MC1387A1

MC1387A1 - Nouveaux derives de phenoxyaminopropanol et leur preparation

Info

Publication number: MC1387A1
Application number: MC811516A
Authority: MC
Inventors: Peter J Machin
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1980-06-02
Filing date: 1981-05-27
Publication date: 1982-04-27
Also published as: CA1220488A; PT73113A; SU1194270A3; FI811706A7; ES509168A0; NO150152B; AR226946A1; KR840001920B1; PH16940A; HU182341B; AU7101481A; ES8207505A1; CS221963B2; NO811852L; KR840001919B1; IL62970A; CS221962B2; NZ197184A; YU156883A; PL231453A1

Description

1

La présente intention concerne des dérivés de phénoxyaminopropanol substitués. Plus particulièrement, l'invention concerne des dérivés de phénoxy-aminopropanol substitues, un procédé pour leur préparation et les pré-5 parations pharmaceutiques qui les contiennent. L'invention concerne également l'application desdits dérivés.

Les dérivés de phénoxy-aminopropanol substitués fournis par l'invention sont des composés de formule générale

OH I

10 où R représente un groupe alcoyle à chaîne ramifiée

1

contenant 3 ou 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle 2 3

inférieur et R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, 15 alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur-thio,

et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables .

Le terme "alcoyle inférieur" utilisé dans cette description dénote un groupe alcoyle à chaîne droite h

2

ou ramifiée contenant de*4 à 4 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tert-butyle). Le groupe alcoyle à chaîne ramifiée contenant 3 ou 4 atomes de carbone dénoté par R 5 est 1'isopropyle, 1*isobutyle, le sec-butyle ou le tert-butyle. Le terme "alcoxy inférieur" dénote un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée qui contient de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.). Le terme "alcoyle inférieur-10 thio" dénote un groupe alcoyle inférieur-thio qui contient de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthylthio, éthylthio, etc.). Le terme "halogène" dénote le fluor, le chlore, le brome et l'iode.

Une classe particulière de composés de formule

I

3

15 I comprend ceux où R1 est présent en position ortho par rapport au groupe 3-alcoylamino-2-hydroxypropoxy, R"

2

représente un atome d'hydrogène et R et R ont la signification donnée ci-dessus.

Les composés de formule I où R représente le 20 groupe isopropyle ou tert-butyle constituent une classe préférée de composés de formule I.

Les composés de formule I ci-dessus que l'on préfère en particulier sont :

le 1-C4- [2- (4-méthylphénéthyloxy) éthoxy]phénoxy]-3-25 isopropylamino-2-propanol,

le l-[4-C2-(4-méthylthiophénëthyloxy)éthoxy]phénoxy] -3-isopropylamino-2-propanol,

le 1-tert.butylamino-3-[4-(2-phénêthyloxyëthoxy)phénoxy] -2-propanol,

30 . le 1-[2-chloro-4-[2-(phénéthyloxy)éthoxy]phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol,

le l-[2-méthyl-4-[2-(phénéthyloxy)éthoxy]phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol,

3

le, l-[4-[2-(4-méthoxygfoénëthyloxy)éthoxy]phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol,

le l-[4-H2-(4-méthoxyphénéthyloxy)êthoxy]phénoxyU-3-isopropylamino-2-propanol, 5 . le 1-H4-L2-(4-chlorophénéthyloxy)éthoxy]phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol,

le 1-C2-fluoro-4-[2-(4-fluorophénéthyloxy)éthoxy] phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol, le l-C3-fluoro-4-C2-(4-fluorophénéthyloxy)éthoxy] 10 phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol et le l-[4-[2-(2,4-difluorophénéthyloxy)ëthoxyjphénoxy] -3-isopropylamino-2-propanol.

Les composés de formule I ci-dessous particulièrement appréciés sont :

15 . le l-isopropylamino-3- [4-(2-phénéthyloxyéthoxy)phénoxy] -2-propanol et le l-[4-C2-(4-fluorophénéthyloxy)éthoxy3phénoxy3-3-isopropylamino-2-propanol.

Selon le procédé fourni par l'invention, les 20 dérivés de phénoxy-aminopropanol substitués ci-dessus (c'est-à-dire les composés de formule I et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables) se préparent de manière à

(a) faire réagir un époxyde de formule générale

S

4

12 3

où R > R et R ont la signification donnée ci-dessus, avec une aminé de formule générale h2n-r iii où R a la signification donnée ci-dessus,

ou

5 (b) faire réagir un dérivé de métal alcalin d'un phénol de formule générale oh I

0- ch2— ch— ch — nh— r

IV

R"

oh où R et R1 ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule générale z—ch2—ch2—0—ch2—ch2

//

V

*R"

2 3

où R et R ont la signification donnée ci-dessus et 10 où Z représente un groupe alcoylsulfonyloxy inférieur ou arylsulfonyloxy,

et

5

(c) s<i on le désire, dédoubler un racémate de formule I en les isomères optiques,

et/ou

(d) si on le désire, transformer un composé de formule I 5 en un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable .

La réaction d'un époxyde de formule II avec une aminé de formule III, qui est un composé connu, selon le mode de réalisation (a) du procédé s'effectue de façon 10 classique. Le traitement peut se dérouler en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte. Lorsqu'on utilise un solvant organique inerte, il peut s'agir par exemple d'un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, etc. On peut également utiliser un excès d'une aminé de 15 formule III qui peut ainsi servir de solvant. Le traitement se déroule avantageusement à une température d'environ 0°C aux environs de la température ambiante, de préférence à la température ambiante, et à la pression atmosphérique.

La réaction d'un dérivé de métal alcalin d'un-20 phénol de formule IV avec un composé de formule V selon le mode de réalisation (b) du procédé s'effectue commodément dans un solvant organique inerte. Comme exemples de solvants organiques inertes que l'on peut utiliser, on peut citer le diméthylformamide, Iç dioxanne, le 25 diméthoxyéthane et le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide étant préféré. Le dérivé de métal alcalin d'un phénol de formule IV se forme de préférence in situ à partir d'un phénol correspondant et d'un métal alcalin, d'un hydrure de métal alcalin ou d'un amide de métal 30 alcalin, de préférence un hydrure de métal alcalin et en particulier 1'hydrure de sodium. La réaction se déroule avantageusement à une température élevée, de préférence à environ 60°C. Le groupe Z dans les composés de formule

6

V est! de préférence un groupe alcoylsulfonyloxy inférieur (par exemple mëthanesulfonyloxy), mais il peut aussi être un groupe arylsulfonyloxy (par exemple benzènesulfonyloxy ou p-toluênesulfonyloxy).

