FI76085C - Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76085C FI76085C FI822528A FI822528A FI76085C FI 76085 C FI76085 C FI 76085C FI 822528 A FI822528 A FI 822528A FI 822528 A FI822528 A FI 822528A FI 76085 C FI76085 C FI 76085C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- group
- formula
- imino
- ergoline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- -1 (6-chloro-3-pyridazinyl) imino Chemical group 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical group [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 6
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 6
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 6
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 3(S)-hydroxy-13-cis-eicosenoyl-CoA Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=N1 DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CC1=NN=C(N)S1 HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100501713 Caenorhabditis elegans ergo-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
76085
MENETELMÄ ERGOLIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARAN-DE FÖR FRAMSTÄLLNING AV ERGOLINDERIVAT
Tämä keksintö koskee ergoliinijohdannaisten valmistusmenetelmää .
Tarkemmin sanottuna keksinnön kohteena on analogiamenetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi J°»5
Hf *-L„2 jossa kaavassa R^ on vetyatomi tai metyy1iryhmä, R^ on metyyli-, propyyli-, isopropyyli- tai allyyliryhmä ja R_ on 5 (6-kloro-3-pyridatsinyyli ) imino-, (2-tiatsolyy1i)imino- tai [2-(5-metyy1i-1,3,4-tiadiatsolyy1i)jimino-ryhmä, edellyttäen, että R^ on muu kuin metyyliryhmä tai hiilessä CQ oleva substituentti on muussa kuin β-konfiguraatiossa, kun R on 5 2-tiatsolyy1iaminoryhmä ja Rg on vetyatomi,
Ryhmien R_ kaavat ovat:
S
H| s V—3 7^0“C1
II III IV
Keksinnön mukaan yllä määriteltyjä yleisen kaavan I mukaisia ergoliinijohdannaisia valmistetaan siten, että yleisen kaavan IX mukainen happo 2 76085
COOH
-οό cc> HN‘--- R2 jossa ja ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoi maan etyyliklooriformiaatin kanssa aproottisessa liuottimes-sa ja saatu yhdiste kondensoidaan kaavan mukaisen amii nin kanssa, jossa Rc on edellä määritelty.
D
Reaktio etyy1iklooriformiaatin kanssa on edullista suorittaa 1iuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dimetyy1iformami-dissa tai dioksaanissa 0°C:ssa 5-6 tunnissa trietyyliamiinin läsnäollessa.
Reaktio amiinin R -H kanssa suoritetaan edullisesti huoneen- 5 lämpötilassa 2-24 tunnissa.
Reaktion loputtua epäpuhdas tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten kiteyttämällä, suo-lanmuodostuksella tai kromatografisesti neutraalissa alumiinioksidi pylväässä. Kaavan IX mukaiset ergoliini-8-karboksyy-lihapot ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Halutut farmaseuttisesti hyväksyttävät orgaanisten happojen kanssa muodostuneet additiosuolat valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, kuten reaktiolla tarvittavan hapon kanssa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut ergo 1 iinijohdannaiset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat hyödyllisiä masennusta hillitseviä aineita ja niillä on myös koh talaisen ja hyvän välillä oleva antipro 1aktiininen vaikutus ja kohtalaisen ja hyvän välillä oleva antihypertensiivinen vaikutus.
Il 3 76085 Tämän keksinnön mukaisten ergo 1iinijohdannaisten masennusta hillitsevä vaikutus voidaan ennustaa sillä antagonistise 11a vaikutuksella, joka niillä on reserpiini11ä indusoituihin si1mä1uomikouristuksiin ja hypotermiaan.
