FR2591225A1

FR2591225A1 - New process for the preparation of vincamine and its derivatives

Info

Publication number: FR2591225A1
Application number: FR8518030A
Authority: FR
Inventors: Yves Langlois; Denis Genin; Ratremaniaina Z Andriamialisoa
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1985-12-05
Filing date: 1985-12-05
Publication date: 1987-06-12
Also published as: FR2591225B1; JPS62149675A; CH671763A5

Abstract

Process for the preparation of the compounds of formula I: in which Alk means an C1-C4 alkyl group and R represents hydrogen, a halogen, or a hydroxyl, alkyl or alkoxy group. According to the process of the invention, the product obtained by treating a compound of formula II: under acidic and anhydrous conditions, is treated under basic conditions, in the presence of a C1-C4 alkanol in anhydrous medium and then in the presence of water.

Description

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de preparation de la vincamine et de ses derivés. The present invention relates to a new process for the preparation of vincamine and its derivatives.

La vincamine est un alcalo-ide indolique qui a eté isole de la petite pervenche Vinca minor L. Vincamine is an indole alkaloid which has been isolated from the small periwinkle Vinca minor L.

(famille des Apocinacees) et qui correspond à la formule A

(Apocinaceae family) and which corresponds to formula A

Elle possède des propriétés pharmacolo-giques particulierement intéressantes et est utilisée en thérapeutique notàmment comme vasodilatateur cérébral. It has particularly interesting pharmacological properties and is used in therapy, notably as a cerebral vasodilator.

En raison de ses propriétés pharmacologiques, la vincamine a fait l'objet de nombreuses synthèses (W.DOEPKE dans "The Alkaloids, ed. RHF MANSKE et R.G.A. RODRIGO,
Academic Press, New-York, 1981, 20, 297, et ATTA-UR-RAHMAN et M. SULTANA,"Heterocycles", 1984, 22 , 841-858).Because of its pharmacological properties, vincamine has been the subject of numerous syntheses (W.DOEPKE in "The Alkaloids, ed. RHF MANSKE and RGA RODRIGO,
Academic Press, New-York, 1981, 20, 297, and ATTA-UR-RAHMAN and M. SULTANA, "Heterocycles", 1984, 22, 841-858).

On a trouvé maintenant un nouveau procédé permettant de préparer la vincamine et ses dérivés avec de bons rendements.We have now found a new process for preparing vincamine and its derivatives with good yields.

La presente invention concerne par conséquent un procédé de préparation des composés de formule I

dans laquelle Alk signifie un groupe alkyle en C1-C4 et
R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène
ou un groupe hydroxy, alkyle en C1 -C4 ou alcoxy en
C1-C4, et de leurs sels d'addition d'acides, procédé selon lequel on traite sous des conditions basiques ,en presence d'un alcanol en C1 -C4 en milieu anhydre puis en présence d'eau, le produit obtenu en traitant un compose de formule II

dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, sous des conditions acides et anhydres, et on recupare le compose de formule I résultant, sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide-;
Par halogène, on entend le fluor, le chlore ou le brome.Lorsque R signifie un groupe alkyle ou alcoxy, il s'agit de préference d'un groupe methyle ou methoxy. Le substituant R peut etre situé en position 9, 10, 11 ou 12,de préférence en position 10 ou 11. R signifie de préférence l'hydrogène ou un atome de brome en position 11. Alk signifie de préférence un groupe méthyle.The present invention therefore relates to a process for the preparation of the compounds of formula I

in which Alk signifies a C1-C4 alkyl group and
R represents a hydrogen atom, a halogen atom
or a hydroxy group, C1-C4 alkyl or alkoxy in
C1-C4, and their acid addition salts, process according to which the product obtained by treating under basic conditions, in the presence of a C1 -C4 alkanol in an anhydrous medium and then in the presence of water a compound of formula II

in which R has the meaning given above, under acidic and anhydrous conditions, and the resulting compound of formula I is recovered, in the form of the base or in the form of an acid addition salt;
Halogen means fluorine, chlorine or bromine. When R signifies an alkyl or alkoxy group, it is preferably a methyl or methoxy group. The substituent R may be located in position 9, 10, 11 or 12, preferably in position 10 or 11. R preferably means hydrogen or a bromine atom in position 11. Alk preferably means a methyl group.