5 On appréciera que les composés de formule I

ci-dessus contiennent un atome de carbone asymétrique et peuvent se présenter sous forme racémique ou sous forme optiquement active. La présente invention comprend les racémates aussi bien que les formes optiquement actives. 10 Si on le désire, on peut dédoubler un racémate pour donner les isomères optiques selon le mode de réalisation (c) du procédé en utilisant des procédés classiques ; par exemple, par cristallisation fractionnée de sels formés avec des acides optiquement actifs. On appréciera également que 15 le produit de départ phénolique de formule IV peut être utilisé sous forme optiquement active pour donner une forme optiquement active correspondante du composé de formule I désiré.

Les composés de formule I peuvent être trans-20 formés en sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables selon le mode de réalisation (d) du procédé par traitement avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phos-25 phorique, etc.) et avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables (par exemple l'acide acétique,

l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc). 30 Les époxydes de formule II utilisés comme produits de départ dans le mode de réalisation (a) du procédé sont nouveaux et font également partie de l'invention. On peut les préparer en faisant réagir un

V)

7

dérivé de métal alcalin un phénol de formule générale OH

R

vi o_ch2-ch2-o-ch2-ch2

//*%

•R'

12 3

où R , R et R ont la signification donnée ci-dessus, avec l'épichlorhydrine ou 1'épibromhydrine.

La réaction d'un dérivé de métal alcalin d'un 5 phénol de formule VI avec l'épichlorhydrine ou 1'épibromhydrine, de préférence l'épichlorhydrine, peut se dérouler de façon analogue à ce gui a été décrit ci-dessus en liaison avec la réaction d'un dérivé de métal alcalin d'un phénol de formule IV avec un composé de 10 formule V.

Les phénols de formule VI ci-dessus sont nouveaux et font également partie de l'invention. On peut les préparer en faisant réagir un dérivé de métal alcalin d'un phénol de formule générale

0B2

8

où R , a la signification ^onnée ci-dessus et où Bz représente un groupe benzyle,

avec un composé de formule V ci-dessus et en débenzylant le composé obtenu de formule générale

OBz ch,-ch,-o-ch2-ce2

VIII

12 3

5 où R , R , R et Bz ont la signification donnee ci-dessus .

La réaction d'un dérivé de métal alcalin d'un phénol de formule VI avec un composé de formule V peut se dérouler de manière analogue à ce qui a été 10 décrit ci-dessus en liaison avec la réaction d'un dérivé de métal alcalin d'un phénol de formule IV avec un composé de formule V.

La débenzylation d'un composé de formule VIII peut s'effectuer de façon classique ; par exemple, en 15 utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur

(par exemple le palladium sur charbon, etc) ou e n utilisant de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial .

Les phénols de formule VII, dans la mesure où 20 ils ne sont pas connus, peuvent être préparés comme il est dit dans les exemples ci-dessous ou par analogie avec ce qui y est dit.

Les composés de formule VIII sont nouveaux h

9

et foht également partie*de l'invention.

Un autre procédé de préparation de phénols de 2 3

formule VI où R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur 5 ou alcoxy inférieur implique de faire réagir un dérivé de métal alcalin d'un phénol de formule générale

OH

10

où R a la signification donnée ci-dessus,

2 3

avec un composé de formule V ci-dessus où R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et de remplacer le groupe acétyle dans le composé obtenu de formule générale

°*5s.

CH.

o—ch2 — ch2— 0 — ch2— ch2

X

10

1 20

°ù R , a la signification^donnée ci-dessus et où R et 30

R représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur,

par un groupe hydroxy.

5 La réaction d'un dérivé de métal alcalin d'un phénol de formule IX avec un composé de formule V défini au paragraphe précédent peut se dérouler de manière analogue à ce qui a été décrit ci-dessus en liaison avec la réaction d'un dérivé de métal alcalin d'un phénol de 10 formule IV avec un composé de formule V.

Le remplacement du groupe acétyle dans un composé de formule X par un groupe hydroxy peut s'effectuer de façon classique ; par exemple, par oxydation avec un peracide organique comme l'acide 3-chloroperbenzoïque, 15 ce qui se fait commodément dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure aliphatique (par exemple le chlorure de méthylène), puis par traitement avec un alcoxyde inférieur de métal alcalin dans l'alcanol inférieur correspondant (par exemple l'éthoxyde de sodium dans 20 1'éthanol).

Les phénols de formule IX, dans la mesure où ils ne sont pas connus, peuvent être préparés comme il est dit dans les exemples ci-dessous ou par analogie avec ce qui y est dit.

25 Les composés de formule X sont nouveaux et font également partie de l'invention.

Les produits de départ phénoliques de formule IV ci-dessus sont des composés connus ou des analogues de composés connus que l'on peut préparer de manière 30 habituelle.

Les produits de départ de formule V ci-dessus sont des composés connus ou des analogues de composés connus et peuvent être préparés, par exemple, en commen

çant par faire réagir un ialcool de formule générale

HO —CH2— CH2

XI

2 3

où R et R ont la signification donnée ci-dessus, avec l'acide chloroacétique pour donner un acide de formule générale hooc ch2- o- ch2— ch2 xil

2 3

où R et R ont la signification donnee ci-dessus.

La réaction d'un alcool de formule XI, qui est un composé connu ou un analogue d'un composé connu pouvant s'obtenir de manière habituelle, avec l'acide chloroacétique, peut s'effectuer en présence d'un solvant organique inerte comme le dimêthylformamide ou le diméthyl sulfoxyde et en présence d'une base métallique alcaline comme un hydrure de métal alcalin (par exemple l'hydrure de sodium) à une température élevée (par exemple environ 60-120 °C) .

S

12

Un acide de fo&mule XII est ultérieurement réduit pour donner un alcool de formule générale

HO — CH2— CH2— O - CH2— CH„ —V XIII

2 3

où R et R ont la signification donnee ci-dessus.

La réduction d'un acide de formule XIII 5 s'effectue de façon classique ; par exemple, en utilisant de 1'hydrure de lithiumaluminium dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne aux environs de la température ambiante.

Enfin, on transforme un alcool de formule 10 XIII en un composé de formule V par sulfonylation. Cette sulfonylation s'effectue de façon classique ; par exemple, par réaction avec un halogènure d'alcoylsulfonyle inférieur ou d'arylsulfonyle (par exemple le chlorure de méthanesulfonyle, etc) en présence d'une base organique 15 tertiaire comme la triéthylamine ou la pyridine aux environs de la température ambiante.