Koska belgialaisessa patenttijulkaisussa No. 841049 selostetun yhdisteen rakennekaava muistuttaa meidän yhdisteemme rakennekaavaa, olemme kokeissamme todenneet, että se ehkäisee reserpiini11ä indusoituja silmäluomikouristuksia ja hy- potermiaa ED_.-annoksena 7-15 mg/kg p.o.. Mainittu yhdiste 5 0 on 1,6-dimetyy1i-88-(3-1iatsolyy1i-karbamoyy1i)-ergoliini ja olemme käyttäneet sitä ja antidepressanttina tunnettua tri-syklistä imipramiinia vertai1u1ääkkeinä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä testattaessa.
Nyt olemme havainneet, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yllättävästi suurempi aktiivisuus kuin edellämainituilla ennestään tunnetuilla yhdisteillä, kun kyseessä on reserpiini11ä indusoitujen oireiden ehkäisy, sillä ED50 on alueella 0,2-5 mg/kg p.o. ja suuntaa-antavat toksisuudet ovat hyvin alhaiset, kuten seuraavassa taulukossa on esitetty:
Tuotteen Reserpiiniä antagoni- Suuntaa-antavä esimerkki soiva vaikutus akuutti toksisuus (ED5Q, mg/kg p.o.) (LD50’ P · ° · )
Silmäluomi- Hypotermia __kouristukset___ 1 5,5 2,4 5 0,5 0,6 300 4 2,5 4,0 300 2 0,2 0,6 300 12 1,0 1,7 800 3 3,6 4,5 600 __8__3_j_5_3_j_l__600__ | Imipramiin:_8,1_18,2__200-400__ 4 76085
Kokeet suoritettiin ilmastoidussa huoneessa vakio 1ämpöti Iässä (19+1°C). Koiraspuolisten hiirten satunnaisryhmät käsiteltiin vastaavasti siten, että annettiin seulonta-annokset (korkeintaan 25 mg/kg) koeyhdisteitä apuaineeseen suspendoi-tuina (methocel 0,5 %; 1 ml/100 g ruumiinpainoa) tai pelkkää apuainetta. Tuntia myöhemmin eläimille annettiin i.p.-injektiona reserpiiniä (1,5 mg/kg; 1 ml/100 g ruumiinpainoa) ja yhdelle vertailuryhmälle annettiin sama tilavuus pelkkää apuainetta (sokot).
Kolmen tunnin kuluttua esikäsittelyistä eli kahden tunnin kuluttua reserpiini- tai apuainekäsi11e lystä arvioitiin sil-mäluomikouristukset arvosteluasteikolla, jonka Rubin et ai ovat ehdottaneet (J. Pharmacol. 120, s. 125 (1957)). Kahden tunnin kuluttua ede11ämainitus ta arvioinnista eläinten peräsuolen lämpötila mitattiin sopivalla laitteella, joka oli kytketty digitaaliseen lämpömittariin (Ellab DU-3).
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 6-metyyli-8B-(6-kloori-3-pyridatsinyyli-karbamoyyli)-ergoli i- /M—*N\ ni (I: R2=H, R4=CH3, r5= -HN-^ y—Cl)
Seosta, jossa oli 15,02 g 6-metyy1i-8B-karboksiergo1iinia ja 7 ml treityy1iamiinia 400 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, kuumennettiin 1 tunti 50''C:ssa. Jäähdytettyyn suspensioon lisättiin 5,34 ml etyy1iklooriformiaattia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania hitaasti ja sekoitusta jatkettiin 6 tuntia 05C:ssa. Suodauksen jälkeen kirkas liuos käsiteltiin 7,12 g:lla 3-amino-6-kloori-pyridatsiinia ja seos jätettiin yön ajaksi huoneenlämpötilaan. Liuos väkevöitiin vakuumissa, jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin ensin kaliumkar-bonaattiliuoksella ja sitten vedellä. Orgaanisen kerroksen il 5 76085 jäännös kromatografoitiin lyhyen alumiinioksidipylvään läpi käyttämällä kloroformia eluenttina ja näin saatiin 15 g otsikon yhdistettä, sp. 252-254°C.
