision
Research of stereoscopic parallax
We use the TNO test for the global study of vision
binocular in its perfection.

Etude d'ordre dynamique
Electro-oculographie horizontale et verticale
(Etude de la convergence de la vision binoculaire >
Intérêt de ce critère
Il s'agit d'un examen objectif analysant
. la composante oculomotrice de façon dynamique avec étude
des versions (mouvements de latéralité droite et gauche)
. 11 étude des vergences stimulant et explorant l'accommodation
Ce test traduit indirectement l'activité du corps ciliaire.
Dynamic study
Horizontal and vertical electro-oculography
(Study of the convergence of binocular vision>
Interest of this criterion
It is an objective examination analyzing
. the oculomotor component dynamically with study
versions (right and left lateral movements)
. 11 study of vergences stimulating and exploring accommodation
This test indirectly reflects the activity of the ciliary body.

Examen de la fonction de sensibilité au contraste coloré
Ce critère constitue une évaluation globale de la fonction
visuelle ( par la performance visuelle).
Examination of the color contrast sensitivity function
This criterion constitutes an overall assessment of the function
visual (through visual performance).

L'analyse des résultats des tests d'ordre dynamique a donné les résultats suivants
analyse des visions binoculaires par les mouvements de latéralité
droite et gauche (étude des versions : témoin de la composante
oculomotrice > : les valeurs exprimées en mm d'amplitude sont
augmentées après un mois de traitement dans le groupe traité au
collyre cytidine 0,1 %, et peu ou pas modifiées dans le groupe
placébo.
Analysis of the dynamic test results gave the following results
analysis of binocular visions by laterality movements
right and left (study of versions: component witness
oculomotor>: the values expressed in mm of amplitude are
increased after one month of treatment in the group treated with
0.1% cytidine eye drops, with little or no modification in the group
placebo.

analyse des visions binoculaires par l'étude des vergences qui
stimulent et explorent l'accomodation. Les valeurs exprimées en
mm d'amplitude, sont significativement modifiées après un mois de
traitement et le demeurent après un mois de pause thérapeutique dans
le groupe de malades traités au colyre A la cytidine, alors qu'elles
ne sont quasiment pas modifiées dans le groupe placébo.
analysis of binocular visions by studying vergences which
stimulate and explore accommodation. The values expressed in
mm in amplitude, are significantly modified after one month of
treatment and remain so after a month of therapeutic break in
the group of patients treated with Cytidine eye drops, while they
are hardly changed in the placebo group.

étude de la fonction de la sensibilité aux contrastes colorés
par stimulations rouge, verte, bleue
Cette étude a permis d'observer une nette amélioration sur les moyennes fréquences chez les patients traités au collyre cytidine 0,1 p. cent.
study of the function of sensitivity to color contrasts
by red, green, blue stimulation
This study made it possible to observe a clear improvement on the medium frequencies in the patients treated with cytidine eye drops 0.1 p. hundred.

On a pu ainsi constater que les patients traités au collyre selon l'invention ont montré plus de 76 % de résultats favorables, en particulier chez les malades souffrant de trouble de l'accomodation à la suite d'utilisation abusive d'écrans de saisies informatiques.  It has thus been observed that the patients treated with eye drops according to the invention have shown more than 76% of favorable results, in particular in patients suffering from accommodation disorder following the improper use of computer seizure screens. .

Claims (4)

REVENDICATIONS 1. composition thérapeutique pour le traitement des troubles de l'accomodation, sous forme de collyre en solution aqueuse, caractérisée en ce qu'elle contient de la cytidine comme agent actif. 1. therapeutic composition for the treatment of accommodation disorders, in the form of eye drops in aqueous solution, characterized in that it contains cytidine as active agent. 2. composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme 0,05 X à 2 X de cytidine par rapport au poids total du collyre. 2. therapeutic composition according to claim 1, characterized in that it contains 0.05 X to 2 X of cytidine relative to the total weight of the eye drops. 3. composition thérapeutique selon la revendication 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de solution aqueuse, a pH compris entre 6,5 et 7,5 dans un milieu tamponné, stérile et isotonique. 3. therapeutic composition according to claim 1 and 2, characterized in that it is in the form of an aqueous solution, at a pH of between 6.5 and 7.5 in a buffered, sterile and isotonic medium. 4. composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient des conservateurs à des doses non toxiques, constitués par le chlorure de benzalkonium à faible dose associé à l'édetate de sodium, ou le polihxanide à 0,0002 % p/v  4. therapeutic composition according to claim 1, characterized in that it contains preservatives at non-toxic doses, constituted by benzalkonium chloride at low dose associated with sodium edetate, or polihxanide at 0.0002% p / v
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