Les dérivés de phénoxy-aminopropanol substitués fournis par l'invention possèdent une activité de blocage bêta-adrénergique cardio-sélective et peuvent donc être 20 utilisés pour la prophylaxie et le traitement des maladies du coeur comme par exemple l'angine de poitrine et les arythmies cardiaques. Ils possèdent également une activité anti-hypertensive et peuvent donc être utilisés comme agents anti-hypertenseurs.

13

' On peut montrer l'activité bêta-bloquante cardio-sélective des présents dérivés de phénoxy-aminopropanol substitués sur les récepteurs $^- et adrénergiques en utilisant des procédés expérimentaux 5 classiques. Dans un mode expérimental de ce genre, on mesure cette activité chez le rat en déterminant la dose, en microgrammes/kg i.v., de substance testée nécessaire pour produire une réduction de 50 % de la tachycardie induite par 1'isoprénaline (cette dose étant exprimée 10 sous la forme de la DE^q (HR)) et une réduction de 50 % des réponses de dépression induites par 11isoprénaline (cette dose étant exprimée sous la forme de la DE,-q (BP)). Lorsque la DE^q (BP) est nettement plus grande que la DE^ (HR), la substance expérimentale est plus 15 sélective pour bloquer les récepteurs 3^- adrénergiques que pour bloquer les récepteurs $2~ adrénergiques (c'est-à-dire qu'elle est cardiosélective).

Les résultats obtenus dans l'expérience précédente avec des dérivés de phénoxyaminopropanol substitués 20 représentatifs fournis par l'invention et l'aténolol,

agent bloquant 3- adrénergique cardio-sélectif bien connu et largement répandu, sont donnés dans le tableau suivant :

DE (HR)

Dérivé t n • \

(ygAg i.v.)

-de50(bp)

(yg/kg i.v.)

Chlorhydrate de 1-isopropyl-

amino-3-C4-(2-phénéthyl-

oxyéthoxy)phénoxy]-2-propa-

nol

15

=* 2000

Chlorhydrate de 1-tert.butyl-

amino-3- [4-(2-phénéthyloxy-

ëthoxy)phénoxy]-2-propanol

18

979

14

4a.

Dérivé

de5q(hr)

DE50(Bp)

(yg/kg i.v.)

Chlorhydrate de l-[2-Chloro-

4-C2-(phénéthyloxy)éthoxy 3

phénoxyU-3-isopropylamino-

2-propanol

25

834

Chlorhydrate de l-[4-[2-

(4-fluorophénéthyloxy)-

éthoxyJphénoxyH-3-isopropyl-

amino-2-propanol

3

> 2000

Aténolol

91

2130

Les dérivés de phénoxy-aminopropanol substitués fournis par l'invention peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec un 5 support pharmaceutique compatible. Ce support peut être un support organique ou inorganique inerte convenant à l'administration entérale (par exemple orale) ou paren-térale. Comme exemples de tels supports on peut citer l'eau, la gélatine, le talc, l'amidon, le stéarate de 10 magnésium, la gomme arabique, les huiles végétales, les polyalcoylène-glycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être produites de façon classique et les formes posologiques prêtes à l'emploi peuvent être des formes solides (par exemple des comprimés, des 15 dragées, des suppositoires, des capsules, etc) ou des formes liquides (par exemple des solutions, des suspensions, des émulsions, etc). Les préparations pharmaceutiques peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques comme une stérilisation et/ou peuvent

15

contenir des adjuvants classiques comme les agents de conservation, les stabilisateurs, les agents mouillants, les tampons, les sels pour faire varier la pression os-motique, etc.

5 Les dérivés de phénoxy-aminopropanol substitués fournis par l'invention peuvent être administrés aux adultes à raison d'environ 1 mg/kg à 10 mg/kg/jour en une seule dose ou en doses fractionnées. On appréciera que cet intervalle posologique est donné à titre d'exemple 10 et qu'on peut le faire varier vers le haut ou vers le bas d'après des facteurs comme le dérivé de phénoxy-aminopropanol substitué particulier administré, le mode d'administration et les besoins du malade tels qu'ils sont déterminés par le médecin traitant. 15 Les exemples suivants précisent le procédé

fourni par l'invention.

Exemple 1

On traite 4,5 g (20 mMol.) de 1-isopropylamino-3- (4-hydroxyphénoxy)--2-propanol dans 20 ml de diméthylforma-20 mide avec 0,9 6 g (20 mMol.) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale et on agite le mélange pendant 5 minutes. On ajoute 4,88 g (20 mMol.) de méthanesulfonate de 2-(2-phénylêthoxy)éthyle et on chauffe le mélange à 60°C pendant 1/2 h tout,en agitant. 25 On fait évaporer le mélange jusqu'à siccité et on répartit le résidu entre une solution d'hydroxyde de sodium 2 N et le dichlorométhane. On sépare la phase organique, on la lave bien avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer. On dissout le 30 résidu dans 20 ml d'éthanol, on sature avec de l'acide chlorhydrique et on fait évaporer la solution jusqu'à siccité. On recristallise le résidu cristallin à partir de 1'isopropanol pour donner 4,2 g (51 %) de chlorhydrate

16

de l-isopropylamino-3- 4-+42-phénéthyloxyéthoxy)phénoxy -2-propanol de 105-107°C.

Le méthanesulfonate de 2-(2-phényléthoxy)

éthyle utilisé comme produit de départ peut être préparé 5 comme suit :

(a) On traite 6,1 g (50 mMol.) d'alcool phénëthylique dans 100 ml de dimêthylformamide avec 4,8 g (100 mMol.) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale et on agite le mélange pendant 10 minutes à

10 60°C. On ajoute 4,73 g (50 mMol.) d'acide chloracétique et on chauffe le mélange à 60°C pendant 1/2 heure tout en agitant. On fait évaporer le mélange jusqu'à siccité et on répartit le résidu entre l'eau et le diéthyléther. On acidifie la phase aqueuse à pH 1 avec de l'acide chlor-15 hydrique concentré et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave soigneusement la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium. On filtre et on fait évaporer jusqu'à siccité. On recristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle/hexane pour donner'7,65 g 20 (85 %) d'acide 2-phényléthoxyacétique de P^ 46-48°C.