Esimerkit 2-15
Noudattamalla esimerkin 1 mukaista menettelyä valmistettiin taulukossa 2 esitetyt yhdisteet seuraavista ergo 1iinijohdan-naisista ja amiineista:
Ergoliinijohdannainen Esimerkit 6-metyyli-88-karboksi-ergoliini (8) 2,6-dimetyy1i-8fl-karboksi-ergoliini (2, 7, 12) 6-a1lyy1i-88-karboksi-ergo1iini (3, 4, 10) 6-propyy1i-88-karboksi-ergo1iini (5, 9) 6-isopropyy1i-8fl-karboksi-ergoliini (6, 11) 6-metyyli-80t-karboksi-ergol iini (13-15)
Amiini Esimerkit 3-amino-6-kloori-pyridatsiini (2, 3, 15) 2-amino-tiatsoli (4-7, 14) 2-amino-5-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli (8-13) 6 76085
Esi- Tuote ~ ” Yleinen kaava I sp. °C Saanto merkki FL ΓρΓ ΠΓ %
2 4 D
2 2,6-dimetyyli-8B-(6-kloori-3-pyridatsi- CH3 CH3 IV 278-280 75 nyyli-karbamoyyli)-ergoliini 3 6-allyyli-8B-(6-kloori-3-pyridatsinyy- H allyyli IV 230-232 65 li-karbamoyyli)-ergoliini 4 6-allyyli-8B-(2-tiatsolyyli-karbamoyy- H allyyli II 170-172 70 li)-ergoliini 5 6-propyyli-8B-(2-tiatsolyyli-karbamo- H n-C3H7 II 200-202 64 yyli)-ergoliini 6 6-isopropyyli-8B-(2-tiatsolyyli-karba- H i-CgH^ II 252-254 55 moyyli)-ergoliini 7 2,6-dimetyyli-8B-(2-tiatsolyyli-karba- CH3 CH3 II 187-189 72 moyyli)-ergoliini 8 6-metyy1i-8B-[2-(5-metyyli-l,3,4-tia- H CH3 III 263-265 71 diatsolyyli)-karbamoyyli]-ergoliini 9 6-propyyli-8B- ^2-(5-metyyli-l,3,4-tia- H B-C3H7 111 202-204 70 diatsolyyli)-karbamoyyli-] -ergoliini 10 6~allyyli-8B-[2-(5-metyyli-l,3,4-tia- H allyyli III 156-158 67 diatsolyyli)-karbamoyyliJ -ergoliini 11 6-isopropyyli-8B-[2-(5-metyyli-l,3,4- H i-C3H7 III 194-196 73 tiadiatsolyyli)-karbamoyyli]-ergoliini 12 2,6-dimetyyli-8B-[2-(5-metyyli-l,3,4- CH3 CH3 III 258-260 70 tiadiatsolyyli)-karbamoyyli]-ergoliini 13 6-metyyli-8 -[2-(5-metyyli-l,3,4-(tia- H CH3 III 293-5 69 diatsolyyli)karbamoyyli]-ergoliini 14 6-metyy li-80(,-( 2-tiatsolyyli-karbamoyy- H CH3 II 253-4 72 li)-ergoliini 15 6-metyyli-8«c-(6-kloori-3-pyridatsinyy- H CH3 IV 300 58 li -karbamoyyli)-ergoliini_____ il
Claims (7)
- 7 PATENTTIVAATIMUKSET 7 6085
- 1. Analogiamenetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi T N-R4 ijT j h YY HN-^“R2 jossa kaavassa R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä, R^ on metyyli-, propyyli-, isopropyyli- tai allyyliryhmä ja R,_ on (6-kloro-3-pyridatsinyyli)imino-, (2-1iätsolyy1i)imi no- tai [2-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolyyli)J iminoryhmä, edellyttäen, että R. on muu kuin metyyliryhmä tai hiilessä C oleva subs-tituentti on muussa kuin β-konfiguraatiossa, kun R^ on 2-tiatsolyy1iaminoryhmä ja R^ on vetyatomi, tunnettu siitä, että kaavan IX mukainen yhdiste COOH /N-R4 rC IX TT HN-*— R2 jossa Rg ja R^ ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan etyy1iklooriformiaatin kanssa aproottisessa liuottimes-sa ja saatu yhdiste kondensoidaan kaavan R -H mukaisen amii- O nin kanssa, jossa R_ on edellä määritelty. 5 8 76085
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu aproottinen liuotin on tetrahydrofuraa-ni, dimetyyliformamidi tai dioksaani.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaatimuksessa 1 määritellyn kaavan IX mukaisen yhdisteen reaktio etyyliklooriformiaatin kanssa suoritetaan 0°C:ssa 5-6 tunnissa orgaanisen emäksen läsnäollessa.