Le procédé de l'invention peut être effectué selon les méthodes connues. Le traitement sous des conditions basiques peut etre réalise A l'aide d'une base minérale ou organique, par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un sel basique tel que le carbonate de sodium ou de potassium, ou un alcoolat de métal alcalin tel que le méthylate de sodium. Comme base,-on utilise de préférence le carbonate de sjum. The process of the invention can be carried out according to known methods. Treatment under basic conditions can be carried out using an inorganic or organic base, for example an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, a basic salt such as sodium carbonate or potassium, or an alkali metal alcoholate such as sodium methylate. As a base, preferably sjum carbonate is used.

La base est utilisée en excès, avantageusement e" un excès représentant de 3 à 10 fois la quantite molaire théorique, de préférence 6 fois la quantité molairethéorique, par rapport au composé de formule II soumis au traitement sous des conditions acides. On opere en presence d'un alcanol en C1-Ca anhydre, de préférence le méthanol , eventuellement en mélange avec du tétrahydrofuranne anhydre.The base is used in excess, advantageously e "an excess representing from 3 to 10 times the theoretical molar quantity, preferably 6 times the theoretical molar quantity, relative to the compound of formula II subjected to the treatment under acid conditions. We operate in the presence an anhydrous C1-Ca alkanol, preferably methanol, optionally mixed with anhydrous tetrahydrofuran.

Après réaction en présence de l'alcanol,le melange réactionnel est ensuite traite selon les méthodes connues par de l'eau, par exemple par lavage . Toutes les operations sont effectuees avantageusement à une température comprise entre 0 et la température ambiante, de préfé- rence à la température ambiante.After reaction in the presence of the alkanol, the reaction mixture is then treated according to known methods with water, for example by washing. All the operations are advantageously carried out at a temperature between 0 and room temperature, preferably at room temperature.

Les produits de depart mis en jeu dans le
procédé de l'invention sont obtenus en traitant selon
les méthodes connues un compose de formule II
sous des conditions acides et anhydres. Le traitement peut être effectue à l'aide d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique , l'acide camphosulfonique ou l'acide p-toluène- sulfonique, de préférence l'acide chlorhydrique. On opère dans un solvant organique anhydre et avantageusement aune température comprise entre la température ambiante et lue point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel.Comme solvant, on peut utiliser un solvant organique hydroxylé et/ou aprotique anhydre, comme un alcanol inférieur ou le tetrahydrofuranne, de préférence un alcanol inferieur, par exemple un alcanol en C1-C4 tel que le méthanol , éventuellement en melange avec du tétrahydrofuranne. Avantageusement, on opère dans le même milieu que celui utilisé pour le traitement sous des conditions basiques, c'est-à-dire dans un alcanol en C1-C4, de préférence dans le méthanol ou un melange de méthanol et de tétrahydrofuranne. The starting products involved in the
process of the invention are obtained by treating according to
known methods a compound of formula II
under acidic and anhydrous conditions. The treatment can be carried out using a mineral or organic acid such as hydrochloric acid, camphosulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, preferably hydrochloric acid. The operation is carried out in an anhydrous organic solvent and advantageously at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture, preferably at the boiling temperature of the reaction mixture. As solvent, a hydroxylated organic solvent and / or anhydrous aprotic, such as a lower alkanol or tetrahydrofuran, preferably a lower alkanol, for example a C1-C4 alkanol such as methanol, optionally mixed with tetrahydrofuran. Advantageously, the procedure is carried out in the same medium as that used for the treatment under basic conditions, that is to say in a C1-C4 alkanol, preferably in methanol or a mixture of methanol and tetrahydrofuran.

Le traitement sous les conditions acides est effectué de préférence dans du méthanol chlorhydrique obtenu par addition à basse température, de préférence à OC, de chlorure d'acétyle à du méthanol anhydre.The treatment under the acid conditions is preferably carried out in hydrochloric methanol obtained by addition at low temperature, preferably at OC, of acetyl chloride to anhydrous methanol.

Selon une variante préferee du procédé de l'invention, le traitement sous des conditions acides et le traitement sous des conditions basiques sont effectués successivement dans le même milieu reactionnel,sans isolement préalable du compose obtenu par traitement du composé de formule II sous des conditions acides. According to a preferred variant of the process of the invention, the treatment under acidic conditions and the treatment under basic conditions are carried out successively in the same reaction medium, without prior isolation of the compound obtained by treatment of the compound of formula II under acidic conditions .