(b) On dissout l'acide 2-phényléthoxyacétique obtenu selon le paragraphe précédent dans 50 ml de tétrahydro-furanne et on verse la solution goutte à goutte pendant une période de 10 minutes dans une suspension agitée,

25 refroidie dans un bain glacé, de 1,62 g (42,5 mMol.)

d'hydrure de lithiumaluminium dans 50 ml de tétrahydro-furanne. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1/2 heure. On détruit l'excès d'hydrure de lithiumaluminium par addition de 1,6 ml d'eau, puis de 30 1,6 ml de solution aqueuse à 15 % d'hydroxyde de sodium et enfin de 5 ml d'eau. On sépare par filtration les solides inorganiques, on les lave soigneusement avec du diéthyléther et on fait évaporer les filtrats pour donner

17

6,50 g (92 %) de 2-(2-phéffiyléthoxy)ëthanol sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie. On peut distiller ce produit sous une pression réduite ; Peb 140-142°C/15 mm Hg.

5 (c) On dissout le 2-(2-phényléthoxy)ëthanol obtenu selon le paragraphe précédent dans 100 ml de pyridine. On traite la solution avec 4,48 g (30 mMol.) de chlorure de méthane-sulfonyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1/2 heure. On retire le solvant par évaporation 10 et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'acide chlorhydrique 2 N. On lave à l'eau la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer pour donner 8,1 g (85 %) de méthanesulfonate de 2-(2-phényléthoxy)-éthyle sous la forme d'une huile qui 15 est homogène selon la chromatographie.

Exemple 2

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 1,69 g de l-isopropylamino-3-(4)hydroxyphénoxy)-2-propanol et de 20 1,97 g de méthanesulfonate de 2-C. 2- [4-fluorophényl]ëthoxy3 éthyle on obtient 1,6 g (50 %) de chlorhydrate de 1~C 4-Q2-(4-fluorophénéthyloxy)-éthoxyHphénoxy3-3-iso-propylamino-2-propanol de 88-92°C (à partir de l'iso-propanol).

25 On peut préparer le méthanesulfonate de 2-[2-

(4-fluorophényl)éthoxy]éthyle utilisé comme produit de départ de la façon suivante :

(a) On fait réagir 7,0 g (50 mMol.) d'alcool 4-fluoro-phénéthylique avec 4,73 g (50 mMol.) d'acide chloracé-30 tique de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple l(a) pour donner 7,8 g (79 %) d'acide 2- 4-fluorophényl éthoxyacétique de P^ 82-85°C (à partir du méthylcyclohexane).

18

(b) Orl réduit l'acide 2-['J4"-fluorophényl]éthoxyacétique obtenu selon le paragraphe précédent avec de 1'hydrure de lithiumaluminium de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1 (b) pour donner 6,6 g (91 %)

5 de 2-[2-(4-fluorophényl)-éthoxy]éthanol sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie.

(c) On sulfonyle le 2-C2-(4-fluorophényl)éthoxy3éthanol obtenu selon le paragraphe précédent avec du chlorure de méthanesulfonyle de manière analogue à ce qui est décrit

10 dans l'exemple l(c) pour donner 8,2 g (87 %) de méthanesulfonate de 2-L2-!l4-fluorophényl]éthoxyéth.yle sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie .

Exemple 3

15 De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 1,69 g de l-isopropylamino-3-(4-hydroxyphénoxy)-2-propanol et de 1,94 g de méthanesulfonate de 2-[ 2-C4-méthylphényl]éthoxy] éthyle on obtient 1,6 g (50 %) de chlorhydrate de

20 1-C 4-C 2- ( 4-méthylphénéthyloxy) -éthoxyIJphénoxy ]-3-iso-propylamino-2-propanol de 104°-106°C (à partir de 11isopropanol).

Le sulfonate de 2-C 2-C 4-méthylphényl]éthoxy] éthyle utilisé comme produit de départ peut se préparer

25 comme suit :

(a) On fait réagir 6,8 g (50 mMol.) d'alcool 4-méthyl-phénéthylque avec 4,73 g (50 mMol.) d'acide chloracëtique de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple l(a) pour donner 8,1 g (84 %) d'acide 2-C4-méthylphénylH

30 éthoxyacétique de P^ 65-67°C (à partir du méthylcyclo-hexane).

(b) On réduit l'acide 2-C4-méthylphényl]éthoxyacétique obtenu selon le paragraphe précédent avec de 1'hydrure

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de lithiumaluminium de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple l(b) pour donner 6,6 g (88 %) de 2-C2-(4-méthylphënyl)éthoxy]éthanol sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie. 5 (c) On sulfonyle le 2-[2-(4-méthylphényl)éthoxy]éthanol obtenu selon le paragraphe précédent avec du chlorure de méthanesulfonyle de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(c) pour donner 7,8 g (83 %) de méthanesulfonate de 2-[2-(4-méthylphënyl)éthoxy1éthyle 10 sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie.

Exemple 4

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 1,69 g 15 de l-isopropylamino-3-(4-hydroxyphénoxy)-2-propanol et de 2,16 g de méthanesulfonate de 2-C2-(4-méthylthio-phényl)éthoxy1éthyle on obtient 1,40 g (41 %) de chlorhydrate de 1-C4-C2-(4-mëthyl-thiophénéthyloxy)éthoxy1 phénoxy3-3-isopropylamino-2-propanol de P^ 98-101°C (à 20 partir de l'acétate d'éthyle).

Le méthanesulfonate de 2-C2-(4-méthylthiophényl) éthoxy3éthyle utilisé comme produit de départ peut se préparer comme suit :

(a) On traite 6,27 g (37 mMol.) d'alcool 4-méthylthio-25 phénéthylique dans 100 ml de diméthylsulfoxyde avec

3,58 g (74 mMol.) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale et on agite le mélange à 60°C pendant 10 minutes. On ajoute 3,53 g (37 mMol.) d'acide chloracétique et on continue de chauffer à 80°C pendant 30 3 heures tout en agitant. On refroidit le mélange, on le verse dans l'eau et on le lave avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de l'acétate

20

d'éthyle. On sépare la p^ase organique, on lave soigneusement avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer jusqu'à siccité. On recristallise le résidu à partir du toluène/hexane pour donner 3,89 g (46 %) d'acide de 2-(4-méthylthiophényl)éthoxy-acétique de P^ 58-60°C.

(b) On réduit l'acide 2-(4-méthylthiophényl)éthoxyacétique obtenu selon le paragraphe précédent avec de 1'hydrure de lithiumaluminium de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple l(b) pour donner 1,97 g (54 %) de

2-[_2-(4-méthylthiophényl) éthoxyléthanol sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie.

(c) On sulfonyle le 2-[2-(4-méthylthiophényl)éthoxyjéthanol obtenu selon le paragraphe précédent avec du chlorure de méthanesulfonyle de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(c) pour donner 2,41 g (90 %) de méthanesulfonate de 2-C2-(4-méthylthiophényl)éthoxy]éthyle sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie .

Exemple 5

premier paragraphe de l'exemple 1, mais en utilisant du 1-tert.butylamino-3-(4-hydroxyphénoxy)-2-propanol à la place du l-isopropylamino-3-(4-hydroxyphénoxy;)-2-propanol, on obtient le chlorhydrate de 1-tert .butylarnino-3-C4- (2-phéné-thyloxyëthoxy)phénoxy]-2-propanol de P^ 87-88°C (à partir de 1'éthanol/diéthyléther).

Exemple 6

oxyéthoxy)phénol dans 50 ml de dimêthylformamide et on agite la solution pendant 5 minutes avec 0,58 g (12 mMol.) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale. On ajoute 10 ml d'épichlorhydrine et on agite la

De manière analogue à ce qui est décrit au

On dissout 3,09 g (12 mMol.) de 4-(2-phénéthyl-

21

solution à 60°C pendant \/2 heure. On retire le solvant et l'excès d'épichlorhydrine par évaporation sous une pression réduite et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On sépare la phase organique, on pour donner 3,2 g d'époxyde que, sans plus de purification, l'on dissout dans 50 ml d'éthanol contenant 15 ml d'isopropylamine. On laisse alors le mélange reposer à la température ambiante pendant la nuit. On fait évaporer 10 la solution jusqu'à siccité et l'on transforme le résidu en 2,7 g (59 %) de chlorhydrate de l-isopropylamino-3-Q4-(2-phénéthyloxyêthoxy)phénoxy]-2-propanol. Ce sel est identique au sel obtenu selon le premier paragraphe de l'exemple 1.

15 Le 4-(2-phénéthyloxyéthoxy)phénol utilisé

comme produit de départ peut être préparé comme suit :

(a) On traite 10 g (50 mMol.) de 4-benzyloxyphénol dans 120 ml de dimêthylformamide avec 2,4 g (50 mMol.) d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile miné-

20 raie et on agite le mélange pendant 5 minutes. On ajoute

12,2 g (50 mMol.) de méthanesulfonate de 2-C2-phênyléthoxy] éthyle (préparé comme il est dit dans l'exemple l(a)) et on chauffe le mélange à 60°C pendant 1/2 heure tout en agitant. On fait évaporer le mélange jusqu'à siccité 25 et l'on répartit le résidu entre l'hydroxyde de sodium 2 N et l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave soigneusement avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer. On recristallise le résidu à partir du méthylcyclohexane 30 pour donner 16,1 g (93 %) de l-benzyloxy-4-(2-phénéthyloxyéthoxy) benzène de P^ 46-49°C.

(b) On dissout le l-benzyloxy-4-(2-phénéthyloxyéthoxy) benzène obtenu selon le paragraphe précédent dans 2 00 ml d'éthanol et 200 ml

5 sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer

22

d'acétate d'éthyle et on^hydrogène pendant la nuit à la pression atmosphérique et à la température ambiante en présence de 0,4 g de palladium à 10 % /charbon. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat 5 pour donner 10,8 g (91 %) de 4-(2-phénéthyloxyéthoxy)phénol sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie.

Exemple 7

De manière analogue à ce qui est décrit au 10 premier paragraphe de l'exemple 6, à partir du 2-chloro-

4-(2-phénéthyloxyéthoxy)-phénol on obtient le chlorhydrate de l-[2-chloro-'4-C 2-^(phénéthyloxy) -éthoxy]phénoxy ]-3-isopropylamino-2-propanol de P^ 82-84°C (à partir de l'iso-propanol).

15 Le 2-chloro-4-(2-phénéthyloxyéthoxy)phénol utilisé comme produit de départ peut se préparer comme suit :

(a) On dissout 8,9 g (36 mMol.) de 3-chloro-4-benzyl-oxybenzaldéhyde dans 150 ml de dichlorométhane contenant 20 7,3 g (36 mMol.) d'acide 3-chloroperbenzoïque. On agite la solution à la température ambiante pendant la nuit. On lave le mélange avec une solution saturée de métabisulfite de sodium, puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin d'eau. On sépare la phase organique, 25 on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait

évaporer jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans 100 ml d'éthanol contenant 2,5 g (36 mMol.) d'éthoxyde de sodium et on agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure. On retire le solvant par évaporation et on aci-30 difie le résidu avec de l'acide chlorhydrique 2 N puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer jusqu'à siccité. On recristallise le résidu cristallin à partir de l'hexane 35 pour donner 5,1 g (60 %) de 3-chloro-4-benzyloxyphénol

23

de Pf l 49-51 °C.

(b) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 6(a), à partir de 4,12 g de 3-chloro-4-benzyloxyphénol on obtient un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant du chloroforme pour l'élution pour donner 4,30 g (64 %) de l-benzyloxy-2-chloro-4-(2-phénéthyloxyéthoxy)-benzène sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie .

(c) On agite le l-benzyloxy-2-chloro-4-(2-phénéthyloxyéthoxy)-benzène obtenu selon le paragraphe précédent dans 20 ml d'acide bromhydrique à 48 % dans l'acide acétique glacial

à 25°C pendant 30 minutes. On fait évaporer la solution jusqu'à siccité et l'on répartit le résidu entre l'hydroxyde de sodium aqueux 2 N et le diéthyléther. On acidifie la phase aqueuse à pH 6 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau l'extrait organique, on le sèche sur sulfate de so.dium, on filtre et on fait évaporer pour donner 2,0 6 g (76 %) de 2-chloro-4-(2-phénéthyloxy-éthoxy)phénol sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie.

Exemple 8

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de" l'exemple 6, à partir du 2-méthyl-4-(2-phénéthyloxyéthoxy)phénol on obtient le chlorhydrate de l-[2-méthyl-4-[2-(phénéthyloxy)éthoxy^phénoxy]-3~iso-propylamino-2-propanol de P^ 85-87°C (à partir de l'acétate d'éthyle).

On peut préparer le 2-méthyl-4-(2-phénéthyloxyéthoxy) phénol utilisé comme produit de départ de la façon suivante :

24

10

15

20

25

(a) De manière analogue à*»ce qui est décrit dans l'exemple 6(a), à partir de 3,0 g de 4-hydroxy-2-méthylacétophénone on obtient 5,90 g (99 %) de 2-méthyl-4-(2-phénéthyloxyéthoxy)acétophénone sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie.

(b) On dissout la 2-méthyl-4-(2-phénéthyloxyéthoxy) acétophénone obtenue selon le paragraphe précédent dans 80 ml de dichlorométhane contenant 3,91 g (20 mMol.)

d'acide 3-chloroperbenzoïque et on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 5 jours. On lave le mélange avec une solution saturée de métabisulfite de sodium, suivie par une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer. On dissout le produit brut dans 250 ml de méthanol contenant 2,25 g de méthoxyde de sodium et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 1 heure. On retire le solvant par évaporation sous une pression réduite et on répartit le résidu entre l'acide chlorhydrique dilué et le dichlorométhane. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant le chloroforme à 40 %/hexane pour l'élution. L'évaporation de l'éluat donne 3,3 g (61 %) de 2-méthyl-4-(2-phénéthyloxyéthçxy)phénol sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie.

Exemple 9

premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 2,25 g de l-isopropylamino-3-(4-hydroxyphénoxy)-2-propanol et de 2,74 g de méthanesulfonate de 2-C2-(4-méthoxyphényl) éthoxy]éthyle on obtient 3,4 g (77 %) de chlorh "'rate de

De manière analogue à ce qui est décrit au

25

10

15

20

25

HT4-C 2- ( 4-méthoxyphénéth';^loxy ) -éthoxyjphénoxy ]-3-isopropylamino-2-propanol de Pf'99-101°C (à partir de 11 isopropanol) .

éthoxyjethyle utilisé comme produit de départ peut être prépare comme suit :

(a) On fait réagir 6,08 g d'alcool 4-méthoxyphénéthylique avec 3,8 g d'acide chloracétique de manière analogue à

ce qui est décrit dans l'exemple 4(a) pour donner 6,64 g (79 %) d'acide 2-(4-méthoxyphényl)éthoxyacétique de P^ 82-84°C (à partir du toluène).

(b) On réduit l'acide 2-(4-méthoxyphényl)éthoxyacétique obtenu selon le paragraphe précédent avec de l1hydrure de lithiumaluminium de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(b) pour donner 5,4 g (96 %) de 2-L2-(4-méthoxyphényl)éthoxy]éthanol sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie.

(c) On sulfonyle le 2-C2-(4-méthoxyphényl)éthoxy]éthanol obtenu selon le paragraphe précédent avec du chlorure de méthanesulfonyle de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple l(c) pour donner 8,05 g (100 %) de méthanesulfonate de 2-[2-(4-méthoxyphényl)éthoxy]éthyle sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie .

Exemple 10

premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 1,0 8 g de l-isopropylamino-3-(4-hydroxyphênoxy)-2-propanol et de 1,42 g de méthanesulfonate de 2-[ 2-(4-chlorophényl)éthoxyD éthyle on obtient 1,3 g (57 %) de chlorhydrate de

4-[2-(4-chlorophénëthyloxy)-ëthoxyjphénoxyn-3-isopro-pylamino-2-propanol de P^ 99-101°C (à partir de l'acétate

Le méthanesulfonate de 2-[2-(4-méthoxyphényl)

De manière analogue à ce qui est décrit au

d'éthyle) .

Le méthanesulfonate de 2-C2-(4-chlorophényl) éthoxyléthyle utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit :

(a) On fait réagir 3,15 g d'alcool 4-chlorophénéthylique avec 2,2 g d'acide chloracétigue de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(a) pour donner 4,55 g (91 %) d'acide 2-(4-chlorophényl)éthoxyacétique de P^ 75-77°C (à partir de l'acétate d'éthyle/hexane).

(b) On réduit l'acide 2-(4-chlorophényl)éthoxyacétique obtenu selon le paragraphe précédent avec de 1'hydrure de lithiumaluminium de manière analogue a ce qui est décrit dans l'exemple l(b) pour donner 1,6 g (43 %) de 2-[2-(4-chlorophényl)-éthoxyDéthanol sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie.

(c) On sulfonyle le 2~C 2-(4-chlorophényl)éthoxy]éthanol obtenu selon le paragraphe précédent avec du chlorure de méthanesulfonyle de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple l(c) pour donner 1,5 g (92 %) de méthanesulfonate de 2-C2-(4-chlorophényl)éthoxyHéthyle sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie .

Exemple 11

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 6, à partir du 2-fluoro-4-C2-(4-fluorophénéthyloxy)éthoxy]phénol on obtient le p-toluènesulfonate de l-C2-fluoro-4-[2-(4-fluorophénéthyl-oxy) éthoxyjphénoxy ]]-3-isopropylamino-2-propanol de P^ 77-80°C (à partir de 1'isopropanol).

Le 2-f luoro-4~C2- ( 4-f luorophénéthyloxy) éthoxy]] phénol utilisé comme produit de départ peut se préparer comme suit :

27

(a) On traite 4,32 g (28,jnMol.) de 3-fluoro-4-hydroxy-acétophénone dans 50 ml de dimêthylformamide avec 1,35 g (28 mMol.) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale et on agite le mélange pendant 5 minutes. 5 On ajoute 4,79 g (28 mMol.) de bromure de benzyle et l'on chauffe le mélange à 60°C pendant 1/2 heure tout en agitant. On fait évaporer le mélange jusqu'à siccité et on répartit le résidu entre une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, 10 on la lave soigneusement avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer. La recristallisation du résidu solide jaune à partir de l'acétate d1éthyle/essence donne 4,99 g (73 %) de 3-fluoro-4-benzyloxyacétophénone de 82-85°C.

15 (b) On dissout 1'acétophénone substituée obtenue selon le paragraphe précédent dans 100 ml de dichlorométhane contenant 4,12 g (20,3 mMol.) d'acide 3-chloroperbenzoïque et on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 5 jours. On lave le mélange avec une 20 solution saturée de métabisulfite de sodium puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer. On dissout le produit brut dans 100 ml de méthanol contenant 1,2 g de méthoxyde de sodium et on laisse le mélange 25 reposer à la température ambiante pendant 5 minutes. On retire le solvant par évaporation sous une pression réduite et l'on répartit le résultat entre l'acide chlor-hydrique dilué et l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de 30 sodium, on filtre et on fait évaporer. On cristallise le résidu à partir du méthylcyclohexane pour donner 2,53 g (57 %) de 3-fluoro-4-benzyloxyphénol de P^ 80-82°. (c) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

28

6 (a),'à partir de 2,42 g *'de 3-f luoro-4-benzyloxyphénol et de 2,91 g de méthanesulfonate de 2-C2-(4-fluorophényl) éthoxy]éthyle (préparé comme il est dit dans l'exemple 2 (a)), on obtient 4,23 g (99 %) de l-benzyloxy-2-fluoro-5 4— C2—(4-fluorophénëthyl-oxy)éthoxy]benzène sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie. (d) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 6(b), on débenzyle le l-benzyloxy-2-fluoro-4-[2-(4-fluorophénéthyloxy)éthoxy]benzène précédent pour donner 10 2,95 g (91 %) de 2-fluoro -4- [2 - (4-fluorophénéthyloxy) éthoxy ]phénol sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie.

Exemple 12

De manière analogue à ce qui est décrit au 15 premier paragraphe de l'exemple 6, à partir du 3-fluoro-4-[2-(4-fluorophénéthyloxy)éthoxy]phénol on obtient le • chlorhydrate de 1—[3-fluoro-4-[2-(4-fluorophénéthyloxy) éthoxy]phénoxy]-3-isopropylainino-2-propanol de P^ 74-76°C (à partir de 1'isopropanol). 20 Le 3-fluoro-4-[2-(4-fluorophénéthyloxy)éthoxy]

phénol utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit :

(a) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 6 (a), â partir de 1,21 g de 3-fluoro-4-hydroxyacétophé-

25 none et de 2,06 g de méthanesulfonate de 2-[2-(4-

fluorophényl)éthoxy]éthyle (préparé comme il est dit dans l'exemple 2(a)) on obtient 2,18 g (87 %) de 3-fluoro-4-[2-(4-fluorophénéthyloxy)éthoxy]acétophénone sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatogra-30 phie.

(b) On dissout 1'acétophénone substituée obtenue selon le paragraphe précédent dans 30 ml de dichlorométhane contenant 1,38 g (6,8 mMol.) d'acide 3-chloroperbenzoïque et

29

on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 5 jours. On lave le mélange avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer. On dissout le produit brut dans 50 ml de méthanol contenant 0,4 g de méthoxyde de sodium et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 1 h. On retire le solvant par évaporation sous une pression réduite et on répartit le résidu entre l'acide chlorhydrique dilué et le dichlorométhane. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du chloroforme à 70 %/hexane pour l'élution. L'évaporation de l'éluat donne 1,0 g (50 %) de 3-fluoro-4-[2-(4-fluorophénéthyloxy)-éthoxyjphénol sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie.

Exemple 13

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 2,5 2 g de l-isopropylamino-3-(4-hydroxyphénoxy)-2-propanol et de 3,12 g de méthanesulfonate de 2- [2-(2,4-difluorophényl) éthoxy]éthyle on obtient 2,3 g (46 %) de chlorhydrate de 1—[4—[2-(2,4-difluorophénéthyloxy)-éthoxy]phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol de P^ 69-72°C (à partir de 1'isopropanol/diéthyléther).

Le méthanesulfonate de 2-[2-(2,4-difluorophényl) éthoxyjéthyle utilisé comme produit de départ peut se préparer comme suit :

(a) On verse goutte à goutte 25,7 g (124 mMol.) de bromure de 2,4-difluorobenzyle dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne dans une suspension agitée de 3,0 g

30

(124 mMol.) de tournures âe magnésium dans 30 ml de té-trahydrofuranne pendant une période d'1/2 heure. On agite le mélange pendant encore 10 minutes après la fin de l'addi-tion puis on fait barboter un courant constant 5 de dioxyde de carbone à travers le réactif de Grignard pendant 1 heure. On fait évaporer le mélange jusqu'à siccité et l'on répartit le résidu entre le diéthyléther et l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la phase diéthyléther et on l'extrait avec une solution 2 N d'hydroxyde 10 de sodium. On acidifie l'extrait alcalin avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait le produit avec du diéthyléther pour donner 5,1 g (.24 %) d'acide 2,4-difluorophénylacétique brut que, sans purification, l'on dissout dans 25 ml de tétrahydrofuranne et que l'on verse 15 goutte à goutte dans une suspension agitée de 2,0 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque l'addition est terminée, on continue d'agiter pendant 1 heure. On détruit l'excès d'hydrure de lithiumaluminium en ajoutant goutte à goutte 2 ml 20 d'eau dans 20 ml de tétrahydrofuranne, puis en ajoutant 2 ml d'hydroxyde de sodium à 15 % et enfin 6 ml d'eau. On filtre la suspension à travers un accessoire de filtra-tion, que l'on lave soigneusement avec du diéthyléther, et l'on fait évaporer jusqu'à siccité le filtrat et les 25 eaux de lavage combinés. On dissout le résidu dans le dichlorométhane, on le sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer pour donner 3,95 g (84 %) d'alcool 2,4-difluorophênéthylique sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie. 30 (b) On fait réagir 3,63 g (23 mMol.) d'alcool 2,4-

difluorophênéthylique avec 2,17 g (23 mMol.) d'acide chloracétique de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(a), sauf qu'on chauffe le mélange

31

réactlonnel à 120°C pendant 1 heure, pour donner 2,7 g (54 %) d'acide 2-(2,4-difluorophényl)éthoxyacétique sous la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie .

5 (c) On réduit l'acide 2-(2,4-difluorophényl)éthoxyacétique obtenu selon le paragraphe précédent avec de 1'hydrure de lithiumaluminium de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple l(b) pour donner 2,31 g (93%) de 2-C2-(2,4-difluorophényl)éthoxy3éthanol sous la forme d'une 10 huile qui est homogène selon la chromatographie.

(d) On dissout le 2-f2-(2,4-difluorophényl-éthoxy]éthanol obtenu selon le paragraphe précédent dans 40 ml de dichlorométhane contenant 1,13 g de triéthylamine et on traite la solution avec 1,28 g de chlorure de méthanesulfonyle. 15 Après avoir agité pendant 15 minutes, on lave soigneusement la solution avec de l'eau, on sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer pour donner 3,12 g (100 %) de méthanesulfonate de 2-'[2-(2,4-dif luorophényl) éthoxy ]éthy le sous 20 la forme d'une huile qui est homogène selon la chromatographie .

Les exemples suivants précisent la composition de préparations pharmaceutiques typiques contenant les dérivés de phénoxy-aminopropanol substitués fournis par 25 l'invention :

Exemple A

On peut produire de façon classique des comprimés contenant les ingrédients suivants :

Composition Pour 1 comprimé

30

Dérivé de phénoxyaminopropanol substitué 25 mg

Lactose 103 mg

Amidon 61 mg

Stéarate de magnésium 11 mg

Poids total 200 mg

32

10

Exemple B

On peut produire de façon classique une formulation de capsule contenant les ingrédients suivants

Compo'sition Pour 1 capsule

Dérivé de phénoxy-aminopropanol substitué 25 mg

Lactose 10 6 mg

Amidon 20 mg

Talc 9 mg

Poids total : 160 mg

Il est commode de répartir cette formulation de capsule dans des capsules de gélatine dures n° 4.