- 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu orgaaninen emäs on trietyy1iamiini.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu amiinin kanssa tapahtuva kondensaatio suoritetaan huoneenlämpötilassa 2-24 tunnissa. 76085 9
- 1. Ett analogförfarande för framställning av föreningar enligt formeln I och deras farmaceutisk godtagbara salter C0R5 A. A' HN-R2 i vilken formel är en väteatom eller en metylgrupp, R^ är en metyl-, propyl-, isopropyl- eller en allylgrupp och R_ är O en (6-kloro-3-pyridazinyl)imino-, (2-tiazolyl)imino- eller £2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)Jiminogrupp, förutsatt att R^ är annan än en metylgrupp eller substituenten vid kolatomen C_ har annan än β-konfigurationen d£ R_ är en 2-tiazolyl-O o aminogrupp och R^ Mr en väteatom, kännetecknat därav, att en förening enligt formeln IX COOH A I T l· TT HN-R2 där R^ och är definierade ovan, bringas att reagera med etylklorformiat i ett aprotiskt lösningsmedel och den er-hällna föreningen kondenseras med en amin enligt formeln R5-H, där Rg är ovan definierad.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8122356 | 1981-07-21 | ||
| GB8122356 | 1981-07-21 | ||
| GB8209544 | 1982-03-31 | ||
| GB8209544 | 1982-03-31 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822528A0 FI822528A0 (fi) | 1982-07-16 |
| FI822528L FI822528L (fi) | 1983-01-22 |
| FI76085B FI76085B (fi) | 1988-05-31 |
| FI76085C true FI76085C (fi) | 1988-09-09 |
Family
ID=26280189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822528A FI76085C (fi) | 1981-07-21 | 1982-07-16 | Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4675404A (fi) |
| EP (1) | EP0070562B1 (fi) |
| AU (1) | AU553809B2 (fi) |
| CA (1) | CA1191840A (fi) |
| CH (1) | CH652407A5 (fi) |
| DE (1) | DE3264121D1 (fi) |
| DK (1) | DK324182A (fi) |
| FI (1) | FI76085C (fi) |
| FR (1) | FR2510115B1 (fi) |
| IT (1) | IT1210480B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH653333A5 (de) * | 1981-11-04 | 1985-12-31 | Sandoz Ag | N-substituierte ergolin- und 9,10-didehydroergolinderivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel. |
| EP0091652B1 (en) * | 1982-04-13 | 1986-02-26 | FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. | Ergoline derivatives, process for producing the ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8515528D0 (en) * | 1985-06-19 | 1985-07-24 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| TW252979B (fi) * | 1992-12-24 | 1995-08-01 | Erba Carlo Spa | |
| GB9603226D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Pharmacia Spa | Heterocyclyl-ergoline derivatives |
| WO2001046165A2 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-28 | Novartis Ag | N-heteroaryl-amides and their use as parasiticides |
| GB0409785D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| GB0505965D0 (en) * | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US7339060B2 (en) | 2005-03-23 | 2008-03-04 | Resolution Chemicals, Ltd. | Preparation of cabergoline |
| US20070197576A1 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-23 | Resolution Chemicals Limited | Production of Cabergoline and Novel Polymorphic Form Thereof |
| SG181896A1 (en) * | 2009-12-23 | 2012-07-30 | Map Pharmaceuticals Inc | Novel ergoline analogs |
| RU2013158449A (ru) | 2011-06-23 | 2015-07-27 | Мэп Фармасьютикалс, Инк. | Новые фторэрголиновые аналоги |
| EP2793580A4 (en) | 2011-12-19 | 2015-05-20 | Map Pharmaceuticals Inc | NEW DERIVATIVES OF ISO-ERGOLINE |
