FR2595351A1 - Derives d'indole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DES COMPOSES DE FORMULE I (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN HALOGENE, UN ALCOXY EN C, RRNCO(CH)-, RCONH(CH)-, RRNSO(CH)-, OU RSONH(CH)- (OU R ET R REPRESENTENT CHACUN L'HYDROGENE OU UN ALKYLE EN C R REPRESENTE UN ALKYLE EN C ET P EST 0 OU 1); R REPRESENTE L'HYDROGENE OU UN ALKYLE EN C; R REPRESENTE L'HYDROGENE OU UN ALKYLE EN C; R ET R REPRESENTENT CHACUN L'HYDROGENE, UN ALKYLE EN C OU LE 2-PROPENYLE; A REPRESENTE -CO- OU -SO-; N REPRESENTE UN NOMBRE ENTIER COMPRIS ENTRE 2 ET 5; ET M REPRESENTE ZERO OU UN NOMBRE ENTIER COMPRIS ENTRE 1 ET 4; ET LEURS SELS ET SOLVATES (TELS QUE LES HYDRATES) PHYSIOLOGIQUEMENT ACCEPTABLES. LES COMPOSES ONT UNE ACTIVITE VASOCONSTRICTRICE PUISSANTE ET SELECTIVE ET SONT INDIQUES COMME UTILES DANS LE TRAITEMENT DE LA MIGRAINE. LES COMPOSES PEUVENT ETRE FORMULES COMME COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES AVEC LES SUPPORTS ET EXCIPIENTS PHYSIOLOGIQUEMENT ACCEPTABLES POUR L'ADMINISTRATION PAR TOUTE VOIE QUI CONVIENT. DES PROCEDES VARIES POUR LA PREPARATION DES COMPOSES I SONT DECRITS.

Description

-1 - La présente invention concerne des dérivés

d'indole, des procédés pour leur préparation, des com-

positions pharmaceutiques les contenant et leur emploi

médical, plus particulièrement des composés et composi-

tions servant au traitement de la migraine.

La douleur migraineuse est associée à une di-

latation excessive du système vasculaire crânien; parmi les traitements connus contre la migraine, il faut citer

l'administration de composés ayant des propriétés vaso-

constrictrices tels que l'ergotamine. Cependant, l'ergo-

tamine est un vasconstricteur non sélectif capable de contracter les vaisseaux dans tout le corps et sès effets secondaires sont indésirables et dangereux. On peut aussi

traiter la migraine en administrant un analgésique, habi-

tuellement en combinaison avec un anti-émétique, mais de

tels traitements sont d'une valeur limitée.

Il existe donc un besoin pour un médicament non

dangereux et efficace de traitement de la migraine, qu'-

on peut utiliser de façon prophylactique ou pour soulager un mal de tête déjà existant, ainsi qu'un composé ayant une activité vasconstrictrice sélective pouvant remplir

ce rôle.

La Demanderesse a maintenant trouvé un groupe de dérivés d'indole ayant une activité vasoconstrictrice

puissante et sélective.

-2- La présente invention fournit un indole de formule générale (I): (CH 2)m-A-N(CH 2) n\//\(CH2)2NR4R5. dans laquelle représente un atome d'halogène, un radical alcoxy en C1_3 ou un groupe R6R7NC0(CH2)p-, R6CONH(CH2)p-, R6R9 N$02(0H2)p- ou R8S02NH(CH2)p- (dans leqẻ! R6 et R?, qui

peuvent être identiques ou différents, représentent cha-

cun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C_3' R8 est un radical alkyle en 1-_3 et p est 0 ou 1); R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en 013; R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci3;

R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, re-

présentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C_3 ou un radical 2-propényle; A représente -CO- ou -S02-; n est un nombre entier de 2 à 5 et _m représente 0 ou un nombre entier de 1 à 4; et leurs sels et produits de solvatation (par exemple les hydrates) physiologiquement

acceptables.

L'invention englobe dans son cadre tous les isomères optiques des composés de formule générale (1)

et leurs mélanges, en particulier leurs mélanges rAcé-

miques. Dans les composés de formule générale (I) on conçoit que le substituant R1 peut être en position o, m ou p.

Dans la formule générale (1) les radicaux al-

-5- kyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, par exemple méthyle, éthyle ou isopropyle. Un radical alcoxy

en C1i3 peut être par ex3mple méthoxy, alors que le subs-

tituant halogène peut être le fluor, le chlore ou le brome. Le substituant k1 peut être par exemple un atome de chlore ou un groupe tel que méthoxy, H2NCO-,

H2NCOCH2-, CH3NHCO-, CH3NHCOCH2-, (CH)2NCO-,

(CH3)2NCOCH2-, CH3CONH-, CH3CONHCH2-, H2NS02-,

H2NS02CH2-, CH3NHS02-, CH3NHSO2CH2-, (CH3)2NiO2CH2-,

CH3SO2NH- ou CH3S02NHCH2-.

De préférence, R1 est un atome de chlore ou

un radical méthoxy.

Selon une variante également préférée, R1 re-

présente un groupe H2NCOCH2-, CH3NHCOCH2-,

(CH3)2NCOCH2-, CH3CONH-, CH3CONHCH2-, H 2NS02-, CH3SO2NH-

ou CH3S02NHCH2-.

m peut être O ou un nombre entier de 2, 3 ou 4

mais en général il est de préférence égal à 1.

n peut être un nombre entier de 3 à 5, mais on

préfère qu'il soit 2.

Le groupe A peut être -SO2- mais on préfère -CO-. Une catégorie préférée de composés de formule générale (I) est celle dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène. Une autre catégorie préférée comprend des

composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène.

On préfère également des composés dans lesquels

R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, re-

présentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical mé-

thyle ou éthyle. On préfère que le nombre total des ato-

mes de carbone dans R4 et R5 ne dépasse pas 2.

Une autre catégorie particulièrement efficace de composés selon l'invention répond à la formule (Ia): -4-

// \\

RI-.\ / -CH2CONH(CH2) 2\ /y\ (CH2) 2(CH 3) 2 t I I (la) -;" le /N H' dans laquelle R1 est un atome de chlore ou un radical méthoxy ou un groupe H2NCOCH2-, CH3NHCOCH2-,

(CH3)2NCOCH2-, CH 3CONH-, CH3CONHCH2-, H2NS02-, CH3SO2NH-

ou CH3SO2NHCH2-; et leurs. sels et produits de solvatation (par exemple

hydratés) physiologiquement acceptables.

Les composés particulièrement importants de ce type sont ceux dans lesquels R est un groupe H2NCOCH2-, CH3NHCOCH2-, CH3S02NHCH2-, ou H2NSO2ou, surtout,

CH3CONI- ou CH3SO2 Nm-.

Un composé préféré selon l'invention est le 4-

(acétylamino)-N-[2-[ 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indol-

-yl]éthyl]benzèneacétamide et ses sels et produits de solvatation (par exemple les hydrates) physiologiquement

acceptables.

Les sels physiologiquement acceptables des in-

doles de formule générale (I) qui conviennent sont notam-

ment les sels d'addition avec des acides formés avec des

acides minéraux ou organiques, par exemple les chlorhy-

drates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates,

oxalates, tartrates, citrates, fumarates, maléates, suc-

cinates et sulfonates par exemple les mésylates. D'autres

sels conviennent pour la préparation de composés de for-

mule (I) comme par exemple les produits d'addition de sulfates de créatinine. On conçoit que l'invention englobe d'autres équivalents physiologiquement acceptables des composés selon l'invention, c'est-àdire des composés -5- physiologiquement acceptables qui sont convertis in vivo en composé apparenté. Les exemples de tels équivalents sont les dérivés N-acyliques métaboliquemiaent labiles,

physiologiquement acceptables.

Les composés de l'invention effectuent une constriction puissante et sélective du lit artériel des

carotides du chien anesthésié tout en n'ayant qu'un ef-

fet négligeable sur la tension artérielle. Cette action vasoconstrictrice puissante et sélective a été démontrée

in vitro.

Les composés selon l'invention sont efficaces

pour le traitement de la douleur provenant de la dilata-

tion du lit vasculaire des carotides, en particulier la

migraine et le mal de tête épars.

Par conséquent, l'invention fournit également une composition pharmaceutique destinée & la médecine humaine qui comprend au moins un composé de formule (I)

ou un sel ou produit de solvatation (par exemple un hy-

drate) physiologiquement acceptable de celui-ci, ayant été formulé pour administration par une voie commode quelconque. On peut formuler ces compositions d'une façon

classique en utilisant un ou plusieurs véhicules ou ex-

cipients pharmaceutiquement acceptables.

On peut formuler les composés de l'invention pour administration par voie orale, buccale, parentérale

ou rectale ou sous une forme qui convient pour adminis-

tration par inhalation ou insufflation.

Pour l'administration par voie orale, les compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, sous forme de comprimés ou de gélules qu'on prépare par

des moyens classiques à l'aide d'excipients pharmaceu-

tiquement acceptables, tels que les liants (par exemple l'amidon de mais prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropylméthylcellulose); les charges (par -6-- exemple le lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate de calcium); les lubrifiants (par exemple le

stéarate de magnésium, le talc ou la silice); les désin-

tégrants (par exemple l'amidon de pomme de terre ou le glycolate sodique d'amidon); ou les agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de sodium). Les comprimés

peuvent être enrobés par des techniques bien connues.

Les produits liquides pour administration orale peuvent être des solutions, des sirops ou des suspensions ou peuvent être présentés sous forme d'un produit sec pour combinaison avec l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. On peut préparer ces produits liquides par

des moyens classiques avec des additifs pharmaceutique-

ment acceptables tels que les agents de suspension (si-

rop de sorbitol, méthylcellulose ou graisses hydrogénées comestibles); les émulsifiants (par exemple- la lécithine ou l'acacia); les véhicules non aqueux (par exemple

l'huile d'amande), les esters huileux ou l'alcool éthy-

lique); et les conservateurs (par exemple les p-hydroxy-

benzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique).

Pour administration par voie buccale, les compositions peuvent être sous forme de comprimés ou de

tablettes qu'on prépare d'une façon classique.

On peut formuler les composés de l'invention

pour administration parentérale par injection. Les pro-

duits inectables peuvent être présentés en doses uni-

taires, par exemple en ampoules ou dans des flacons à

doses multiples contenant également un conservateur.

Les compositions peuvent être sous forme de suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de

formulation tels que des agents de suspension, stabili-

sation et/ou dispersion. En variante, l'ingrédient actif

peut être une poudre pour mélange avec un véhicule conve-

nable, par exemple l'eau stérile exempte de pyrogène, -7-

avant emploi.

Les composés de l'invention peuvent être for-

mulés sous forme de compositions pour l'administration

par voie rectale, comme les suppositoires ou les lave-

ments de rétention, contenant par exemple des bases clas-

siques de suppositoires comme le beurre de cacao ou d'-

autres glycérides.

Pour administration par inhalation, les com-

posés selon l'invention sont habituellement livrés sous forme d'un aérosol distributeur sous pression utilisant

un agent propulseur convenable tel que le dichlorodi-

fluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichloro-

tétrafluoréthane, l'anhydride carbonique ou un autre gaz convenable ou bien à partir d'un nébuliseur. Dans le cas d'un aérosol sous pression, on peut déterminer le dosage unitaire en installant une soupape qui distribue une quantité dosée. Des gélules ou cartouches de gélatine par exemple, pour servir dans un inhalateur peuvent être

préparées avec un mélange de poudre d'un composé de l'in-

vention et une base convenable de poudre comme le lactose

ou l'amidon.

Un dosage proposé des composés de l'invention

pour administration orale, parentérale, buccale ou rec-

tale à l'homme (pesant en moyenne environ 70 kg) pour le

traitement de la migraine est de 0,03 à 100, de préfé-

rence 0,03 à 30 mg de l'ingrédient actif par dose uni-

taire qu'on peut administrer, par exemple, de I à 4 fois

par jour. On conçoit qu'il puisse être nécessaire de pro-

céder à des variations de routine du dosage selon l'âge et le poids du patient ainsi que la sévérité de l'état

à traiter.

Pour administration orale, une dose unitaire contient, de préférence, de 0,3 à 30 mg de l'ingrédient actif. Une dose unitaire pour administration parentérale contient, de préférence, de 0,1 à 5 mg de l'ingrédient -8actif.

On fait de préférence en sorte que les compo-

sitions d'aérosol débitent une dose unitaire ou bouffée en provenance d'un aérosol sous pression et contenant de 0,1 à 2 mg d'un composé selon l'invention; chaque dose administrée par des gélules ou des cartouches dans un inhalateur ou insufflateur contient de 0,2 à 10 mg. La dose journalière totale par inhalation se situe entre 0,3 et 30 mg. L'administration peut avoir lieu plusieurs fois par jour par exemple de 2 à 8 fois avec, à chaque

fois, de 1, 2 ou 3 doses.

Eventuellement, on peut administrer les com-

posés de l'invention en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques tels que des analgésiques,

des anti-inflammatoires et des anti-nauséeux.

Selon un autre aspect de l'invention, on peut préparer les composés de formule (1) et leurs sels ou

produits de solvatation (hydrates) physiologiquement ac-

ceptables par des procédés qui seront décrits. Dans ces procédés, RI,, R, R3, R4, R5, A, m et n sont tels que

définis dans la formule (I) sauf spécification contraire.

Eelon un procédé général (A), on peut préparer un composé de formule générale (I) en faisant réagir un composé de formule générale (II):

R2NH(CH2) \ //\ (CH2)2NR4RS5

(Il) /\/;/ * N ou un sel de celui-ci (par exemple un sel d'addition

avec un acide organique ou minéral, tel qu'un chlorhy-

drate, bromhydrate, maléate, sulfate ou produit d'addi-

tion de sulfate de créatinine) ou un dérivé N-silyl -9- ou un dérivé protégé de celui-ci avec un réactif servant à introduire le groupe

I--é-(CH2)MA-.

