MC1347A1

MC1347A1 - Derives de pyridazopyridazine

Info

Publication number: MC1347A1
Application number: MC801470A
Authority: MC
Inventors: C Hassall; C Moody
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-09-19
Filing date: 1980-09-16
Publication date: 1981-06-22
Also published as: NO802771L; HU181741B; PT71812B; AR227896A1; EP0025941B1; PT71812A; US4341781A; DE3062972D1; PH15625A; IL61040A0; GR70210B; DK395880A; FI802940A7; EP0025941A1; AU6235780A

Description

\

: »■

-1-

La présente invention concerne des dérivés de pyridazopyridazine. Plus particulièrement, elle concerne des dérivés de pyridazopyridazine, un procédé pour leur préparation, des préparations pharmaceutiques contenant ces dérivés et l'utilisation de ces dérivés.

Les dérivés de pyridazopyridazine fournis par la présente invention sont des composés de formule générale

0 E5

E

15 B1

1

dans laquelle l'un des symboles R et E représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et 20 l'autre symbole représente un groupe de formule

-(A)n-Y (i)

dans laquelle A représente un groupe méthylène, éthy-lène ou propylène qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur, Y représente un groupe mercapto, 25 (alcanoyl inférieur)thio, aroylthio ou aryl-(alcoyl inférieur)thio et n représente zéro ou 1, E représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou amino, E^. représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou aryle et les lignes formées de 30 tirets indiquent des liaisons éventuelles,

et les sels des acides de formule I avec des bases pharmaceutiquement acceptables.

5

10

Telle qu'utilisée dans la présente description, l'expression "alcoyle inférieur", isolément ou en combinaison, désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui contient de préférence de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle et hexyle). L'expression "alcoxy inférieur" désigne un groupe alcoxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui contient de préférence de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc). La portion alca-noyle inférieur d'un groupe (alcanoyl inférieur)thio est dérivée d'un acide alcanoïque à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui contient de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide valérique, l'acide pivalique, etc., des exemples de groupes (alcanoyl inférieur)thio étant ainsi les groupes acétylthio, propionylthio, etc. La portion aroyle d'un groupe aroylthio est dérivée d'un acide carboxylique aromatique comme l'acide benzoïque, etc. Le terme "aryle", isolément ou en combinaison, désigne le groupe phényle ou un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, tri fluor ométhyle , etco Un exemple d'un groupe aryl-(alcoyl inférieur)thio est le groupe benzylthio. Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.

Une classe préférée de composés de formule I comprend ceux dans lesquels R représente un atome d'hy-

si drogène, R représente un groupe de formule (i) ci-

p dessus, R représente un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène et une liaison simple est présente dans la position 7,8. En

ce qui concerne le groupe de formule (i), cette formule représente, de préférence le groupe mercaptométhy-le ou un groupe (alcanoyl inférieur)thiométhyle comme le groupe acétylthiométhyle.

Des composés particulièrement préférés de formule I ci-dessus sont les suivants :

8-(acétylthio)méthyl-octahydro-6,9-dioxo-pyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylate de méthyle racémique et acide 8-(mercaptométhyl)-octahydro-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazine-1-carboxylique racémique.

D'autres exemples de composés préférés de formule I ci-dessus sont les suivants :

8-(acétylthio)méthyl-octahydr0-6,9-dioxo-pyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylate de tert-butyie racémique,

acide 8-(acétylthio)méthyl-octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique racémique,

8-(acétylthio)méthyl-1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazine-1-carboxylate de méthyle racémique,

acide 8-(mercaptométhyl)-1,4,6,8,9-hexa-hydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique racémique,

(+)-8-(acé ty1thi o)méthyl-1,4,6,7,8,9-hexa-hydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylate de méthyle,

(-)-8-(acétylthio)méthyl-1,4,6,7,8,9-hexa-hydro-6,9-di oxopyridaz o[1,2-a]pyri dazi ne-1-c arb oxy-late de méthyle et acide (-)-8-(mercaptométhyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique .

-4-

10

Selon le procédé fourni par la présente invention, les dérivés de pyridazopyridazine ci-dessus (c'est-à-dire les composés de formule I ci-dessus et les sels des acides de formule I avec des bases phar-maceutiquement acceptables) sont préparés comme suit:

(a) pour la préparation d'un composé de

2

formule I dans laquelle R représente un groupe alcoxy inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène et des liaisons simples sont présentes dans les positions 2,3 et 7jS, en cyclisant un composé de formule générale

15

II

COR'

20

23

30

dans laquelle R et R ont la signification indiquée plus haut, R^ représente un atome d'hydrogène ou un

20

groupe alcoyle inférieur et R représente un groupe alcoxy inférieur, ou

(b) pour la préparation d'un composé de for-2

mule I dans laquelle R représente un groupe hydroxy, R^ représente un atome d'hydrogène et une liaison simple est présente dans la position 2,3, en faisant réagir le composé de formule

III

COOH

35 avec un anhydride de formule générale

-5-

0

TV

10

15

20

- j ^

dans laquelle E, R et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée plus haut, ou

(c) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle une double liaison est présente dans la position 2,3, en faisant réagir un composé de formule générale

0

25

dans laquelle E, E et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée plus haut, dans des conditions oxydantes, avec un composé de formule générale

E5

30

COE

Via

P ^

dans laquelle E et E*^ ont la signification indiquée

35 plus haut, ou

-6-

10

1-5

20

25

30

35

(d) pour la préparation d'un composé de for-

2

mule I dans laquelle R représente un groupe hydroxy et une double liaison est présente dans la position 2,3, en çxydant un composé de formule générale

0

R*

xviii ch2oh

13 /•

dans laquelle R, R , R et la ligne formee de tirets ont la signification indiquée plus haut, ou

(e) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle Y dans le groupe de formule (i) représente un groupe (alcanoyl inférieur)thio, aroyl-thio ou aryl-(alcoyl inférieur)thio, en faisant réagir un composé de formule générale

>3

VII

2 3

dans laquelle R et R et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée plus haut et un des

10

symboles R et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et l'autre symbole représente un groupe de formule

-(A)n-X

(ii)

dans laquelle A et n ont la signification indiquée plus haut et X représente un atome d'halogène, avec un

-7-

composé de formule générale

E6-SH VIII

6

dans laquelle R représente un groupe alcanoyle inférieur, aroyle ou aryl-(alcoyle inférieur), ou 5 (f) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle Y dans le groupe de formule (i) représente un groupe mercapto, en éliminant le groupe alcanoyle inférieur, aroyle ou aryl(alcoyle inférieur)d'un composé correspondant de formule I 10 dans laquelle Y représente un groupe (alcanoyl inférieur) thio, aroylthio ou aryl-(alcoyl inférieur)thio,

ou

(g) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène,

A

15 R représente un groupe de formule (i) dans laquelle

A représente un groupe méthylène, Y représente un groupe (alcanoyl inférieur)thio ou aroylthio et n re-2

présente 1, R représente un groupe alcoxy inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène et des liaisons 20 simples sont présentes dans les positions 2,3 et 7,8, . en cyclisant un composé de formule générale