| AU2012355983A1 (en) | 2011-12-21 | 2015-01-22 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel neuromodulatory compounds |
| US9012640B2 (en) | 2012-06-22 | 2015-04-21 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Cabergoline derivatives |
| CN107405346A (zh) | 2015-01-20 | 2017-11-28 | Xoc制药股份有限公司 | 异麦角灵化合物及其用途 |
| BR112017015487A2 (pt) * | 2015-01-20 | 2018-01-30 | Xoc Pharmaceuticals Inc | Composto; composição; método de tratamento e/ou prevenção de enxaqueca, als, doença de alzheimer, doença de parkinson, distúrbios extrapirimidais, depressão, náusea, êmese, síndrome das pernas inquietas, insônia, agressão, doença de huntington, doença cardiopulmonar, fibrogênese, hipertensão arterial pulmonar, ansiedade, dependências a drogas, distonia, parassonia ou hiperlactinemia em um indivíduo; métodos de agonização dos receptores d2, 5-ht1d, 5-ht1a e 5-ht2c, em um indivíduo; método de antagonização do receptor d3 em um indivíduo; métodos de agonização seletiva dos receptores 5 -ht1d, e 5-ht2c, método de fornecimento de atividade de antagonista funcional no receptor 5 -ht2b ou no receptor 5-ht7, ou em ambos, em um indivíduo; método de fornecimento de atividade de antagonista funcional nos receptores adrenérgicos em um indivíduo |
| CA3064274A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Ergoline derivatives for use in medicine |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA790063A (en) * | 1968-07-16 | Sandoz Patents Limited | .delta.8,9-ergolene-8-carboxylic acid amide derivatives | |
| US3228939A (en) * | 1966-01-11 | Methyl and i,g-dimethyl-ergoline ii derivatives | ||
| US3238211A (en) * | 1966-03-01 | Derhvatives of g-methyl and i,g-dimethyl ergolhne | ||
| CH347197A (de) * | 1956-05-18 | 1960-06-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen am Indolstickstoff alkylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe |
| CH392532A (de) * | 1960-10-07 | 1965-05-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Amiden |
| US4035501A (en) * | 1971-12-10 | 1977-07-12 | Sandoz Ltd. | N-lysergyl-amino-pyridines |
| DE2330912C3 (de) * | 1972-06-22 | 1979-01-11 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A., Mailand (Italien) | Verfahren zur Herstellung von Bromergolinverbindungen |
| US3920664A (en) * | 1972-07-21 | 1975-11-18 | Lilly Co Eli | D-2-halo-6-alkyl-8-substituted ergolines and related compounds |
| US3880856A (en) * | 1973-06-29 | 1975-04-29 | Lilly Co Eli | Ergoline dimers |
| HU172649B (hu) * | 1975-04-24 | 1978-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh biologicheski aktivnykh lizergamidov |
| CS195905B1 (en) * | 1976-12-06 | 1980-02-29 | Milos Beran | 6-substituted derivatives of d-8-ergolin-i-ylacetic acid amide and process for preparing thereof |
| GB1555751A (en) * | 1977-02-02 | 1979-11-14 | Farmaceutici Italia | Ergoline deritatives |
| GB2056437A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-18 | Erba Farmitalia | Secoergoline derivatives |
| DE3018514A1 (de) * | 1979-09-20 | 1981-04-09 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Milano | 6,7-secoergoline |
| GB2058746A (en) * | 1979-09-20 | 1981-04-15 | Erba Farmitalia | 6,7-Secoergolines |
| US4526892A (en) * | 1981-03-03 | 1985-07-02 | Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas |
-
1982
- 1982-07-16 AU AU86105/82A patent/AU553809B2/en not_active Ceased