Les réactifs appropriés qui servent à intro- duire le groupe R

1_(C4%)nA-

sont notamment des acides de formule générale R

R (CH2)m,-A-.H ou les agents acylants correspon-

dants.

Parmi les agents acylants qu'on peut commodé-

ment utiliser dans ce procédé, on peut citer les halogé-

nures d'acides (par exemple les chlorures d'acides car-

boxyliques et les chlorures de sulfonyle, les esters alkyliques, par exemple l'ester méthylique ou éthylique),

les esters activés (par exemple l'ester 2-[1-méthylpyri-

dinylique]), les anhydrides symétriques, les anhydrides

mixtes ou d'autres dérivés activés d'acides carboxyli-

ques tels que ceux qu'on utilise commodément dans la syn-

thèse des peptides.

On peut exécuter le procédé dans un milieu de réaction aqueux ou non aqueux approprié, commodément à une température comprise entre -70 et + 150 C. Ainsi, on

peut exécuter le procédé en utilisant un halogénure d'a-

cide, un ester activé ou un anhydride dans un milieu

de réaction convenable tel qu'un amide (N,N-diméthyl-

formamide, etc) ou l'hexaméthylphosphoramide, un éther (tétrahydrofuranne, etc), un nitrile (acétonitrile, etc), un haloalcane (dichlorométhane, etc) ou leurs mélanges facultativement en présence d'une base organique, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine

ou la pyridine, ou une base minérale telle que le carbo-

nate de potassium ou le bicarbonate de sodium. La base -10-

organique peut également servir de solvant de réaction.

On opère de préférence entre -15 et +25 C, par exemple

entre -5 et +25 C.

On peut effectuer la réaction en utilisant un ester alkylique dans un milieu de réaction convenable tel qu'un alcool (par exemple le méthanol), un amide

(diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydro-

furanne) ou leurs mélanges et commodément à une tempéra-

ture entre O et 10000 C.

Quand A représente -CO-, on peut utiliser éga-

lement des acides carboxyliques de formule: R R_-<cH2)mCOOH

pour la préparation de composés de formule (I). Avanta-

geusement, on effectue la réaction en présence d'un agent

de couplage tel que N,N'-carbonyldiimidazole ou d'un car-

bodiimide tel que N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On peut effectuer laréaction dans un milieu convenable tel qu'un haloalcane (dichlorométhane), un nitrile (acétonitrile),

un amide (diméthylformamide) ou 'n éther (tétrahydrofu-

ranne) ou des mélanges de ceux-ci commodément entre -50

et +500C, de préférence entre -5 et +30 C. On peut égale-

ment effectuer la réaction en l'absence d'un agent de couplage dans un milieu de réaction convenable tel qu'un

hydrocarbure (par exemple le toluène ou le xylène commo-

dément à une température de 50 à 120 C.

Les composés de formule générale (II) sont nouveaux et constituent une autre caractéristique de

l'invention.

On peut préparer les composés de formule (II) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène par exemple par

réduction d'un composé correspondant ayant un groupe ré-

ductible approprié comme substituant en position 5 tel

que -(CH2)nICN. On peut effectuer la réduction par hy-

-11 - drogénation catalytique ou à l'aide d'un agent réducteur

tel qu'un hydrure de lithium-aluminium.

De tels nitriles sont nouveaux et constituent une autre caractéristique de l'invention. On peut les préparer par exemple par cyclisation de l'hydrazone ap- propriée d'une façon analogue au procédé général (B)

qu'on décrira plus loin.

On peut préparer les composés de formule géné-

rale (II) danslaquelle R2 est un radical alkyle, par

exemple par réduction d'un nitrile correspondant en pré-

sence d'une amine R2NH2 ou par réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène

avec un agent alkylant convenable.

Selon un autre procédé général (B), on peut préparer les composés de formule (I) par cyclisation d'un composé de formule (III) (CO 2C2)m-AN(CH2)n il (III)

\ INR3N=CH(CH2)3Q

dans laquelle Q représente le groupe NR4R5 (ou son dérivé protégé) ou un atome ou groupe fugace tel qu'un atome d'halogène (par exemple de chlore ou de brome) ou un groupe acyloxy (par exemple un groupe acyloxy carboxylique

ou sulfonique tel qu'un groupe acétoxy, chloracétoxy, di-

chloracétoxy, trifluoracétoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-

toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy).

On peut effectuer commodément la réaction dans des milieux aqueux ou non aqueux à des températures entre

et 200 C, de préférence entre 50 et 125 C.

Des modes de réalisation particulièrement com-

modes du procédé sont décrits ci-après.

-12-

Quand Q représente le groupe NR4R5 (ou un dé-

rivé protégé de celui-ci), on effectue avantageusement le procédé en présence d'un polyphosphate au sein d'un milieu de réaction pouvant comprendre un ou plusieurs solvants organiques, de préférence des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane, le dichlorodifluorométhane ou leurs mélanges. Le polyphosphate est un mélange d'esters qu'on peut préparer à partir de l'anhydride phosphorique, de

l'éther diéthylique et du chloroforme par le procédé dé-

crit dans "Reagents for Organic Synthesis", (Fieser et

Fieser, John Wiley and Sons, 1967).

En variante, on peut effectuer la cyclisation

dans un milieu de réaction aqueux ou non aqueux en pré-

sence d'un catalyseur acide. Quand on utilise un milieu aqueux, celui-ci peut être un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (méthanol, éthanol, isopropanol, etc) ou un éther aqueux (dioxanne, tétrahydrofuranne,

etc) ainsi que des mélanges de ces solvants. Le cataly-

seur acide peut être notamment un acide minéral tel que HC1 ou SOH2 concentré ou un acide organique tel que l'acide acétique. (Dans certains cas, le catalyseur

acide peut également jouer le rôle d'un solvant de réac-

tion. Dans un milieu de réaction anhydre qui peut com-

prendre notamment un ou plusieurs éthers (comme précé-

demment décrits) ou esters (par exemple l'acétate d'é-

thyle), le catalyseur acide est en général un acide de Lewis tel que le trifluorure de bore, le chlorure de

zinc ou de magnésium.

Quand Q est un atome ou groupe fugace tel qu'un atome de chlore ou de brome, on peut effectuer la

réaction dans un solvant organique aqueux tel qu'un al-

cool aqueux (méthanol, éthanol ou isopropanol) en l'ab-

sence d'un catalyseur acide, commodément à une tempéra-

ture de 20 à 200 C, de préférence de 50 à 125 C. Ce pro-

-13- cédé donne un composé de formule (I) dans lequel R4 et

* R5 sont tous deux des atomes d'hydrogène.

Selon un mode de réalisation particulier du procédé, on peut préparer des composés de formule (I) directement par réaction d'un composé de formule géné- rale (IV): tO)--' (CH'2)M-A-N(CH2)n \ I1'\ t10t (Iv)

*\ II\

! T (dans laquelle T est un groupe NR3NH2) ou d'un sel de celui-ci, avec un composé de formule (V):

OHC(CH2)3Q (V)

(dans laquelle Q est tel que défini plus haut) ou son sel ou dérivé protégé (tel qu'un acétal ou cétal, formé par exemple avec un orthoformiate d'alkyle convenable

ou un diol ou protégé sous forme d'un complexe d'addi-

tion avec un bisulfite) en utilisant les conditions ap-

propriées décrites plus haut à propos de la cyclisation

de composés de formule (III). On conçoit que dans ce mo-

de de réalisation du procédé de cyclisation (B) on ob-

tient un composé de formule (III) à titre d'intermédiai-

re et on peut le faire réagir in situ pour former le com-

posé désiré de formule générale (I).

Eventuellement, on peut isoler les composés de

formule (III) à titre d'intermédiaires pendant le procé-

dé de préparation de composés de formule (I), consistant à faire réagir un composé de formule (IV) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci avec un composé de formule (V) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci dans l'eau

ou dans un alcool aqueux approprié (par exemple le mé-

thanol) à une température de 20 à 300 C. Si l'on utilise un acétal ou cétal d'un composé de formule (V), il peut -14- être nécessaire d'effectuer la réaction en présence

d'un acide (par exemple l'acide acétique ou chlorhydri-

que).

On peut préparer les composés de formule géné-

rale (IV) à partir des composés nitro correspondants (c'est-à-dire dans lesquels T est NO2) en utilisant des

procédés classiques.

Un autre procédé général (C) pour préparer des

composés de formule (I) consiste & faire réagir un com-

posé de formule (VI): (H2) n\ //\ (CH 2) 2Y t!\\ ir-l, (VI) R3

(dans laquelle Y est un atome ou groupe facilement dé-

plaçable) ou un dérivé protégé de celui-ci avec une amine

de formule R4R NH.

On peut commodément effectuer la réaction de déplacement des composés de formule (VI) dans laquelle Y est un atome d'halogène (chlore, brome ou iode) ou un

groupe 09 dans lequel 0R est par exemple un groupe acy-

loxy pouvant provenir d'un acide carboxylique ou sulfo-

nique tel qu'un groupe acétoxy, chloracétoxy, dichlor-

acétoxy, trifluoracétoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-toluène-

sulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy.

On effectue commodément la réaction de dépla-

cement dans un solvant organique inerte (facultativement en présence d'eau), dont les exemples sont notamment les

alcools (éthanol); les éthers cycliques (dioxanne ou té-

trahydrofuranne), les éthers acyliques (éther diéthy-

lique), les esters (acétate d'éthyle); les amides (N,N-

-15-

diméthylformamide); et les cétones (acétone ou méthyl-

éthylcétone) à une température de -10 à +150 C, de pre-

férence de 20 à 50 C.

On peut préparer les composés de formule géné-

rale (VI) dans laquelle Y est un atome d'halogène en faisant réagir une hydrazine de formule générale (IV) avec un aldéhyde ou une cétone (ou leur dérivé protégé) de formule (V) dans laquelle Q est un atome d'halogène, dans un alcool aqueux (méthanol) contenant un acide (acétique, chlorhydrique, etc). On peut préparer des composés de formule (VI) dans laquelle Y est le groupe OR9 à partir du composé correspondant dans lequel Y est un groupe hydroxyle par acylation avec le produit activé convenable (par exemple l'anhydride ou le chlorure de sulfonyle) en employant des techniques classiques. On peut préparer l'alcool intermédiaire par cyclisation d'un composé de formule (III) dans lequel Q est un radical hydroxyle (ou son dérivé protégé) dans des conditions normalisées. On peut également préparer des composés (I)

par un autre procédé général (D) qui comporte la réduc-

tion d'un composé de formule générale (VII):

RI 2

Qe(CH2) H2)_AN-B\ S\ z r i l t il (VII) \ N R3 (dans laquelle W est un groupe réductible pour donner le groupe requis -(CH2)2NR4R5 ou pour donner un dérivé protégé de ce groupe; et B représente le groupe -(CH2)n- tel que défini ou un groupe réductible en

-(CH2)n-) ou son sel ou dérivé protégé.

Les groupes requis -(OCH2)2- et -NR4R5 en posi-

-16- tion 3 peuvent être formés par des étapes de réduction

qui ont lieu séparément ou conjointement d'une façon ap-

propriée quelconque.

Les groupes B qu'on peutréduire pour obtenir le groupe nécessaire'-(CH2)ncomprennent notamment des groupes insaturés correspondants tels que des radicaux

alcényle ou alcynyle en C2_5.

Les exemples de groupes représentés par le substituant W sont notamment: (CH2)2N02; -CH=CHN02;

-(CH2)2N3; -CH2CN; -CH2CHO; -COCH2Z; -CH2CH=NOH;

-CH(OH)CH2NR4R5; -(CH2)2NR4COR' 5; -COCONR4R5 et -CH2COZ (Z étant un groupe azido ou le groupe NR4R5 ou son dérivé

protégé et R' est un atome d'hydrogène ou un radical mé-

thyle ou éthyle ou R'5 représente le groupe OR,( dans

lequel R10 est un radical alkyle ou aralkyle).

Parmi les groupes qu'on peut réduire en frag-

ment -(CH2)2- en position 3, sont notamment le groupe insaturé correspondant et les groupes correspondants qui contiennent un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou des

fonctions carbonyle.

Les groupes qu'on peut réduire en -NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tous deux des atomes d'hydrogène sont notamment les groupes nitro, azido, hydroxylimino et nitrile. Dans ce dernier cas, la réduction donne le groupe -CH2NH2 et fournit ainsi un radical méthylène

du fragment -(CH2)2-.

Un composé de formule générale (I) dans lequel R est un atome d'hydrogène peut également être préparé par réduction d'un composé correspondant dans lequel R5 est un radical benzyle, par exemple avec l'hydrogène en

présence d'un catalyseur tel que le charbon de bois pal-

ladié à 10 %.

On peut préparer le groupe requis -NR4R5 dans

lequel R4 et/ou R5 sont autres que l'hydrogène par ré-

duction d'un nitrile -CH2CN ou d'un aldéhyde -CH2CHO en -17-

présence d'une amine R4R5NH.

Un-procédé particulièrement approprié pour préparer un composé (I) dans lequel R4 et/ou R5 sont au

tres que H est une alkylation réductrice du composé cor-

respondant dans lequel R4 et/ou R5 représentent H avec

un aldéhyde ou cétone convenable (acétaldéhyde ou acé-

tone) en présence d'un agent réducteur convenable. Les agents réducteurs qui conviennent pour ce procédé sont

notamment l'hydrogène en présence d'un catalyseur métal-

lique ou un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure ou cyanoborohydrure de sodium) en utilisant les conditions décrites plus bas pour la réduction des composés de formule (VII). Dans certains cas, par exemple, pour l'introduction du groupe

R5 qui est un radical éthyle, on peut condenser l'aldé-

hyde (par exemple l'acétaldéhyde) avec l'amine et on peuf réduire l'intermédiaire ainsi formé à l'aide d'un agent

réducteur approprié On peut également préparer le groupe requis

-NR4R5 dans lequel R4 et/ou R5 sont autres que l'hydro-

gène par réduction d'un groupe acylamino correspondant, par exemple de formule -(CH2)2NR4COR'5 dans laquelle

R' est tel que défini plus haut.