25

ix

20

30 dans laquelle R a la signification indiquée plus

A

haut et Y représente un groupe (alcanoyl inférieur)-thio ou aroylthio, ou

(h) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydro-

A

35 gène, R représente un groupe de formule (i) dans la

-8-

10

quelle A représente un groupe méthylène, X représente un groupe (alcanoyl inférieur)thio ou aroylthio et n représente 1, E représente un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur et une liaison simple est présente dans la position 7,8, en faisant réagir un composé de formule générale

>3

x

3

15 dans laquelle E et la ligne formée de tirets ont la

21

signification indiquée plus haut et R représente un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, avec un composé

g de formule VIII dans laquelle E représente un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle, ou 20 (i) pour la préparation d'un composé de for-

p mule I dans laquelle E représente un groupe alcoxy inférieur ou amino, en estérifiant ou en amidant un

2

composé correspondant de formule I dans laquelle E représente un groupe hydroxy, ou 25 (j) pour la préparation d'un composé de for-

p mule I dans laquelle E représente un groupe hydroxy,

en traitant un composé correspondant de formule I dans p laquelle E représente un groupe alcoxy inférieur avec un acide ou une base, ou 30 (k) si on le désire, en séparant un mélange de diastéréo-isomères obtenu de façon à obtenir les racémates des diastéréo-isomères, et/ou

Cl) si on le désire, en dédoublant un racé-mate obtenu de manière à obtenir les deux antipodes, 35 et/ou

-9-

(m) si on le désire, en transformant un acide de formule I en un sel avec une base pharmaceu-tiquement acceptable.

La manière dont la cyclisation d'un composé

5 de formule II est effectuée selon le mode de mise en oeuvre (a) du procédé dépend de la nature de r\ Quand

R représente un atome d'hydrogène, la cyclisation comprend une déshydratation et c'elle-ci peut être effectuée d'une manière en elle-même connue; par

10 exemple, en utilisant du pentachlorure de phosphore en présence d'un solvant organique inerte comme du diméthylformamide à une basse température (par exemple

à 0°C environ), cela étant suivi d'un traitement par une base organique tertiaire comme la pyridine au voi-

15 sinage de la température ambiante. Par ailleurs, quand 4-

R dans le composé de formule II reorésente un groupe alcoyle inférieur, la cyclisation comprend l'élimina-, tion des éléments de l'alcanol inférieur R -OH correspondant des composés. Cette cyclisation peut aussi 20 être effectuée d'une manière en elle-même connue; par exemple par chauffage en présence d'un acide organique approprié comme l'acide acétique.

i}.

Les composés de formule II dans laquelle R représente un atome d'hydrogène sont de préférence 25 utilisés dans le procédé in situ, c'est-à-dire sans être isolés du milieu dans lequel ils sont préparés.

La réaction du composé de formule III, c'est-à-dire de l'acide pipérazique, avec un anhydride de formule XV selon le mode de mise^n oeuvre (b) du pro-30 cédé peut être conduite, par exemple, en chauffant les corps en réaction ensemble en présence d'un acide. Dans un mode de mise en oeuvre préféré, l'acide qu'on utilise est de l'acide chlorhydrique dilué et le chauffage est effectué à la température de reflux du mélan-35 ge réactionnel.

-10-

La réaction d'un composé de formule V avec un composé de formule Via selon le mode de mise en oeuvre (c) du procédé est conduite dans des conditions oxydantes qui peuvent très bien être obtenues en incluant un agent oxydant comme du tétra-acétate de plomb, de l'hypochlorite de tert-butyle, etc, dans le mélange réactionnel. La réaction est conduite de manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte, des exemples de tels solvants étant des hydrocarbures aromatiques (par exemple benzène, toluène, etc), des hydrocarbures halogénés (par exemple di-chlorométhane, chloroforme, chlorobenzène, etc), des di(alcoyl inférieur)cétones (par exemple acétone, méthyléthylcétone, etc), des éthers (par exemple oxyde d'éthyle, dioxanne, tétrahydrofuranne, etc), l'acéto-nitrile, l'acétate d'éthyle, etc. La réaction peut être conduite à une température comprise entre -80°C environ et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence à la température ambiante environ.

L'oxydation d'un composé de formule XVIII selon le mode de mise en oeuvre (d) du procédé est effectuée d'une manière en elle-même connue dans des conditions oxydantes qui sont utilisées de manière appropriée pour l'oxydation d'alcools afin de former les acides carboxyliques correspondants (par exemple en utilisant un agent oxydant chromique).

La réaction d'un composé de formule VII avec un composé de formule VIII selon le mode de mise en oeuvre (e) du procédé est conduite de préférence en présence d'une base et dans un solvant inerte. Parmi les bases qui peuvent être utilisées, se trouvent des hydroxydes de métaux alcalins (par exemple hydro-xyde de sodium et hydroxyde de potassium), des hydrures de métaux alcalins (par exemple hydrure de sodium et hydrure de potassium), des alcoolates inférieurs de

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métaux alcalins (par exemple méthylate de sodium, éthylate de sodium, etc) et des carbonates de métaux alcalins (par exemple carbonate de sodium et carbonate de potassium). Quand R^ dans le composé de formule 5 VIII représente un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle, des solvants utilisables sont des di(alcoyl inférieur)cétones (par exemple l'acétone) et le dimé-thylformamide, ou, quand un carbonate de métal alcalin est utilisé en tant que base, un mélange d'eau et 10' d'un hydrocarbure chloré par exemple de chlorure de méthylène) ou un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. Quand R^ dans le composé de formule VIII représente un groupe aryl-(alcoyle inférieur), des solvants utilisables sont l'eau, le diméthylformamide, etc. Il peut 15 être commode d'utiliser un composé de formule VIII dans lequel R représente un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle sous la forme d'un sel de métal alcalin (par exemple le sel de potassium) et de conduire la réaction en présence d'une quantité catalytique d'un io-20 dure de métal alcalin (par exemple d'iodure de potassium). La réaction d'un composé de formule VII avec un composé de formule VIII peut être conduite à une température comprise entre 10°C environ et la température de reflux du mélange réactionnel. Il est préféré de 25 conduire la réaction à la température de reflux du mélange réactionnel.

Le clivage selon le mode de mise en oeuvre (f) du procédé peut être effectué d'une manière en elle-même connue ; la méthode particulière de clivage 30 dépend de la nature du groupe à éliminer. Par exemple, quand un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle doit être éliminé, on peut effectuer le clivage en utilisant un hydroxyde de métal alcalin aqueux (par exemple de 1'hydroxyde de sodium aqueux ou de 1'hydroxyde de 35 potassium aqueux), une solution aqueuse d'ammoniac ou

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un alcanol inférieur (par exemple du méthanol) en présence de l'alcoolate inférieur de métal alcalin correspondant (par exemple du méthylate de sodium). I/'utilisation d'une solution aqueuse d'ammoniac est préférée. Ou encore, par exemple, quand un groupe aryl-(alcoyle inférieur) doit être éliminé, on peut effectuer le clivage en utilisant du sodium dans de l'ammoniac liquide.

La cyclisation d'un composé de formule IX selon le mode de mise en oeuvre (g) du procédé comprend une déshydratation qui peut être effectuée d'une manière en elle-même connue; par exemple en utilisant du pentachlorure de phosphore en présence d'un solvant organique inerte comme du tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0°C environ et la température ambiante environ. Les composés de formule IX sont de préférence cyclisés in situ.

