FR2510115A1

FR2510115A1 - Derives de l'ergoline, procede pour les preparer et leur emploi comme medicament

Info

Publication number: FR2510115A1
Application number: FR8212554A
Authority: FR
Inventors: Luigi Bernardi; Aldemio Temperilli; Germano Bosisio; Gabriella Traquandi; Rosanna Eccel; Alessandro Rossi; Patricia Salvati
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1981-07-21
Filing date: 1982-07-19
Publication date: 1983-01-28
Also published as: IT8222459A0; EP0070562A1; CH652407A5; FI76085C; CA1191840A; EP0070562B1; DK324182A; AU553809B2; FR2510115B1; US4675404A; AU8610582A; DE3264121D1; FI76085B; FI822528A0; IT1210480B; FI822528L

Abstract

DERIVES DE L'ERGOLINE, PROCEDE POUR LES PREPARER ET LEUR EMPLOI COMME MEDICAMENT. CES DERIVES REPONDENT A LA FORMULE I (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LESQUELLES RH, CL, OCH, NRR, DANS LAQUELLE R ET RH, UN ALKYLE INFERIEUR; UN GROUPE PHENYLE OU SONT LIES ENSEMBLE POUR CONSTITUER UN ANNEAU HETEROCYCLE, R, R ET R ET RH OU UN GROUPE ALKYLE C-C AVEC LA CONDITION QUE LORSQUE R EST DE LA FORMULE II ET QUE RRRH, ALORS R N'EST PAS UN GROUPE METHYLE OU N N'EST PAS 0. L'INVENTION CONCERNE AUSSI UN PROCEDE POUR PREPARER CES DERIVES AINSI QUE LES SELS D'ADDITION ACIDE PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES; CES COMPOSES ONT UNE ACTIVITE ANTIDEPRESSIVE, ANTIHYPERTENSIVE ET ANTIPROLACTINE.

Description

L'invention a pour objet des dérivés de l'ergoline,

un procédé pour les préparer et des compositions pharmaceuti-

ques les contenant.

Les dérivés de l'ergoline de l'invention ont la formule générale I n-CO-R 5 I R dans laquelle N est choisi un atome d'hydrogène ou un un atome d'hydrogène ou un méthyle, R 3 représente un méthoxy, R 4 représente un à 4 atomes de carbone, R 5 II, III, IV, V, VI, VII ou entre 0, 1 et 2, R 1 représente groupe méthyle, R 2 représente atome d'halogène ou un groupe atome d'hydrogène ou un groupe groupe hydrocarboné ayant de 1 est un reste de formule générale VIII

N Y R 8

I R 7

s II R 10 "'N N N

HN I S R 9

I III N HN -Sde I H S - N N X/

HN 6

N N

HN 11 2

I V Vl H i I Vil VIII dans lesquelles R 6 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthoxy tandis que qhacun de R 7, R 8 et R 9 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, avec la condition que lorsque R 5 représente un reste de formule générale II et que R 2, R 7 et R 8 représentent tous un atome d'hydrogène alors ou bien R 4 ne représente pas un groupe méthyle, ou bien N n'est pas 0, ou bien le substituant en C 8 n'est pas en configuration Y, et R 10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de

carbone et ou bien chacun de Rll et R 12 représente indé-

il 12 rpéet né pendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, ou bien Rll et R 12 constituent ensemble

avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un anneau hétéro-

cycle.

L'invention couvre aussi les sels pharmaceuti-

quement acceptables de ces dérivés de l'ergoline.

Dans la formule générale le mot halogène doit être compris comme désignant de préférence un atome de chlore et un atome de brome; néanmoins le sens de ce mot

s'étend aussi à l'atome de fluor.

Dans la définition de R 4, l'expression groupe hydrocarboné ayant de 1 à 4 atomes de carbone est utilisée pour comprendre les groupes alkyle, cycloalkyle et

insaturés (à la fois éthyléniquement et acétyléniquement).

Les moitiés représentatives comprennent les suivantes: méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, méthylcyclopropyle, allyle et propargyle. Quand Rll et R 12 constituent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un anneau hétérocycle, ce dernier est choisi de préférence dans le groupe suivant: pyrolidine, pipéridino, morpholino, pyrazole, imidazole et pyrrole.

Les dérivés de l'ergoline conformesà l'inven-

tion peuvent être préparés par la méthode de l'anhydride

mixte à haut rendement utilisant l'anhydride mixte relati-

vement stable et facilement disponible de la 8-carboxy-

-ergoline appropriée IX CH 2) n COOH 3 - I H lx

2

1 R N R 2

dans laquelle N, R, R 2, R 3 et R 4 ont les significations

données plus haut, avec l'acide éthoxyformique.

L'anhydride mixte éthoxyformique peut être préparé par réaction de l'ergoline IX avec le chloroformate d'éthyle dans un solvant comme le tétrahydrofuranne, la diméthylformamide ou le dioxane à O C pendant 5 à 6 heures

en présence de triéthylamine.

L'anhydride mixte ainsi obtenu peut être conver-

ti en un dérivé de l'ergoline de formule générale I par

réaction avec une amine R 5-H dans laquelle R 5 a la signifi-

cation donnée plus haut, à la température de la pièce pendant une durée de 2 à 24 heures Ce procédé est inclus

dans le cadre de l'invention.

Le produit brut peut être purifié par cristal-

lisation, par formation de sel ou par chromatographie sur

une colonne d'oxyde d'aluminium neutre Les acides ergoline-

-8-carboxyliques IX sont des composés connus ou peuvent

être préparés par des processus établis.

Les dérivés de l'ergoline conformes à l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents antidépressifs et ils montrent aussi une activité antiprolactinique qui va de modérée à bonne et une

activité antihypertensive qui va de modérée à bonne.

En conséquence, l'invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant un dérivé d'ergoline ayant la formule générale I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé en mélange avec un diluant ou un

vecteur pharmaceutiquement acceptable.

L'activité antidépressive des dérivés de l'ergo-

line conformes à l'invention peut être prédite par antago-

nisme avec le blépharospasme et l'hypothermie induits par la réserpine. Etant donné qu'un composé décrit dans le brevet belge n 841 049 a une formule structurellement similaire aux composés de l'invention, il a été vérifié au cours des essais qu'il prévient le blépharospasme et l'hypothermie induits par la réserpine à une dose ED 50 (protégeant 50 % des sujets) de 7 et de 15 mg/kg par voie orale Ce composé est la 1,6diméthyl-8 p ( 2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline et il a été utilisé comme médicament standard de référence, en plus de l'imipramine antidépressive tricyclique, pour

les composés de l'invention.

Il a été constaté que le produit de l'invention

a, de façon surprenante, une activité supérieure en compa-

raison de celle des composés classiques connus quand il s'agit de prévenir les symptômes induits par la réserpine avec une dose ED 50 se situant dans une bande de 0,2 à 5 mg/kg par voie orale et avec une très faible toxicité aiguë orientative comme le montre le tableau 1 ci-dessous:

Tableau 1

Produit Antagonisme avec la réserpine Toxicité aiguë de E l'exemple (ED 50, mg/kg v o)(orientation) 1 l'exemple 50 ( (LD 50, mg/kg, n Blépharospasme hypothermie V O.

7 0,5 0,6 > 300

6 2,5 4,0 > 300

4 0,2 0,6 > 300

16 1,0 1,7 > 800

3,6 4,5 600

3,5 3,1 > 600

Imipramine 8,1 18,2 200 400

Dose létale pour 50 % des sujets.

Les essais ont été accomplis dans une pièce à

air conditionné à la température constante de 19 C + 10 C.

Des groupes choisis au hasard de souris males ont été traités par gavage à l'aide de doses appropriées de présélection (en dessous d'un maximum de 25 mg/kg) des composés essayés, en suspension dans un véhicule (méthocel 0,5 %; 1 ml/100 g en poids) ou à l'aide du véhicule seul Une heure plus tard les animaux ont reçu une injection intrapéritonéale de réserpine ( 1, 5 mg/kg; 1 ml/100 g en poids) et l'un des groupes de contrôle a reçu

le même volume du véhicule seul (contrôle à blanc).

Trois heures après les prétraitements, c'est-à-

-dire deux heures après les traitements à la réserpine ou avec le véhicule, on a évalué le blépharospasme selon le comptage proposé par Rubin et al (J Pharmacol 120, 125

( 1957)) Deux heures après l'évaluation mentionnée ci-

-dessus, on a enregistré la température rectale des animaux

à l'aide d'une électrode appropriée raccordée à un thermomè-

tre numérique (Ellab DU-3).

On donnera maintenant, sans intention limitative, plusieurs exemples de préparations de composés conformes à l'invention.

Exemple 1

6-méthyl-8 ( 6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline

(I: R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 3, R 5 =IV, R 6 =C 1)

On a chauffé à 50 C pendant 1 heure un mélange de 15,02 g de 6-méthyl-8 p-carboxy-ergoline et de 7 ml de

triéthylamine dans 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre.

A la suspension refroidie on a ajouté lentement 5,34 ml de chloroformate d'éthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne

et on a agité continuellement pendant 6 heures à O C.

Après filtration, on a traité la solution claire à l'aide de 7,12 g de 3amino-6-chloro-pyridazine et on a laissé reposer une nuit à la température de la pièce On a concentré la solution sous vide, on l'a fait dissoudre dans le chloroforme et on l'a lavée avec une solution de carbonate de potassium puis avec de l'eau Le résidu de la couche organique a (té soumis à chtomatographie à travers 2510 i 15 une courte colonne d'alumine à l'aide de chloroforme comme solvant éluant et on a obtenur 15 g du composé iyndiqué en titre, point de fusion 252-2540 C. Exemples 2 à 38 En opérant comme à l'exemple 1, on a préparé les

composés portés sur le tableau 2 qui suit à partir des déri-

vés de 1 'ergoline et des amines suivants Dérivé de l'ergoline Exemples 6méthyl-8 fr-carboxy-ergoline 2, 10, 27, 28, 32 1, 6-diméthyl-10-méthoxy-8 3 carboxy-ergoline 3, il 2,6-diméthyl-8 fr-carboxy-ergoline 4, 9, 16 1,6diméthyl-80-carboxy-ergoline 12 6-allyl-8 p- carboxy-ergoline 5, 6, 14 6propyl-811-carboxy-ergoline 7, 13 6-isopropyl-8 p-carboxy-ergoline 8, 15 6.-méthyl-8 icarboxyméthyl-ergoline 17, 19, 25, 29, 6-méthyl-8 f 3-( 2carboxyéthyl>)-ergoline 6 -méthyl-80 rxcarboxy-ergoline 1-méthyl-6 propyl-8 p-carboxy-ergoline 2-bromo-6-méthyl-8 fi- carboxyméthyl-ergoline Amine 3-amnino-6 -mé thoxy-pyr idazime 3 -amino-6-chloro-pyridazine 2amuino-thiazole 2-amino-5-méthyl-1,3,4-thiadiazole -amnino 3-méthyl-i sothiazole 3-amnino-isothiazole 3-méthyl-5-amino-1, 2, 4-thiadiazole 3aminopyridazine 3-amino-6 (l-pyrronlidinyl) -pyridazine 3-amino-6 (lpyrmulyl) -pyridazine

18, 20,

31, 34,

21 23

Jz) JO

26, 30,

et 41

2, 36, 41

3-5, 19, 20, 23, 39

6-9, 17, 18, 22,24

-16, 21, 25, 26

27, 29, 30

28, 31

32-34 , 40 i

ex Formule générale I Piarr-

em, Produit p f d Pl E i O Ment a N R 1 R, R 1 R R n 1 1 1 3 l 4 1 5 ( C) (%) i i i i

Tableau 2

6-methyl-8 F-( 6-me'thoxy-3-pyridezinyl-carbamoyl)-ergoline 8 line 1,6dimethyl-10-methoxy-8 a-( 6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyi)-ergo 7 2,6diméthyl-8 ?-( 6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline 6-al"yl-8 P-( 6-chloro-3-pyridazi'nyl-carbamoyl)-ergoline -allyl-8 P-( 2thinzolyl"c&trbamoyl) -ergoline 6-propyl-89-( 2-thiazolyl-carbamoyl)ergoline 6-isopropyl-8 p-( 2-thiazolyl-carbamoyl) ergoline 2,6-diméthyl89-( 2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline 6-methyl-8 a-l 2 ( 5-méthyl-1,3,4thiadiazolyl)-carbamoy 17-ergoline -Méthy 1 r Une 11,6-diméthyl-10m'ethoxy-8 p-l 2-V'1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyll-ergo 7

1,6-dîmethyl-8 e-l 2-( 5-m'ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoy 17- rgoline-

i 6 -Dropyl-8 F-l 2 ( 5-m'ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoy 17-ergoline 6-allyl-8 p ( 2 ( 5-méthyl-l,,3,4-thiadiazolyl)-carban oy 17-ergoline 6îsopropyl-8 p-l 2 (S-melthyl-1,3,,4-thiadiazolyl)-carbamoy 17-ergoline 2, 6-diméthyl-8 p-l 2 ( 5-m'ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoy 17-ergoline CI là il 1 1

1 1

i 1-4 1 5 H CH 3 H H H 1 H H H H CH 3 i CH 3 H H H H H H CHl H H H H

CH 3

H H H H H H CH 3 H

CH 3 C

H H H H H H H CH 30 H H H H H CH 3 )CH 1 CH; allyl allyl

U-C 3 H 7

l-c 3 H 7 CHI CHI CH 1 CH 3 l 1-c 3 H 7 lallyl 1 1 CH 3 l

IVRL-CH 30

lv R 4-Cl Iv'p'&-cl lvtp&-ci li'RI-RI-H IIR-1-Rg-li IIR-l-Rî-H IIR,-Rg-H M, Rq C" 3 III Ri-CH 3 I I J Rg CH Ijjepl- H 3 1 iiit Rq CH 3 i

IIIRI-CH 3

III Rq-CH 3

1273-27 4

1 j 4 (> 1 4 2

127 8-2 80

230-232

-1 72 -202

252-254

18 7-i 8 9

263-265

218-2 20

152-15 6

202-204

6-15 8

196-19 6

258-2 60

r 1 j ui

1 C) 1 '

Ln

ex Formule générale I Ren-

eni Produit p f de-

pl E N R 1 R R R mat no 3 4 1 5 (OC) _ , ( 7) i 1 Tableau 2 (suite) il H H H H H H CH 3 H H H H H H CHI CH, CH 3 r,:, CH 3 CH 3 a-C P 7 CH 3 CH' CH 3 CH 3 CH 3 CH 3

1 CH 3

II Rlm Rg-H

IIR,-RS-H

iv R, Cl r VR-C 1 II I, R 9 =t OH 3

II R 7 F=R 8 =H

I Ve R 6 =Cl I I,R 72 Re III Rg=CH 3 III, Rq=CH 3

V.,R 107 CH 3

VI,

VR 10,CH 3

VI 28 5-2 a 7

24 6-2 48

285-2 8 7

280-282

293 5

253 4

168 -17 C

275-277

174 175

JU-140

138-140

191-192

202-204

L 7 L 8 L 9 O t 6-methyl-8 p-( 2-thiazolyl-carbamoylm'éthyl)-ergoline t 6-methyl-8 p-l 2-( 2-thiazolyl-carbamoyl)-éthyl l-ergoline 6-Me thyl-8 F( 6-chl o ro-3-pyrida zinyl-ca rbamoylme thyl)-e rgoline 6-m 4thyl-8 p-l 2-( 6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ethyl l-ergoline 6-m' thyl-8 -/i-( 5-méthyl-1, 3 3 4 (thiadiazolyl) carb amoy 17-etgoline 6-methyl-8 a-( 2thiazolyl-carbamoyl)ergoline 6-methyl-8 a-( 6-chioro-3-pyridazinylcarbamoyl)ergoline 1-methyl-6-propyl-8 P-( 2-thiazolyl-carbamoyl)ergoline 6-methyl-8 P-/2 thyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoylmethy 17-, ergoline Une 6-m Ahy 1-8 P- 2/-2-( 5-nithyl-1, 3,4-thiadiazolyl)carbam'OY'7-4thyl}:; e 6-methyl-8 p-( 3-mèthyl-5-isothiazolyl-carbamoyl)ergoline 6-methyl-8 ?-( 3-isothiazolyl-carbamoyl)-ergoline 1 f ? 16methyl-8 p-('3-methyl-5-isothiazolyl-carbamoylmethyl)-ergoline' 16-methyl8 a-l 2-C 3-methyl-5-ièothiazolyl-carbamoyl)-ethyll-ergoline

1 /1

6-methyl-8 e-l 2-( 3-isothiazolyl-carbamoyi)-ethyll-ergoline 1 H H H H H H H H H H H H E à H H H H H H H H H H H H il H H :12 X r 1 o CD -à LA 21 E H Tajâleau-2 (sui-tel m Formle g&-Arale I le Prod uît N 1 Rjj R 21 2 6-methyl-8 g-l 5-( 3-m'ethyl-1,2,4-thiadiatolyl)-carbamoyl)-ergoline O H H H CH 3 3 6-methyl-8 i-l 5-( 3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl)carbamoylmethyll-ergoline 1 H H H CH 3 4 6-methyl-8 p-{ 2-l 5-( 3-methyl1,2,4-thiadiazolyl)-carbamoyll-e/thyl)-ergoline 2 H H H CH 3 6-méthyl-80( 3-pyridazinyl-carbamoylmè,thyl) -ergoline

1 H H H CH 3

36 6-mefthyl-80-( 6-me/thoxy-3-pyridazinyl-carbamoylméethyl)-ergoline 1 H H H CH 7 6-methyl-80-( 6-pyrrolidinyi-3-pyridazinyl-carbamoylmethyl)ergoline 1 H H H CH 3 f 38 6-m thyl-8 p-Z 6-(py-rrolyl)-3-pyridazinylcarbamoyimethyll-ergoline 1 H H H CH 3 39 2-bromo-6-methyl-8 p-,C( 6ch:Loro-3-pyridazinyl)carbamoyimethy 27-ergoline 1 li Br il p CH 3 6methyl-8 p-ú 2 ( 3-py-ridazinyl-carbamoyl)éthyll-ergoline 2 H H H CH 3 41 6-methyl-8 p-Z 2 ( 6-4 n'éthoxy-3-pyridazinyl-carbamoyl)éthy'7 ergoline H H H CH 3 rlo Ln c> Ln ai -0 pueld Ln qrl v- C> v- in (M ozz 89 Z H 004 H "AI S EEZ W 2-H eti 9 ' 17 sz -mz 9 u C-M emu ueilm 09 Z 5 Z EHOO-J-H 'Ai z FZ-ocz HJH CAI DIT-Spi H Dm 01 XIIIA Stz-M RDMOT 11111 & Zsi-Tsi EDMOTÉl IA (D.),;,CI çx T C 6 ú st SY OL Z 9 IL T 9 9 st U 9 ú SE t E EE n A (aq Tns) z nea-lqei, il

Claims

REVENDICATIONS

1 Dérivés de l'ergoline répondant à la formule générale I:

(CH) -)R 5

I R_ dans laquelle N est choisi entre O, 1, 2, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R 4 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R 5 est un reste de formule II, III, IV, V, VI, VII ou VIII N N I

HN S IR

N N rn H N R 6 IV- I N S/. V VI

HN/ S'

Vil N NR

HN R 1 'R)

1. vi l l dans lesquelles R 6 représente un atome d'hydrogène ou de

chlore ou un groupe méthoxy, chacun de R 7, R 8 et R 9 repré-

sente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone avec la condition que lorsque R 5 représente un reste de formule générale II et que R 2, R 7 et R 8 représentent tous un atome d'hydrogène, HN I Ne 8

I \ R

-S 7/'Uk lI alors ou bien R 4 ne représente pas un groupe méthyle ou bien n n'est pas O ou bien le substituant en C 8 n'est pas en configuration P et R 10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et ou bien chacun de Rll et R 12 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle ou bien Rll et R 12 représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un anneau hétérocycle, et les sels

pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés.

2 Composé selon la revendication 1 dans lequel l'anneau hétérocycle que Rll et R 12 constituent quand ils sont liés ensemble est choisi dans le groupe composé de: pyrnmidine, pipéridine, morpholino, pyrazole, imidazole, pyrrole. 3 Composé selon la revendication 1 constitué par l'un quelconque des dérivés du groupe suivant: 6-méthyl-8 f ( 6-chloro-3pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline, 6-méthyl-8 ( 6-méthoxy-3-pyridazinylcarbamoyl)-ergoline, 1,6-diméthyl-l O-méthoxy-8 f ( 6-chloro-3pyridazinyl-carbamoyl) -ergoline, 2,6-diméthyl-8 ( 6-chloro-3-pyridazinylcarbamoyl)-ergoline, 6-allyl-8 f ( 6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)ergoline, 6-allyl-8 f( 2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline, 6-propyl-8 ( 2thiazolyl-carbamoyl)-ergoline, 6-isopropyl-8 ( 2-thiazolyl-carbamoyl)ergoline, 2,6-diméthyl-8 f-( 2thiazolyl-carbamoyl)-ergoline,

6-méthyl-8 /2-( 5-méthyl-l,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl/-

-ergoline,

1,6-diméthyl-10-méthoxy-8 f-/-2-( 5-méthyl-1 l,3,4-thiadiazolyl)-

-carbamoyl_/-ergoline,

1,6-diméthyl-8 f-/-2-( 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoy 17-

ergoline,

6-propyl-8 p-/-2-( 5-méthyl-l,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl_ 7-

-ergoline,

6-allyl-8 /-2-( 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl_ 7-

-ergoline,

6-isopropyl-8 f/_-2-( 5-méthyl-l,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl/7-

-ergoline,

2 5 10 1 1 5

2,6-diméthyl-8 p-/-2-( 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyi 7-