On conçoit que le choix de l'agent réducteur et des conditions de la réaction dépend de la nature de groupes W, B et d'autres groupes déjà présents sur la molécule. On comprend également que quand A représente

-CO-, le groupe W ne contienne pas de fonction amide.

Les agents réducteurs appropriés qu'on peut employer dans ce procédé pour réduire des composés (VII dans lesquels W représente les groupes -(CH2) 2N02; -CH=CHN02, -(CH2)2N3, -CH2CN, -CH2CH=NOH et -CH(OH)CH2 NR4R5 comprennent notamment l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, par exemple le nickel Raney ou un catalyseur de métal noble tel que le platine, l'oxyde de -18-

platine, le palladium, l'oxyde de palladium ou le rho-

dium, sur un support, par exemple de charbon de bois, de kieselguhr ou d'alumine. Dans le cas du nickel Raney,

on peut aussi utiliser l'hydrazine comme source d'hydro-

gène. On peut commodément opérer dans un solvant tel qu'-

un alcool (éthanol), un éther (dioxanne ou tétrahydro-

furanne), un amide (diméthylformamide) ou un ester (acé-

tate d'éthyle) à une température de -10 à +50 0C, de pré-

férence de -5 à +30 C.

On peut également effectuer le procédé de ré-

duction sur des composés (VII) dans lesquels W représente par exemple les groupes -(CH2)2N02, -CH=CHN02, -(CH2)2N3, -CH(OH)CH2NR4R5 ou COCH2Z (Z étant tel que défini plus haut) en utilisant un borohydrire ou cyanoborohydrure de

métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple le boro-

hydrure ou cyanoborohydrure de sodium ou de calcium, procédé qu'on peut exécuter commodément dans un alcool tel que le propanol ou l'éthanol ou un nitrile tel que

l'acétonitrile à une température de 10 à 100 C, de pré-

férence, de 50 à 100 C. Dans certains cas, la réduction à l'aide du borohydrure peut se faire en présence de

chlorure cobalteux.

Lorsque A représente un groupe -B02, la ré-

duction des composés de formule (VII) dans lesquels W Représente par exemple, -(CH2)2K02; -CH=CHN02,

(CH2) 2N, (CH2)2NR4COR - 5; CH2CH=NOH, CH(OH)0H 4R5;

-COCONR4R5, -CH2COZ et COCH2Z (R'5 et Z étant tels que

précédemment définis) peut se faire également en utili-

sant un hydrure métallique tel que l'hydrure double de lithium et d'aluminium. On peut effectuer ce procédé

dans un solvant par exemple un éther tel que le tétra-

hydrofuranne et commodément à une température de -10 à

+1000C, de préférence de 50 à 100C.

Un mode de mise en oeuvre particulier du pro-

cédé (D) consiste à réduire un composé de formule (VII) -19- dans lequel W représente le groupe -CH2CN, par exemple par réduction catalytique avec l'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le charbon de bois palladié ou l'alumine rhodiée, facultativement en présence d'une amine HNR4R5. Les réducteurs convenables qu'on peut utiliser

pour la réduction (B) sont notamment l'hydrogène en pré-

sence d'un catalyseur métallique. Les catalyseurs métal-

liques convenables et les conditions du procédé de réduc-

tion ont été décrits à propos de la réduction du groupe.

On peut préparer les matières de départ ou les composés intermédiaires de formule (VII) par des procédés analogues décrits dans la demandepubliée de brevet GB

NO 2.035.310 et dans "A Chemistry of Heterocyclic Com-

pounds - Indoles Part II"', chapitre VI édité par W.J

Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York.

On peut préparer les composés (VII) dans les-

quels W représente -CH2CHO par oxydation (par exemple avec le réactif de Jones) d'un composé de formule (VI) dans lequel Y est un groupe hydroxyle. On peut préparer

un composé (VII) dans lequel W est -CH2CH=NOH par traite-

ment de l'aldéhyde correspondant avec le chlorhydrate

d'hydroxylamine dans des conditions normalisées.

On peut préparer le composé intermédiaire (VII) dans lequel W est -(CH2) 2N3 à partir d'un composé (VI) dans lequel Y est un atome d'halogène par des techniques usuelles.

On peut employer des agents réducteurs norma-

lisés tels que le borohydrure de sodium pour préparer un composé (VII) dans lequel W est -CH(OH)CH2NR4R5 à partir du composé correspondant (VII) dans lequel W est

-COCH NR4R5.

On peut préparer un composé (VII) dans lequel

W est -(CH2)2NR4COR'5 par acylation de l'amine non subs-

tituée correspondante en utilisant des procédés classi-

-20- ques. On peut préparer les composés intermédiaires

de formule (VIi) dans lequel B représente un radical al-

cényle en C2_5 en faisant réagir un composé de formule générale (VIII): OHC(DCH2) \ i//\ IW i l\ i I (VIII)

* N

lO3

(dans laquelle W est tel que défini à propos de la for-

mule générale VII et n est 0 ou un nombre entier de 1 à 3) avec, par exemple, un sel de phosphonium approprié en utilisant des conditions normalisées. Selon un autre procédé général (E), on peut convertir un composé de

formule (I) selon l'invention ou un sel ou dérivé proté-

gé de celui-ci en un autre composé de formule (I) en uti-

lisant des techniques classiques.

Par exemple, on peut préparer un composé (I) dans lequel un ou plusieurs des radicaux R3, R4 et/ou R5

sont des radicaux alkyle à partir des composés correspon-

dants de formule (I) dans lesquels un ou plusieurs des radicaux R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, par

réaction avec un agent alkylant convenable tel qu'un com-

posé de formule RXL (dans laquelle R représente le grou-

x x pe désiré R3, R4 ou R5 et L représente un atome ou groupe fugace tel qu'un atome d'halogène ou un tosylate) ou un sulfate (Rx)2S04. Ainsi, l'agent d'alkylation peut être, par exemple, un halogênure d'alkyle (par exemple l'iodure de méthyle ou d'éthyle), un tosylate d'alkyle (par exemple le tosylate de méthyle) ou un sulfate de dialkyle (par

exemple le sulfate de diméthyle).

On peut effectuer commodément la réaction d'al-

-21- kylation dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (par exemple le diméthylformamide), un éther (par

exemple le tétrahydrofuranne) ou ul hydrocarbure aroma-

tique (par exemple le toluène) de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées sont notamment les hy- drures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium ou de potassium, les amides de métaux alcalins comme l'amide de sodium, les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium ou un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate, éthylate ou t-butylate de sodium ou

de potassium; ou le fluorure de tétrabutylammonium.

Quand on utilise un halogénure d'alkyle à titre d'agent

alkylant, on peut aussi effectuer la réaction en pré-

sence d'un agent d'évacuation des acides tel que l'oxyde

de propylène ou d'éthylène. On peut effectuer commodé-

ment la réaction à une température de -20 à 100 C.

On peut préparer pareillement des composés (I) dans lesquels l'un ou les deux radicaux R3 et R4 sont

le propényle, en utilisant un composé approprié de for-

mule RxL ou (Rx)2S04.

Selon un autre procédé général (F), on peut

préparer un composé (I) ou un sel de celui-ci en soumet-

tant un dérivé protégé de formule (I) ou un sel de celui-

ci à une réaction pour éliminer le ou les groupes de pro-

tection.

Ainsi, à un stade antérieur de la séquence de réaction pour la préparation d'un composé (I) ou d'un sel de celui-ci, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger un ou plusieurs groupes sensibles dans la

molécule pour éviter les réactions secondaires indési-

rables. Par exemple, il peut être nécessaire de protéger le groupe NR4R5 dans lequel R4 et/ou R5 représentent des

atomes d'hydrogène par protonation ou avec un groupe fa-

cilement amovible à la fin de la séquence de réaction.

Ces groupes peuvent être par exemple des groupes aralkyle -22- tels que benzyle, diphénylméthyle ou triphénylméthyle ou

des groupes acyle tels que N-benzyloxycarbonyle ou t-

butoxycarbonyle ou phtaloyle.

Dans certains cas, il peut aussi être souhai-

table de protéger l'azote de l'indole avec, par exemple,

un groupe aralkyle tel que le benzyle.

0n peut réaliser le clivage ultérieur du ou

des groupes de protection par des procédés classiques.

Ainsi, on peut cliver un radical aralkyle tel que ben-

zyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (char-

bon de bois palladié) ou le sodium et l'ammoniac liquide; un groupe acyle tel que N-benzyloxycarbonyle peut être

enlevé par hydrolyse avec par exemple l'acide bromhydri-

que dans l'acide acétique ou par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique. On peut éliminer le groupe phtaloyle par hydrazinolyse (par exemple par traitement avec l'hydrazine hydratée) ou par traitement avec une

amine primaire (par exemple la méthylamine).

On conçoit que dans certains des procédés gêné-

raux (A) à (E), il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger tous les groupes sensibles dans la molécule

comme on vient de le décrire. Ainsi, une étape de réac-

tion impliquant la suppression de la protection d'un dé-

rivé protégé de formule générale (I) ou d'un sel de ce-

lui-ci peut avoir lieu apres l'un des procédés (A) à (E)

décrits précédemment.

Selon un autre aspect de l'invention, on peut effectuer les réactions suivantes si nécessaire ou désiré suivant une séquence appropriée quelconque après l'un quelconque des procédés (A) à (E): (i) enlèvement des groupes protecteurs; et (ii) conversion d'un composé de formule (I)

ou d'un sel de celui-ci en un sel ou produit de solvata-

tion (par exemple un hydrate) physiologiquement accep-

table de celui-ci.

-23-

Quand on désire isoler un composé de l'inven-

tion sous forme d'un sel, par exemple d'un sel d'addi-

tion avec un acide, on peut le faire en traitant la base libre (I) avec un acide convenable de préférence avec une quantité équivalente de sulfate de créatinine dans

un solvant convenable (par exemple l'éthanol aqueux).

Les matières premières ou les composés inter-

médiaires pour la préparation des composés selon l'in-

vention peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux décrits dans la demande publiée de brevet GB n

2.035.310.

Bien qu'on les utilise à titre de dernière étape principale de la séquence de préparation dans les procédés généraux décrits plus haut pour préparer les

composés de l'invention, on peut les employer pour l'in-

troduction des groupes désirés à un stade intermédiaire de préparation du composé requis tout aussi bien. Ainsi, par exemple on peut introduire le groupe nécessaire en position 5 avant ou après la cyclisation pour former le

noyau d'indole. On conçoit cependant, que dans ces pro-

cédés à stades multiples, il convient de choisir la sé-

quence des réactions afin que les conditions opératoires n'influent pas sur les groupes présents dans la molécule

qu'on désire préserver dans le produit final.

Les exemples suivants dans lesquels toutes les

proportions sont en poids servent à illustrer l'invention.

Toutes les températures sont en O C.

On effectue la chromatographie soit sur le mode classique en utilisant du gel de silice (Merck, Kieselgel 60, Art 7734) soit la chromatographie par détente (W.C Still, M. Kahn et A. Mitra, J. Org; Chem, 2933, 43, 1978)

sur la silice (Merck 9385) et la chromatographie en cou-

che mince (C.C.M) sur la silice (Macherly-Nagel, Polygram) sauf stipulation contraire. Les abréviations suivantes définissent les éluants servant pour la chromatographie -24- et C.C.M: (A)(H) = CH2Cl2-éthanolammoniac à 0,88 dans les rapports suivants: (A) - 89:10:1, (B) - 78:20:2, (C) - 50:8:1, (D) - 83,5:15:1,5t

(E) - 75:8:1, (F) - 25:8:1, (G) - 50:10:1,

(H) - 100:8:1, (I) acétate d'éthyle-méthonol-triéthyl-

amine- 80:20:1.

On utilise les abréviations suivantes: TIHF:

tétrahydrofuranne; ER: éther; EA = acétate d'éthyle.

On contrôle d'une façon routinière la pureté des intermédiaires par C.C.M en utilisant la lumière U.V pour la détection et des réactifs de pulvérisation tels que le permanganate de potassium (KMnO4). En outre, on détecte les intermédiaires indoliques en pulvérisant avec du sulfate sérique aqueux (CeIV) et les tryptamines

par pulvérisation avec une solution d'acide iodoplati-

nique (IPA)> ou le sulfate sérique.

Les spectres RMN pour les protons ( H) sont obtenus soit à 90 MHz en utilisant un instrument Varian EM 390 soit à 250 MHz en utilisant un instrument Bruker AM ou WM 250. s = singulet, d = doublet, t = triplet,

m = multiplet et q = quartet.

Intermédiaire 1 Chlorhydrate de 4-hydrazinobenzèneacétonitrile On ajoute goutte à goutte à une température de -5 à -2 C une solution de 4,0 g de nitrite de sodium

dans 34 ml d'eau à une suspension de 7,6 g de 4-amino-

benzèneacétonitrile dans 80 ml de HC01 concentré et on poursuit l'agitation à -2'C pendant 20 minutes.-On filtre le mélange et on ajoute le filtrat goutte à goutte à une température de 0 à 5 C à une solution de 65 g de chlorure d'étain (II) dihydraté dans 130 ml de HC01 concentré. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 17 heures et on filtre le précipité, on lave avec du HCl concentré, de l'éthanol absolu froid et ER sec et on sèche pour obtenir le composé du titre sous -25-

forme d'une poudre (6,05 g), P.F- 207-210 C (moussage).