- 1982-07-16 FI FI822528A patent/FI76085C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 FR FR8212554A patent/FR2510115B1/fr not_active Expired
- 1982-07-19 DK DK324182A patent/DK324182A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-07-19 IT IT8222459A patent/IT1210480B/it active
- 1982-07-19 CH CH4391/82A patent/CH652407A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-07-20 DE DE8282106539T patent/DE3264121D1/de not_active Expired
- 1982-07-20 CA CA000407645A patent/CA1191840A/en not_active Expired
- 1982-07-20 EP EP82106539A patent/EP0070562B1/en not_active Expired
-
1986
- 1986-07-14 US US06/885,315 patent/US4675404A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2510115A1 (fr) | 1983-01-28 |
| IT8222459A0 (it) | 1982-07-19 |
| EP0070562A1 (en) | 1983-01-26 |
| CH652407A5 (it) | 1985-11-15 |
| CA1191840A (en) | 1985-08-13 |
| EP0070562B1 (en) | 1985-06-12 |
| DK324182A (da) | 1983-01-22 |
| AU553809B2 (en) | 1986-07-31 |
| FR2510115B1 (fr) | 1985-07-05 |
| US4675404A (en) | 1987-06-23 |
| AU8610582A (en) | 1983-01-27 |
| DE3264121D1 (en) | 1985-07-18 |
| FI76085B (fi) | 1988-05-31 |
| FI822528A0 (fi) | 1982-07-16 |
| IT1210480B (it) | 1989-09-14 |
| FI822528L (fi) | 1983-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76085C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. | |
| CA2165819C (en) | Dc-89 derivatives | |
| EP0874853B1 (en) | Process for preparation of cefdinir | |
| US5512677A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo 1,2-c!quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| PL116532B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| NO162073B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologiske aktive heterocykliske forbindelser. | |
| CA1099263A (en) | Process for producing glucopyranose-nitrosourea compounds and novel compounds included therein | |
| HU197576B (en) | Process for production of new 2-tiazolil-imidazo /1,2-a/ piramidines and medical compositions containing these substances | |
| EP0594883B1 (en) | Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics | |
| SE433746B (sv) | Pyrazino(2,3-b)(1,5)bensodiazepiner, deras framstellning och anvendning | |
| US5519025A (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| HU176110B (en) | Process for producing thiourea- and guanidine derivatives | |
| IL103229A (en) | Imidazolylmethyl-pyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0123254B1 (en) | Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| CA1095524A (en) | Antiinflammatory imidazothiazoles | |
| US4103016A (en) | Antiinflammatory imidazothiazoles and thiazolopyrimidines | |
| FI75154B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande, med en hexahydro-2-(1h)-azokinylidenrest substituerade guanidinderivat. | |
| DE69024058T2 (de) | Tetrazyklische imidazochinazolinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| Ferrarini et al. | Stereoselective synthesis and β-blocking activity of substituted (E)-and (Z)-4 (1H)-[1-(3-alkylamino-2-hydroxypropyl) oximino]-2, 3-dihydro-1, 8-naphthyridine. Potential antihypertensive agents. Part VI | |
| US4112092A (en) | 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines | |
| HU206090B (en) | Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JPS61215389A (ja) | キナゾリン誘導体およびそれを含有する強心剤 | |
| KR880001105B1 (ko) | 1-벤질-4-[4-(2-피리미디닐아미노)벤질]-2,3-디옥소피페라진 유도체의 제조방법 | |
| CA1145760A (en) | Benzylidene derivatives, their preparation and compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |