FR2509303A1 - Derives de l'acide 1,4-thiazane-carboxylique, leurs preparation et utilisation ainsi que les compositions contenant ces derives - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A DES DERIVES DE L'ACIDE 1,4-THIANE-3-CARBOXYLIQUE DE FORMULEI, DANS LAQUELLE R ET R SONT DE L'HYDROGENE, UN RADICAL ALKYLE OU UN NOYAU PHENYLE SUBSTITUE OU NON OU FORMENT UN RADICAL CYCLOALKYLE; R EST UN GROUPE HYDROXYLE, UN GROUPE OR, DANS LEQUEL R PEUT AVOIR DIFFERENTES SIGNIFICATIONS; R EST DE L'HYDROGENE, ALKYLE OU CONH, R ET R POUVANT FORMER UN CYCLE HYDANTOINE, R ET R ETANT DE L'HYDROGENE, ALKYLE, PHENYLE SUBSTITUE OU NON; R EST DE L'HYDROGENE, ALKYLE, GEM. DIMETHYLE, PHENYLE SUBSTITUE OU NON, AINSI QUE LES SELS DE CES COMPOSES. (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

La présente invention a pour objet des dé-

rivés de l'acide 1,4-thiazane-carboxylique ainsi que les sels de ces composés, leurs procédés de préparation de même que des compositions pharmaceutiques contenant au moins un de ces dérivés et leur méthode d'utilisation. Les dérivés de l'invention répondent à la formule générale I: (O)n t R 2 R 6

O N C R 3

R 4 dans laquelle:

R 1 et R 2, qui peuvent tre idealtques ou différents, re-

présentent de l'hydrogéne, un radical alkyle linéaire ou

ramifié C 1, C 2, C 3 ou C 4 ou un noyau phényle, éventuelle-

ment substitua par-un atome d'halog 6 éen comme le fluor, le

chlore ou le brirme, par,in radical alkyle linéaire ou ra-

mifié C 1, C 2, C 3 ou C 4 ou par un radical aikoxy linéaire ou ramifié CI, C 2, C 3 ou C 4, R 1 et R 2 peuvent former ae 'aton de crbon voisin un cycloalkyle de 3, 4, 5 u 7 ou 8 aiomes de carbone

dont un ou plusieurs atcoes de carbone peuvent éventuelle-

3 C ment être remnplacés par uil atomie de se Jo:sygêne ou par un groupe SO, 502 ou NR 8 dans lequel R 8 représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2,

C 3 ou C 4, un noyau phényle ou un groupe benzyle.

R 3 représente: un groupe hydroxyle un groupe OR 9 dans lequel R 9 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7, C 8, C 9, C 10, C 1 l, C 12 ou un groupe O-CH-COOR 1 ou un il, 12 1 ilj R 10 o groupe OCH-OCO Rll dans lequel Ro 10 représente de l'hy- R 10 drogène ou un radical alkyle C 1 ou C 2 et R 11 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7, C 8, C 9, C 10, C 1 l, C 12

R

un groupe N-/ 12 dans lequel R 12 et R 13, qui peuvent R 13

étre identiques ou différents, représentent de l'hydro-

gène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3 ou C 4

un groupe 3-phtalidyloxy ou un groupe 1-( 2,5-dioxo-

pyrrolidinyl)-l-éthoxy

R 4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle li-

nêaire ou ramifié C 1, C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7 ou C 8 ou un groupe acyle linéaire ou ramifié Ci, C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7 ou C 8 ou un groupe CONH 2, R 3 et R 4 peuvent former avec les atomes de carbone et d'azote voisins un cycle hydanto Tne,

R 5 et R 6, qui peuvent être identiques ou différents, re-

présentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou

ramifié C 1, C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7 ou C 8, un noyau phény-

le éventuellement substitué par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, par un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3 ou C 4 ou par un radical alkoxy linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3 ou C 4, un groupe CH 2 COOR 14 dans lequel R 14 représente de l'hydrogène, un

radical alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3 ou C 4.

R 7 représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3 ou C 4 ou un radical gem diméthyle ou un noyau phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, par un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3 ou C 4 ou par un radical alkoxy linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3 ou C 4,

n peut avoir les valeurs O, 1 ou 2.

Si R 1, R 2, R 4 et R 7 représentent de l'hydrogène et si R 3 représente un groupe hydroxyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1-C 4, R 5 ou R 6 ne représentent pas de l'hydrogène, un radical

alkyle linéaire ou ramifié C 1-C 4 ou un noyau phényle.

Suivant une forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet les composés de formule I dans laquelle: R 1 et R 2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1-C 4

R 3 représente un groupe hydroxyle, un groupe OR 9 dansle-

quel R 9 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C 1-C 4, un groupe O-CH-COOR 1 l ou un groupe O-CH-OCO Rl i 1 1 J I 1 R 10 O R Io dans lequel R 10 représente de l'hydrogène ou un radical méthyle et R 1 l représente un radical alkyle linéaire ou

ramifié C 1-C 8.

R 4 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle -

R 5 et R 6 qui peuvent être identiques ou différents, re-

présentent de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou

ramifié C 1-C 4 ou un groupe CH 2 COOR 14 dans lequel R 14 re-

présente de l'hydrogène ou un groupe alkyle C 1-C 2, R 7 représente de l'hydrogène;

n peut avoir les valeurs O ou 1.

Une classe préférée des composés de formule I est celle dans laquelle R 1 et R 2 représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R 3 représente un groupe hydroxyle ou un groupe OR 9 dans lequel R 9 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié Cl-C 4, R 4 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R 5 représente de l'hydrogène et R 6 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C 1-C 4, R 7 représente de l'hydrogène,

n peut avoir les valeurs O ou 1.

Des exemples de composés suivant l'invention sont: acide 2,2,5-triméthyl1,4-thiazane-3-carboxylique, 1-oxyde, 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3carboxylate d'éthyle, 1-oxyde, acide 2,2,4,5-tétraméthyl-1,4-thiazane-3carboxylique,

2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de 1-(piva-

loyloxy)éthyle, 1-oxyde,

2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de (octyl-

oxycarbonyl)méthyle, 1-oxyde,

2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de 1-(éthyl-

oxycarbonyl)éthyle, 1-oxyde, acide 5-butyl-2,2-diméthyl-1,4-thiazane-3carboxylique, acide 2,2-diméthyl-5-isopropyl-1,4-thiazane-3-cazboxyique acide 5-méthyl-2-phényl-1,4-thiazane-3-carboxylique,

3-carboxy-2,2-diméthyl-1,4-thiazane-5-acétate d'éthyle.

Si les dérivés suivant la formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les

transformer selon des procédés usuels, en leur base li-

bre ou en sels avec d'autres acides.

Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'ad-

dition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisa-

bles, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique cul'aide phosphorique ou avec des acides organiques appropriés,

comme'des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aroma-

tiques, araliphatiques ou hétérocycliques, carboxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, glucuronique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoîque, anthranilique, hydroxybenzo Tque 5 salicylique, phénylacétique, mandélique, embonique, mêthanesulfonique,

éthanesulfonique, pantothénique, toluënesulfonique, sul-

fanilique, cyclohexylaminosulfonique s Léarique, alginique,

3-hydroxypropionique, ?-hydroxybutyrique, oxalique, malo-

nique, galactarique, galacturonique.

Ces sels peuvent également dériver d'acides aminés natu-

rels ou non comme la lysine, la glycine, i'arginine, l'ornithine, l'asparagine, la glutamine, l'alanine, la valine, la thréonine, la sérine, la leucine, la cystéine, etc Lorsque R 3 représente un groupe CH, la présente invention

couvre également les sels formés entre cette fonction aci-

de carboxylique ainsi obtenue dans la formule I et des ba-

ses telles que l'hydroxydo de sodium, de potassiuim, de li-

thium, d'amrnoniunm de magnsium, de calcium de meie que

les sels internees (zwitterionls.

Les composes de formule I peu ent possëder un ou plusieurs centres asymétriques et sont susceptibles duexister sous forme d'isomères optiques, de racómiques ou de diastcéréo isomères; toutes ces formes font partie de te présente invention Les isomères optiques peuvent être obtenus

par synthèse stéréospécifique ou stéréosélective ou en-

core par résolution des racémiques selon des procédés

classiaues par exemple par formation de sels diastéréo-

isomères par l'action-d'acides optiquement actifs, comme les acides tartrique, diacétyltartrique, tartranilique, dibenzoyltartrique, ditoluoyltartrique et séparation du

mélange de diastéréoisoméres par exemple par cristallisa-

tion ou chromatographie, puis libération des bases opti- quement actives au départ de ces sels Les composés optiquement actifs de formule I peuvent également être obtenus en utilisant des produits de départ optiquement actifs Les mélanges de diastéréoisomères peuvent être séparés de la même manière que les sels diastéréoisomêres

mentionnés plus haut.

Les affections thrombotiques, artérielles et veineuses

constituent actuellement une cause de mortalité et sur-

tout de morbidité très importante dans les pays occiden-

taux.

Les produits de l'invention permettent une nouvelle appro-

che thérapeutique, différente de celle des substances agis-

sant sur les fonctions des plaquettes sanguines d'une part

et de celle des enzymes fibrinolytiques, d'autre part.

L'augmentation de l'activité fibrinolytique du sang, con-

sécutive à une augmentation de synthèse et/ou de libéra-

tion des activateurs naturels de la fibrinolyse résultant de l'administration par voie orale ou parentérale des

produits de l'invention permet d'envisager des utilisa-

tions thérapeutiques importantes dans de plus grandes

conditions de sécurité Ainsi, la prévention des throm-

boses veineuses profondes et de leurs conséquences sou-

vent mortelles que sont les embolies pulmonaires pour-

rait être obtenue par un traitement oral administré avant et dans les semaines suivant les interventions

chirurgicales à risques.

La prévention des thromboses compliquant les phlébites des veines superficielles, primaires ou secondaires à des périodes d'immobilisation prolongée des patients,

peut également être envisagée.

Les produits del'invention peuvent également être uti-

lisés dans les circonstances o se produit une chute de l'activité fibrinolytique du sang comme, par exemple,

après une intervention chirurgicale, lors d'une anesthé-

sie générale ou dans le cas du diabète traité à l'insuli-

ne. Enfin, seuls ou en association avec des substances inhibant l'adhésion et l'agrégation des plaquettes sanguines, les produits de l'invention sont indiqués pour la prévention

des accidents thrombotiques artériels ou veineux réci-

divants On sait, en effet, que chez des patients ayant

souffert d'une thrombose cérébrale ou coronarienne (infar-

ctus du myocarde), le risque de rechute justifie l'applica-

tion d'une thérapeutique préventive.

Les produits de l'invention sont actifs par voie orale, ce qui permet une utilisation aisée, et peuvent être administrés pendant de longues périodes, au contraire des substances fibrinolytiques actuelles, puisqu'ils sont dépourvus d'activité enzymatique, ne sont pas immunogênes

et agissent par l'intermédiaire des activateurs normale-

ment présents dans l'organisme.

Leur utilisation, seuls ou en association avec des sub-

stances inhibitrices des plaquettes sanguines, permet une nouvelle approche du traitement et de la prévention

des thromboses artérielles et veineuses.

La présente invention revendique également des composi-

tions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un composé de la formule générale I et/ou un de

ses sels avec un excipient pharmaceutique Ces composi-

tions sont présentées de façon à pouvoir être administrées

par voie orale, rectale ou parentérale.

Ainsi, par exemple, les compositions pour l'administra-

tion par voie orale peuvent être liquides ou solides et présentées sous forme de comprimés, capsules, granulés,

-poudres, sirops ou suspensions; de telles compositions com-

prennent les additifs et excipients généralement utilisés en pharmacie galénique, des diluants inertes, des agents

de désintégration, des agents liants et des agents lubri-

fiants, tels que lactose, amidon, talc, gélatine, acide

stéarique, acide silicique, stéarate de magnésium, poly-

vinylpyrrolidone, phosphate de calcium, carbonate de cal-

cium, etc De telles formulations peuvent être effectuées de façon à prolonger la désintégration et, par conséquent, la

durée d'action du principe actif.

Les suspensions aqueuses, les émulsions et les solutions huileuses sont faites en présence d'agents adoucissants, comme dextrose ou glycérol, d'agents parfumants, comme la vanilline, par exemple, et peuvent aussi contenir des agents épaississants, des agents mouillants, des agents

de préservation.

Les émulsions et solutions huileuses sont faites dans une huile d'origine végétale ou animale -et peuvent contenir des agents émulsifiants, parfumants, dispersants,

adoucissants et antioxydants.

Pour l'administration parentérale, on utilise, comme véhicule, de l'eau stérile, une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone, de l'huile d'arachide, de l'oléate d'éthyle, etc Ces solutions injectables aqueuses ou huileuses peuvent contenir des agents épaississants,

mouillants, dispersants et gélifiants.

Les composés suivant l'invention sont préparés selon des procédés qui font partie de la présente invention et définis ci-dessous Dans les cas o les procédés

donnent lieu à la production de nouveaux composés in-

termédiaires, ces nouveaux composés, de même que les procédés qui servent à leur préparation, font également

partie de la présente invention.

Selon une première façon de procéder, un vinylthioéther de formule Il obtenu eln la méthode décrire par A.I Virtanen et al, dans Acta Chem Scand, 1966, 20, 1163-1185, est cyclisé en dérivé I 1 H selon le schéma:

1 CO-R RI COR 3

R 2-C CH 3 R ? t o R \NH-R 4 t (O)S N-R 4 ( 0) -e " O n NER

/C =C R 5

R 7 6 7 R 6

II I

R 1, R 2, R 3, R 4, Rr, PR R 7 et N ont été définis précé-

demment.

La cyclisation s'accomplit de prflreir ece en milieu basique.

La base peut être orgranique comme la trié'thylamine, la pyridine, la N,Ndiméthylaniliie ou minérale comme, par

exemple, les hydroxydes de métaux alcalins tels que 1 'hy-

droxyde de sodium ou de potassium ou encore de l'hydroxyde d'ammonium. Lorsque la base utilisée est une base organique,le solvant sera de préférence un solvant organique inerte comme les

solvants chlorés tels que le chloroforme ou le dichloro-

méthane, des hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène ou les diverses fractions de l'éther de pétrole ou encore des solvants tels que l'acétonitrile, la N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde Lorsque la base est minérale, le solvant utilisé sera de préférence de l'eau et la concentration

de la solution basique sera de 0,01 N à 10 N et avantageu-

sement de 0,2 N à 2 N. La réaction se déroule à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant Cependant, il peut 'être très avantageux de biav Eailr àune tempéature proche de la température ambiante surtout lorsque les

réactifs ou les produits contiennent un stéréoisomère pré-

pondérant qui risque de s'isomériser si les conditions

utilisées sont trop drastiques.

Une autre façon de procéder consiste à réaliser une cy-

clisation au départ d'un dérivé de cystéine III obtenu d'après la méthode décrite par J F Carson et al dans J Org Chem 29, 2203 ( 1964), selon le schéma suivant:

R 2 R 1 "COR 3 RI COR 3

/C CH R 2 OR 3

( 0) -S X N 4 R 4 ()n -S N-R 4

CH-C-RR

1 5 Rs

R 7 R 6 R 6 5

III I

Dans ce schéma, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 et N ont été définis précédemment et X représente un atome d'halogène

comme le chlore, le brome ou l'iode, un groupement hydro-

xyle ou un groupe facilement éliminable comme, par exemple,

un groupe tosyle ou mésyle.

il Si la cyclisation s'effectue en milieu basique, les conditions décrites pour le premier procédé peuvent

être appliquées dans le cas présent.

Si la cyclisation s'effectue en milieu acide, on uti- lise alors un acide minéral ou organique comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique,

l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide formi-

que, l'acide acétique.

On peut également utiliser des agents déshydratants comme, par exemple, l'hémipentoxyde de phosphore, l'acide sulfurique concentré, une carbodiimide comme

la dicyclohexylcarbodiimide.

Ces réactions s'effectuent généralement dans des solvants organiques inertes comme les solvants chlorés tels que le chloroforme, le dichlorométhane, les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, le dichlorobenzène, l'éther

de pétrole ou encore dans des solvants tels que le dimé-

thylsulfoxyde ou la N,N-diméthylformamide.

La réaction se déroule à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du

solvant choisi.

Selon une autre façon de procéder, un dérivé de cystéine I Vest cyclisé par réaction avec une a-halogénocétone V, il se forme ainsi un composé cyclique insaturé VI qui est ensuite réduit en dérivé VII selon le schéma:

R R 7 S

il Base R HS-C CH COR 3 + Y-CH-CO-R 5 Base j I I

R 2 NH 2 R 7 R N

IV V VI réduction VII R 5 H R 1, R 2, R 3, R 5 et R 7 ont été définis précédemment et Y représente un atome d'halogène comme le chlore, le

brome ou l'iode.

La première étape du procédé se déroule dans un solvant organique inerte comme les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, les éthers comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne ou dans des solvants tels que le diméthylsulfoxyde, la N,N-diméthylformamide ou dans des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou

le toluène.

Comme bases, on peut utiliser des hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, des alcoolates de métaux alcalins comme, par exemple, ? 1

du méthanolate de sodium ou de potassium, de l'éthano-

late de sodium ou de potassium ou du t butanolate de

sodium ou de potassium.

La réaction se déroule à une température comprise entre

C et la température de reflux du solvant; on tra-

vaille avantageusement à une température comprise entre

0 C et la température ambiante.

On peut, avec profit, ajouter dans le mélange réaction-

nel un agent déshydratant comime, par exemple, du tamis moléculaire. Le dérivé VI peut être isolé et purifié ou bien, le mélange brut peut être utilise directement pour l'étape

de réduction.

La réduction de l'imine VI se fait en présence d'hydro-

gène et d'un catalyseur d'hydrog nation comme le platine, l'oxyde de platine ou le palladium sur carbone dans un solvant comme le méthanoi, l'Véthanol, l'acétate d'éthyle

ou l'acide acétique glacial et cela à la pression ordi-

naire et plus avantageusement à pression plus élevée

ou encore par un hydrure de mêtal alcalin comme le boro-

hydrure de sodium dans un oclivant cormme le méthanol ou

l'hydrure d'aluminium et de ithium dans un solvant corn-

me l'éther ou le tétrahydro urnnie.

En règle générale, cette réduction se déroule à la tem-

pérature ambiante mais selon la réac Livité du système il peut parfois être avanatageux de chauffer le mélange

réactionnel ou de le refroidir.

Un acide comme, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide acétique peut parfois

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catalyser la réaction.

Pour l'obtention de sulfoxydes, on peut utiliser des agents comme l'iode, le brome dans l'eau ou en présence d'ions acétate ou encore en complexe avec la pyridine,

des peracides comme les acides peracétique, monoper-

phtalique ou m-chloroperbenzo Tque, des N-halosuccinimi-

des comme la N-bromosuccinimide, des hypochlorites comme l'hypochlorite de soude, de t butyle ou d'i propyle, des

periodates-comme le periodate de sodium, de l'eau oxygé-

née en présence d'anhydride acétique ou en présence

d'hemipentoxyde de vanadium dans le t butanol, des ni-

trates, comme le nitrate d'acétyle ou le nitrate d'ammo-

nium et de cérium, des-oxydes comme l'oxyde de chrome (VI) dans la pyridine ou l'hemipentoxyde de vanadium en présence d'oxygène ou l'hémipentoxyde d'azote, des peroxydes, de l'ozone, de l'oxygène à l'état singulet ou triplet, des acides comme l'acide nitrique, l'acide chromique ou l'acide de Caro ou encore d'autres agents

comme le chlorure de sulfuryle, le 1-chlorobenzotria-

zole, la chloramine, le N-chloro-nylon 66, le dichlorure

d'iodobenzène, l'iodosobenzène, le diacétate d'iodoben-

zène, le N-chlorotriazole, la 2,4,4,6-tétrabromocyclo-

hexadiénone ou l'acide chloroaurique (H Au Cl 4) Ces réactions d'oxydation se feront dans des solvants

comme, par exemple, l'eau, l'acide acétique, le chloro-

forme, le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone,

le méthanol, le t butanol ou l'acétone.

Pour l'obtention des sulfones, on utilisera avec profit des agents comme l'eau oxygénée de préférence en présence de sels de zirconium, des peracides comme les acides peracétique, monoperphtalique et mchloroperbenzo Yque (dans le cas de l'oxydation aux peracides, on utilisera avantageusement des catalyseurs à base de métaux de transition), du permanganate de potassium en milieu acide ou basique, du bichromate de sodium ou de potassium, du

tétroxyde d'osmium, de l'oxyde de sélénium, de l'hypo-

chlorite de t butyle, de l'acide nitrique, de l'ozone,

de l'oxygène, avantageusement en présence de sels d'iri-

dium ou de rhodium, du dichlorure d'iodobenzène, de l'acide périodique ou par oxydation électrochimique Ces réactions se feront dans des solvants comme l'eau, l'acide acétique, le chloroforme, le dichlorométhane, le méthanol, l'éthanol,

l'isopropanol, le t-butanol, le dioxanne ou l'acétone.

Dans certains cas, il pourra être avantageux d'effectuer les réactions d'oxydation décrites ci-avant sur des composés dans lesquels les fonctions sensibles à l'agent

d'oxydation utilisé auront été protégées.

Les étapes de cyclisation, de réduction et d'oxydation décrites ci-après peuvent également faire partie d'un

procédé continu ne nécessitant l'isolement d'aucun inter-

médiaire. Il est à remarquer que la transformation du dérivé I o n = O en dérivé I o N = 1, 2 peut se réaliser à n'importe

quel stade de l'élaboration du cycle 1,4-thiazane.

L'introduction du substituant R 4 lorsqu'il représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C 1-C 8 ou acyle linéaire ou ramifié C 1-C 8 se fait par alkylation ou acylation de l'amine selon le schéma:

*RCOR 3 R COR

R 2 Ho 3 R OR 3 (O)n-S N-H + R 4 Z (O)n-S N-R 4

R 7 R 6R 5 R 7 R 6 R 5

R 7 R 6R 5 R 7 R 6 R 5

VIII IX

R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 et N ont été définis pré-

cédemment. Z représente un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode ou un groupe aisément éliminable comme,

par exemple, un groupe tosyle ou mésyle.

La réaction se déroule avantageusement dans un solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés tels

que le chloroforme ou le dichlorométhane, les hydro-

carbures aromatiques aliphatiques comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole les alcools comme le méthanol et l'éthanol ou encore l'acétonitrile et les éthers La température est comprise entre la température

ambiante et la température de reflux du mélange réaction-

nel La réaction peut être effectuée, avec profit, en présence de base organique telle que la pyridine, la

triéthylamine ou la N,N-diméthylaniline ou de base mi-

nérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou de chaux finement pulvérisée Le dérivé alkylé peut également être obtenu par réduction

du dérivé acylé correspondant selon les procédés classques.

L'introduction de substituant R 4 = CONH 2 s'effectue clas-

siquement par réaction du dérivéVIII avec un isocyanate d'un métal alcalin ou d'ammonium, selon le schéma:

VIII X

R 1 COR 3 R 1 COR 3

(O)n NH + MNCO ( 0)n-S N-CONH 2

R 5 R R 5

R 7 R 6

Dans ce schéma, R 1, R 2, R 3, R 5, R 6, R 7 et N ont été dé-

finis'précédemment, M représente un cation monovalent

tel que les ions sodium, potassium, lithium ou ammoniumn.

La réaction s'effectue classiquement dans l'eau à une température comprise entre la température normale et la

température de reflux.

L' hyd artoîne XI est obltenu,' en chautf-Fant le dé rivé X o R 3 représente un groupement hydroxyle dans uine solution

aqueuse d'acide.

n H R Ri N

L 1 COR 3

RT

R 7 R 6 P R 7 R

2 O x I Dans ce schéma, R 1, R,, Ra R-, R 6, R 7tnot t éi

nis précédemrnent:.

L'acide utls st un acide in iéïr i crinu e l es h y d r a c des halogénés coiru ne l'aiec ïwre i'acide ohdrqe

l 'acide iodhydr-tque ou i'iirula'd sul Efu-

rique ou encore l'acide Dchru

Le mélange réactionnel e S t, ien g é û ëe'a 1 p or-té un teiin-

pérature proche de la température de reflux de la solution.

La transformation des dérivés dans lesquels R 3 représente -un group C hdxye ern d-eri 1 Vè é ans lesquels 5 R 3 représente un groupe ORV, OCHCOOR 1 lou OCH-OCOR 11 est une réaction R 10 Rio d'estérification.

L'estérification d'un acide est une réaction très géné-

raie qui peut se produire de multiples façons Classi- quement, l'acide et l'alcool sont mis en réaction en

présence d'un catalyseur acide comme l'acide chlorhy-

drique ou de l'acide sulfurique ou de l'acide p toluène-

sulfonique Cette réaction se fait avantageusement dans des conditions anhydres et l'un des réactifs est engagé en large excès Le solvant peut être soit un des réactifs, soit un solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone ou un hydrocarbure aromatique ou aliphatique comme le benzène, le toluène ou l'éther de

pétrole La température est comprise entre la tempé-

rature normale et la température de reflux du mélange réactionnel. Une autre façon de procéder consiste à distiller l'eau

dès sa formation en utilisant un appareil approprié.

Les conditions de réaction sont identiques à celles dé-

crites ci-dessus à l'exception du fait qu'un des réactifs

ne doit pas être engagé en large excès.

L'hydrolyse de l'ester se fait dans des conditions si-

milaires à la réaction d'estérification mais, dans ce

cas, l'un des réactifs, en l'occurence l'eau, est enga-

gé en très large excès Les conditions de catalyse et

de température sont les mêmes que pour l'estérification.

La transformation des dérivés dans lesquels R 3 représente un groupe hydroxyle ou des groupes tels que OR,, OCHCOOR 11 R 10

ou OCH-OCOR 11 en dérivés dans lesquels R 3 repré-

Rio sente un groupe N est une réaction classique et

" R 13 très bien documentée en chimie et qui peut se réaliser selon plusieurs

procédés illustrés ci-après.

Par exemple, l'acide carboxylique peut être mis en pré-

sence de l'amine, la pyrolyse du sel ainsi formé conduit

à l'amide de même que l'action d'un agent de déshydra-

tation tel que le P 205.

Une autre façon de procéder consiste à transformer l'aci-

de carboxylique en halogénure d'acide puis en amide par action d'une amine La conversion de l'acide en halogénure d'acide se fait souvent sans solvant avec du chlorure

de thionyle, du pentachlorure de phosphore ou de l'oxy-

chlorure de phosphore Les bromures correspondants peuvent également être utilisés Pour que la réaction

soit complète, il est souvent utile de chauffer le mé-

lange réactionnel à une température comprise entre 50 et 1500 C Si un solvant est utile pour le déroulement de la

réaction, ce sera un solvant organique inerte tel que-

les hydrocarbures comme le benzène, le toluène ou l'éther

de pétrole ou les éthers comme l'éther diéthylique.

La réaction entre l'halogénure d'acide et l'amine se fait en refroidissant le mélange réactionnel à une température comprise entre 00 C et -500 C, en introduisant un excès d'amine (au moins 2 équivalents ou au moins 1 équivalent d'amine et au moins 1 équivalent d'une base organique

tertiaire comme, par exemple, la triéthylamine) Classi-

quement, le chlorure d'acide est ajouté à l'amine en solution dans un solvant organique inerte tel que ceux

définis ci-dessus ou encore en solution dans l'eau.

Encore une autre façon de procéder consiste à mettre en réaction un acide carboxylique et une amine en présence d'un réactif de couplage tel qu'utilisé, par exemple, en synthèse peptidique Il existe actuellement énormément de réactifs de couplage comme, par exemple,

le dicyclohexylcarbodiimide, le N-éthyl-N',3-diméthyl-

aminopropylcarbodiimide, les phosphines, les phosphites,

le tétrachlorure de silicium ou de titane ou le EEDQ.

L'aminolyse d'un ester se fait classiquement soit dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte Comme

exemple de solvant utilisable, on peut citer un hydro-

carbure aromatique comme le benzène ou le toluène; un hydrocarbure aliphatique comme l'hexane ou l'éther de

pétrole, un hydrocarbure halogéné comme le dichloromé-

thane ou le chloroforme.

La présence de base forte peut être indispensable dans le cas de réaction avec des amines peu basiques ou stériquement encombrées La réaction cidessus peut être conduite à une température comprise entre la température

ambiante et la température de reflux du solvant.

Selon les conditions utilisées, l'hydrolyse d'une amide, dérivé dans lequel R 3 représente un groupe N 12, peut R 13

conduire à un acide carboxylique ou à des esters.

Tous les procédés décrits ci-dessus permettent un accès

aisé aux dérivés de 1,4-thiazane de l'invention.

Cependant, la composition du mélange de diastéréoisoméres obtenu varie selon le procédé utilisé Le fractionnement de ces mélanges de diastéréoisomères se réalise de façon

classique en chimie organique.

Ci-après, sont donnés des exemples détaillés de prépara-

tion de quelques dérivés de l'invention Ces exemples

ont surtout pour but d'illustrer davantage les caracté-

ristiques particulières des procédés suivant l'invention.

Exemple n 1 Acide 2,2-diméthyl-134-thiazane-3-carboxy-

lique.

1 ) S-( 2-hydroxyéthyl)- énic 1 lamine.

A une solution de 14,9 g (,10 s;ole) de pérnicillamine

dans 75 ml de soude aqueuse&? N, maintenue sous atmos-

phère inerte (N 2), on ajoute outte à goutte et sous bonne agitation, une solution de 17,5 g f( 0,14 mole) de 2-bromoéthanol dans 100 mwi d'àthanol Au terme de l'addition, onri ajoute encore iuffisamment d'éthanol pour obtenir un milieu homogène puis on agite à température ambiante durant 24 heurres opns avoir neutralise au moyen d'acide chlorhydrique concentré, on évapore la majorité de l'alcool sous pression réduite et on porte le volume à 300 ml avec de l'eau ia solution résultante est fixée sur une colonne de résine (li type Dowex 50 conditionnée sous forme acide La résine est lavee avec de l'eau puis éluée avec 3 litres d'ammoniaque 3 N On évapore l'éluat à sec Le résidu est additionné de 50 ml d'eau et 500 ml d'éthanol Le solide St aiors filtre et recristallisé dans de i'isopropanol, On obtient ainsi 9,0 g ( 47 %) de

solide blanc.

F 148-150 C.

2 ) S-( 2-chioroéthyl)pénicilami ne (chlorhydrat Le).

Un mélange constitué de 950 g ( 47 mmoles) du produit pré-

cèdent et de 350 ml d'acide chlorhydrique à 38 % est chauf-

fé durant 7 heures au moyen d'un bain maintenu à 95 C.

On évapore à sec sous pression réduite et recristallise le résidu dans de l'isopropanol On obtient 8,9 g ( 78 %) de produit homogène en chromatographie sur couche mince

de silice (éluant: Bu OH/Ac OH/H 20: 13:3:5) Rf 0 59.

3 ) Acide 2,2-diméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique.

On dissout 6,7 g ( 27 mmoles) du chlorure précédent dans 450 ml de N,Ndiméthylformamide puis on ajoute 50 ml de triéthylamine avant de chauffer le mélange, durant 2,5 h. au moyen d'un bain maintenu à 95 C On évapore ensuite à sec sous pression réduite Le résidu est dissous dans 75 ml d'eau et la solution est percolée sur 250 ml de résine du type Dowex 50 On lave à l'eau puis on élue avec 1,5 1 d'ammoniaque L'éluat est concentré sous pression réduite jusqu'à un volume de 400 ml, la solution résultante étant alors traitée durant une nuit par 100 ml de résine du type Amberlite i RC 50 conditionnée sous forme acide Apres filtration de la résine, on concentre la solution jusqu'à un volume de 30 ml On filtre les

cristaux apparus et les redissout dans 10 ml d'eau.

L'addition progressive de 40 ml d'acétone provoque la

reprécipitation du produit final Poids: 3,1 g ( 66 %).

F 320 C (déc).

Les spectres I R, de R M N et de masse sont en accord

avec la structure attendue.

Analyse élémentaire: C H N % calculé 48 0 7 5 8 0 % trouvé 47 9 7 4 7 9

Exemple n 2 Acide 2,2,5 (R,S)-triméthyl-1,4-thiazane-3-

(S)-carboxylique.

1 ) S-allylpénicillamine.

A une suspension de 7,5 g ( 50 mmoles) de pénicillamine

dans 50 ml d'éthanol, on ajoute lentement et simultané-

ment une solution de 6,6 g ( 4,1 ml; 55 mmoles) de bro-

mure d'allyle dans 50 ml d'éthanol et 35 ml de soude

aqueuse 2 N, en maintenant la température du milieu in-

férieure à 20 C Au terme de l'addition, on agite encore durant 2 heures environ, en vérifiant la disparition du thiol de départ (couche mince de silice; éluant Bu OH/ Ac OH /H 20 12:3:5; révélation à la ninhydrine). On neutralise la solution au moyen d'acide chlorhydrique concentré puis on concentre celle-ci jusqu'à apparition d'un solide On porte le volume à 300 ml avec de l'eau et la solution obtenue est percolée sur une colonne de résine du type sulfonique (Amberlite IR 120) conditionnée sous forme acide On lave la résine avec de l'eau puis on élue avec 1 1 d'ammoniaque 1 N On évapore l'éluat

à sec et recristallise le solide résiduel dans de l'iso-

propanol.

On obtient ainsi 7,8 g ( 82 %) de produit.

F 182-184 C.

2 ) S-( 2-bromopropyl)-pénicillamine Bromhydrate.

Le produit de l'étape précédente ( 7,8 g; 41 mmoles) est ajouté avec agitation, à 300 ml d'une solution à 40 % d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique Après 3 jours d'agitation, on évapore le milieu réactionnel à sec sous pression réduite Le résidu est alors agité

dans de l'éther et filtré Le solide résultant est uti-

lisé tel quel dans l'étape suivante.

Poids: 14,2 g ( 99 %).

F 106-108 C.

3 ) Acide 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique.

Le produit précédent ( 14,2 g; 40 mmoles) est ajouté à

500 ml de DMF contenant 50 ml de triéthylamine.

Le mélange est chauffé durant 2,5 heures au bain d'eau maintenu à 90 C; puis est évaporé à sec sous pression réduite Le résidu est dissous dans 400 ml d'eau et la solution est percolée sur 500 g de résine sulfonique (Amberlite IR 120) conditionnée sous forme acide On lave la résine avec 2 1 d'eau; puis on élue avec 2 1

d'ammoniaque 1 N L'éluat est évaporé à sec sous pres-

sion réduite et le résidu, dissous dans 500 ml d'eau, est agité avec 50 ml de résine carboxylique (Amberlite IRC 50) conditionnée sous forme acide On filtre, puis

on évapore la phase aqueuse à sec sous pression réduite.

Le résidu est dissous dans 50 ml d'un mélange 2:1 d'acé-

tone et d'eau et la solution est placée au frigo Apres 3 jours, on filtre les cristaux qui sont apparus Après lavage avec de l'acétone et séchage, on obtient ainsi

3,7 g ( 45 %) de produit.

F 290 C (déc).

Les spectres IR, de R M N et de masse confirment la struc-

ture du produit cyclisé.

L'analyse Karl-Fisher indique la présence de 8,7 % d'eau.

Analyse élémentaire: C H N % calculé 46 4 8 3 6 8 % trouvé 46 1 8 5 6 4

Le produit parait homogène lorsqu'il est examiné par chro-

matographie sur couche mince de silice, après élution au

moyen d'un mélange butanol/acide acétique/eau 12: 3: 5.

Après silylation, la chromatographie en phase vapeur ré-

vèle cependant la présence de deux épimères en proportions égales.

Exemple n 3 Acide 2,2,5-(S)-triméthyl-1,4-thiazane-3-

(S)-carboxylique, 1-(R,S)-oxyde.

Les eaux-mères de recristallisation et l'acétone de lavage

du produit de l'exemple précédent, soigneusement conser-

vees,sont évaporées à sec sous pression réduite Le so-

lide blanc résiduel est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle Le solide résultant est ensuite trituré dans de l'acétone puis recristallisé dans un mélange d'acétone et d'eau On obtient de la sorte 0,57 g ( 7 % par rapport

au bromhydrate de S( 2-bromopropyl)-pénicillamine) de l'a-

cide 2,2,5-(S) -triméthyl -1,4-thiazane-3- (S)-carboxyl ique

enrichi à 98 %.

F 3280 C (déc).

la 2 = 131 ' (C= 0,5;eau').

Analyse élémentaire C H ëI Zcalculé 50 8 7 8 7 4 Ztrouivé 50 5 8 0 7 7

Le sulfure précédent czt di-,sus dans 10 m I dacide acé-

tique auquel on ajoute P 0,4 nil d'eau ox;gnée à 30 % Le mélange est agité durant 24 + hc-ures; tcempérature ambiante puis est concentré sous presision réduite jusqu'à obtention d'un sirop On ajoute 2 E mis d'acétone et on conserve le

mélange durant une nuit O ei fil tre le olE is ta 1-

ln que l ' on redîs cou t lan rs 112):ii d'eau On concentre la solution jusqu'à d'un tion dp JLe traitement

précédent est répété et flournît a Ilors 0 29 g ( 47 %) de so-

lide blanc constitué d'un nlede, cieux su Ifomydes épi-

mares.

F 230 'C (déc).

Les spectres I R, de R M N et de niasse sont en accord

avec la structure attcnd U;e.

L'analyse Kar II-rish 9 r indîqce la prés 2 nce de 2,2 % d'eau.

Analyse élémentaire C 1 H_ M Z ccl 5 3 7 5 627 % treuvé, 45 A? 7 A 6 9 Exemple n' 4 Acide 2,,-R-rh 114 tire

3-(S)-carbt)xyi iquec.

A une suspension de 5 g ( 33,6 mnunoles) de D-pénicillanii-

ne dans 28 ml d'eau, on ajoute, sous agitation, 3,25 ml

( 40,3 mmoles) de chloroacétone fraîchement redistillée.

Lorsque le mililit est devenu homogène, le réacteur est plongé dans un bain de glace On ajoute alors goutte à goutte une solution de soude aqueuse à 20 %,jusqu'à p H 5 3, sans que la température ne dépasse 10 C, puis, goutte

à goutte et en veillant à ce que la température ne dépas-

se pas 30 C, une solution de 1 g ( 26,4 mmoles) de boro- hydrure de sodium dans 5 ml d'eau basifiée Au terme de l'addition, on agité durant une heure supplémentaire à température ambiante On ajoute alors lentement de l'acide chlorhydrique aqueux à 37 % jusqu'à p H 5 0 Le milieu final est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu est additionné de 50 ml d'éthanol absolu On

filtre l'insoluble et évapore le filtrat à sec sous pres-

sion réduite L'huile incolore résiduelle est redissou-

te dans 10 ml d'eau On évapore à sec sous pression ré-

duite Le solide blanc résultant est mélangé à 10 ml

d'eau et le mélange est chauffé au reflux jusqu'à disso-

lution On laisse la solution cristalliser par conserva-

tion durant 4 h à température ambiante puis durant une nuit à 5 C Le solide est filtré et séché Poids: 4,3 g

( 20,7 mmoles; 62 %).

F 310 C (déc).

lal O = + 93 (C=l;eau).

L'analyse Karl-Fisher indique la présence de 8,7 %' d'eau.

Les spectres I R, de R M N et de masse sont en accord avec la structure attendue L'analyse HPLC témoigne de

l'homogénéité du produit final.

Analyse élémentaire: C H N % calculé 46 4 8 3 6 8 % trouvé 46 3 8 3 6 9 Analysé en couche mince de silice, le produit possède un RF de 0,69 après élution avec un mélange méthanol/acide

acétique/chloroforme 6:1:4.

Exemple n 5 Acide 2,2,5-(R)-triméthyl-1,4-thiazane-3-

(S)-carboxylique, 1-(R)-oxyde.

On réalise une solution de 3,5 g ( 16,7 mmoles) du produit

de l'exemple précédent dans 17 ml d'un mélange acide a-

cetique/eau 1:1 puis on le refroidit au bain de glace. On ajoute, goutte à goutte et sous agitation, 1,94 ml

d'eau oxygénée à 30 %, en 5 minutes Au terme de l'addi-

tion, on agite durant 8 heures, en maintenant le bain

réfrigérant, puis durant 10 heures, à température ambiante.

On évapore à sec sous pression réduite, à une température ne dépassant pas 60 C L'huile résiduelle est dissoute dans 10 ml d'eau et la solution est évaporée à sec sous pression réduite On répète l'opération jusqu'à obtention

d'un solide Celui-ci est alors dissous dans 6 ml d'eau.

On ajoute lentement, en agitant, 15 ml d'acétone On

agite durant 1 heure à température ambiante et filtre.

On obtient ainsi un premier jet du sulfoxyde désiré Un second jet est obtenu en refroidissant les eaux-mères à 10 C, en ajoutant 10 ml d'acétone puis en filtrant après 15 minutes de cristallisation Poids total: 2,2 g

( 9,9 mmoles; 59 %).

F 246 C (déc).

ll 20

alD O: _ 3,5 (C=i; HCI 1 N).

Les spectres I R, de R M N et de masse sont en accord

avec la structure attendue.

L'analyse du chlorhydrate correspondant par la méthode

des rayons X permet de confirmer la structure absolue.

L'analyse Karl-Fisher indique la présence de 8,2 % d'eau.

Analyse élémentaire: C H N % calculé 43 0 7 7 6 3 % trouvé 43 2 7 6 6 4 Examiné en couche mince de silice, le produit possède un RF de 0,42 après élution avec un mélange méthanol/

acide acétique/chloroforme 6:1:4.

L'analyse HPLC confirme l'homogénéité du produit.

Exemple n 6 Acide 2,2,5-(R)-triméthyl-1,4-thiazane-3-

(S)-carboxylique, 1-(S)-oxyde (chlorhydrate).

Les eaux-mères de cristallisation du deuxième jet du pro-

duit de l'exemple précédent, soigneusement conservées, sont évaporées à sec sous pression réduite Le résidu qui pèse 1,3 g est dissous dans 10 ml d'eau que l'on amène à p H 1 au moyen d'acide chlorhydrique aqueux à 37 % On concentre la solution jusqu'à obtention d'un poids humide

de 3,0 g et on conserve ce résidu durant une nuit à 5 C.

On filtre le solide qui possède dans l'eau un pouvoir rotatoire de 79 On dissout les cristaux dans 10 ml

d'eau et on évapore sous pression réduite jusqu'à obten-

tion d'un sirop On ajoute 1,5 ml d'acétone et on con-

serye le mélange durant une nuit à 5 C On filtre Le pouvoir rotatoire du solide est de 84 Une nouvelle opération de cristallisation fournit un produit de pureté suffisante Poids: 0,22 g ( 0,9 mmole; 5 % par rapport

au produit de l'exemple n 4 mis en oeuvre).

F 275 C.

al O = + 85 (C= 1; eau) + 73 (C= 1; H Cl 1 N).

* Les spectres I R, de R M N et de masse sont en accord

avec la structure attendue.

L'analyse Karl-Fisher indique la présence de 0,5 % d'eau.

Analyse élémentaire: C H N % calculé 39 8 6 7 5 8 % trouvé 39 8 6 7 5 9

L'analyse HPLC indique une pureté de 99,5 %.

Exemple n 7 Acide 2,2,5-(R)-triméthyl-1,4-thiazane-3-

(S)-carboxylique,1,1-dioxyde.

On dissout 5 g ( 22,4 mmoles) du produit de l'exemple n 5 dans 300 ml d'acide sulfurique aqueux 0,5 N On ajoute ensuite en 2 heures une solution de 2,5 g de permanganate de potassium dans 300 ml d'eau Au terme de l'addition, on agite durant 2 h à température ambiante, puis on ajoute 12 ml d'acide formique On filtre puis on ajoute de l'hydroxyde de baryum aqueux 0,5 N jusqu'au terme de la précipitation On filtre et on passe le filtrat sur une colonne de résine échangeuse d'ions, du type acide fort, conditionnée sous forme HO On lave la résine jusqu'à neutralité de l'effluent puis on élue avec de l'ammoniaque 3 N On concentre l'éluat sous pression réduite, jusqu'à obtenir un volume de 100 ml environ La solution de sel d'ammoniumï résultante est alors percolée sur une colonne de résine du type acide faible Le filtrat est cvaporé sous pression réduite jusqu'à obtention d'u-n rop auquel on ajoute 15 ml

d'acétone On agite durant 2 heures puis on filtre.

Poids: 2,7 g ( 11,6 mmoles; 52 %).

F 232 C (déc).

= + 2 (C= 1 i; HC 1 I d s Les spectres I R, de R M,N et de masse o en accord

avec la structure attendue.

L'analyse Kari-Fisher inridique la présence de 6,2 % d'eau.

Analyse élémentaire: c H N % Calculr 40 7 7 1 5 9 % trouvé 40,7 7 3 5 9 Examiné en couche mince de silice, le produit possède un RF de 0 38 après élution avec un meiange butanoli/ acide

acétique/eau 5:2:3.

Exemple n 8 Acide 5 tl-,taae>carboylique,

hydanto Tne.

On ajoute successiv 1 ment, 39 g i 24,0 mmoles) d'acide 5-méthyl-1,4thiazane-3-carboxylique et 2,3 g ( 28,8 mmoles) d'isocyanate de potassium à 25 m'i i'eauo Le mltanae est chauffé jusqu'à l'ébullition puis est ramené à température

ambiante La solution de l'acide 5-m Qéthyl-4-ureido-1,4-

thiazane-3-carboxylique ainsi obtenue est alors additionnée de 34 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10 % On concentre

sous pression réduite jusqu'à un volume de 20 ml environ.

On agite durant i heure à température ambiante puis on filtre Le solide est finalement recristallisé dans

de l'eau Poids: 2,5 g ( 13,4 mmoles; 56 %).

F 189 C (déc).

Les spectres I R, de R M N et de masse sont en accord

avec la structure attendue.

Analyse élémentaire: C H N % calculé 45 2 5 4 15 0 % trouvé 44 9 5 5 15 1 Exemple n 9 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate

de 1-éthoxycarbonyléthyle,1-oxyde (oxalate).

Une solution de 3,7 g ( 17,4 mmoles) du produit de l'exemple n 5 dans 37 ml d'eau est additionnée d'une solution 0,5 N

de potasse aqueuse, jusqu'à ce que le p H atteigne une va-

leur de 9 La solution résultante est évaporée à sec sous pression réduite Le résidu est mis en suspension dans ml de DMF On ajoute ensuite, goutte à goutte, 3,2 g ( 17,6 mmoles) de 2-bromopropionate d'éthyle Le milieu est agité durant 48 heures à température ambiante puis

est dilué avec 100 ml d'eau avant d'être extrait au chloro-

forme L'extrait organique est séché puis est évaporé

à sec sous pressior réduite L'huile résiduelle est re-

prise dans 50 ml d'éthanol puis est additionnée d'une solution de 1,6 g ( 17,6 mmoles) d'acide oxalique dans le minimum du même solvant On agite durant 30 minutes et filtre Le solide ainsi obtenu est recristallisé dans de l'éthanol On obtient 4,3 g ( 10,5 mmoles; 64 %) de

produit pur.

F 196 C (déc).

Les spectres I R, de R M N et de masse sont en accord

avec la structure attendue.

L'analyse Karl-Fisher indique la présence de 3,1 % d'eau.

Analyse élémentaire: C H N % calculé 44 1 6 5 3 4 % trouvé 44 1 6 7 3 3 Chromatographié en couche mince de silice, le produit possède un RF de 0, 52 après élution au moyen d'un mé-

lange butanol/acide acétique/eau 5:2:3.

Exemple n 10 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxy-

late de 1-pivaloyloxyéthyle, 1-oxyde(oxa-

late).

Une solution de 3,7 g ( 16,4 mmoles) de produit de l'exem-

ple n 5 dans 37 ml d'eau est additionnée d'une solution 0,5 N de potasse aqueuse, jusqu'à ce que le p H atteigne la valeur de 9 La solution résultante est évaporée

à sec sous pression réduite Le résidu est mis en sus-

pension dans 40 ml de DMF On ajoute goutte à goutte et sous bonne agitation, 2,9 g ( 17,6 mmoles) de pivalate de 1-chloroéthyle Au terme de l'addition, on maintient l'agitation durant 48 h à 40 C Le milieu résultant est dilué au moyen de 100 ml d'eau puis est extrait avec du chloroforme L'extrait organique est séché puis évaporé à sec sous pression réduite Le résidu est additionné

de 50 ml d'éthanol puis d'une solution de 1,6 g ( 17,6 mmo-

les) d'acide oxalique dans le minimum du même solvant.

On agite durant 30 minutes puis on filtre le précipité qui s'est formé Celui-ci est finalement purifié par recristallisation dans de l'éthanol On obtient 4,2 g

( 9,9 mmoles; 60 %) de solide blanc cristallin.

F 214 C (déc).

Les spectres I R, de R M N et de masse sont en accord

avec la structure attendue.

Analyse élémentaire: C H N % calculé 48 2 6 9 3 3 % trouvé 48 1 7 2 3 2 Chromatographié en couche mince de silice, le produit

possède un RF de 0,65 après élution au moyen d'un mélan-

ge butanol/acide acétique/eau 5:2:3.

Exemple n 11 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de méthyle (chlorhydrate). Une solution de 32,2 g de potasse dans 640 ml de méthanol est refroidie à O 5 C On ajoute 47,9 g ( 0,24 mole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la pénicillamine puis goutte à goutte, 25,0 g de chloroacétone On agite durant 1 h à la température initiale puis on amène le

milieu à p H 6 5 au moyen d'acide chlorhydrique éthano-

lique On ajoute alors 6 2 g de borohydrure de sodium, par petites portions Au terme de l'addition, on agite

durant 1 h supplémentaire, toujours à la même température.

On détruit l'excès d'hydrure par addition d'acide chlor-

hydrique concentré puis on neutralise la solution avec

de l'hydrogénocarbonate aqueux à 10 % La solution aqueu-

se est extraite avec du chloroforme Les extraits sont

séchés puis évaporés à sec sous pression réduite.

L'huile résiduelle est dissoute dans un mélange constitué de 50 ml de méthanol et de 350 ml d'éther L'addition d'acide chlorhydrique en solution saturée dans de l'éther

provoque la précipitation d'un chlorhydrate solide Celui-

ci est filtré et reprécipité à deux reprises de sa solution

méthanolique par addition d'éther.

Poids: 17,2 g ( 30 %).

F 204 C (déc).

Les spectres I R, de R M N et de masse sont en accord

avec la structure attendue.

Analyse élémentaire: C H N % calculé 45 1 7 6 5 8 % trouvé 45 1 7 7 5 8

Exemple n 12 Acide 2,2,4,5-tétraméthyl-1,4-thiazane-3-

carboxylique. On ajoute successivement 1,68 g ( 20 mmoles) de bicarbonate

de sodium et 1,5 g ( 0,66 ml; 10,5 mmoles) d'iodure de méthy-

le à une solution de 2,1 g ( 10 mmoles) d'acide 2,2,5-tri-

méthyl-1,4-thiazane-3-carboxylioue dans 50 ml de méthanol.

On agite le milieu résultant à température ambiante durant

24 heures puis on chauffe à la température de reflux pen-

dant le même laps de temps On évapore à sec sous pression

réduite et on reprend l résidu dans 100 mi d'eau La so-

lution ainsi obtenue est ptssée sur une colonne de résine échangeuse d'ions du type acide fort, conditionnée sous forme H ( La résine est lav e avec de l'eau jusqu'à

neutralité de l'effluent ptis est ëîuée avec de l'ammonia-

que 1 N L'éluat est évapor 6 à sec sous pression réduite.

Le solide blanc résiduel est recristallisà dans de l'acéta-

te d'éthyle On obtient de la sorte if 4 g ( 6,8 mmoles;

68 %) de produit pur.

F 201 C (déc).

Les spectres I R, de R M N et de masse sont en accord

avec la structure attendue.

Analyse élémentaire C H N % calculé 53 2 8 4 6 9 % trouvé 52 8 83 5 7 O Chromatographié en couche mince de silice, le produit

possède un RF de 0,60 après élution avec du méthanol.

Exemple N O 13 Acide 5 n butyl,2-diméthyl-o 4 tiazane-

3-carboxylique (chlorhydrate).

7,5 g ( 50 mmoles) de D-pnicilamne sont ajoutés à 40 ml d'eau maintenue à une température comprise entre 0 et C Sous bonne agitation, on ajoute goutte à goutte

et simultanément, d'une part, 9,5 g ( 53 mmoles) de 1-

bromo-2-hexanone, en 10 minutes environ, et d'autre part, 25 ml ( 50 mmoles) de soude aqueuse 2 N en 30 minutes

environ Au terme de l'addition, on maintient l'agita-

tion et la température durant 1 heure supplémentaire, puis on ajuste la température à 15 C environ On ajoute ml de méthanol puis, lentement, une solution de 1,5 g ( 39 mmoles) de borohydrure de sodium dans 9 ml d'eau ba-

sifiée On laisse le milieu revenir à température ambian-

te puis on extrait avec du chloroforme L'extrait orga-

nique est séché puis évaporé à sec sous pression réduite.

L'huile rouge résiduelle est reprise dans 50 ml d'éther di-isopropylique auquel on ajoute suffisamment d'éthanol que pour obtenir une solution On ajoute alors de l'éther

chlorhydrique jusqu'à fin de précipitation puis suffisam-

ment d'éthanol pour que la masse brun-rouge donne un so-

lide beige On filtre, lave avec de l'éther di-isopropy-

lique et dissout à chaud dans de l'éthanol On ajoute de l'éther éthylique jusqu'au trouble persistant puis on laisse refroidir On recueille les cristaux et l'on

purifie une seconde fois.

Poids: 8,0 g ( 30 mmoles; 60 %).

F 225 C (déc) Les spectres I R, de R M N et de masse sont en accord

avec la structure attendue.

Analyse élémentaire: C H N % calculé 49 3 8 3 5 2 % trouvé 49 5 8 2 5 5 Chromatographié en couche mince le silice, le produit possède un RF de 0, 62, après élution avec un mélange

butanol/acide acétique/eau 5:2:3.

Exemple n 14 Acide 5-méthyl-2-phényl-1,4-thiazane-3-

carboxylique (chlorhydrate).

On dissout 1 g ( 4,3 mmoles) de chlorhydrate de thréo-1-

phénylcystéine dans 12 ml d'eau On refroidit la solu-

tion au bain de glace puis on porte le p H à 7 0 au moyen de soude aqueuse à 20 % On ajoute 0,42 g ( 4,5 mmoles)

de chloroacétone fraîchement redistillée Après stabi-

lisation du p H pendant 30 minutes, on ajoute de la soude aqueuse 2 N jusqu'à neutralité On agite encore pendant 1 heure toujours au bain de glace, puis on ajoute une solution de 0,13 g ( 3,4 mmoles)de borohydrure de sodium

dans 2 ml d'eau basifiée On obtient une solution inco-

lore et limpide dont le p H est de 9,1 On agite durant 1 heure, en laissant revenir à température ambiante On porte le p H à 6 0 au moyen d'acide chlorhydrique aqueux

à 37 % On évapore à sec sous pression réduite Le rési-

du convenablement séché est repris dans 10 ml d'éthanol auquel on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 22 % On agite durant 15 minutespuis on évapore à sec sous pression réduite Le résidu est recristallisé à deux

reprises dans un mélange isopropanol/éthanol 4:1.

Poids: 0,66 g ( 2,4 mmoles; 56 %).

F 248 C (déc).

Les spectres I R, de R M N et de masse sont en accord

avec la structure attendue.

Analyse élémentaire: C H N % calculé 52 6 5 9 5 1 % trouvé 52 3 5 9 5 4

Exemple n 15 Acide 2,2,5-(R)-triméthyl-1,4-thiazane-3-

(S)-carboxylique, 1-(R)-oxyde.

(sans isolement d'intermédiaire).

A une suspension de 10 9 ( 67 mmoles) de (D)-pénicillami-

ne dans 56 ml d'eau à température ambiante, on ajoute sous bonne agitation, 7,4 g ( 80 mmoles) de chloracétone franchement distillée Apres 2 h de réaction, on ajoute de la soude aqueuse 20 % jusqu'à p H 5,3 (température < 20 C) Une solution de 2 g ( 50 mmoles) de borohydrure de sodium dans 10 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel (température 6 30 C) Après 1 h de réaction, la solution est acidifiée par addition de

ml d'acide acétique On refroidit le milieu réaction-

nel(O C < température < 50 C) et y additionne goutte à

goutte 2,4 g ( 0,74 mole) d'eau oxygénée à 30 % La tem-

pérature est maintenue entre O O C et 50 C pendant 8 heures puis à 20 C pendant 4 heures. On concentre sous pression réduite Le résidu est repris dans 40 ml d'éthanol, la suspension est filtrée et la solution éthanolique est ajoutée sous bonne agitation à 240 ml d'acétate d'éthyle On laisse cristalliser à 20 C pendant 1 heure Le précipité est essoré et lavé avec de l'acétone L'aminoacide brut est cristallisé dans un mélange H 20/acétone 1:4 On obtient ainsi 7,4 g

( 33,3 mmoles; 54 %) d'un solide cristallin blanc identi-

que au produit de l'exemple N O 5.

is Le Tableau I donné ci-après groupe les dérivés des exem-

ples précités ainsi que d'autres dérivés de l'invention

préparés suivant les procédé ci-dessus.

R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 61 R 7 N IF-C( 1) Solvant de ( 2)

1 1 recristallisat'ion.

i I -

TABLEAU I

1 CH 3 CH 3 OH H h H H O 320 ( 5) acétone/eau 2 CH CH OH H m H H 1 242 ( 3) isopropanol/eau

3 3

3 CH CH OH H CH H N C 290 ( 3 ' ac C-tone/eau( 7)

3 3 3

IM H CF H acétone/eau ( 7) 4 CH 3 CH 3 3 H i 1 9 O ( 3 4) H H IN IHc O Ch H H C, 189 () eau 6 CH CH OCi H CP, 3 H H O 204 ( 4) méthanol/éther

3 3 3

7 CH CH O P' 14 c F3 H H 1 22 O ( 3,4acetone/eau( 8)

3 3

8 CH CH NH-CO CH H H O 127 ( 5 eau 3 3 i 3 j 9 CH 3 C Fl 3 011 H CH 3 H H 1 2 -11 5 ( 3, 4,)acé-tone/eau( 9) CH 3 C 03 OC 03 H CH 3 H H 1 107 ( 5) diisopropyléther il C 143 CH 3 OH ii C 413 H H 2 23 2 ( 3,5) acétone/eau 12 CH 3 CH 3 O ii H CH 3 H H 1 2 46 ( 3,B) acêtone/eau ( 10) 13 C Fi CH OH H CH H H 2 2 5 6 ( 3,5)1 eau

3 3 3 3 C>

\ O L 4 CD LY Ri R 2 R 3 R 4 R 6 R 6 R 7 N F'CI( 1)Solvant de ( 2) recristallisation. j.

TABLEAU T.

1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 1 2 2 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 c H 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 c H 3 OH OH 0-n c 4-H 9 OH

OC 2 H 5

0 riC 4 H 9 O-n c 8 Hl 7

OC 2 H 5

-0-pht

OCHC 1 OH 21

CH 3 oc H 2 Co 2 C 2 H 5 OH H H H H H H H CH 3 H H CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H H H CH 3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H I H

328 ( 5)

23 0 ( 3, 5)

1 7 6 ( 4 Y

271 ( 5)

2 4 4 ( 4)

23 5 ( 4)

2 2 2 1 ( 4)

1 84 ( 4)

2 20 ( 3,4)

2 08 ( 4)

2 O O ( 4)

2 00 ( 5)

acétone/eau ( 11) acétone/eau ( 12) méthanol/éther acétone/eau étha ri ol /éther méthanol/êther isopropanol isopropanol éthanol ( 13) isopropanol isopropanol/éther acétate d'éthyle w OD rla VI C>, %,O (A <D LY H CH 3

N O Ri R 2 R 3 R 4 15 R 6 1 R 7 1 N J' CP)-rsolvant de ( 2) -

irecristallisation.

TABLEAU 1.

w O 2 7 2 9 3 O 3 1 3 2 3 3 3 4 3 5 CF CF C H CH 3 OCHOC Ot c 4 FI 9 CH 3 OCH 2 co 2,lco 17

OCHCO C H

j 2 2 5 LM 3 OH OH OH OCH-pyr. CH 3 OCH 2 coe c 4 H 9

OCH 2 C 02 C 12 FI 25

OH H H H H H H H H H

COCH 3

C H 3 CH 3 CH 3 CH 3 n C 4 H 9 n C 4 H 9 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H

214 ( 6)

1 59 ( 4)

196 ( 6)

éthanol isooctane éthanol acétone/eau êthanol/éther acétone/eau éthanol ( 14)

13 CH 3

13 CH 3

-(CH 2)4-

27 3 2 2 5 17 3 ( 5) ( 4) ( 3) ( 6 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 C H 3 CH 3 CH 3 C H 3 CH 3 CH 3 215 ( 6 éthanol 166 ( 6 éthanol 1 4 9 ( 5 acétate d'éthyle/hexaj r'.) vi 4 c) (A CD (A

TABLEAU I.

N O R R R R R R R N F C( 1) Solvant de (,2)

1 R 2 R 3 4 6

N R 2 R 3 R 4 R 6 R 7 N F C( 1) recristal isati on

ILI-R 6 R___

36 CH 3 CH 3 OH H H H gem O 290 ( 5)éthanol

(CH 302

37 CH 3 CH 3 OH H CH 2 C C 2 H 5H H O 205 ( 4) isopropanol 38 CH 3 CH 3 OH H i C 3 H 7H H O 247 ( 18 isopropanol 39 CH 3 CH 3 OH H CH 3 H H O 310 ( 3) acetone/eau ( 15) CH 3 CH 3 OH H CH 3 H H 1 250 ( 3) acetone/eau ( 16) 41 CH 3 CH 3 OH CHO CH 3 H H O 172 ( 5) acétonitrile 42 CH 3 CH 3 OH H C 6 H 5 H H O 232 ( 5) isopropanol 43 CH 3 CH 3 OH H CH 2 CO 2 HH H O 260 ( 3,5) eau 44 CH 3 CH 3 OH H CH 3 H H O 310 ( 3 acetone/eau ( 17) CH 3 CH 3 OH H H H CH 3 O 210 ( 4 acétate d'éthyle 46 -(CH 2)5 OH H CH 3 H H O 231 ( 3,5) acetone/eau 47 C 6 H 5 H OH H CH 3 H H O 248 ( 4) isopropanol/éthanol r N %.O CD L, i i i l 1 H l%"( 1 ( CH 2)2 % i i li c O 11, N 3

H 1

i LJL'h 3 1

H 1

CH 3 H i

TABLEAU 1.

N O

1 R 1

1 R 6 R 2 R 3 R 4 Rs R 7 Solvant de ( 2) recristallîsation. n O 1 2 3 4 5 6

( C H 2)

CH 3

(CH 2)

CH 3 CH 3 CH 3 H F., H 2-5- 2 O -

(CH 2)2-

CH 3

(CH 2)?-

CH 3 ci,13 CH 3 OH OH i

0 P 1

Ni 1

GC 12 HS

OC 2 -

ocmco,-,c K

1 2 5

c q 1 OR OCH 2 r 02 nl',71 C H 3 C 143 C Fi 3

C 1113

CH 3 C N 3 CH 3 CH 3 c H 3 H H H H H H H H H H H H H Fil H

26 6( 3)

101 ( 5),

2 7 5( 3)

1 j) 1 t o

12 CI 5 ( 4)

l ( 5) eau diisopropylëther eau Pbi le éthancl/éther Huile Eb 120-1300 C

2.10 3 Torr.

éthanol 1 sc pro pa no l /acé ta d'éthyle hui le jà- F-à 1 Il 7 O ( 6) N H

*01198 ( 5 ,J

Il ( 5) ru ui c> \ O (A CD LY

1 F C ( 1)

Ir ABLEAU I. Solvant de ( 2)

recristali Ion.

1 N O

F-C( 1)

R 6 Ri R 2 R 3 R 4 Rs R 7 r H 6 O 6 1 6 2 6 3 6 5 6 6 6 7 H H

OCHCO 2 C 2 H 5

CH 3 OH OH NH-CH 2-CH(Clg,, OH OH ON

OH 1

OH OH OH NH 2

N(C 2 H 5)2

CH 3 CH 3

1 CH 3

CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H CH 3 n.CH 13 CH 3 CH 3 CH 3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H n.CH 9 H H H H H 0 huile ( 5

CH 3 1 CH 3

( C H 2) 6

CH 3 CH 3

i -C 3 H 7 H

(CH N ( CH

2) 2 -1

C 13

CH 3 CH 3

CH 3 CH 3

COCH(

H H H H

129 ( 5)

2 5 9 ( 5,3

1 41 ( 5)

2 98 ( 5)

23 5 ( 5)

cyclohexane ) acétate d'éthyle cyclohexane isopropanol/eau/acéton éthanol acétone acétate d'éthyle acétate d'éthyle méthanol/êther éthanol/éther cyclohexane isopropanol/éther CH 3 CH 3

(CH 2);

CH 3 CH 3 C H 3 CH

1-1 (CH 2) 2

C H 2-c 6 H 5 CH 3 CH 3 i C 4 H 9 H n C 4 H 9 H H H H 21 7 2 4 6 5 ( 4) ( 5) ( 4) ( 4) ( 4 r%) Ui \ 0- LY CD LY

11 2 ( 5:

181 ( 4

( 1); il s'agit le plus souvent d'une température de décomposition La valeur renseignée correspond

au début du phénomène.

( 2): tous les produits mentionnés donnent une analyse élémentaire C H N correcte.

( 3): produit hydraté.

( 4): chlorhydrate.

( 5): base libre ou zwitterion.

( 6):oxalate.

( 7):mélange d'isomères dont les composants, séparés,

apparaissent plus loin dans le tableau.

( 8): configuration des centre d'asymétrie:

1-(R)-3-(S)-5-(R).

( 9): configuration des centres d'asymétrie:

1-(S)-3-(S)-5-(R).

( 10): configuration des centres d'asymétrie:

1-(R)-3-(S)-5-(R).

( 11): configuration des centres d'asymétrie:

3-(S)-5-(S).

( 12): configuration des centres d'asymétrie:

1-(R,S)-3-(S)-5-(S).

( 13): pht signifie 3-phtalidyl.

( 14): pyr signifie 2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl.

( 15): configuration des centres d'asymétrie:

3-(R)-5-(S).

( 16): configuration des centre d'asymétrie:

1-(S)-3-(R)-5-(S).

( 17): configuration des centres d'asymétrie:

3-(S)-5-(R).

( 18): hémi-chlorhydrate.

Les produits de l'invention ont été soumis à une série

de tests pharmacologiques dont la méthodologie est dé-

crite ci-dessous Les résultats de ces tests sont con-

signés dans le tableau II dans lequel les numéros de la première colonne correspondent aux numéros de la première colonne du Tableau I. Les DL 50 sont calculées selon la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (J Pharmacol Exp Ther 96, 99, 1949) et exprimées en mg/kg Les produits sont administrés par

voie orale à des souris.

L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S Irwin (Gordon Res Conf.

on Medicinal Chem, 133, 1959) Les substances, suspen-

dues dans un mucilage à 1 % de gomme adragante, sont admi-

nistrées par voie orale au moyen d'une sonde intragastri-

que à des groupes de 5 souris mâles (souches CD 1, Charles

River, à jeun depuis 18 heures).

Les doses testées e-n fonction de l'activité observée

vont de 3000 à 3 mg/kg.

Le comportement est étudié 2, 4, 6 et 24 heures après le traitement L'observation est prolongée si des symptômes persistent à ce moment- Les mortalités sont enregistrées

au cours des 14 jours qui suivent le traitement.

Aucun des produits testés n'a induit un comportement

anormal chez la souris ni ne -s'est révélé toxique.

NO tique Temps de saignement Perte totale de sang DL Activité fibrinoly 3 h 1 h 1 3 h 1 h 3 h

1 J

i i i i

TABLEAU II, Résultats pharmacologiques.

1 O 1 1 1 2 1 3 1 4 r. 4. ê' b 1 9 1 6 i 6 1 '3 i C i a A

> 3000

l 000

> 1000

> " 00.

> 3 000

> 3 000

> 3000

Ib. Ln r% 3 (A (Ci %O - L 4 C> (A

TABLEAU II Résultats pharmacologiques.

No DL 50 Activité fibrinolytique Temps de saignement Perte totale de sang 1 h j 3 h 1 h 3 h 1 h 3 h

> 1000

> 1000

> 1000

> 3000

> 3000

> 3000

> 1000

> 3000

g j L 4-n o

TABLEAU II Résultats pharmacologiques.

No DL Activité fibrinolytiu Tempzs de saignemen Per te totale de sa ng DL 1 3 h 1 hh h__ _ I _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 3 _ _

> 1000

> 1000

> 1000

> 1000

> 3000

> 3000

> 1000

j -J M. Ln C> NO

TABLEAU Il Résultats,pharmacologiques.

No DL 50 Acti vité fibrinolyt ique J Temps de saignement Perte totale de sang I h 1 3 h 11 h J 3 h 1 h 3 h c". Ln C> Détermination de l'effet sur l'activité fibrinolytique

sur le temps de saignement et sur la perte de sang.

La substance à étudier, suspendue dans un mucilage à 1 % de gomme adragante est administrée à des rats, par voie orale, à la dose de 30 mg/kg Du sang est préle- vé 1 heure ou 3 heures après le traitement Le plasma est séparé par centrifugation et 1 euglobulines

sont précipitées.

L'activité fibrinolytique est déterminée selon la mé-

thode de Astrup et Mullertz (Arch Biochem Biophys.

1952, 40, 346).

ul d'une solution d'euglobulines dans un tampon véronal contenant 0,25 % de gélatine sont déposés sur des plaques de fibrine à 0,08 % Après une incubation de

18 heures à 37 C, le diamètre de la zone de lyse est me-

suré.

Un score est attribué en fonction du rapport de l'acti-

vité fibrinolytique des rats traités et de celle des rats ayant reçu un placebo La signification est la suivante: Score 4: coefficient d'augmnientation de l'activité

fibrinolytique de 0,51 à 0,99.

Score 5: coefficient d'augmentation de l'activité

fibrinolytique de 1 à 1,5.

Score 6: coefficient d'augmentation de l'activité

fibrinolytique de 1,6 à 2.

Score 7: coefficient d'augmentation de l'activité

fibrinolytique de 2,1 à 2,5.

Score 8: coefficient d'augmentation de l'activité

fibrinolytique de 2,6 à 3.

Score 9: coefficient d'augmentation de l'activité

fibrinolytique > 3,1.

Pour la détermination du temps de saignement, la queue des rats, maintenus à température ambiante durant 2 heures est nettoyée à l'éther et incisée au scalpel à 2 mm du bout; le temps de saignement, exprimé en secondes, est mesuré 1 heure ou 3 heures après le traitement. Le sang est récolté sur un papier-filtre La quantité de sang perdu est déterminée par pesée du papier-filtre

avant et après le récolte du sang.

Le coefficient d'augmentation du temps de saignement est le rapport entre le temps de saignement des rats

traités et celui des rats ayant reçu un placebo.

Un score de 3

-

Un score de 4 Un score de 5 Un score de 6 Un score de 7 Un score de 8 Un score de 9 signifie un coefficient d'augmentation de

0,79 à 0,89.

signifie un coefficient d'augmentation de

0,9 à 1,09.

signifie un coefficient d'augmentation de

1,1 à 1,11.

signifie un coefficient d'augmentation de

1,12 à 1,22.

signifie un coefficient d'augmentation de

1,23-a 1,33.

signifie un coefficient d'augmentation de

1,34 à 1,44.

signifie un coefficient d'augmentation

a 1,45.

Le coefficient d'augmentation de la perte de sang est le rapport entre la quantité de sang perdue par les rats

traités et celle perdue par les rats témoins.

Un score de Un score de Un score de Un score de Un score de Un score de Un score de

3 signifie un coefficient d'augmentation < 0,5.

4 signifie un coefficient d'augmentation de

0,51 à 0,99.

signifie un coefficient d'augmentation de

1 à 1,5.

6 signifie un coefficient d'augmentation de

1,6 à 2.

7 signifie un coefficient d'augmentation de

2,1 à 2,5.

8 signifie un coefficient d'augmentation de

2,6 à 3.

9 signifie un coefficient d'augmentation > 3,1.

Deux produits de l'invention ont fait l'objet d'une évaluation plus approfondie: il s'agit du dérivé 7 et

du dérivé 12 (base libre du dérivé 7 sous forme hydratée).

Le composé 7 a fait l'objet d'une étude de toxicité de 1 mois chez le rat et chez le singe Cette étude a montré que sa tolérance est parfaite jusqu'à la dose de 300 mg/kg/ jour. La toxicité du composé 12 est excellente: le DL 50 est supérieure à 8 g/kg chez la souris et chez le rat Chez le singe, il est parfaitement toléré jusqu'à la dose de

800 mg/kg.

Après administration orale du dérivé 7 à des groupes de 4 lapins à des doses de 2,5 à 50 mg/kg, on observe-une

augmentation de l'activité fibrinolytique du sang pro-

portionnelle à la dose administrée Cette augmentation

est, par exemple, de 3 fois, 90 minutes après l'adminis-

tration de 5 mg/kg.

Cet effet se manifeste lors d'administrations, répétées; ainsi, le traitement par 10 mg/kg, 2 fois par jour pendant 21 jours élève l'activité fibrinolytique du sang à une

valeur 3 fois supérieure à celle des témoins.

En perfusion intraveineuse du dérivé 12 à des doses de 3 ou de 5 mg/kg/10 min durant 2 heures, on observe une augmentation de 2,8 fois de l'activité fibrinolytique depuis 10 à 30 minutes après le début de la perfusion

jusqu'au moins 3 heures après la fin de la perfusion.

L'activité du composé 12 a également été mise en éviden-

ce chez le rat et le singe, après administration orale.

Enfin, chez l'homme, l'administration orale de 100 à 800 mg provoque une augmentation,proportionnelle à la

dose, de l'activité fibrinolytique du sang.

Pour l'administration des nouveaux composés de l'invention, la dose journalière sera de 50 mg à 2 g par voie orale et de 10 mg à 1 g par injection ou par perfusion intraveineuse Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes galéniques Les exemples qui suivent ne sont pas limitatifs et concernent les formulations

galéniques contenant un produit actif de l'invention dé-

signé par la lettre A et qui peut être, par exemple: l'acide 2,2,5triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique, 1-oxyde. 2,2,5-triméthyl-1,4thiazane-3-carboxylate d'éthyle, 1-oxyde.

acide 2,2,4,5-tétraméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique.

2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de 1-(piva-

loyloxy)éthyle, 1-oxyde.

2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de (octyloxy-

carbonyl) méthyle, 1-oxyde.

2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de 1-(éthyloxy-L

carbonyl)éthyle, 1-oxyde.

acide 5-butyl-2,2-diméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique.

acide 2,2-diméthyl-5-isopropyl-1,4-thiazane-3-carboxy-

1 lique.

acide 5-méthyl-2-phényi-1,4-thiazane-3-carbox-^ylique.

3-carboxy-2,2-diméthyi-1,4-thiazanie-5-acêtate d'éthyle. Gélules. A 50 mq Amidon Sta RX 100 mg Cellulose microcristalline 60, ag Lactose extra fin, cri staux 132, i 19 Silice colloidale 2 ïng Huile de ricin hydrogenée 6 mrg A 100 mg Phosphate bicalcique 95 mg Amidon glycolate sodique 32,5 mg Silice colloïdale 2 mg Stéarate de magnésie 0,5 rag Comprimés. A 500 o mg Manni tol 9:5 rni Polyvinylpyrr-olid"'one 27 m g Pclyéthylènegilyco I 6000, in puodre 8 mg A 33 O m g Amidon 60 ïmg Lactose 130 mg Ethylcellulose basse viscosité 20 mg Talc 5 mg Aérosil 1 mg Suppositoire. A a-tocophérol Witepsol H 15 (semi-glycéride)

Solutions injectables.

A Chlorure sodique Tampon acide citrique/citrate sodique ad p H eau pour injectables ad 1 ml: A Propylèneglycol Alcool éthylique eau pour injectables Gelule dosée à 100 mg du composé acétylsalicylique. mg 300 mg mg ad 1 ml A et 300 mg d'acide A acide acétylsalicylique éthylcellulose lactose aérosil stéarate de magnésie mg 300 mg mg mg 8 mg 8 mg Comprimé dosé à 300 mg du composé A et 50 mg de dipyridamol A 300 mg dipyridamol 50 mg hypromellose 25 mg amidon 100 mg stearate calcique 8 mg 500 mg mg 2600 mg mg 2,5 mg 4,8 Comprimé dosé à 200 mg du composé A et 100 mg de suloctidil. A 200 mg suloctidil 100 mg tween 80 8 mg éthylcellulose 22 mg lactose 40 mg amidon 71 mg stéarate de magnésie 9 mg

Claims (22)

REVENDICATIONS.

1 Dérivé de l'acide 1,4-thiazane-3-carboxylique de formule générale I

R 7 S R 1

R 2

R N C

R 5 I

dans laquelle R 1 et R 2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire

ou ramifié C 1, C 2, C 3 ou C 4 ou un noyau phényle, éven-

tuellement substitué par un atome d'halogène comme le

fluor, le chlore ou le brome, par un radical alkyle li-

néaire ou ramifié C 1, C 2, C 3 ou C 4 ou pa r un radical alkoxy linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3 ou C 4, R 1 et R 2 peuvent former avec l'atome de carbone voisin un cycloalkyle de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 atomes de carbone

dont un ou plusieurs atomes de carbone peuvent éventuel-

lement être remplacés par un atome de soufre, d'oxygène

ou par un groupe SO, SO 2 ou NR 8 dans lequel R 8 représen-

te de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié

C 1, C 2, C 3 ou C 4, un noyau phényle ou un groupe benzyle.

R 3 représente: un groupe hydroxyle un groupe OR 9 dans lequel R 9 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7, C 8, C 9, C 10, C 1 l, C 12 ou un groupe O-CH-COOR 1 ou un R 1 i

R 10

groupe OCH-OCOR 1 dans lequel R 10 représente de l'hydro-

R 10 Rl gène ou un radical alkyle C 1 ou C 2 et Rll représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7, C 8, C 9, C 10, C 1 l, C 12, R 1 un groupe NR 12 dans lequel R 12 et R 13, qui peuven t

être identiques ou différents, représentent de l'hydroge-

ne, un radical alkyle linaire ou ramifié C 1, C 2, C 3 ou C 4,

un groupe 3-phtalidyloxy cu un groupe 1-( 2,5-dioxo-

pyrrolidinyl)-l-éthoxy, R 4 représente un atome dthydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7 ou C 89 un groupe acyle linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 39 C 4, C 5, C 6, C 7 ou C 8 ou un groupe C'NH, R 3 et R 4 peuvent former avec les atomes de carbone et d'azote voisins un cycle hydantoîne,

R 5 et R 6, qui peuvent être identiques ou différents, re-

présentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou

ramifié C 1, C 2, C, 4, 5, C 6 CC ou C 8, un noyau phé-

nyle éventuellement substitué par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore eu le brome, pr un radical alkyle linéaire ou ramifié Cl 1 OU Cu ou Par un radical alkoxy linéaire ou ramifi,é C, COU C 4 Un

groupe CH 2 Co OR 14 dans lequel R 14 repr Osen'to de t 'lydrogé-

ne, un radical alkyle liné ire ou ramifié Ci, C 2 C 3 ou C 4, R 7 représente de l'hydrogêne, un radical alkyie linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3 ou C 4, un radical gem diméthyle ou un noyau phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, par un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3 ou C 4 ou par un radical alkoxy linéaire ou ramifié C 1, C 2, C 3 ou C 4, n peut avoir les valeurs O, i ou 2, si R 1, R 2, R 4 et R 7 représentent de l'hydrogène et si R 3 représente un groupe hydroxyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1-C 4, R 5 et R 6 ne représentent pas de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1-C 4 ou un noyau phényle, ainsi que les sels de ces composés formés avec des acides

et des bases pharmaceutiquement utilisables.

2 Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R 1 et R 2 qui peuvent

être identiques ou différents, représentent de l'hydrogè-

ne ou un groupe méthyle.

3 Dérivé suivant l'une ou l'autre des revendications

1 ou 2, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R 3 représente un groupe hydroxyle, un groupe OR 9 dans

lequel R 9 représente un radical alkyle linéaire ou rami-

fié C 1-C 4, un groupe OCH-COOR 1 i ou un groupe OCHOCOR 1 11 i

R 10 R 10

dans lequel R 10 représente de l'hydrogène ou un radical méthyle et R 1 l représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1-C 8

4 Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1

à 3, caractérisé en ce que, dans la formule générale I,

R 4 représente de l'hydrogène ou un radical méthyle.

5 Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1

à 4, caractérisé en ce que, dans la formule générale I,

R 5 et R 6, qui peuvent être identiques ou différents, re-

présentent de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou

ramifié C 1-C 4 ou un groupe CH 2 COOR 14 dans lequel R 14 re-

présente de ihydrogène ou un groupe alkyle C 1-C 2.

6 Dérivé suivant la revendication 5, caractérisé en ce

que, dans la formule générale I, R 5 représente de l'hydro-

gène et R 6 représente un groupe alkyle linéaire ou rami-

fié C 1-C 4

7 Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1

à 6, caractérisé en ce que, dans la formule générale I,

n a les valeurs 0 ou 1.

8 Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe formé par les composés acide 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane3-carboxylique, 1-oxyde, 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate d'éthyle, 1-oxyde, acide 2,2,4,5-tétraméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique,

2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de 1-(piva-

loyloxy)éthyle, 1-oxyde,

-2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de (octyl-

oxycarbonyl)méthyle, 1-oxyde,

2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de 1-(éthyl-

oxycarbonyl)éthyle, 1-oxyde, acide 5-butyl-2,2-diméthyl-1,4-thiazane-3carboxylique,

acide 2,2-diméthyl-5-isopropyl-1,4-thiazane-3-carbo-

xylique, acide 5-méthyl-2-phényl-1,4-thiazane-3-carboxylique,

3-carboxy-2,2,-diméthyl-1,4-thiazane-5-acétate d'éthyle.

9 Produits intermédiaires, notamment pour la préparation

des dérivés suivant l'une quelconque des revendications

précédentes, répondant aux formules II, III et VI:

-2509303

R 1,CO-R 3

R 2 CCH

\NH-R 4

2/ \

R 7 R 6

I I

CO-R 3

III dans lesquelles R 1, R 2, R 3, R 4, R 5,

significations données ci-dessus.

R 7 S R R

R 5 N CO-R 3

VI R 6, R 7 et N ont les Dérivé tel que décrit ci-dessus, notamment dans les

exemples donnés dans la description.

11 Procédé de préparation de dérivés d'acide 1,4-thiazane-

3-carboxylique et de ses sels, caractérisé en ce qu'on cy-

clise un composé de formule II, de formule III ou des

composés de formules IV et V, de manière à obtenir un compo-

sé répondant à la formule I:

1 -,COR 3

R 2 C -CH

(O)n-S NH-R 4 \C= C

R 7/ R 6

R c HCOR 3

R 2 C -CH

(O)n S NH-R 4

() \ C-_CR 5

R 7 R

I II I I y Y HS x R

R 7-HC C

l + R

R 5 C?

O CH COR 3

H 2 N/

V ' V

dans ces formules R 1 à R 7 et N ont les significations données ci-dessus, le produit intermédiaire résultant de la cyclisation étant alors soumis à une réduction de manière à obtenir le dérivé correspondant à la formule I, ce dernier ou le produit intermédiaire, ainsi que les dérivés de formule I obtenus à partir des composés de formules II et des formules IV et V étant éventuellement soumis à une oxydation, une alkylation ou une acylation

par le substituant R 4, ou une substitution de ce substi-

tuant R 4 par un groupe CONH 2 suivie d'une cyclisation avec le substituant R 3 lorsque ce dernier représente un

groupe hydroxyle, de manière à obtenir un groupe hydan-

toîne. 12 Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on cyclise en milieu basique un dérivé de formule II.

1 ^COR

R-C CH 3

2-_C

(O NH-R 4

(O)n_\ C/R 5

R R 6

7 R

I 13 Procéde suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on utilise une base organique ou minérale comme, par exemple, la triéthylamine, la N, N-diméthylaniline,la

pyridine, les hydroxydes de métaux alcalins ou l'hydro-

xyde d'ammonium. 14 Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on cyclise, en milieu basique ou déshydratant, un dérivé de formule III

R 1 /COR 3

R 2-C CH

( 0)n S NH-R 4 III

EH _ C R 5

I I

R 7 R 6

dans laquelle X représente un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode, un groupement hydroxyle ou un groupe facilement éliminable comme, par exemple, un

groupe tosyle ou mésyle.

Procédé suivant'la revendication 11, caractérisé en ce qu'un dérivé de 5, 6-dihydro-2 H-thiazine VI S R

R 7 R

R 2

R 5 N/ COR 3

VI

est réduit en 1,4-thiazane de formule I, suivi éventuel-

lement d'une oxydation pour l'obtention du sulfoxyde ou

de la sulfone correspondants.

16 Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé VI par réaction entre un dérivé de cystéine IV R Il

HS C CH COR 3

e i

R 2 NH 2

IV

et une o-halogénocétone YCH-COR 5 dans laquelle Y repré-

R 7 sente un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode. 17 Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que, pour la préparation d'un dérivé de la formule I dans laquelle R 4 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1-C 4 ou acyle linéaire ou ramifié C 1-C 4, on soumet, à une alkylation ou une acylation en milieu basique

une amine de formule I dans laquelle R 4 est de l'hydro-

gène, par un réactif R 4 Z dans lequel Z représente un ato-

me d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode ou un groupe aisément éliminable comme, par exemple, un groupe

tosyle ou mésyle.

18 Procédé suivant la revendication 11, caractérise en ce que, pour la préparation d'un dérivé de formule I dans laquelle R 4 représente un radical CONH 2, on fait réagir un dérivé de formule I, dans laquelle R 4 représente de l'hydrogène, avec un réactif de formule MNCO dans lequel M représente un cation monovalent comme les ions sodium,

potassium, lithium ou ammonium.

19 Procédé suivant la revendication 11,caractérisé en ce que, pour la préparation d'un dérivé de formule I, dans laquelle R 3 et R 4 forment avec les atomes de carbone

et d'azote voisins un cycle hydantoîne, on met un com-

posé de formule I, dans laquelle R 3 représente un-groupe hydroxyle et R 4 représente un groupe CONH 2, en milieu

acide en chauffant éventuellement.

Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que, pour la préparation d'un dérivé de formule I, dans laquelle N = 1 ou 2, on traite un dérivé de formule

I o N = O par un agent d'oxydation.

21 Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce qu'on réalise l'oxydation à n'importe quel stade de

l'élaboration du cycle 1,4-thiazane.

22 Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on transforme un dérivé de formule I dans laquelle

R 3 représente un groupe hydroxyle en un dérivé dans le-

quel R 3 représente un groupe OR 9, OCHCOOR 1 l ou OCHOCOR 1,

R 10 R 10

par estérification.

23 Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on transforme un dérivé de formule I dans laquelle R 3 représente un groupe hydroxyle, un groupe OR 9,

OCHCOOR 11 ou OCHOCO Rl en un dérivé dans lequel R 3 re-

R 10 R 10

présente un groupe NI' par amidation.

R 13 24 Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en

ce qu'un dérivé de formule I dans laquelle R 3 représen-

te un groupe OR 9, OCHCOO Rl ou OCHOCOR 1 est transformé Ro 10 R Io en dérivé dans lequel R 3 représente un groupe hydroxyle /R

ou un groupe N\ 12 par hydrolyse ou aminolyse.

R 13 25 Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'un dérivé de formule I dans laquelle R 3 représente

/ R 12

un groupe NI 12 est transformé en un dérivé dans lequel R 13 R 3 représente un groupe hydroxyle ou un groupe OR 9,

OCHCOO Rl ou OCHOCOR 1 l par hydrolyse ou alcoolyse.

Rio R 10

26 Procédé de préparation de dérivés d'acide 1,4-thiazane-

3-carboxylique et de ses sels, tel que décrit ci-dessus,

notamment dans les exemples donnés dans la description.

27 Composition pharmaceutique notamment pour le traite-

ment et la prévention de certaines affections de l'appa-

reil circulatoire, comme les thromboses veineuses ou arté-

rielles, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des composés de formule I ou un de ses sels, associé à un des excipients pharmaceutiques apprcpriés ou èvenitelement à d'autres agents thérapeutiques tels que des anto:ëg 9 nts

plaquettaires.

28 Composition suivant la revendication 27, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dragées, granulés,

tablettes, capsules, solutions, sirops, émulsions ou sus-

pensions contenant des additifs ou excipients classiques

en pharmacie galénique.

29 Composition suivant les revendications 27 ou 28, ca-

ractérisé en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés suivant la formule I en solution, notamment dans de l'eau

stérile ou dans l'huile d'arachide ou l'oléate d'éthyle.