Intermédiaire 2

4-[2-[4-(diméthylamino)butylidènelhydrazinolbenzèneacé-

tonitrile On ajoute 9,45 g de 4,4-diéthoxy-N,N-diméthyl-

butanamine à une suspension agitée de 9,2 g de l'inter-

médiaire I dans 200 ml de H20 désionisée à température ambiante sous azote, on ajoute 22 ml de HC1l binormal (pH 2) et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 5 heures. On alcalinise la solution limpide avec ml de NaHC03 aqueux à 8 % et on extrait avec 3 x 200 ml de CHC13. On sèche les couches organiques sur MgS04 et on évapore pour obtenir 15,6 g d'une huile qui

est le composé du titre. C.C.M (silice, A) Rf 0,35 dé-

tection U.V/IPA.

*Intermédiaire 3

Oxalate de 5-(cyanométhyl)-N,N-diméthyl-IH-indole-3-

éthaneamine On chauffe sous reflux 15,4 g de l'intermédiaire 2 avec 108 g de polyphosphate dans 200 ml de CHC13 en

agitant sous azote pendant 8 minutes. On verse le mé-

lange sur de la glace, on ajoute 500 ml de NaHC03 aqueux à 8 % et après 20 minutes d'agitation, on sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec 3 x 400 ml de CHCl3. On alcalinise la couche aqueuse à pH 9 avec ml de Na2C03 binormal, on ajoute NaCl solide et on extrait le mélange avec 3 x 400 ml de CHC13. On sèche

les couches organiques combinées sur du sulfate de ma-

gnésium et on évapore pour obtenir 40,2 g d'une huile.

On partage l'huile entre 200 ml de EL et 4 x 40 ml de HC1 pentanormal; on alcalinise les couches aqueuses avec ml de NaOH binormal et 20 ml de NaOH pentanormal

et on extrait avec 4 x 100 ml de EA. On lave ces der-

nières couches organiques avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir -26- 9,3 g d'huile. La purification par chromatographie par détente (A et D) donne une première récolte de 1, 91 g d'une huile et une seconde récolte de 4,0 g également d'une huile. On dissout l'huile de la seconde récolte dans 10 ml de méthanol chaud et on ajoute 1,59 g d'acide oxalique dans le méthanol chaud. Lors du refroidissement des cristaux se déposent et après refroidissement dans

la glace, on filtre les cristaux, on lave avec du mé-

thanol et on sèche pour obtenir 4,0 g du composé du ti-

tre, P.F 183,5-187 C. On convertit pareillement la pre-

mière récolte pure en oxalate, (2,15 g).

Intermédiaire 4 Dioxalate de N3,N3-diméthyl-lH-indole-3,5-diéthanamine On partage 3,17 g de l'intermédiaire 3 entre 100 ml d'une solution aqueuse à 8 5% de NaOHC03 et 3 x 80 ml de CHC12 et on sèche les couches organiques

sur du sulfate de magnésium, puis on évapore pour obte-

nir la base libre sous forme de 2,41 g d'huile. On hy- -

drogène l'huile à 45 C sous une pression de 5 bars sur; 1,0 g d'alumine rhodiée à 5 % dans'200 ml d'ammoniac

éthanolique à 7 % pendant 15,5 heures. On filtre le ca-

talyseur et on évapore le solvant pour obtenir la base

libre du composé du titre sous forme de 2,58 g d'huile.

On dissout 1,37 g de l'huile dans 6 ml de méthanol et on

ajoute 1,12 g d'acide oxalique dans 2 ml de méthanol.

L'addition de 80 ml de ER sec donne une gomme qu'on tri-

ture avec ER sec pour obtenir le composé du titre sous

forme de 1,79 g d'un corps solide, P.F. 160-170 C (mous-

sage). Intermédiaire 5 Acide 4-(aminocarbonyl)benzène-acétique On chauffe pendant 20 minutes sous un reflux

doux un mélange de 1,9 g de 4-cyano-benzène-acétate d'é-

thyle et 2,8 g de KOH nouvellement broyé dans 20 ml de 2-méthylpropanol-2. On refroidit le mélange résultant, -27- on dilue avec 50 ml d'une solution de NaCl saturée à %, on lave avec 4 x 50 ml de CHC13 et on acidifie avec 25 ml de HCl 2M pour précipiter 1,65 g du composé

du titre sous forme d'un solide blanc fin, P.F 226-227 C.

Intermédiaire 6

Sulfonate de phényl-4-[(méthylsulfcnyl)aminolbenzène-

méthane

On ajoute 1,12 ml de chlorure de méthane-

sulfonyle à une solution agitée refroidie de chlorhy-

drate (3,0 g) de phényl-4-aminobenzèneméthanesulfonate dans 9 ml de pyridine. On laisse la solution résultante

se réchauffer à 20 C et ensuite on agite pendant 20 heu-

res. On dilue le mélange de réaction avec 150 ml de Ek et on lave avec 400 ml de NaHCO3 à 8 %, 250 ml d'eau et 250 ml de saumure. On sèche l'extrait organique sur du sulfate de magnésium et on évapore pour laisser une gomme brune qu'on cristallise dans 100 ml de toluène pour

obtenir le composé du titre brut (solide d'un blanc cas-

sé) qu'on recristallise dans 100 ml de toluène pour ob-

tenir 1,25 g du composé du titre sous forme d'un solide

blanc, P.F 128-129 C.

Intermédiaire 7 Acide 4-[ 2-(méthylamino)-2-oxoéthyllbenzène-acétique On agite sous azote au reflux pendant 2 heures un mélange de 4,86 g de N,N'carbonyldiimidazole et ,8 g d'acide 1,4-phénylènediacétique dans 250 ml de THF distillé sec. On refroidit le mélange de réaction à 20 C

et on fait barboter environ 6 g de méthylamine gazeuse.

On soumet le mélange au reflux pendant 3 heures, on re-

froidit pendant 17 heures, on filtre et on évapore le filtrat pour obtenir un solide jaune clair. On partage le solide entre 150 ml de Na2C03 2M et 3 x 150 ml de EA et ensuite on acidifie à pH 1 la couche aqueuse alcaline avec du HC1 2M et on extrait avec 3 x 300 ml de EA. On combine ces derniers extraits, on sèche sur du sulfate -28- de magnésium et on évapore pour laisser un solide d'un blanc cassé qui, lors de la trituration avec ER donne 0,3 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc,

P.F 102-104 C.

Intermédiaire 8 Acide 4-[2-(diméthylamino)-2-oxoéthyllbenzène-acétique On ajoute 11,4 g de N,N'-carbonyldiimidazole

à une solution agitée de 11,4 g d'acide 1,4-phénylène-

diacétique dans 300 ml de diméthylformamide sec sous atmosphère d'azote. On agite & 20 C pendant 2 heures dans environ 10 g de dim5thylamine gazeuse qu'on fait

barboter à travers le mélange. Ensuite, on agite le mé-

lange de réaction à 20 C pendant 3 heures et on évapore sous vide pour laisser une huile brune qu'on dilue avec

une solution saturée de K2CO3 (50 ml). On évapore le mé-

lange résultant sous vide et on laisse un solide d'un blanc cassé qu'on triture avec 2 x 200 ml de EA. On met au rebut la phase organique et on acidifie à pH 1 la phase aqueuse avec du HC1 5M pour précipiter un solide

d'un blanc cassé qu'on triture avec 25 ml d'éthanol ab-

solu et qu'on filtre pour obtenir 1,1 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc fin, P.F 163-165 0

(ramollissement à 16000).

Intermédiaire 9 Acide 4-[[(méthylsulfonyl)aminolméthyllbenzèneacétiQue On agite à la température ambiante pendant 3 heures une solution de 3,1 g de 4-[[(méthylsulfonyl) amino]méthyl]benzèneacétate d'éthyle et 22 ml de KOH 1M

dans 50 ml d'éthanol et on évapore sous vide pour lais-

ser un solide d'un blanc cassé. On le dissout dans ml d'eau et on lave avec 2 x 50 ml de EA. On met au rebut l'extrait organique et on acidifie la couche aqueuse à pH 1 avec du HC1 5M (environ 10 ml) pour précipiter 2, 54 g du composé du titre sous forme d'un

solide blanc (P.F. 167-169 C).

-29- Intermédiaire 10 4-[ N-(2-propynyl)aminocarbonyl]benzoate de méthyle On dissout 0,775 g d'ester monométhylique d'acide téréphtalique dans 10 ml de pyridine sèche sous atmosphère d'azote. On refroidit la solution dans un bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte 0,44 ml de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange jusqu'à la température ambiante et on agite pendant I heure pour

obtenir une suspension brun pâle. On refroidit de nou-

veau le mélange dans un bain d'eau glacée et on ajoute rapidement une suspension de 413 mg de chlorhydrate de propargylamine dans la pyridine. On chauffe le mélange à la température ambiante et on agite pendant 18 heures pour obtenir une solution foncée. On évapore le solvant sous vide pour obtenir une gomme brun foncé qu'on dissout dans un méiange de EA/hexane/acide acétique (1:1:1% en volume) et on chromatographie par détente en utilisant la même combinaison solvante pour obtenir une boue jaune qu'on triture avec ER pour obtenir le composé du titre

sous forme de 0,544 g d'un solide blanc, P.F 151,5-153 C.

Intermédiaire 11

4-[N-[3-[3-[2-(diméthylamino)éthyll -lH-indol-5-yl1-2-

propynyl]laminocarbonyl1benzoate de méthyle On suspend dans 110 ml de diéthylamine, 1,0 g de l'intermédiaire 10, 0,35 g de 3-[2-(N,Ndiméthylamino) éthyl]-5-iodo-1H-indole et 125 mg de dichlorure de bis (triphénylphosphine)palladium. On ajoute 67 mg d'iodure

de cuivre (I) et on agite le mélange à température am-

biante pendant 24 heures. On évapore le solvant sous

vide et on obtient une huile brune qu'on met en suspen-

sion dans un mélange de CH2C12/éthanol/NH3 aqueux (120:8:1) et qu'on chromatographie par détente avec la même combinaison solvante pour obtenir une huile brune

qu'on triture avec ER pour obtenir un solide brun pâle.

On traite le surnageant avec un excès de ER pour obtenir -30- un solide brun pâle. Au refroidissement, le surnageant de la seconde récolte donne un solide de couleur crème qu'on sèche sous vide à 60 C pendant 18 heures pour

obtenir 67 mg du composé du titre, P.F 154,5-156 C.

Intermédiaire 12

4-[N-[ 3-[ -[2-(diméthylamino)éthyll -1H-indol-5-yll -2-

propyllaminocarbonyllbenzoate de méthyle, oxalate On dissout 1,25 g de l'intermédiaire 11 dans ml de méthanol et on ajoute 1 g-de charbon de bois activé. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures,

on filtre et on ajoute le filtrat à une suspension pré-

réduite de carbone portant 10 % d'oxyde de palladium

(500 mg d'une pâte aqueuse à 50 %) dans 20 ml d'éthanol.

On hydrogène le mélange Résultant sous 1 bar d'hydrogène

pendant 4 heures, puis on filtre et on évapore le fil-

trat sous vide pour obtenir une huile vert pâle. On dis-

sout l'huile dans (E) et on chromatographie par détente en utilisant la même combinaison solvante pour obtenir la base libre du composé du titre sous forme de 590 mg de mousse blanche. On dissout 99mg de mousse blanche dans I ml de méthanol et on ajoute une solution de 21,5 mg d'acide oxalique dans 0,5 ml de méthanol. On traite la solution résultante avec 25 ml de ER pour

obtenir un précipité gommeux. On agite le mélange à tem-

pérature ambiante pendant 4 heures pour obtenir 75 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P.F

98-102 C (devient gommeux), 136-142 C (huile limpide).

Intermédiaire 13 Acide 4-[(méthylsulfonyl)amino]benzène-butanoique

On ajoute 2,26 ml de chlorure de méthane-

sulfonyle dans 30 ml de CHC13 à une solution refroidie (5 C) de 3,5 g d'acide 4-aminobenzènebutanoique dans

ml de pyridine pendant une période de 30 minutes.

Après 1 heure, on laisse la solution revenir à la tempé-

rature ambiante et on poursuit l'agitation pendant -31- 17 heures. On évapore la solution résultante jusqu'à

obtenir une huile rouge. On ajoute 100 ml de HCl bi-

normal et on filtre le précipité résultant. On extrait le filtrat avec 2 x 50 ml de EA. On évapore les extraits organiques combinés et le solide provenant de la filtra-

tion jusqu'à siccité sous vide. La purification par chro-

matographie à détente (éluant ER) donne le composé du

titre sous forme de 3 g de solide blanc. P.F 108-109 C.

intermédiaire 14

2- 3-[2-(diméthylamino)éthyll-lH-indo]-5-yl]-N-méthyl-

éthaneamine, di-p-toluoyl-L-tartrate On met en suspension 3,0 g de l'intermédiaire 3 dans 150 ml de EA et on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse saturée de K2C03. On ajoute 50 ml d'éthanol et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse

avec 100 ml d'éthanol et on évapore les couches organi-

ques combinées sous vide pour obtenir une boue aqueuse qu'on évapore conjointement avec le toluène pour obtenir une huile brun foncé. On dissout cette huile dans une solution de méthylamine dans l'éthanol (33 %, 200 ml) et on ajoute la solution à une suspension pré-réduite de carbone contenant 10 % d'oxyde de palladium, 3,0 g de pâte aqueuse à 50 % dans 75 ml d'éthanol. On hydrogène le mélange sous I bar d'hydrogène pendant 72 heures. On élimine le catalyseur par filtration à travers "hyflo" et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une gomme

pâle. On dissout cette gomme dans C et on la chromato-

graphie par détente (C) en établissant un rapport jus-

qu'à 25:8:1 afin d'obtenir 1,43 g de la base libre du

composé du titre sous forme d'une gomme limpide. On dis-

sout 90 ml dans 3 ml de méthanol et on ajoutoune solu-

tion de 148 mg de monohydrate d'acide di-p-toluoyl-L-

tartrique dans I ml de méthanol. On ajoute 45 ml de ER et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 heures pour obtenir 20 mg du composé du titre sous -32-

forme d'un solide blanc, P.F 157-160 C.