Selon le mode de mise en oeuvre (h) du procédé, un composé de formule X est mis à réagir avec un composé de formule VIII dans laquelle R^ représente un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle. On peut conduire cette'réaction en abandonnant simplement un mélange d'un composé de formule X et d'un composé de formule VIII au voisinage de la température ambiante.

L'estérification ou l'amidation d'un composé

p de formule I dans laquelle R représente un groupe alcoxy inférieur ou amino selon le mode de mise en oeuvre (i) du procédé peut être effectuée d'une manière en elle-même connue. Par exemple, on peut effectuer 1'estérification en faisant réagir un composé de o

formule I dans laquelle R représente un groupe hydroxy avec un alcanol inférieur (par exemple méthanol, éthanol, etc) en présence d'un acide approprié (par exemple un acide minéral comme l'acide chlorhydrique) ou avec un diazo-alcane approprié (par exemple le

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diazométhane). En variante, un composé de formule I dans laquelle R représente un groupe hydroxy peut d'abord être transformé d'une manière en elle-même connue (par exemple par traitement par un agent de 5 chloration comme du chlorure de thionyle, du tri-chlorure de phosphore ou du pentachlorure de phosphore) en un chlorure d'acide correspondant qui est ensuite mis à réagir, également .d'une manière en elle-même connue, avec un alcanol inférieur. On peut

10 aussi obtenir un ester de tert-butyle en faisant réa-

p gir un composé de formule I dans laquelle R représente un groupe hydroxy avec de l1isobutène en présence d'acide sulfurique. On peut obtenir un amide, par exemple, en traitant un chlorure d'acide mentionné 15 ci-dessus par l'ammoniac d'une manière classique.

Selon le mode de mise en oeuvre (j) du pro-cédé, un composé de formule I dans laquelle R représente un groupe alcoxy inférieur est transformé en un composé de formule I dans laquelle R représente un 20 groupe hydroxy. Cela peut s'effectuer d'une manière en elle-même connue; par exemple par traitement par un hydroxyde de métal alcalin comme de 1'hydroxyde de sodium ou de l'hydroxyde de potassium, commodément à une température comprise entre la température am-25 biante et le point d'ébullition du mélange, ou, quand le groupe alcoxy inférieur R est le groupe tert-butoxy, par traitement par un acide anhydre.

Les composés de formule I contiennent un centre asymétrique à la position 1 et peuvent donc 30 exister sous une forme racémique ou une forme optiquement active. Les composés de formule I qui contiennent plus d'un centre asymétrique peuvent exister sous diverses formes diastéréoisomères. On comprendra que la présente invention englobe tous les stéréo-35 isomères possibles des composés de formule I et tous

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les mélanges de diastéréoisomères et racémates possibles, aussi bien que la séparation des mélanges de diastéréoisomères et le dédoublement des racémates qui peuvent être effectués selon des méthodes en elles-5 mêmes connues.

formés en sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables selon le mode de mise .en oeuvre (m) du présent procédé. Ainsi, par exemple, les acides de for-.10 mule I peuvent être transformés en sels par traitement par des hydroxydes de métaux alcalins (par exemple hydroxyde de sodium et hydroxyde de potassium), des hydroxydes de métaux alcalino-terreux (par exemple hydroxyde de calcium et hydroxyde de magnésium), des 15 bases organiques (par exemple dicyclohexylamine, etc), des amino-acides basiques (par exemple lysine et arginine), etc.

dessus sont nouvelles et peuvent être préparées, par 20 exemple, en transformant l'acide N-benzyloxycarbonyl-pipérazique de formule dans laquelle Z représente un groupe benzyloxycarbo-nyle, en un ester d'alcoyle inférieur de cet acide de 30 formule générale

Les acides de formule I peuvent être trans-

Les matières de départ de formule II ci

25

xi

35

xii

-15-

20

dans laquelle R et Z ont la signification donnée plus haut, en faisant réagir cet ester d'alcoyle inférieur avec un chlorure d'acide de formule générale

XIII

dans laquelle R et R ont la signification donnée plus 4*1

haut et R représente un groupe alcoxy inférieur ou benzyloxy, et en éliminant le groupe benzyloxycarbo-nyle représenté par Z dans le composé résultant de f ormule gé né rale

XIV

'j ^

dans laquelle R et R ont la signification indiquée plus haut.

La transformation de l'acide îi-benzoyloxy-carbonylpipérazique de formule XI en un ester d'alcoyle inférieur de formule XII peut être effectuée d'une manière en elle-même connue pour la transformation d'acides carboxyliques en esters d'acide carboxylique. De préférence, on transforme l'acide N-benzyloxycarbonyl-pipérazique en l'ester de méthyle en utilisant du diazométhane•

S

-16-

La réaction d'un ester d'alcoyle inférieur de formule XII avec un acide de formule XIII peut être effectuée dans les conditions d'une réaction de Schotten-Baumann. Ainsi, par exemple, un ester d'alcoyle inférieur, de préférence l'ester de méthyle, de formule XII peut être mis à réagir avec un chlorure d'acide de formule XIII dans un solvant organique inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné comme du dichlorométhane) en présence d'hydroxyde de sodium dilué au voisinage de la température ambiante.

L'élimination du groupe benzyloxycarbonyle représenté par Z dans un composé de formule XIV est effectuée d'une manière en elle-même connue; par exemple par traitement par l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial au voisinage de la température ambiante. Un groupe benzyloxy représenté par

IlA

R est transforme en un groupe hydroxy durant cette hydrolyse.

Les chlorures d'acide de formule XIII,

dans la mesure où ils ne sont pas connus, peuvent être préparés, par exemple, de la manière décrite dans les exemples suivants ou d'une manière analogue.

Les matières de départ de formules III, IV, Via et VIII ci-dessus et VIb ci-après sont connues ou peuvent être préparées d'une manière analogue aux composés connus.

Les matières de départ de formule V ci-dessus peuvent être préparées, par exemple, en faisant réagir un composé de formule IV ci-dessus avec l'hy-drazine.

Les matières de départ de formule XVIII ci-dessus sont nouvelles et peuvent être préparées, par exemple, d'une manière analogue à celle décrite plus haut à propos du mode de mise en oeuvre (c) du procédé en utilisant un composé de formule V ci-dessus et

-17-

un compose de formule générale

VIb ch2oh

10 dans laquelle a la.signification indiquée plus haut

Les matières de départ de formule VII ci-

dessus sont nouvelles et peuvent être préparées, par exemple, d'une manière analogue à celle décrite plus haut à propos des modes de mise en oeuvre (a), (b) et 15 (c) du procédé en utilisant des matières de départ correspondant aux formules II, IV et V, respectivement, mais dans lesquelles le groupe de formule (i) est remplacé parun groupe de formule (ii) ci-dessus. Un composé de formule VII ainsi préparé dans lequel 20 une double liaison est présente dans la position 2,3 peut, si on le désire, être hydrogéné catalytiquement pour donner un composé correspondant de formule VII dans lequel une liaison simple est présente dans la position 2,3* Des catalyseurs utilisables sont des 25 catalyseurs à base de métaux nobles tels;que, par exemple, le palladium, le platine, le ruthénium, le rhodium et le nickel de Raney. Le catalyseur peut être déposé sur une matière de support appropriée (par exemple palladium-sur-carbone, rhodium-sur-alumine, 30 etc). L'hydrogénation catalytique peut être effectuée dans un solvant, organique inerte classique tel que, par exemple, un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène, toluène, xylène, etc), un alcanol inférieur (par exemple méthanol, éthanol, etc) ou un éther (par 33 exemple dioxanne, etc). L'hydrogénation catalytique

-18-

est conduite avantageusement à la température ambiante et à la pression atmosphérique.

Les matières de départ de formule IX ci-dessus sont nouvelles et peuvent être préparées, par exemple, en éliminant le groupe benzyloxycarbonyle d'un ester d1alcoyle inférieur de formule XII ci-des-sus, en faisant réagir le composé résultant de formule générale

10

HN

XV

COR'

20

15 dans laquelle R a la signification indiquée plus haut, avec l'anhydride itaconique et en faisant réagir le composé résultant de formule générale

20

25

30

35

XVI

20

dans laquelle R a la signification indiquée plus haut, avec un composé de formule VIII ci-dessus dans laquelle R représente un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle.

L'élimination du groupe benzyloxycarbonyle d'un ester d'alcoyle inférieur de formule XII peut être effectuée d'une manière en elle-même connue; par exemple en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que palladium-sur-carbone.

La réaction d'un composé de formule XV avec

S

f

-19-

10

l'anhydride itaconique est conduite de manière appropriée dans un solvant organique inerte (par exemple un éther comme le dioxanne) et à une température voisine de la température ambiante.

La réaction d'un composé de formule XVI avec un composé de formule VIII dans laquelle E^ représente un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle peut être conduite d'une manière analogue à celle décrite plus haut à propos du mode de mise en oeuvre (h) du procédé selon l'invention.

Les matières de départ de formule X ci-dessus sont nouvelles et peuvent être préparées, par exemple, en faisant réagir un composé de formule générale

15

20

0

R-

XVII

5 21

dans laquelle E , E et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée plus haut, avec une 25 triaryl phosphine et en traitant le produit de réaction obtenu avec du'formaldéhyde.

La réaction d'un composé de formule XVII avec une triaryl phosphine, de préférence la triphényl phosphine, peut être conduite d'une manière générale-30 ment connue. Par exemple, la réaction peut être conduite au voisinage de la température ambiante en présence d'un acide approprié comme l'acide acétique.

Le traitement du produit de réaction par le formaldéhyde est effectué commodément en utilisant une 35 solution de formaldéhyde dans de l'eau contenant une

-20-

petite quantité de méthanol. Avantageusement, ce traitement est effectué au voisinage de la température ambiante.

5 nouveaux. Les composés de-formule XVII dans lesquels une double liaison est présente dans la position 2,3 peuvent être préparés,par exemple, en faisant réagir la 3,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyridazine ouT de préférence, un sel de métal alcalin de ce composé comme . 10 le sel de potassium, dans des conditions oxydantes, avec un composé de formule Via ou VIb ci-dessus et, quand un produit qui' contient un groupe hydroxyméthyle dans la position 1 est obtenu, en transformant ce groupe en un groupe carboxy d'une manière en elle-15 même connue.

La réaction mentionnée ci-dessus de la 3,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyridazine ou d'un sel de métal alcaiin de ce composé avec un composé de formule Via ou VIb et la transformation ultérieure d'un groupe 20 hydroxyméthyle qui peut être présent dans le produit de réaction en un groupe carboxy peuvent être conduites essentiellement de la même manière que celle décrite plus haut à propos des modes de mise en oeuvre (c) et (d) du procédé selon la présente invention. 25 Les composés de formule XVII ci-dessus dans lesquels une liaison simple est présente dans la position 2,3 peuvent être préparés, par exemple, en hydro-génant catalytiquement un composé correspondant de formule XVII dans lequel une double liaison est pré-30 sente dans la position 2,3 d'une manière analogue à celle décrite plus haut à propos de l'hydrogénation catalytique d'un composé de formule VII dans lequel une double liaison est présente dans la position 2,3.

Le composé de formule XVII ci-dessus dans

21 * 3

35 lequel R représente un groupe hydroxy et R repré-

Les composés de formule XVII ci-dessus sont

-21-

sente un atome d'hydrogène peut aussi être préparé, par exemple, en faisant réagir l'acide pipérazique de formule III ci-dessus avec l'anhydride maléique. Cette réaction peut être conduite essentiellement de la même manière que celle décrite plus haut à propos du mode de mise en oeuvre (b) du procédé selon la présente invention.

Les composés de formule XVII dans laquelle

21

E représente un groupe alcoxy inférieur peuvent être transformés en composés correspondants de formule

21

XVII dans laquelle E représente un groupe hydroxy d'une manière analogue à celle décrite plus haut à propos du mode de mise en oeuvre (j) du procédé selon la présente invention.

De plus, les composés de formule XVII dans

2 A ^

laquelle E représente un groupe hydroxy peuvent être estérifiés d'une manière analogue à celle décrite à

propos du mode de mise en oeuvre (i) du procédé selon la présente invention pour donner un composé correspon-

21

dant de formule XVII dans laquelle R représente un groupe alcoxy inférieur.

Les composés des formules II, VII, IX, X, XVII et XVIII ci-dessus font aussi partie de la présente invention. En plus du fait que ce sont des produits intermédiaires utiles dans le procédé selon la présente invention, les composés de formule XVII dans 21

laquelle E représente un groupe hydroxy ont une activité pharmacologique similaire à celle décrite ci-après à propos des dérivés de pyridazopyridazine fournis par l'invention et peuvent être utilisés comme •- médicaments de la même manière et aux mêmes doses que décrit ci-après à propos de ces dérivés de pyridazopyridazine .

Les dérivés de pyridazopyridazine fournis par la présente invention sont utiles comme agents

-22-

antihypertensifs. Ils inhibent l'enzyme transformant 1'angiotensine (ACE) qui cause la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II et sont donc utiles pour réduire ou atténuer l'hypertension en relation avec l'angiotensine.

L'activité des présents dérivés de pyridazopyridazine pour inhiber in vitro l'enzyme transformant l'angiotensine peut être déterminée par l'essai suivant.

La méthode utilisée est basée sur la méthode de Cushman et Cheung (Biochem. Pharmacol., 20, 1637-1648) incorporant les modifications introduites par Hayakari et autres (Anal. Biochem., 84, 361-369). Le substrat (hippuryl-histidyl-leucine, 2mM) est mis à incuber avec l'enzyme transformant l'angiotensine en présence ou en l'absence de diverses concentrations de la substance essayée dans un tampon phosphate de potassium (pH 8,3; 100 mM) contenant du chlorure de sodium (300 mM) pendant 23 minutes à 37°C (quantité totale 300jol). On arrête la réaction par l'addition de 3 cm^ de tampon phosphate de potassium (pH 8,3 ; 200 mM) à 0?C. On ajoute de la 2,4,6-trichloro-s-triazine (3 %) dans 1,5 cm de dioxanne et on agite le mélange Jusqu'à développement complet du chromo-phore jaune. On centrifuge ensuite les échantillons pour éliminer tout précipité qui s'est formé. Le chromophore jaune formé par la réaction de la 2,4,6-trichloro-s-triazine avec l'acide hippurique libre . est mesuré spectrophotométriquement à 382 nm. Les concentrations ICcjq sont définies comme la concentration de la substance essayée qui réduit de 50 % le clivage de 1'hippuryl-histidyl-leucine par l'enzyme transformant l'angiotensine dans les conditions mentionnées ci-dessus.

Dans l'essai ci-dessus, l'acide 8-(mercapto-

-23-

méthyl)-octahydro-6,9~dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique racémique présente une concentration IC50 (M) de 6,25 x 10~8.

Les dérivés de pyridazopyridazine fournis 5 par la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments sous la forme de préparations pharmaceu- . tiques qui les contiennent en association avec un véhicule pharmaceutique compatible. Ce véhicule peut être une matière organique ou inorganique convenable 10 pour l'administration entérique (par exemple orale) ou parentérale, des exemples de tels véhicules étant l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huile végétales, des polyalcoylène-glycols, du pétro-15 latum, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent

être présentées sous une forme solide (par exemple des comprimés, des dragées, des suppositoires ou des capsules.) ou sous une forme liquide (par exemple des solutions, des suspensions ou des émulsions). Les 20 préparations pharmaceutiques peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques normales telles qu'une stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants tels que des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels pour 25 faire varier la pression osmotique ou des tampons. Les préparations pharmaceutiques peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.

Les dérivés de pyridazopyridazine fournis par la présente invention peuvent être administrés à 30 des adultes à une dose journalière comprise entre

0,1 et 100 mg environ, de préférence entre 1 et 50 mg environ, par kilogramme de poids du corps. La dose journalière peut être administrée en une seule fois ou en doses divisées. On comprendra que la plage de 35 doses mentionnée ci-dessus est donnée seulement à

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titre d'exemple et qu'elle peut varier vers le haut ou vers le bas suivant des facteurs tels que la sévérité de l'indication que l'on traite et l'état du patient, comme déterminé par le médecin traitant.

Les exemples suivants illustrent le procédé fourni par la présente invention :

Exemple 1

(A) On met en suspension 18,0 g (0,068 mole)

d1acide 1-benzyloxycarbonylpipérazique racémique dans 3

450 cm d'oxyde d'éthyle anhydre et on traite la suspension avec une solution de diazométhane dans de l'oxyde d'éthyle (0,1 mole, environ). On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, on le lave avec trois portions de 100 cm^ de solution à 10 % de carbonate de sodium et 100 cm^ d'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir 18,15 g (96 d'ester de méthyle d'acide 1-benzyl-oxycarbonylpipérazique racémique sous la forme d'une huile brunâtre.

(B) On chauffe ensemble 56 g (0,5 mole) d'anhydride itaconique et 54 g (0,5 mole) d'alcool benzylique au bain-marie bouillant pendant 2 heures. Le mélange cristallise au refroidissement. Le produit est recristallisé à partir de toluène/éther de pétrole pour donner 74,22 g (67 %) d'itaconate de monobenzyle d'un point de fusion de 77-82°C.

On chauffe•ensemble au reflux 20 g (0,091 mole) d'itaconate de monobenzyle et 9,5 cm (0,13 mole) d'acide thioacétique pendant 3 heures. L'acide thio-acétique en excès est éliminé par évaporation pour donner de l'hydrogénosuccinate de 1-benzyl-3-(acétyl-thiométhyle).

On dissout l'acide ci-dessus dans de l'oxyde d'éthyle anhydre", on refroidit la solution dans de la glace et on la traite par du pentachlorure de phos-

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phore pour obtenir le chlorure d'acide correspondant.

(C) 15,99 g (0,0575 mole) d'ester de méthyle d'acide 1-benzyloxycarbonylpipérazique racémique (préparé comme décrit dans le paragraphe (A)] sont dissous

5 dans 350 cm de dichlorométhane et la solution est agitée rapidement à la température ambiante. Simultanément,, par des entonnoirs à robinet séparés, on ajoute goutte à goutte en une période de 15 minutes une solution du chlorure d'acide [préparé comme décrit 10 dans le paragraphe (B)J dans 130 cm^ de dichlorométhane

7

et une solution 0,5M d'hydroxyde de sodium (137 cm ; 0,068 mole). Après achèvement de l'addition, on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On sépare ensuite les couches. La couche organique 15 est lavée avec 200 cm^ de solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner 31,34 g d'une huile brune. On chromâtographie cette huile sur du gel de silice en utilisant un mélange oxyde d'éthyle/hexane (4:1) 20 comme éluant, pour obtenir les deux diastéréoisomères du 1-benzyl-3-méthyl-2-[2-(acétylthio)méthyl]-3-

benzyloxycarbonyl)propionyl-hexahydro-1,3-pyridazine-dicarboxylate racémique. Le diastéréoisomère A présente une valeur de de 0,6 et le diastéréoisomère B pré-25 sente une valeur de E^ de 0,5» La production totale est de 20,21 g (63 #)•

(D) On dissout 11,16 g (0,02 mole) de dia-

x 3

stéréoisomère A dans 25 cm d'acide acétique glacial.

3

On traite la solution avec 76 cm d'acide bromhydrique 30 à 45 % dans l'acide acétique et le mélange résultant est abandonné à la température ambiante pendant 1,25 heure. On évapore ensuite le mélange et on dissout le résidu dans 125 cm de diméthylformamide et on refroidit la solution à 0°C. On ajoute 4,47 g (0,021 35 mole) de pentachlorure de phosphore et on agite le mé

-26-

lange a 0°C pendant 50 minutes et a la température

3

ambiante pendant 2 heures. On ajoute 25 cm de pyri-dine et on agite le mélange pendant encore 2 heures.

On évapore la solution, on dissout le résidu dans 3

• 5 600 cm d'acétate d'éthyle et on lave la solution

3

successivement avec 110 cm d'acide chlorhydrique 2M,

3

200 cm de solution saturée de bicarbonate de sodium 3

et 1^0 cm de solution saturée de chlorure de sodium. La couche organique est séchée sur du sulfate de ma-10 gnésium et évaporée pour donner 7»56 g d'une huile brune. La chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme/acétate d'éthyle (1:1) comme éluant donne 1,15 g (18 %) de 8-(ac étylthi o)mé thyl-oct ahydro-6,9-di oxopyri daz o[1,2-a]-15 pyridazine-1-carboxylate de méthyle racémique (diastéréoisomère A) d'un point de fusion de 84-86°C (à partir d'acétate d'éthyle/hexane).

D'une manière similaire, à partir du diastéréoisomère B [préparé comme décrit dans le para-20 graphe (C)], on obtient avec un rendement de 16 %

le 8-(acétylthio)méthyl-octahydro-6,9-dioxopyridazo-[1,2-ajpyridazine-1-carboxylate de méthyle racémique (diastéréoisomère B) d'un point de fusion de 150-152°C (à partir d'acétate d'éthyle/hexane).

25 Exemple 2

On dissout 0,84 g (2,67 mmoles) de 8-(acétyl-thio)-méthyl-octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyrida-zine-1-carboxylate de méthyle racémique [diastéréoisomère A; voir Exemple 1, paragraphe (D)] dans un

3 3

50 mélange de 5 cm de méthanol et de 10 cm d'hydroxyde de sodium 1M. On agite la solution à la température ambiante sous azote pendant 2 heures, on la dilue avec de l'eau et on la traite par extraction au chloroforme. La couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide 55 chlorhydrique concentré, saturée de chlorure de sodium h

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et traitée par extraction au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont combinés, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner 0,74 g d'une matière solide incolore. Cette matière solide est recristallisée à partir d'acétate d1éthyle/hexane et on obtient 0,36 g (52 °/o) d'acide 8-(mercaptométhyl) octahydro-6,9~dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxy lique racémique (diastéréoisomère A) d'un point de fusion de 195-196°C.

Exemple 5

(A) On dissout 5,2 g d'ester de tert-butyle d'acide 1-benzyloxycarbonylpipérazique racémique dans 30 cm^ de méthanol et on hydrogène la solution sur 520 mg de catalyseur à 5 % de palladium sur carbone. On élimine le catalyseur par filtration et le filtrat est évaporé à sec. L'ester de tert-butyle d'acide pipérazique racémique brut résultant est repris dans 50 cm^ de dioxanne, refroidi à 0°C et traité par une solution de 1,12 g d'anhydride itaconique dans 10 cm de dioxanne. Après agitation à la température ambiante pendant 4 heures, on élimine le solvant et on partage le résidu entre, du chloroforme et une solution saturée de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse est acidifiée au pH 2 avec de l'acide chlorhydrique et traitée par extraction au chloroforme. Les extraits chloro-

formiques sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle pour donner 1,75 g (57 %) d'acide 5-tert-butoxycarbonyl-hexahydro-a-méthylène-T -oxo-1 -pyrida-zinebutyrique racémique sous la forme de cristaux blancs d'un point de fusion de 155-154°C.

(B) On agite 5,5 g d'acide 5-tert-butoxy-carbonyl-hexahydro-a-méthylène- *<" -oxo-1-pyridazine-butyrique racémique dans 18 cm^ d'acide thioacétique à la température ambiante pendant 5 jours. L'acide thio-

acetique en exces est élimine sous vide et le résidu est repris dans 220 cm de tétrahydrofuranne et refroidi à 0°C. On ajoute 3,85 g de pentachlorure de phosphore et on agite le mélange à 0°G pendant 0,5 heure et à la température ambiante pendant 3 heures. On élimine le solvant par évaporation et on partage le résidu entre du chloroforme et une solution saturée . de bicarbonate de sodium. La couche chloroformique est lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant un mélange chloroforme/acétate d'éthyle (3:1) pour l'élution, pour obtenir 4,05 g (62 %) de 8-(acétylthio)méthyl-octa-hydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylate de tert-butyle racémique sous la forme d'un mélange huileux de diastéréo-isomères. La cristallisation à partir d'acétate d'éthyle/hexane donne le diastéréoisomère B sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 124-128°C. On évapore la liqueur-mère pour obtenir principalement le diastéréoisomère A sous la forme d'une huile.

(C) (1) On agite 2,47 g de 8-(acétylthio)-mé thyl-octahydro-6,9-dioxopyri daz o[1,2-a]pyri dazine-1-carboxylate de tert-butyle racémique brut (diastéréoisomère A) avec 25 cm^ d'acide trifluoroacétique fraîchement distillé à la température ambiante pendant 1,5 heure. On élimine le solvant par évaporation. La matière solide résiduelle est re-évaporée avec du toluène et recristallisée à partir d'acétate d'éthyle/ éther de pétrole (60-80°C) pour donner 1,57 g (75 %) d'acide 8-(acéty1thio)méthyl-octahydro-6,9-dioxopyri-dazo[1,2-aJ-pyridazine-1-carboxylique racémique (diastéréoisomère A) sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 148-149°C.

(C) (2) D'une manière analogue à celle dé-

S

-29-

crite dans le paragraphe (C) (1) du présent exemple, à partir de 1,29 g de 8-(acètylthio)méthyl-octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine~1-carboxylate de tert-butyle racémique (diastéréoisomère B), on obtient 0,75 g (69 °/o) d'acide 8-(acétylthio)méthyl-octahydro-6,9-di oxopyridazo[ 1,2-a]pyridazi ne-1 -c arboxyli que (diastéréoisomère B) sous la forme d'une matière solide blanchi'un point de fusion de 206-207°C.

(D) (1) On agite 0,08 g d'acide 8-(acétyl-thio)méthyl-octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyrida-zine-1-carboxylique racémique (diastéréoisomère A) à

la température ambiante sous une atmosphère d'azote

5 3

avec un mélange de 1 cm d'eau et de 1 cm d'hydroxyde d'ammonium 880 pendant 1 heure. Après acidification au pïï 1, la solution est saturée de chlorure de sodium et traitée par extraction au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle/hexane pour donner 0,05 g (73 %) d'acide 8-mercaptométhyl-octahydro-6,9-dioxopyridazo-[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique (diastéréoisomère A) sous la^orme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 194—196°C.

(D) (2) D'une manière analogue à celle décrite dans le paragraphe (D) (1) du présent exemple, à partir de l'acide 8-(acétylthio)méthyl-octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique racémique (diastéréoisomère B), on obtient l'acide 8-(mer-cap;bométhyl)-octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyrida-zine-1-carboxylique (diastéréoisomère B) sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 162-166°C.

Exemple ' 4

(A) On agite 163 g du sel de potassium de 3,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyridazine et 122 g de

-30-

penta-2,4-diénoate de méthyle à -15°C avec 2,7 litres d'acétonitrile sous azote. On ajoute 130 cm d'hypo-chlorite de tert-butyle en une période de 35 minutes. La suspension jaune résultante est agitée à -15°C 5 pendant 2 heures et ensuite à la température ambiante toute une nuit. La matière solide brune est séparée par filtration, lavée avec 200 cm d'acétonitrile et le filtrat et les liquides de lavage sont combinés et évaporés. On partage le résidu entre du dichloro-10 méthane et de l'eau. La' couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est lavé par décantation avec de l'hexane et recristallisé à partir d'acétate d'éthyle pour donner 84,1 g (35 %) de 1,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a] • 15 pyridazine-1-carboxylate racémique sous la forme d'une matière solide jaune pâle d'un point de fusion de 143-145°0.

(B) On dissout 6 g de 1,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxo-pyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylate de mé-20 thyle racémique dans 70 cm d'acide acétique et on traite la solution par 7,8 g de triphénylphosphine. La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 2 heures et ensuite évaporée à sec. On traite le résidu par 11 cm^ de solution à 40 % de 25 formaline et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. Après évaporation à sec, on dissout le résidu dans 70 cm d'acide thioacétique et.on l'abandonne à la température ambiante pendant 3 jours. Après évaporation, on chromatographie le ré-30 sidu pour obtenir 1,12 g (13 %) de 8-(acétylthio)-

méthyl-1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a] pyridazine-1-carboxylate de méthyle racémique sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 135-/I36°C (à partir d'acétate d'éthyle/hexane).

-31-

Exemple 5

(A) On fait bouillir au reflux 76,7 S de

1,4,6,9-"frétrahydro-6,9-dioxopyridazo[î,2-aJpyridazine-

3

1-carboxylate de méthyle avec 350 cm d'acide chlorhy-5 drique 2E" pendant 0,75 heure. On refroidit le mélange à 0°0 et on le filtre. On recristallise le résidu à partir d'eau pour obtenir 55,15 g (71 %) de monohydrate d'acide 1,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxo-pyridazo[1,2-a]-pyridazine-1-carboxylique racémique sous la forme d'une 10 matière solide blanche d'un point de fusion de 185-187°C (décomposition).

(B) On chauffe 6,24 g d'acide 1,4,6,9-tétra-hydro-6,9~dioxo-pyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique racémique et 8,64 g de triphénylphosphine pen-

15 dant une brève période avec 150 cm d'acide acétique. On agite la solution à la température ambiante pendant 2,5 heures et ensuite on l'évaporé. On traite le résidu à la température ambiante pendant 3,5 heures avec 11 cm de solution à 40 °/o de formaline et on évapore

"Z

20 le mélange. On dissout le résidu dans 80 cm d'acide thioacétique et on abandonne la solution à la température ambiante pendant 3 jours. Après évaporation, on partage le résidu entre du chloroforme et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On acidifie la cou-25 che aqueuse avec dol'acide chlorhydrique dilué et on la traite par extraction au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés, l'huile résiduelle étant mise en suspension dans du dioxanne. On ajoute une solution 30 éthérée de diazométhane de manière à obtenir une couleur jaune permanente et on détruit avec de l'acide acétique le diazométhane en excès. On élimine les solvants par évaporation et le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec une so-35 lution saturée de bicarbonate de sodium et à la sau-

-32-

mure, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé. On chromatographie l'huile résultante sur du gel de silice pour obtenir 1,95 g (23 %) de 8-(acétylthio)-méthyl-1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]-pyridazine-1-carboxylate de méthyle racémique d'un point de fusion de 132-133°C (à partir d'acétate d'é-thyle/hexane).

(C) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, à partir de 0,94 g de 8-(acétylthio)-méthyl-1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]-pyridazine-1-carboxylate de méthyle racémique, on obtient 0,32 g (41 %) d'acide 8-mercaptométhyl)-1,4,6,7, 8,9-hexahydro-6,9-di oxopyridaz o[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique racémique d'un point de fusion de 155-162°C (décomposition) après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle/toluène.

Exemple 6

(A)(1) On dissout 2 g de 1,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazine-1-carboxylate de méthyle racémique dans 50 cm de méthanol et on hydrogène la solution sur 200 mg de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone pendant 2 heures à la température ambiante sous la pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat et on recristallise le résidu à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir 0,75 g (37 %) de 1,2,3,4,6,9-hexahydr0-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazine-1-carboxylate de méthyle racémique sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 121°C.

(A)(2) On dissout 1,20 g d'acide pipérazique y 3 3

racémique dans un mélange de 23 cm d'eau, de 3 cm d'acide chlorhydrique concentré et de 1,5 cm^ de méthanol. On ajoute 0,90 g d'anhydride maléique et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures. Après

3

évaporation à sec, on dissout le résidu dans 40 cm de

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méthanol préalablement saturé d'acide chlorhydrique. On chauffe la solution au reflux pendant 2,5 heures et ensuite on l'évaporé pour obtenir une huile brune. La chromatographie sur gel de silice donne 0,63 g (30 %) de 1,2,3 ,4,6,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyri-dazine-1-carboxylate de méthyle racémique qui, après recristallisation à partir de chloroforme/hexane, fond à 121,5°C.

(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 4(B), à partir de 0,224 g de 1,2,3,4,6, 9-hexahydro-6,9-di oxo-pyridaz o [ 1,2 -a] pyr idazi ne -1 -carboxylate de méthyle racémique, on obtient 0,04 g (13 %) de 8-(acétylthio)méthyl-octahydro-6,9-dioxo-pyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylate de méthyle racémique (diastéréoisomère B) sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 128-132°C (à partir d'acétate d'éthyle/hexane).

Exemple 7

(A) On met en suspension 49,5 g d'acide 1,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-ajpyridazine-1-carboxylique dans 1 litre d'éthanol bouillant et on ajoute une solution de 26,6 g de (+)-1-phényléthyl-amine dans 200 cm^ d'éthanol. Après abandon à 0°G, le sel cristallin est séparé par filtration et recristallisé à partir d'éthanol jusqu'à rotation constante; on obtient ainsi 26,5 g cta sel de (+)-1-phényléthyl-amine de l'acide précédent; [a] = +898° (c = 0,5 %

dans méthanol). On dissout ce sel dans 1 litre de méthanol à 50 % et on agite la solution avec une résine échangeuse d'ions acide sulfonique. La résine est séparée par filtration et lavée avec du méthanol à 50 Le filtrat et les liquides de lavage sont combinés et évaporés. On cristallise le résidu à partir d'eau pour obtenir 15,3 g d'hydrate d'acide (+)-1,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxo-pyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carbo-

-34-

xylique; [ûO^Jg - +1043° (c = 0,5 % dans l'eau).

D'une manière'analogue, en utilisant de la (-)-l-phényl-éthylamine, on obtient de l'hydrate d'acide (-0-1,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]-5 pyridazine-1-carboxylique; = -1046° (c = 0,5 %

dans l'eau).

(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(B), à partir d'acide (+)-1 j^ô^-tétrahydro-ô^-dioxopyridazotl ,2-a]pyridazine-1-carbo-10 xylique, on obtient du (+)-8-acétylthio)-méthyl-

1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-aJpyrida-zine-1-carboxylate de méthyle [point de fusion 114-115°C; M435 = +1486° (c = 0,5 % dans méthanol)] et à partir de l'acide (-)-1,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxo-15 pyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique, on obtient du (-)-8-(acétylthio)-méthyl-1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylate de méthyle [point de fusion 114-115°C, [cc]/^ = -1438° (c = 0,5 % dans méthanol)].

20 (C) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, à partir de 1,18 g de (-)-8-(acétyl-thio)méthyl-1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridaz o-[1,2-a]pyridazine-1-carboxylate de méthyle, on obtient 0,46 g d'acide (-)-8-(mercaptométhyl) -1,4,6,7,8,9-25 hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a] pyridazine-1-carboxylique d'un point de fusion de 139-146°C (décomposition) après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle/ toluène; [ccj^ç® ~ -1779° (c = 0,5 % dans méthanol).

Les exemples suivants illustrent des prépa-30 rations pharmaceutiques contenant les dérivés de pyridazopyridazine fournis par la présente invention : Exemple A

Des comprimés contenant les ingrédients suivants sont produits d'une manière classique :

"h

-35-

Ingrédient Par comprimé

Dérivé de pyridazopyridazine 10,0 mg

Lactose 125,0 mg

Amidon de maïs 75,0 mg

5 Talc 4,0 mg

Stéarate de magnésium 1,0 mg

Poids total 215,0 mg

Exemple B

Des capsules contenant les ingrédients sui-10 vants sont produites d'une manière classique :

Ingrédient Par capsule

Dérivé de pyridazopyridazine 25,0 mg

Lactose 150,0 mg

Amidon de maïs 20,0 mg

15 Talc 5,0 mg

Contenu total d'une capsule 200,0 mg

Claims

-36-

- revendigati on s -

1 - Un procédé pour la préparation de dérivés de pyridazopyridazine de formule générale dans laquelle l'un des symboles R et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et l'autre symbole représente un groupe de formule

-(A)n-Y (i)

dans laquelle A représente un groupe méthylène, éthy-lène ou propylène qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur, Y représente un groupe mercapto, (alcanoyl inférieur)thio, aroylthio ou aryl-(alcoyl inférieur)thio et n représente zéro ou 1, R représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou amino, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou aryle et les lignes formées de tirets indiquent des liaisons éventuelles,

ainsi que des sels des acides de formule I avec des bases pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que î

(a) pour la préparation d'un composé de for-

2

mule I dans laquelle R représente un groupe alcoxy

7

inférieur, R représente un atome d'hydrogène et des liaisons simples sont présentes dans les positions 2,3 et 7,8, on cyclise un composé de formule générale

-37-

II

COR

dans laquelle R et R ont la signification indiquée plus haut dans la présente revendication, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle infé-20

rieur et R représente un groupe alcoxy inférieur,

- ("b) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle R représente un groupe hydroxy, R^ représente un atome d'hydrogène et une liaison simple est présente dans la position 2,3, on fait réagir le composé de formule m

ni

COOH

avec un anhydride de formule générale

IV

dans laquelle R, R et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée plus haut dans la présente revendication,

%

-38-

10

(c) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle une double liaison est présente dans la position 2,3, on fait réagir un composé de formule générale

0

V

15

*l ^

dans laquelle R, R et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée plus haut dans la présente revendication, dans des conditions oxydantes, avec un composé de formule générale

20

25

COR

Via

? 2

dans laquelle R et Ry ont la signification indiquée plus haut dans la présente revendication, ou

(d) pour la préparation d'un composé de for-o mule I dans laquelle R représente un groupe hydroxy et une double liaison est présente dans la position 2,3, on oxyde un composé de formule générale

-59-

ïï20H

XVIII

10

15

20

25

50

dans laquelle R, R*', R^ et les lignes formées de tirets ont la signification indiquée plus haut dans la présente revendication, ou

(e) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle Y dans le groupe de formule (i) représente un groupe (alcanoyl inférieur)thio, aroylthio ou aryl-(alcoyl inférieur)thio, on fait réagir un composé de formule générale

>5

YII

R1i^

2 3 '

dans laquelle R , R et les lignes formées de tirets ont la signification indiquée plus haut dans la pré-

10

sente revendication et un des symboles R et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et l'autre symbole représente un groupe de formule

-CA)n-X

(ii)

55

dans laquelle A et n ont la signification indiquée plus haut dans la présente revendication et X représente un atome d'halogène, avec un composé de formule

-4-0-

générale

R6-SH VIII

dans laquelle E^ représente un groupe alcanoyle inférieur, aroyle ou aryl-(alcoyle inférieur), ou 5 (f) pour la préparation d'un composé de for mule I dans laquelle Y dans le groupe de formule (i) représente un groupe mercapto, on élimine le groupe alcanoyle inférieur, aroyle ou aryl-(alcoyle inférieur) d'un composé correspondant de formule I dans "10 laquelle Y représente un groupe (alcanoyl inférieur)-thio, aroylthio ou aryl-(alcoyl inférieur)thio, ou

(g) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle E représente un atome d'hydro gène, e'' représente un groupe de formule (i) dans la-15 quelle A représente un groupe méthylène, Y représente un groupe (alcanoyl inférieur)thio ou aroylthio et

2

n représente 1, E représente un groupe alcoxy infé-

3

rieur, E^ représente un atome d'hydrogène et des liai sons simples sont présentes dans les positions 2,3 et 20 7,8, on cyclise un composé de formule générale

25

y1-ch2-

20

30 dans laquelle E a la signification indiquée plus haut dans la présente revendication et Y représente un groupe (alcanoyl inférieur)thio ou aroylthio, ou

(h) pour la préparation d'un composé de.

formule I dans laquelle E représente un atome d'hydro i

35 gène, E représente un groupe de formule (i) dans ix

COE

-41-

laquelle A représente un groupe méthylène, Y représente un groupe (alcanoyl inférieur)thio ou aroylthio et n représente 1, R représente un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur et une liaison simple est présente dans la position 7,8, on fait réagir un composé de formule générale

O R5

3

dans laquelle R et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée plus haut dans la présente re-

21

vendication et R représente un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, avec un composé de formule VIII dans 6 /

laquelle R représente un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle, ou

(i) pour la préparation d'un composé de for-

p mule I dans laquelle R représente un groupe alcoxy inférieur ou amino, on estérifie ou on amide un composé

correspondant de formule I dans laquelle R représente un groupe hydroxy, ou

(j) pour la préparation d'un composé de for-2

mule I dans laquelle R représente un groupe hydroxy, on traite un composé correspondant de formule I dans

2 ,

laquelle R représente un groupe alcoxy inférieur par un acide ou une base,

(k) si on le désire, on sépare un mélange de diastéréoisomères obtenu en ses racémates de diastéréoisomères, et/ou

(1) si on le désire, on dédouble un racémate obtenu en ses deux antipodes, et/ou

-42-

(m) si on le désire, on transforme un acide de formule I en un sel avec une "base pharmaceutique-ment acceptable.

2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise l'un des modes de mise en oeuvre (a), (b), (c), (d), (e),. (f), (i), (j), (k), (1) ou (m).

3 - Un procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, R représente un groupe de formule

2 /

(i), R représente un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène et une liaison simple est présente dans la position 7,8.

4 - Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le groupe de formule (i) est le groupe mercaptométhyle ou un groupe (alcanoyl inférieur) thiométhyle.

5 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le 8-(acétylthio)méthyl-octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carbo-xylate de méthyle racémique.

6 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 8-(mercapto-méthyl)-octahydro-6,9-dioxopyridazo[/l ,2-a]-pyridazine-1-carboxyli que racémique.

7 - Un procédé pour la préparation d'un médicament, utilisable notamment comme antihypertensif, caractérisé en ce qu'on incorpore un dérivé de pyridazopyridazine de formule I donnée dans la revendication 1 ou un sel d'un acide d'un tel dérivé avec une base pharmaceutiquement acceptable dans une forme de dosage galénique.

8 - Un composé de formule générale

-4-3-

II

* j j dans laquelle l'un des symboles E et E représente

10 un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et l'autre symbole représente un groupe de la formule

-(A)n-Y (i)

dans laquelle A représente un groupe méthylène, éthy-

lène ou propylène qui peut être substitué par un

15 groupe alcoyle inférieur, Y représente un groupe mer-

capto, (alcanoyl inférieur)thio, aroylthio ou aryl-

(alcoyl inférieur)thio et n représente zéro ou 1,

E^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe al-

on coyle inférieur et E représente un groupe alcoxy 20 inférieur.

9 - Un composé de formule générale

25

E

E

0

0

R-

COR

VII

"10

30 dans laquelle l'un des symboles R et E représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et l'autre symbole représente un groupe de formule

-(•A) -X

n dans laquelle A représente un groupe méthylène, éthy-35 lène ou propylène qui peut être substitué par un b

-44-

10

15

20

25

groupe alcoyle inférieur, X représente un atome d'halo-

2

gène et n représente zéro ou 1, R représente un groupe

3

hydroxy, alcoxy inférieur ou amino, Br représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou aryle et les lignes formées de tirets indiquent des liaisons éventuelles.

10 - Un composé de formule générale

0

IX

20

dans laquelle R représente un groupe alcoxy infé-rieur et Y représente un groupe (alcanoyl inférieur)-thio ou aroylthio.

11 - Un composé de formule générale

X

dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou x 21

30 un groupe alcoyle inférieur ou aryle, R représente un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur et la ligne formée de tirets indique une liaison éventuelle.

12 - Un composé de formule générale

-45-

0 r5

•z dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou

21

un groupe alcoyle inférieur ou aryle, R représente un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur et la ligne formée de tirets indique une liaison éventuelle.