33

Claims

revendications

1. - Procédé de préparation de dérivés de phénoxyaminopropanol substitués de formule générale :

OH

10

0 CH2—CH—CH2—NH—R

o—ch2—ch2

(I)

15

20

25

30

où R représente un groupe alcoyle à chaîne ramifiée contenant 3 ou 4 atomes de carbone, R* représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle 2 3

inférieur et R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur-thio, et leurs sels d'addition acides ph armaceutiquement acceptables ; procédé qui implique de :

a) faire réagir un ëpoxyde de formule générale : ^0

0—CH2—CH—CH2

R

(II)

R

// l\\

34

'12 3 ,Ja""

où R , R et R ont la signification donnée plus haut dans cette revendication, avec une aminé de formule générale :

H2N—R (III)

où R a la signification donnée plus haut dans cette revendication, ou b) faire réagir un dérivé de métal alcalin d'un phénol de formule générale :

OH

I

o CH2 CH CH2—NH—R

(IV)

15

OH

où R et R* ont la signification donnée plus haut dans cette revendication, avec un composé de formule géné-20 raie :

10

(V)

Z £ z \ \/

25

2 3

où R et R ont la signification donnée plus haut dans cette revendication et où Z représente un groupe alcoylsulfonyloxy inférieur ou un groupe arylsulfo-30 nyloxy, et c) si on le désire, dédoubler un racémate de formule I pour donner les isomères optiques, et/ou d) si on le désire, transformer un composé de formule I en un sel d'addition acide pharmaceuti-

35

querûent acceptable.

2. - Procédé tel que revendiqué dans la revendication 1, où l'on fait réagir un époxyde de formule II où R1 est présent en position ortho par

2

rapport au groupe 2,3-époxypropoxy, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur-thio 3

et R représente un atome d'hydrogène, avec une aminé

de formule III ou bien où l'on fait réagir un dérivé

de métal alcalin d'un phénol de formule IV où R

représente un atome d'hydrogène avec un composé de 2

formule V où R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy

3

inférieur ou alcoyle inférieur-thio et R représente un atome d'hydrogène et, si on le désire, où l'on dédouble un racémate de formule I pour donner les isomères optiques, et/ou où, si on le désire, on transforme un composé de formule I en un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable.

3. - Procédé selon les revendications 1 ou 2, où R représente le groupe isopropyle ou tert-butyle, et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables.

4. - Procédé tel que revendiqué dans les revendications 1 ou 2, où l'on prépare le 1-iso-propylamino-3-/4- (2-phénéthyloxyéthoxy) phénoxy7~2-propanol ou un de ses sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables.

5. - Procédé tel que revendiqué dans les revendications 1 ou 2, où l'on prépare le 1-/4-/2-(4-fluorophénéthyloxy)ëthoxy7phënoxY7~3-isopropylamino-2-propanol ou un de ses sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables.

6. - Procédé de préparation d'un médicament

36

destiné en particulier S"être utilisé comme agent bloquant bêta-adrénergique cardio-sélectif ou comme agent anti-hypertenseur, procédé qui implique de mettre un dérivé de phénoxyaminopropanol substitué de formule I tel qu'exposé dans la revendication 1, ou un de ses sels d'addition acides pharmaceutique-ment acceptables sous une forme galénique.

7. - Médicament contenant un dérivé de phénoxyaminopropanol substitué de formule I tel qu'exposé dans la revendication 1, ou un de ses sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables.

8. - Agent bloquant bêta-adrénergique car-dio-sélectif ou anti-hypertenseur contenant un dérivé de phénoxyaminopropanol substitué de formule I tel qu'exposé dans la revendication 1, ou un de ses sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables.

9. - Médicament contenant le 1-/4-/2-(4-

fluorophénéthyloxy)-éthoxy7phénoxY7-3-isopropylamino-2-propanol ou un de ses sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables.

10. - Agent bloquant bêta-adrénergique cardio-sélectif ou hypertenseur contenant le 1-/4-/2-(4-fluorophénéthyloxy)-éthoxy7phénoxy7-3-isopropyl-amino-2-propanol ou un de ses sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables.

11. - Dérivés de phénoxyaminopropanol substitués de formule générale :

37

OH **

10 où R représente un groupe alcoyle à chaîne ramifiée contenant 3 ou 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle 2 3

inférieur et R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle infé-15 rieur, alcoxy inférieur ou alcoyle inf érieur-thio,

et leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, qu'ils soient préparés selon le procédé revendiqué dans la revendication 1 ou par un de ses équivalents chimiques évidents. 20 12. - Composés selon la revendication 11,

où R1 est présent en position ortho par rapport au

3

groupe 3-alcoylamino-2-hydroxypropoxy et où R représente un atome d'hydrogène, et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables, qu'ils soient 25 préparés selon le procédé revendiqué dans la revendi cation 2 ou par un de ses équivalents chimiques évidents .

13. - Composés selon la revendication 11 ou 12, où R représente le groupe isopropyle ou tert-30 butyle, et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables, qu'ils soient préparés selon le procédé revendiqué dans la revendication 3 ou par un de ses équivalents chimiques évidents.

38

10

15

20

14. - Le l-isopropylamino-3-/4'- (2-phénéthyl-oxyéthoxy-phénoxy7-2-propanol ou un de ses sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables, qu'ils soient préparés selon le procédé revendiqué dans la revendication 4 ou par un de ses équivalents chimiques évidents.

15. - Le 1-/4-/2-(4-fluorophénéthyloxy)-éthoxy7phénoxy7-3-isopropylamino-2-propanol ou un de ses sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables, qu'ils soient préparés selon le procédé revendiqué dans la revendication 5, ou par un de ses équivalents chimiques évidents.

16. - L'invention telle que décrite ci-

dessus ,

17. - Epoxydes de formule générale

/°\

0—CH2—CH—CH2

(ii)

R

25 où R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène

2 3

ou un groupe alcoyle inférieur et où R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur-thio.

30 18. - Phénols de formule générale :

39

où R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène

2 3^

10 ou un groupe alcoyle inférieur et où R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur-thio.

19. - Composés de formule générale :

où R"*" représente un atome d'hydrogène ou d'halogène

2 3

25 ou un groupe alcoyle inférieur, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoyle infé-rieur-thio et Bz représente un groupe benzyle.

20. - Composés de formule générale :

40

où R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène

20 30

ou un groupe alcoyle inférieur et R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur.

ORIGINAL en page»

X contenant Renvoi*

Wi ajouté X-mot rayé no»

R AU

Conseil en Propriété Industrielle

26bl», Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

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