Intermédiaire 15 4-méthoxy-N-[2-(4-nitrophényl)-éthyllbenzèneacétamide

On traite une solution de 8,3 g d'acide 4-

méthoxyber.zèneacétique dans 250 ml de THF sec avec 6,9 ml de triéthylamine et on refroidit dans un bain de sel/ glace sous agitation en atmosphère d'azote. On ajoute

6,1 ml de chlorure de pivaloyle et on poursuit l'agita-

tion pendant I heure. On ajoute une nouvelle portion de 6,9 ml de triéthylamine puis 10 g de chlorhydrate de p-

nitrophénéthylamine. On réchauffe la suspension résul-

tante à la température ambiante et on agite pendant 19,5 heures. On acidifie le mélange de réaction à pE 1 en utilisant une solution de 30 ml de HC1 binormal et on extrait la solution résultante avec I x 250 ml,

I x 100 ml de EA. On lave les extraits organiques combi-

nés avec 200 ml d'une solution à 8 % de NaHC03, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile brune. La purification par chromatographie de détente, ER: CH2C1, (4:1) donne le composé du titre sous forme de 7,4 g de solide jaune

pâle (P.F 109-110 C).

Intermédiaire 16 N-[2-(4-aminophényl)éthyll-4-méthoxybenzèneacétamide

On agite sous une pression de I bar d'hydro-

gène à température ambiante pendant I heure une suspen-

sion de 500 mg de 10 % PdO/C (pâte à 50 % avec H20) dans ml d'éthanol absolu. On ajoute 1,5 g d'une solution de l'intermédiaire 15 dans 50 ml d'éthanol absolu et on agite pendant 2,5 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir 1,3 g du composé du titre sous forme d'un

solide cristallin blanc. On sèche sous vide à tempéra-

ture ambiante pendant 1 nuiy une partie du composé du

titre pour obtenir un échantillon ayant un P.F de 112-

113,5 C.

Intermédiaire 17

Chlorhydrate de N-[2-(4-hydrazinophényl)éthyll-4-méthoxy-

benzèneacétamide On ajoute 0,122 g de nitrite de sodium dans 0,5 ml d'eau à une suspension agitée froide (5 C) de 0,5 g de l'intermédiaire 16 dans un mélange de 2 ml

d'eau et 6,5 ml de HCl concentré. On ajoute un supplé-

ment de 4 ml d'eau, on filtre la solution et on verse le filtrat dans une solution agitée froide (bain de sel et de glace) de chlorure d'étain (II) dihydraté (1,99 g) dans 5 ml de HC01 concentré. On filtre la suspension jaune résultante, on recueille le solide et on recouvre avec ER, puis on ajoute 20 ml de méthanol. On évapore la solution homogène résultante sous pression réduite pour

obtenir 422 mg du composé du titre sous forme d'une mous-

se jaune pâle. C.C.M (EA), Rf 0,14.

Intermédiaire 18

N-[2-[4-[2-(3-cyanooropylidène)hydrazinolphénylléthyll -

4-méthoxybenzèneacétamide

On traite une suspension de 5,93 g de l'inter-

médiaire 17 et 3,23 ml de 3-cyanopropionaldéhyde-

acétal diéthylique dans 100 ml d'eau avec une solution de 2 ml de HC1 binormal et on agite pendant 17 heures à température ambiante. On filtre le solide blanc, on lave avec 50 ml d'eau, puis par 20 ml de ER, on sèche sous vide à température ambiante et on obtient le composé du titre sous forme d'une poudre blanche. C.C.M (E&)

Rf 0,34.

Intermédiaire 19

N-[2-[ 5-(cyanométhyl)-lH-indol-5-yl]éthyll -4-méthoxy-

benzèneacétamide On chauffe sous reflux pendant 15 minutes une solution de l'intermédiaire 18 (5,93 g) dans 57 g d'ester éthylique d'acide polyphosphorique et 100 ml de CHC13 et -34-

on verse ensuite sur 100 g de glace. On agite la sus-

pension résultante pendant 20 minutes, puis on sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec 2 x 100 ml de CHCl3. On lave les solutions organiques combinées avec 80 ml d'une solution à 8 % de NaHC03, on

sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vi-

de en présence de gel de silice. On applique la silice imprégnée à un tampon d'une colonne de gel de silice

(Merck Art 9385, 5 cm de diamètre). L'élution avec Ek-

1C ER (1:1) suivie de EA-ER-éthanol (9:9:2) donne le com-

posé du titre sous forme de 60 mg d'un solide jaune

pâle, P.F 155-156 C.

Intermédiaire 20

4-(acétylamino)-N-[2-[3-[ 2-(1,3-dihyd.ro-1,3-dioxo-2H-

isoindol-2-yl)éthyll -1I-indol-5-ylléthyllbenzèneacétamide

On ajoute 222 mg de triéthylamine à une solu-

tion de 386 mg d'acide 4-(acétylamino)benzèneacétique

dans 12 ml de THF sec à 5 C (bain de glace) sous azote.

On ajoute alors 265 mg de chlorure de pivaloyle. On

agite le mélange dans un bain de glace pendant 1 heure.

On ajoute 615 mg de 2-[2-L5-(2-aminoéthyl)-IH-indol-3-

yl]-éthyl]-1H-isoindole-1,3-(2H)-dione, sous forme de chlorhydrate solide à la suspension blanche résultante, puis on fait suivre immédiatement d'une addition de 222 mg de triéthylamine. On agite le mélange à 210 C pendant 4 heures, puis on partage entre le HCl binormal (20 ml) et EA (30 ml). On sépare la phase organique, on lave avec 20 ml de HC1 binormal, 20 ml d'eau, 2 x 10 ml

d'une solution à 8 % de NaHC03 et 20 ml de saumure sa-

turée, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour obtenir une huile. On chromatographie l'huile en utilisant d'abord EA et ensuite un mélange 100:1 de EK et de méthanol pour obtenir 275 mg du composé du titre sous forme d'une mousse jaune. La solidification donne

une poudre jaune (P.F 191-195 C).

-35-

Dans les exemples suivants, on utilise l'in-

termédiaire 4 en qualité de base libre.

Exemple I

Oxalate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)éthyll-1lH-indol-5-

yl]éthyll-4-méthoxybenzèneacétamide On ajoute 195 mg de N,N'carbonyldiimidazole

à une solution agitée de 166 mg d'acide 4-méthoxyphényl-

acétique dans 10 ml de CH2C12 sec à température ambiante

sous azote et on poursuit l'agitation pendant I heure.

On ajoute 231 mg de l'intermédiaire 4 dans 10 ml de CH2C12 et on poursuit l'agitatipn pendant I heure. On

combine le mélange de réaction avec un mélange pareille-

ment préparé, on lave avec 20 ml d'une solution aqueuse

à 8 % de NaHCO3 et 2 x 2Q ml d'eau, on sèche sur du sul-

fate de magnésium et on évapore pour donner 0,723 g d'une huile. La purification par chromatographie par détente (B) donne 214 mg de première récolte d'huile et 119 mg

d'une matière légèrement impure à titre de seconde ré-

colte. 0p dissout la première récolte dans 2 ml de mé-

thanol et on ajoute 56 mg d'acide oxalique dans 1 ml de méthanol. L'addition de ER sec donne un précipité qu'on

filtre, qu'on lave avec ER sec et qu'on sèche pour obte-

nir le sel du titre sous forme de 0,274 g d'un solide,

P.F environ 96 à 1030 C (moussage).

R.M.N 6(DMSO) comprend 2,68 (6H,s,Ne.2); 3,25-3,36 (4H,m, CONHCH CH2 et COHAr); 3,73 (3H,s,OCH3); 8,10 (1H,t,

CONH); et 10,9 (1H, sl, indole, NE).

Exemple 2

Oxalate de 4-(acétylamino)-N-[2-[3-[2-(diméthylamino)-

éthyl -IH-indol-5-ylléthyllbenzèneacétamide On agite sous azote au reflux pendant 1,5 heure un mélange de 0,81 g de N,N'-carbonyldiimidazole et 0, 97 g d'acide 4-(acétylamino)benzèneacétique dans ml de THF sec, puis on ajoute l'intermédiaire 4 sous

forme de 1,2 g de base libre. On poursuit le reflux pen-

-36-

dant 5 heures et on laisse le mélange revenir à la tem-

- pérature ambiante et on concentre sous vide pour obtenir environ 3 g d'une gomme qu'on purifie par chromatographie à détente (C), on combine les fractions appropriées et on évapore. On dissout la gomme résultante (0,7 g) dans

ml d'éthanol absolu et on traite avec du gaz chlorhy-

drique éthéré jusqu'à rendre la solution acide. On dilue

la solution résultante avec 120 ml de ER sec pour pré-

cipiter un solide qu'on triture avec du ER sec frais

(2 x 120 ml) pour obtenir 0,4 g du chlorhydrate du com-

posé du titre sous forme d'un solide blanc. On convertit le sel en composé du titre, sous forme d'une base libre sur une colonne de silice (C). On obtient 0,33 g de base libre qu'on dissout dans 35 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec une solution de 0,07 g d'acide oxalique dans ml d'éthanol. On dilue la solution résultante avec ml de ER sec pour précipiter 0,33 g du composé du titre sous forme d'un solide, P.F (ramollissement)

-80 C, (moussage) 115-120 C.

R.M.N 6 (DMSO0) comprend 2,05 (3H,s.,COCH3); 2,7-2,85 (8H,m,N.e2 et ArCH2CH2NHC0); 8,13 (IH,t,CONHCH2);

,0 (1H,s,NHCOCH3) et 10,95 (IH,sl,indole NH).

Exemple 3

dl-tartrate de N-[2-[ 3-[2-(diméthylamino)éthyll-IH-

indol-5-ylléthyll-1,4-benzènediacétamide On agite sous azote au reflux pendant 1,5 heure un mélange de 0,37 g de N,N'-carbonyldiimidazole et 0, 45 g d'acide 4-(aminocarbonylméthyl)benzèneacétique dans 150 ml de THF distillé sec et ensuite on ajoute

0,54 g de l'intermédiaire 4. On poursuit le reflux pen-

dant 3 heures et on laisse le mélange revenir à la tempé-

rature ambiante. On évapore sous vide le mélange refroidi et on laisse environ 2 g de gomme qu'on adsorbe sur la silice et qu'on purifie par chromatographie à détente (C). On combine les fractions appropriées et on évapore -37-

pour laisser 0,43 g d'un solide qu'on adsorbe sur l'alu-

mine (Merck 1077) et qu'on chromatographie sur l'alumine (E) pour effectuer un supplément de purification. On combine les fractions appropriées et on évapore pour laisser 0,28 g d'un solide qu'on dissout dans 3 ml d'é-

thanol absolu chaud et on traite avec une solution chau-

de de 0,1 g d'acide tartrique. On dilue la solution ré-

sultante avec 50 ml de ER sec pour précipiter un solide qu'on agite sous ER à 20 C pendant 24 heures et on filtre pour obtenir 0,38 g du composé du titre sous forme d'un

solide, P.F (retrait) 68-72 C, (moussage) 80-82 C.

R.M.N b(DhISO) comprend 2,65-2,75 (8H,m,NMe et ArCH2CH2NIICO); 3,28-3,40 (6H,m,ArCH2CONH2 et ArCHCONHCH2); 8,15 (1H,t,CONHCH2) et 10,88 (1H,d,

indole NE).

Exemple 4

Chlorhydrate de 4-chloro-N-[2-[3-f2-(diméthylamino) éthyl]-IH-indol-5ylléthyll-benzèneacétamide On agite sous azote pendant 2 heures sous reflux un mélange de 0,58 g de N,N'-carbonyldiimidazole et 0,61 g d'acide 4-chlorobenzèneacétique dans 75 ml de THF sec, puis on ajoute 0,7 g de l'intermédiaire 4. On

poursuit le reflux pendant 3 heures et on laisse reve-

nir le mélange à la température ambiante. On évapore le

mélange refroidi sous vide pour laisser 20 g d'un semi-

solide qu'on purifie par chromatographie de détente (C).

On combine les fractions appropriées et on évapore pour laisser 0,9 g d'un solide qu'on partage entre 3 x 100 ml

de CH2C12 et 100 ml d'eau. On combine les extraits orga-

niques,on lave avec 100 ml d'eau, on sèche sur du sul-

fate de sodium et on évapore. On dissout 0,7 g de gomme résultante dans 15 ml d'éthanol absolu et on traite avec

2 ml de gaz chlorhydrique éthéré pour obtenir une aolu-

tion trouble (2 ml) qu'on dilue avec 50 ml de ER sec

pour précipiter un solide, on décante le liquide surna-

-38- geant et on triture le solide avec 100ml de ER frais pour obtenir 0, 63 g du composé du titre sous forme d'un

solide, P.F (ramollissement) 65-70 C (fusion) 95-100 C.

R.M.N 6 DMSO) comprend 2,7-2,85 (8H,m,NMe2 et ArCH2CH2NHCO); 3,3-3,5 (4H, m,ArC22CONHCH2); 8,27 (lH,t,

CONHCH2) et 10,95 (1H, dl, indole NH).

Exemple 5

Chlorhydrate de 4-( aminocarbonyl)-N-[2-[3-[2-(diméthyl-

amino)éthyll -1H-indol-5-yll -éthyllbenzèneacétamide On soumet au reflux sous azote pendant 2 heures 0,58 g d'une suspension de N,N'carbonyldiimidazole et

0,59 g de l'intermédiaire 4 dans 20 ml de TEF sec et en-

suite on ajoute 0,7 g de l'intermédiaire 5. On poursuit

le reflux pendant 17 heures de plus et -on évapore le mé-

lange refroidi sous vide pour obtenir une gomme brune

qu'on purifie par chromatographie à détente (F). On col-

lecte la seconde fraction de 100 ml (première fraction -

* 300 ml) et on évapore pour laisser une gomme brun clair qu'on cristallise dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 20 ml de ER pour obtenir un solide blanc qu'on dissout dans 30 ml d'éthanol tiède et qu'on traite avec du gaz

chlorhydrique éthéré (2 ml). On agite la solution résul-

tante sous azote pendant 0,5 heure puis on dilue avec ml de ER pour précipiter un solide blanc. On décante le surnageant et on triture le solide avec 100 ml de ER pour donner 0,26 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P.F (ramollissement) 65-70 C, (fusion)

-124 C.

Exemple 6

Chlorhydrate de N-[2-[3-L2-(diméthylamino)éthyll-1H-

indol-5-yl]éthyl] -4-[(méthylsulfonyl)aminolbenzène-

méthanesulfonamide

On chauffe à 100 C pendant 2 heures une solu-

tion de 0,68 g de l'intermédiaire 6 et 1,4 g de l'inter-

médiaire 4 dans 6 ml de pyridine. On évapore le mélange -39- résultant pour laisser une gomme brune qu'on adsorbe sur la silice et qu'on purifie par chromatographie de détente (C) en collectant des fractions de 50 ml. On combine les fractions 28 à 32 et on évapore pour laisser une mousse brun pâle qu'on dissout dans 26 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec du gaz chlorhydrique éthéré et 30 ml de ER pour précipiter le composé du titre (0,24 g) sous forme d'un solide d'un blanc cassé, P.F

(retrait) 120-125 C (moussage) 135-140 C.

Exemple 7

Oxalate de N-[2-[ 3-[2-(diméthylamino)éthyll-IH-indol-5-

ylléthyll -4-[(méthylsulfonyl)aminolbenzèneacétamide On agite sous azote sous reflux pendant 2,5 heures un mélange de 1,62 g de N,N'carbonyldiimidazole et 2,3 g d'acide 4-[(méthylsulfonyl)amino] benzèneacétique dans 100 mi de lHF distillé sec et ensuite on ajoute 1,2 g de l'intermédiaire 4. On poursuit le reflux pendant 4 heures et on laisse refroidir le mélange à 20 C pendant une nuit. On évapore sous vide le mélange refroidi pour laisser une gomme brune qu'on partage entre 3 x 100 ml de EkA et 100 ml de HCl 2M. On alcalinise la couche aqueuse acide à pH 8 avec K2CO3 et on extrait avec 3 x 150 ml de EA. On combine les extraits et on lave avec 3 x 150 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore

pour laisser une gomme brune qu'on purifie par chromato-

graphie à détente (C) en collectant des fractions de ml. On combine les fractions 26 à 32 et on évapore pour laisser une mousse blanche qu'on dissout dans 150 ml d'éthanol chaud et qu'on traite avec une solution chaude de 0,25 g d'acide oxalique dans 65 ml d'éthanol pour précipiter au refroidissement (0 C) 1,17 g du composé

du titre sous forme d'un solide blanc, P.F 165-166 0C.

Exemple 8

Oxalate de 4-(acétylamino)-N-[2-[3-[2-(diméthylamino) éthyll -IH-indol-5ylléthyllbenzèneacétamide -40- On ajoute goutte à goutte 1,1 ml de chlorure d'oxalyle à une suspension froide (0 C) agitée d'acide 4(acétylamino)benzèneacétique (1,6 g) dans 80 ml de CH2C12 sec. On laisse se réchauffer le mélange résultant à la température ambiante et on agite pendant 3 heures, on ajoute un supplément de 1,1 ml de chlorure d'oxalyle et on agite à 20 C pendant 3 heures de plus. On évapore le mélange sous vide au-dessous de 30 C pour laisser un

solide jaune qu'on dissout dans 80 ml de THF sec et qu'-

on transfère dans une solution agitée de 2,5 ml de tri-

éthylamine et 1,27 g de l'intermédiaire 4 dans 80 ml de

THF sec. On agite le mélange jaune résultant à 20 0C pen-

dant 19 heures environ, on dilue avec 20 ml de méthanol et on évapore sous vide pour laisser environ 3,0 g d'un solide brun. On purifie par chromatographie à détente (G) pour obtenir une gomme brune qu'on purifie encore par chromatographie sur colonne en éluant avec un mélange :1 de méthanol et d'ammoniac pour obtenir une gomme

incolore qu'on dissout dans un mélange de CHC13 et d'é-

thanol (100 ml), (20:1) et on filtre. On évapore le fil-

trat pour laisser une gomme incolore qu'on dissout dans ml d'éthanol absolu et on traite avec 0,27 g d'acide oxalique pour précipiter environ 0,02 g d'un solide. On filtre et on refroidit le filtrat à 5 C pour précipiter 0,6 g-du sel du titre impur sous forme d'un solide blanc (P.F 110-120 C). On combine le sel impur et la liqueur mère, on évapore jusqu'a obtenir une mousse d'un blanc cassé, on dissout dans un mélange de 50 ml d'eau et 5 ml de HC1 dilué 2M et on lave avec 2 x 20 ml de EA. On met au rebut la phase organique et on alcalinise la couche

aqueuse (pH 8) avec du carbonate de potassium et on ex-

trait avec 3 x 75 ml de EA. On combine ces extraits, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse d'un blanc cassé à laquelle on ajoute 15 ml de CHC13. On filtre et on évapore le filtrat sous vide -41- pour laisser une mousse qu'on purifie par chromatographie sur colonne en éluant avec EA:méthanol:ammoniac (80:20:1) pour donner une mousse blanche qu'on dissout dans 5 ml

d'éthanol tiède et qu'on traite avec 45 mg d'acide oxa-

lique dans 2 ml d'éthanol pour précipiter 0,18 g du com-

posé du titre sous forme d'un solide blanc, P.F 201-

202 C (moussage).

Exemple 9

0 xalate de 4-(acétylamino)-N-[ 2-[3-[ 2-diméthylamino) éthyl] -1H-indol3-yl]éthyllbenzèneacétamide On traite une suspension de 0,083 g d'acide 4(acétylamino)-benzèneacétique dans 20 ml de CH2C12 avec 0,06 ml de chlorure de triméthylacétyle, puis avec

0,12 ml de triéthylamine. On agite le mélange de réac-

tion à 2000 C pendant 2 heures pour obtenir une solution limpide à laquelle on ajoute 0,1 g de l'intermédiaire 4 dans 20 ml de CH2Cl12 sec. On agite le mélange à 20 C pendant 20 heures et on évapore sous vide pour laisser une gomme brune qu'on purifie par chromatographie sur colonne (I) pour obtenir une mousse d'un blanc cassé qu'on dissout dans 5 ml d'éthanol absolu pour précipiter mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc,

P.F 201-202 C (moussage).

Exemple 10

Oxalate de 4-(acétylamino)-N-[2-[3-[2-(diméthylamino)-

éthyl] -1H-indol-5-yl éthyllbenzèneacétamide On traite une suspension de 0,083 g d'acide

4-(acétylamino)benzèneacétique et 0,1 g de l'intermé-

diaire 4 dans CH2C12 sec (40 ml à 5 C) avec 0,12 ml de

triéthylamine, puis 0,185 ml de diphénylphosphorylazide.

On agite la suspension résultante à température ambiante pendant 21 heures et on évapore sous vide pour laisser une gomme jaune qu'on partage entre 3 x 35 ml de EA et ml de HC1 0,2M. On met au rebut la phase organique et on alcalinise la phase acide aqueuse à pH 8 avec du -42- carbonate de potassium, puis on extrait avec 3 x 35 ml de EA. On sèche l'extrait organique sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse d'un blanc cassé qu'on purifie par chromatographie sur colonne (I) ce qui donne une mousse blanche qu'on dissout dans 5 ml

d'éthanol absolu et qu'on traite avec 27 mg d'acide oxa-

lique dans 5 ml d'éthanol pour précipiter 80 mg du com-

posé du titre sous forme d'un solide blanc, P.F 200,5-

2202 C (moussage).

Exemple 11

Oxalate de N-[2-E3-[2-(diméthylamino)éthyll-IH-indol-5-

yl]éthyll -4-[[(méthylsulfonyl)aminolméthyllbenzèneacéta-

mide On traite avec 0,9 ml de triéthylamine une suspension de 0,73 g de l'intermédiaire 9 et 0,7 g de l'intermédiaire 4 dans 240 ml de CH2Cl2 sec sous azote

à 5 C, puis on traite avec 1,29 ml de diphénylphospho-

rylazide. On agite la suspension résultante à tempéra-

ture ambiante pendant 21 heures et on refroidit avec 2 x 75 ml de HCl1 N. On sépare lés deux phases, on met au rebut la phase organique et on lave la couche acide aqueuse avec 75 ml de EA. On alcalinise la couche acide

aqueuse (pH 8) avec du carbonate de potassium et on ex-

trait avec un mélange 20:1 de EA: isopropanol (3 x 100 ml). On combine les extraits organiques, on lave

avec 100 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de so-

dium et on évapore pour laisser une mousse blanche qu'on purifie par chromatographie à détente (I) ce qui

donne une mousse blanche qu'on dissout dans 170 ml d'é-

thanol absolu et qu'on traite avec 0,138 g d'acide oxa-

lique dans 5 ml d'éthanol pour précipiter 0,58 g du com-

posé du titre sous forme d'un solide blanc (P.F 168-

1690C).

-43-

Exemple 12

4-[N-[3-[3-[2-(diméthylamino)éthyll-1H-indol-5-yliDro-

pyllaminocarbonyllbenzamide, oxalate On dissout 476 mg de l'intermédiaire 12 dans 50 ml d'ammoniac méthanolique 5,1 M et ensuite on fait barboter de l'ammoniac à travers la solution pendant minutes. On chauffe le mélange à 110 C pendant 72 heures. On évapore le solvant sous vide pour obtenir une mousse brun pâle qu'on dissout dans un mélange aqueux

de CH2C12/éthanol/NH3 et qu'on chromatographie par dé-

tente avec le même solvant pour obtenir la base libre

du composé du titre sous forme de 381 mg de solide blanc.

On dissout 369 mg de base libre dans 3 ml de méthanol et on ajoute une solution de 84 mg d'acide oxalique dans 1I ml de méthanol. On ajoute 75 ml de ER et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 heures ce qui donne un précipité blanc. On isole par filtration

435 mg du composé du titre, P.F 105-155 C.

Exemple 13

4-(aminosulfonyl)-N-[2-[2-(diméthylamino)éthyll-IH-indol-

-ylléthyllbenzèneacétamide, oxalate On traite sous azote à 5 C un mélange de 0,58 g

d'acide 4-(aminosulfonyl)benzèneacétique et 0,56 g d'in-

termédiaire 4 dans 150 ml de CH2Cl2 sec. Avec 0,7 ml de

triéthylamine, puis avec I ml de diphénylphosphorylazide.

On agite la suspension résultante à température ambiante pendant 24 heures et on refroidit avec 2 x 60 ml de HC1l 1M. On met au rebut la phase organique et on lave la couche aqueuse avec 60 ml de EA, puis on alcalinise (pH 8) avec du carbonate de potassium et on extrait avec un

mélange 20:1 de 3 x 100 ml de EL: isopropanol. On com-

bine les extraits organiques, on lave avec 100 ml de sau-

mure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse d'un blanc cassé qu'on purifie par chromatographie sur colonne (I) ce qui donne une -44- mousse blanche qu'on dissout dans 25 ml d'éthanol chaud et qu'on traite avec 0,14 g d'acide oxalique dans 10 ml

d'éthanol. On refroidit la solution résultante à envi-

ron 200C et on dilue avec EA sec (environ 100 ml) pour précipiter 0,56 g du composé du titre sous forme d'un

solide d'un blanc cassé. P.F (retrait: 123-125 C).

Exemple 14

d,l-tartrate de 4-[(acétylamino)méthyll-N-[2-[3-[2-(di-

méthylamino)éthyll-IH-indol-5-yl]éthyl]benzèneacétamide On traite à 50 C sous azote une suspension de 0,62 g d'acide 4-[(acétylamino)méthyl] benzèneacétique et 0,7 g de l'intermédiaire 4 dans 240 ml de CH2012 sec,

avec 0,9 ml de triéthylamine, puis 1,29 ml de diphényl-

phosphorylazide. On agite la solution résultante à tem-

pérature ambiante pendant 64 heures et on refroidit avec 2 x 75 ml de HCI 1M. On sépare les deux phases, on met au rebut la phase organique et on lave la couche aqueuse avec 75 ml de EA. On met au rebut l'extrait de EA et on

alcalinise la couche aqueuse acide (pH 8) avec du carbo-

nate de potassium et on extrait avec un mélange 20:1 de EA et d'isopropanol (3 x 100 ml). On combine les extraits organiques, on lave à la saumure (100 ml), on sèche avec du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une gomme brune qu'on purifie par chromatographie sur colonne (I) pour laisser une mousse brun pâle qu'on dissout dans ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 90 mg d'acide

oxalique dans 10 ml d'éthanol. On dilue la solution ré-

sultante avec environ 100 ml de ER sec pour précipiter

un solide blanc cassé qui forme une gomme à la filtra-

tion. On dissout cette gomme dans 20 ml d'eau et 2 ml de HC1 dilué 2M et on lave la solution aqueuse avec 2 x

ml de EA. On met au rebut les eaux organiques de la-

vage et on alcalinise la couche aqueuse avec du carbo-

nate de potassium et on extrait avec 3 x 50 ml d'un mé-

lange 20:1 de EA et d'isopropanol. On combine les ex-

-45- traits organiques, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide pour laisser 0,35 g de gomme brun pâle qu'on dissout dans 20 ml d'éthanol absolu et qu'on

traite avec une solution chaude de 125 mg d'acide d,l-

tartrique dans 10 ml d'éthanol. On dilue la solution résultante avec ER sec pour précipiter un solide blanc cassé. On filtre ce solide et on sèche pour obtenir 0,29 g du composé du titre sous forme d'un solide brun

pâle, P.F (retrait) 90-93 C,(moussage) 95-100 C.

Exemple 15

N-[2-[ 3-[2-(diméthylamino)éthyll -IH-indol-5-ylléthyll-

4-E 2-(diméthylamino)-2-oxoéthyllbenzèneacétamide, d,l-tartrate On traite sous azote à 5 C une suspension

de 0,74 g d'acide 4-[2-(diméthylamino)-2-oxoéthyl]-

benzène-acétique et 0,7 g de l'intermédiaire 4 dans 300 ml de CH2Cl2 sec avec I ml de triéthylamine, puis

1,29 ml de diphénylphosphorylazide. On agite la suspen-

sion résultante à température ambiante et on refroidit avec 2 x 75 ml de HC1 1M. On sépare les deux phases, on met au rebut la phase organique et on lave la couche aqueuse acide avec 75 ml de EA. On met au rebut l'extrait organique et on alcalinise la fraction aqueuse (pH 8)

avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mé-

lange 20:1 de EA et d'isopropanol (3 x 100 ml). On com-

bine les extraits organiques, on lave avec 100 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore

pour laisser une mousse blanche qu'on purifie par chro-

matographie sur colonne (I) pour obtenir une mousse blanche qu'on dissout dans 65 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 215 mg d'acide tartrique dans 15 ml d'éthanol. On refroidit la solution à 20 C et on dilue avec environ 200 ml de EA sec pour précipiter 0,65 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc,

P.F (retrait) 85-900 C, (moussage) 100-110 C.

2595351.

-46-

Exemple 16

(a) oxalate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)éthyll-lH-

indol-5-ylléthyll-3-(4-méthox, phényl)propanamide On ajoute I,5 ml de diphénylphosphorylazide à une solution de 0,8 g de l'intermédiaire 4 et 0, 62 g d'acide 3-(4-méthoxyphényl)propanoique dans 100 Di de

THF et 0,96 ml de triéthylamine et on agite & 5 C pen-

dant 1,5 heure. On laisse la solution revenir à la tem-

pérature ambiante et on agite pendant 16 heures de plus.

On agite la solution résultante à 100 ml de NH4Cl satu-

ré et on extrait avec 3 x 50 ml de ESA. On sèche les ex-

traits organiques combinés sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide pour obtenir un produit brut sous

forme d'une huile limpide. La purification par chroma-

tographie à détente (H) donne la base libre du composé du titre sous forme de 1,0 g d'une huile limpide. On dissout la base libre dans 10 ml d'éthanol chaud et on ajoute 0,25 g d'acide oxalique dans 2 ml d'éthanol, on

évapore la solution à siccité et on recristallise le so-

lide résultant dans 20 ml de CHC13 et 3 mi d'éthanol pour donner le composé du titre sous forme d'un solide

blanc (0,6 g) (P.F 112-1140C).

On prépare les composés suivants d'une façon similaire.

(b) oxalate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)éthyll-IH-

indol-5-ylléthyl] -3-[4-[(méthylsulfon.yl)aminolphénAyll -

propanamide (0,56 g), P.F 83-85 C à partir de 0,8 g de

l'intermédiaire 4 et 0,72 g d'acide 4-[(méthylsulfonyl)-

amino]benzènepropanoique.

(c) oxalate de 4-(acétylamino)-[2-[3-[2-(diméthylamino)-

éthyll-lH-indol-5-ylléthyllbenzènepropanamide (0,35 g) P.F 161-162 C, à partir de 0,8 g de l'intermédiaire 4

et 0,72 g d'acide 4-(acétylamino)benzènepropanoique.

(d) oxalate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH- indol-5-ylléthyll-4-[(méthyl-sulfonyl)amino]benzène-

-47- butanamide, I g, P.F 70-75 C à partir de l'intermédiaire

4 (0,8 g) et 13 (0,8 g).

Exemple 17

d,l-tartrate de NI-[2-[3-[2-(diméthylamino)éthyll-IH-

indol-5-ylléthyl]-4-[2-(méthylamino)-2-oxoéthyllbenzène- aeétamide On traite à 5'0 sous azote une suspension de l'intermédiaire 7 (0,21 g) et de l'intermédiaire 4

(0,23 g) dans 80 ml de CI2C12 sec avec 0,3 ml de tri-

éthylamine, puis 0,43 ml de diphénylphosphorylazide. On agite la suspension résultante à température ambiante pendant 23 heures et on extrait dans le HC1 1M (2 x 520 ml). On combine les couches aqueuses acides et on lave avec 40 ml de EA, on alcalinise à pH 8 avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mélange 20:1 de EA:

isopropanol (3 x 30 ml). On combine les extraits orga-

niques, on lave avec 30 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodiun et on évapore pour laisser une gomme brune qu'on purifie par chromatographie de détente (I) pour obtenir une mousse blanche q'on dissout dans 20 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 0,068 g d'acide d,l-tartrique dans 5 ml d'éthanol chaud. On refroidit la solution résultante à 20 C et on dilue avec environ ml de EA sec pour précipiter 0, 2 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc cassé, P.? 85-90 C (moussage).

Exemple 18

Succinate de 4-(acétylamino)-N-[2-[3-[2-(diméthylamino)-

éthyl] -1H-indol-5-ylléthyll-benzènebutaneamide

On ajoute 1,5 ml d'azide de diphénylphospho-

ryle à une solution refroidie (bain de glace) de 0,8 g de l'intermédiaire 4 et 0,76 g d'acide 4-(acétylamino)

benzènebutanoique dans 100 ml de THF et I ml de triéthyl-

amine. Après I heure, on laisse la solution revenir à

la température ambiante et on poursuit l'agitation pen-

-48- dant I nuit. On ajoute 100 ml de carbonate de potassium

saturé et on extrait la solution avec 2 x 50 ml d'étha-

nol. 'n évapore à siccité sous vide les extraits orga-

niques combinés pour obtenir une huile brune qu'on puri-

fie par chromatographie (C) pour obtenir 0,6 g de base

libre du composé du titre sous forme d'une huile brune.

On dissout la base libre dans un mélange chaud (10:1) de CHC13 et d'éthanol (20 ml) et on ajoute 0,17 g dans 2 ml d'éthanol d'acide succinique et quand on refroidit le

composé du titre, il est cristallisé sous forme d'un so-

lide brun clair (0,3 g), P.F 68-70 C.

Exemple 19

Oxalate de N-(acétylamino)-N-[ [2-[3-[2-(diméthylamino)-

éthyl -1IH-indol-5-yliéthyllméthylamino]benzèneacétamide

On dissout 696 mg d'acide 4-acétylamino-

benzèneacétique dans 30 ml de diméthylformamide sec con-

tenant 0,56 ml de triéthylamine en atmosphère d'azote.

On refroidit la solution dans un bain de glace et on ajoute 0,50 ml de chlorure de pivaloyle. On agite le

mélange dans un bain de glace pendant 1 heure pour ob-

tenir un précipité blanc et on ajoute goutte à goutte une solution de l'intermédiaire 14, de base libre (868 mg) dans 20 ml de diméthylformamide. On agite la suspension à température ambiante pendant 72 heures. On évapore le solvant sous vide et on obtient une huile

qu'on suspend dans (C) et qu'on chromatographie par dé-

tente (C-) pour obtenir 1,11 g de la base libre du com-

posé du titre sous forme d'une gomme limpide. On dis-

sout un échantillon de 892 mg dans 3 ml de méthanol et on ajoute 182 g d'acide oxalique. On traite la solution

résultante avec ER (80 ml) et on agite le mélange pen-

dant 6 heures pour obtenir 1,01 g du composé du titre

sous forme d'un solide blanc, P.F (moussage) 100-110 C.

-49-

Exemple 20

Oxalate de l-[2-[ 3-(2-aminoéthyl)-IH-indol-5-ylléthyll-

4-méthoxybenzgneacétamide On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 26 heures un mélknge de l'intermédiaire 17 (500 mg), Na2HP04 (21 mg) et un complexe d'addition de bisulfite de sodium au 4-chlorobutanal (89 %, 156 mg)

dans 25 ml d'eau et 50 ml d'éthanol. On ajoute du carbo-

nate de potassium solide à la solution jusqu'à ce qu'on observe deux couches. On sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec 20 ml d'éthanol. On évapore sous vide les solutions organiques combinées pour obtenir un solide qu'on purifie par chromatographie (C) de détente pour obtenir 175 mg de la base libre du

composé du titre. On ajoute une solution de 42,9 mg d'a-

cide oxalique dans 0,5 ml d'éthanol à une solution de 172 mg de la base libre dans 2 ml d'éthanol. On agite la gomme résultante avec ER jusqu'à formation d'un solide fin qu'on filtre et qu'on sèche sous vide à température ambiante pendant 2 heures afin d'obtenir le composé du

titre sous forme de 190 mg d'un solide rose saumon.

P.F 43-45 C (moussage).

Exemple 21

(a) Oxalate de N-[2-[3-[2-(méthylamino)éthyll-lH-indol-

5-ylléthyll -4-méthoxybenzèneacétamide On hydrogène 800 mg de l'intermédiaire 19 dans une méthylamine éthanolique (50 ml, 33 %) sur PdO/C à % pré-réduit (1 g d'une pâte à 50 % avec de l'eau) dans 20 ml d'éthanol absolu sous I bar d'hydrogène à température ambiante pendant 68 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat

sous vide pour obtenir une mousse jaune pâle. La puri-

fication par chromatographie à détente C donne 672 mg de base libre du composé du titre. On ajoute 157 mg d'une solution d'acide oxalique dans 1 ml d'éthanol à une -50-

solution de 637 mg de base libre dans 3 ml d'éthanol.

On décante le liquide surnageant de la gomme résultante et on remplace avec 50 ml de ER. Après agitation avec ER pendant 2 heures, la gomme se solidifie. On filtre le solide et on sèche sous vide à température ambiante pendant 26 heures pour obtenir le composé du titre sous

forme d'un solide cristallin blanc (676 mg), P.F 157-

159 C.

(b) Oxalate de N-[2-[3-[2-(éthylamino)éthyll-lH-indol-

5-ylléthyll-4-méthoxybenzèneacétamide, 753 mg, P.F 88-

C (verre), préparé de façon similaire à partir de 800 mg de l'intermédiaire 19 dans 50 ml d'éthylamine

éthanolique (33 % en poids).

Exemple 22

Hémi-succinate de 4-(acétylamino)-N-[2-L3-(2-aminoéthyl) IH-indol-5-yl] éthyllbenzèneacétamide On agite et on chauffe sous reflux pendant 4 heures une solution de 787 mg de l'intermédiaire 20 et 1,01 ml d'hydrazine hydratée dans 60 ml d'éthanol absolu; on refroidit et on évapore. On partage le résidu

entre 60 ml de EA et 40 ml de carbonate de sodium binor--

mal. On sépare la phase aqueuse et on extrait avec

3 x 50 ml de EA. On sèche les produits organiques combi--

nés sur du sulfate de sodium et on évapore pour obtenir une gomme qu'on chromatographie en utilisant CH2012, de l'éthanol et de l'ammoniac (20:8:1) à titre d'éluant pour obtenir le composé du titre sous forme de la base libre qui est une gomme incolore. On dissout la gomme

dans un mélange chaud de 10 ml de EA et 20 ml d'éthanol.

On ajoute une solution de 150 mg d'acide succinique dans

1 ml d'éthanol chaud. Une poudre blanche se dépose immé-

diatement. On laisse le mélange à 0 C pendant une nuit puis on filtre. On sèche le résidu solide sous vide et on obtient 307 mg du composé du titre sous forme d'une

poudre blanche, P.F 212-2140C.