-ergoline, 6-méthyl-8 -( 2-thiazolyl-carbamoylméthyl)-ergoline, 6-méthyl8 -/-2-( 2-thiazolyl-carbamoyl)-éthyl-7-ergoline, 6-méthyl-8 p-( 6chloro-3-pyridazinyl-carbamoylméthyl)-ergcline,

6-méthyl-8 -/-2-( 6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-éthyl-7-

-ergoline,

6-méthyl-80 t-/ 2-( 5-méthyl-1,3,4-(thiadiazolyl)-carbamoyl-/-

-ergolinef 6-méthyl-8 X-( 2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline, 6-méthyl-8 X-( 6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline, 1-méthyl-6-propyl-8 tt( 2thiazolyl-carbamoyl)-ergoline,

6-méthyl-8 j 3 L'-2-( 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-

méthyl-7-ergoline,

6-méthyl-8 -12-/-2-( 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-7-

-éthyl-ergoline, 6-méthyl-8 p-( 3-méthyl-5-isothiazolyl-carbamoyl)ergoline, 6-méthyl-8 p-( 3-isothiazolyl-carbamoyl)-ergoline,

6-méthyl-8 p-( 3-méthyl-5-isothiazolyl-carbamoylméthyl)-

-ergoline,

6-méthyl-8 p-/-2-( 3-méthyl-5-isothiazolyl-carbamoyl)-êthyl-7-

-ergoline, 6-méthyl-8 p,-Z-2-( 3-isothiazolyl-carbamoyl)-éthy 17-ergoline,

6-méthyl-8 p-/-5-( 3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-7-

-ergoline,

6-méthyl-80-/-5-( 3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl)-carbamoyl-

méthyl-7-ergoline,

6-méthyl-8 p-l 2-/-5-( 3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl)-carbamoyi 7-

-éthyl -ergoline, 6-méthyl-8 p-( 3-pyridazinyi-carbamoylméthyl)-ergoline,

6-méthyl-8 j 6-( 6-méthoxy-3-pyridazinyl-carbamoylméthyl)-ergo-

line,

6-méthyl-8 p-( 6-aminométhyl-3-pyridazinyl-carbamoylméthyl)-

-ergoline,

6-méthyl-8 f-/-6-(pyrralyl)-3-pyridazinyl-carbamoylméthyl-7-

-ergoline. 4 Composé selon la revendication 1 constitué par l'un quelconque des dérivés du groupe suivant: 6-méthyl-8 p-( 3-pyridazinylcarbamoyl)-ergoline, 6-méthyl-8 PL/ 2-( 3-pyridazinylcarbamoyl)-éthyl_ 7ergoline, 6-méthyl-8 ô-/2-( 6-méthoxy-3-pyridazinylcarbamoyl)-éthyl_-_ ergoline, 6-méthyl-8 P ( 6-aminométhyl-3-pyridazinylcarbamoyl)-ergoline,

6-méthyl-8 L/-2-( 6-aminométhyl-3-pyridazinylcarbamoyl)-éthy 17-

-ergoline,

6-méthyl-8 p 2-/ 6-( 1-pyriolyl)-3-pyridazinylcarbamoyl_/-

-éthyl} -ergoline,

6-méthyl-8 p-/-6-( 1-pyrilyl)-3-pyridazinylcarbamoy 17-ergoline.

Procédé pour la préparation d'un dérivé de l'ergoline de la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IX (CH 2)n-C Oo H R 3

111: 'R 4 I

RiN R 2 dans laquelle n, R 1, R 2, R 3 et R 4 sont définis dans la revendication 1, avec du-chloroformate d'éthyle dans un solvant aprotique, on condense le composé résultant avec une amine de formule R 5-H dans laquelle R 5 est défini

dans la revendication 1.

6 Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'on choisi le solvant aprotique dans le groupe

suivant: tétrahydrofuranné, diméthylformamide, dioxane.

7 Procédé selon les revendications 5 et 6

caractérisé en ce qu'on fait accomplir à une température

de O C pendant 5 à 6 heures en présence d'une base orga-

nique la réaction du composé de formule IX de la revendi-

cation 4 avec le chloroformate d'éthyle.

8 Procédé selon la revendication 7 caractérisé

en ce qu'on utilise comme base organique la triéthylamine.

9 Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'on exécute la condensation à la température de la pièce pendant 2 à 24 heures. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace

d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à

4 en mélange avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable

pour administration orale ou parentérale.