On obtient les données RMN suivantes pour les composés indiqués. On réalise les spectres

le diméthyl-sulfoxyde deutéré.

tRi\ \/'"-(CH2)mAN-(CH2)n//\ /NR a * N H Composé

de l'e-

xemple n 7,3;7,98;8,0,sl,1H 3,03,s 2,98,s, 3H 2,88,s,3H;4,13,d,2H; 7,57, t,1H 7,53+8,12(2xsl, 2xl H) 14 1,88,s,3H;4,21,d,2H; 8,34,tl,lH

2,82+3,01,2xs; (rota-

mères) 3,63,s,2H ( CH2.)m 3,5,s 4,1,s,2H 3,38, s 3,4,s,2H 3,51,s,2H 3,38, s i2 8,28,tl,1H 8,16,t,1H 8,18,t,1H 8,J/7,t,1H 8,31,b-t,1H 8,13,t,1H 8,16, t,1H CH)n R4 2,8,m 2,26,s,6H,2,82,d 3-3,3 2,72,s,6H 3,5-3,4,m;2,75-2,85,m 2,8,s 2,8,m;3,3,m 2,82,s 1,91,m,2H;2,73,t;35,34,m 2,81,s 2,8,m;3,34,m 2, 85,s 3,3,m,2H;2,7,t,2H 2,68,s,6H 3,32,m;3,03,m 2,68,s,6H LMl o ul Ln w ui Composé

de l'e-

xemple n 16a 16b 16c 16d 3,72,s,3H 2,96,s,3H;9,63;sl,iH 2,03,s,3H;9,91,s, IH 2,97,s 2, 2,t 17 2,79,d;3,38,s,2H; 7,98,ql,1H 18 2,05,s;9,85,s,lH 2,< 19 2,0-2,1,2xs,3H(rotamères) 3,73,s,3H 21a 3,72,s,3H 21b 3,72,s,3H 22 2, 11,s,3H (Ct2)m 36,t,2H;2,76,m 37, t,2H; 2,77,m 57,t,2H;2,76,m 08,t,2H;2, 50,t;, i,76,m,2H 3,37,s 07,m;2,48,m; I,76,m,2H 3,22,s 3,32,s

3,32,8

3,32,S

7,96,t,1H 7,98,t,IH 7,79,t,1H 7,92,t,IH 8,15,tl,IH (CHe)n ,3,m;2,76,m 2, 77,m;3,3,m 3,3,m;2,76,m 2,79,t,2H1; 3,3,m 2,85,m;3,3,m 7,91,tl,1lH 2,8,t; 3,31,m,2H 2,97+2,91,2xs 8,09,tl,1H 8,11,tl,IH 8,11,tl,1H 3,4,s 3,55,m;2, 82,m 2,79,t;3,3,m,2H 3,32,m; 2,78,t,2H 3,32,m;2,78,t,2H 3,45,t;2,83,t R34 2,82, 2,83,s 2,85, s,6H 2,70,s 6H 2,72,s 2,45,s 2,77+2,79,2xs,6H R4 2,59, s,3H R4 2,96,s, 1,1 9,t,3H ro Un fn l Ul a2 Les données analytiques cidessous sont obtenues pour les composés préparés selon les exemples montrés: Exemple Composition Exemple analytique C H N l CH N I:6,1 6,7 8, 7 023H29N302,C2H204 exige 63,95 6,65 8,95 2 62,2 6,8 11,1 C024H30N402, C211204 exige 61,6 6,7 10,8 3 58,3 6,5 9,4 C24H30N4021C4I606,0,91120 exige 58,6 6,8 9,6 4 61,5 6,4 9,8 C22H26N30,HC1,0,5H20 exige 61,5 6,5 9,8 59,0 6,6 11,8 C23l28 02,1,25HC1,1,5H20,0,2C2H5H exige 59,2 6,9 11,8 6 51, 3 6,5 10,6 C22H30N40482,HICl,0,2C2H5011 exige 51,3 6,2 10,7 7 55,8 5,8 10, 2 C23Hi30N403SC2H204,0,38H20 exige 55,7 6,1 10,4 8 58,9 6,4 12,5 C24H30N4021C2H204 exige 62,9 6,5 11,3 9 61,8 6,4 10,9 C24H30N402,C2H204,0, 1702H5011,0,1H20 exige 62,5 6,6 11,1 61,9 6,5 10,8 C24 3o0N402Ca2I2040, O17C2Hs5OH,0,120 exige 62,5 6,6 11,1 11 56,2 5,9 9,8 C24H32N403S,1, iC2H2O4,0114H20 exige 56,4 6,2 10,0 12 61,0 6,4 11,3 C23H28N402,C2H2o4l0, 720 exige 60,7 6,4 11,3 13 54,5 6,0 10,6 C22H128N4O3s,C2if204,O,4lH20,O, 17 acétate d'éthyle exige 54,8 6,0 10,4 14 57,3 6,6 8,9 C25132N402,1, 3504H6040,52H20 exige 57,7 6,6 8,9 60,3 6,9 9,3 C2639N402, C4H6060,57H20 exige 60,6 7,0 9,4

026 39N4O2,)C#H0,,7H094

16a 64,7 6,9 8,6 C24H31N302C2204 exige 64,6 6,9 8,7 024H31NO21C2H204 t 16b 55,8 6,3 9,7 C24H32N4038,C2H204,0,5H20 exige 56,2 6,3 10,1 16c 59,9 6, 5 9,8 C25H32N4021,6C2H204,02H20 exige 59,6 6,3 9,9 Exemple Composition n analytique

C H N

17 58,6 6,9 8,9

64,9 63,1 61,1 7,7 ?,0o 6,5 21a 65,1 6,5 21b 64,0 6,7

22 65,5 6,7

,2 ,5 8,6 9,1 9,0 12,7

C H N %

C25H32N402,1,204H606,0,3 acétate d'éthyle 0,58HP20

*C26H34N402- C4H604

C25H32N402,C2H204,0,6C2H6O

C21I25N302,1,1C2H20,0,26H20,

0,10 4H100

C22H27N302,C2H204

C23H29N302 X 02H204

C221126N402,0, 504H604,0,1515H20

exige exige exige exige exige exige exige 58,4 ,2 62,9 61,3 63,3 64,0 ,5 6,8. 7,3 7,0 6,3 6,4 6,7 6,7 8,8 ,1 ,4 9,0 9,2 9,0 12,7 rU tn un Ud cmj

Les exemples suivants illustrent les compo-

sitions pharmaceutiques selon l'invention contenant le

N- 2--3- - (méthylamino)-éthyl -1H-indol-5-y -éthyl_ -

méthanesulfonamide à titre de principe actif. D'autres composés selon l'invention peuvent être formulés d'une

manière très similaire.

COMPRIMES POUR L'ADMINISTRATION ORALE

COMPRESSION DIRECTE

mg/comprimé Principe actif 2,4 Hydrogéno-phosphate de calcium 95,10 B.P.* Croscarmellose sodium USP 2,00 Stéarate de magnésium, B.P. 0,50 Poids de compression 100 mg * d'un degré convenable pour la compression directe

Le principe actif est tamisé avant utilisa-

tion. L'hydrogènophosphatede calcium, le croscarmellose sodium et le principe actif sont pesés dans un sac en polyéthylène propre. Les poudres sont mélangées par agitation vigoureuse puis le stéarate de magnésium est pesé et ajouté au mélange qui est encore agité. Le

mélange est alors comprimé,grâce à une machine à com-

primer Manesty F3 équipée de poinçons plats de 5,5 mm àanglesbiseautés,en comprimés dans le but d'atteindre un poids de comprimé de 100 mg. Des comprimés peuvent aussi être préparés par d'autres méthodes classiques telles que la granulation par voie humide. Des comprimés possédant une résistance différente peuvent être préparés en changeant le rapport du principe actif au lactose ou le poids

de compression et en utilisant des poinçons convenables.

Les comprimés peuvent être revêtus d'un film en utilisant des matériaux convenables formantun film, tel que

l'hydroxypropylméthylcellulose, en utilisant des tech-

niques standard. Alternativement, les comprimés peuvent

être revêtus de sucre.

INJECTION POUR L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE

mg/ml Principe actif 0,6 mg Chlorure de sodium BP comme nécessaire Eau pour injection BP pour 1,0 ml Le chlorure de sodium peut être ajouté pour ajuster la tonicité de la solution et le pH peut être ajusté, en utilisant un acide ou une base, en vue d'atteindre une stabilité optimale et/ou faciliter la solution du principe

actif. Alternativement, on peut utiliset des sels tampns convenables.

La solution est préparée, clarifiée et rem-

plie dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. L'injection est stérilisée par chauffage

dans un autoclave en utilisant un des cycles acceptables.

Alternativement, la solution peut être stérilisée par filtration et remplie dans des ampoules stériles sous des conditions aseptiques. La solution peut être chargée sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz

convenable.

-57-

Claims (9)

- REVENDICATIOITS - I - Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I): 7 ,,,__-(CH2)m -A-N(CH2)n\// \ /(CH2) 2NR"4R5 \\ /-\ l/ e N dans laquelle R1 représente un atome d'halogène, un ra- dical alcoxy en Cl 13 un groupe R6R. NCO(CH2)p-, un groupe R6 N(CH2)pR6R-N,02(CH2)p- ou RSO2NH(CH2)p_ (dans lequel R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1_3, % représente un radical al- kyle en C1_3 et p est 0 ou 1); R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1_3; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en CI_3; R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cî_3 ou un radical 2-propényle; A représente -CO- ou -S02-; n est un nombre entier de 2 à 5; et m est 0 ou un nombre entier de I à 4; et les sels phy- siologiquement acceptables et les produits de solvata- tion de celui-ci.
1. 2 - composé selon la revendication 1, caracté-

   risé en ce que dans la formule générale (I), R1 est un

   atome de chlore ou un radical méthoxy.
2. 3 - Composé selon la revendication 1, caracté-

   risé en ce que dans la formule générale (I), R repré-

   sente un groupe H2NCOCH2-, CH3NHCOCH2-, (CH3)2NCOCH2-, -58- CH3CONH-, CH3CONHCH2-, H2NS02-, CH3S02jH- ou

   CH3SO2NHCH2-.
3. 4 - Composé selon l'une quelconque des reven-

   dications 1 à 3, caractérisé en ce que dans la formule générale (I), m est égal à 1 et n est égal à 2. - Composé selon l'une quelconque des revendications I à 4, caractérisé en ce que dans la formule générale (I) , R2 et R3 représentent chacun un atome

   d 'hydrogène.
4. 6 - Composé selon l'une quelconque des reven-

   dications 1 à 5, caractérisé en ce que dans la formule (I), R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical

   méthyle ou éthyle.
5. 7 - Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (Ia): RI-* \ /e-CH2CONH(CH2)2\ 1 \ /(CH2)2N(CH3)2 i e-e (Ia) Il II! oN \1\ H dans laquelle R1 est un atome de chlore ou un radical méthoxy ou un groupe E2NCOCH2-, CH3 HC0OC2-,

   (CH3)OR CCH2-, CH3CONH-, CH3CONHCH2-, HNS02-,

   CH3S 2NH- ou CH3SO2HCH2-, ainsi que les sels physiologiquement acceptables et les

   produits de solvatation de celui-ci.
6. 8 - Composé selon la revendication 7, caracté-

   risé en ce que dans la formule (Ia), R1 représente le

   groupe H2NCOCH2-, CH3NHCOCH2-, CH3S02NHCH2-, H2 S02--
7. 9 - 4-(acétylamino)-N-[2-[3-[2-(diméthylaminio) éthyl]-IH-indol-5-yl]éthyl]benzèneacétamide et ses sels

   et produits de solvatation physiologiquement acceptables.

   -59- - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, ou un sel

   physiologiquement acceptable ou un produit de solvata-

   tion de celui-ci ensemble avec un ou plusieurs véhicules

   ou excipients physiologiquement acceptable(s).
8. 11 - Procédé de préparation d'un composé de

   formule générale (I) ou de son sel ou produit de solva-

   tation physiologiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant:

   A. à faire réagir un composé de formule géné-

   rale (II):

   R2NH(CH2) \ //\ (CH2)2NR4R5

   i i-i (II) *\\1/\!l * N (dans laquelle R2 à R5 et n sont tels que définis dans la revendication 1) ou un sel de celui-ci ou un dérivé N-silylique ou un dérivé protégé de celui-ci, avec un réactif capable d'introduire le groupe:

   (CH2)mA-

   (dans lequel R1 et A sont tels que définis dans la re-

   vendication 1); ou (B) à cycliser un composé de formule (III) - ( (CH2)mA-N(CH 2) n \/\() i î (III) * II

   */ NR3N=CH(CH 2)A

   (dans laquelle R1, R, R, A, m et n sont tels que dé-

   finis dans la revendication 1 et Q représente le groupe

   NR4R5 dans lequel R4 et R5 sont tels que dans la reven-

   dication 1); ou un dérivé protégé de celui-ci ou un atome ou groupe fugace; ou

   (C) à faire réagir un composé de formule géné-

   rale (VI): AI7 (C2)n\ /\ (CH2) 2Y n---n c(VI) * N R3 (dans laquelle R1, R2, R3, m, n et A sont tels que dans la revendication 1 et Y est un atome ou groupe facilement déplaçable) ou un dérivé protégé de celui-ci, avec une amine de formule R4R5NH (R4 et R sont tels que dans la

   5

   revendication 1); ou (D) à réduire un composé de formule générale

   (VII)

   **é'('HjCH2)M-A4N- Bq. Iw * I ll 11 (VII)

   R3

   -61-

   (dans laquelle R1, R2, R3 et m et A sont tels que défi-

   nis dans la revendication 1 et W est un groupe réduc-

   tible pour donner le groupe -(CH2)2IR 4R5 nécessaire ou un dérivé protégé de celui-ci, R4 et R5 étant tels que définis dans la revendication 1, et B représente le groupe -(CH2)n ou un groupe capable d'être réduit en celui-ci, n étant tel que défini dans la revendication 1) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci; ou

   (E) pour préparer un composé de formule géné-

   rale (I), à soumettre un autre composé de formule géné-

   rale (I) à une réaction d'interconversion; ou

   (F) à soumettre un dérivé protégé d'un compo-

   sé de formule (I) ou un sel de celui-ci à une réaction pour éliminer un ou plusieurs groupes de protection et, si nécessaire ou souhaitable, à soumettre le composé provenant de l'un des stades (A) à (E) à une ou à deux autres réactions consistant: (G) (i) à éliminer les groupes de protection; et

   (ii) à convertir un composé de formule géné-

   rale (I) ou un sel de celui-ci en un sel ou produit de

   solvatation physiologiquement acceptable.
9. 12 - Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (II): R2NH(CH2)n\ /i\ (CH2)2NR4R5 i ir-l (II oN

   I3

   dans laquelle R2 à R5 et n sont tels que définis dans

   la revendication 1.

   - 62 -

   17. Procédé de préparation d'un composé de formule

   générale (I) ou de son sel ou produit de solvatation physiolo.

   giquement acceptable, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape consistant à soumettre le composé obtenu par le procédé selon

   l'une des revendications 11 à 15 à au moins l'une des réaction

   consistant: (i) à éliminer les groupes de protection; et (ii) à convertir un composé de formule générale (I) ou un sel

   de celui-ci en un sel ou produit de solvatation physiologique-

   ment acceptable.

   18. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la for-

   mule générale (II): R2NH(CH2)n\/\ (CH2)2NR4R5 t il-i (II)

   *N

   R3 dans laquelle R2 à R5 et n sont tels que définis dans la

   revendication 1.