On traite par exemple le compose de formule II sous des conditions acides telles que définies prece- demment, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et, Sans'isoler le produit obtenu, on traite ensuite le milieu réactionnel sous des conditions basiques telles que définies précédemment, par exemple en ajoutant directement la base,puis par de l'eau.For example, the compound of formula II is treated under acidic conditions as defined above, the reaction mixture is cooled to ambient temperature and, without isolating the product obtained, the reaction medium is then treated under basic conditions such as defined above, for example by adding the base directly, then with water.

Selon toute vraisemblance, la preparation des composés de formule I à partir des composés de formule II se deroule selon le mécanisme réactionnel suivant:

où Alk signifie un groupe alkyle en C1 -C4, de preférence un groupe méthyle et YO signifie l'anion de l'acide, par exemple C1 dans le cas de l'acide chlorhydrique.In all likelihood, the preparation of the compounds of formula I from the compounds of formula II takes place according to the following reaction mechanism:

where Alk signifies a C1-C4 alkyl group, preferably a methyl group and YO signifies the anion of the acid, for example C1 in the case of hydrochloric acid.

Conformément à ce qui précède, 1 'inven- tion concerne également un procédé de preparation des composés de formule I comprenant a) la cyclisation d'un composé de formule V , tel que
spécifié ci-dessus, ou b) l'hydrolyse d'un composé de formule IV, tel que
spécifié ci-dessus-, et cyclisation du composé obtenu,
ou c) le traitement d'un composé de formule III, tel que
spécifie ci-dessus, sous des conditions basiques,
en présence d'un alcanol en C1-C4 en milieu anhydre
puis en presence dreau
Les procedés a), b) et c) peuvent etre effectues selon les méthodes connues,par exemple sous les mêmes conditions que celles indiquées précédemment.In accordance with the above, the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula I comprising a) the cyclization of a compound of formula V, such as
specified above, or b) hydrolyzing a compound of formula IV, such as
specified above, and cyclization of the compound obtained,
or c) the treatment of a compound of formula III, such as
specifies above, under basic conditions,
in the presence of a C1-C4 alkanol in an anhydrous medium
then in the funny presence
Processes a), b) and c) can be carried out according to known methods, for example under the same conditions as those indicated above.

La cyclisation du composé de formule V peut être.effec- tuée par exemple en milieu neutre, basique ou acide, de préférence en milieu basique comme décrit précedemment.The cyclization of the compound of formula V can be carried out, for example, in a neutral, basic or acid medium, preferably in a basic medium as described above.

Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isoles et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule I peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acides selon les methodes habituelles , et vice versa. The compounds of formula I thus obtained can then be isolated and purified according to the usual methods. The compounds of formula I can be converted into their acid addition salts according to the usual methods, and vice versa.

Les composes de formule I autres que la vincamine, c'est-à-dire les composés de formule I dans laquelle R a une signification autre que l'hydrogène, sont connus et sont décrits par exemple dans la demande de brevet allemand nO 2458164. The compounds of formula I other than vincamine, that is to say the compounds of formula I in which R has a meaning other than hydrogen, are known and are described, for example, in German patent application No. 2,458,164.

Les composes de formule II utiijsés comme produits de départ, sont des composes nouveaux. The compounds of formula II used as starting materials are new compounds.

Ils font partie de la presente invention de même que leur procédé de préparation.They are part of the present invention as well as their preparation process.

Conformément à l'invention, pour préparer les composés de formule II, on condense un compose de formule VI

dans laquelle
R a la signification donnee ci-dessus avec un isocyanoacétate d'alkyle inférieur en présence d'une base dans un solvant aprotique. In accordance with the invention, to prepare the compounds of formula II, a compound of formula VI is condensed

in which
R has the meaning given above with a lower alkyl isocyanoacetate in the presence of a base in an aprotic solvent.

La condensation des composes de formule VI avec l'isocyanoacétate d'alkyle peut être effectuée selon les méthodes connues. Comme isocyanoacetate d'alkyle inferieur, on utilise avantageusement un isocyanoacétate d'alkyle en C1-C4, de préférence l'iso- cyanoacétate de méthyle. Comme base,on peut utiliser un alcoo late de métal alcalin,par exemple un alcoolate de lithium, de sodium ou de potassium, tel que le méthylate de sodium ou le tert. -butylate de potassium, ou un ami dure tel que le diisopropylamidure de lithium ou I'hexamethyl- disilylanidure de lithium. De préférence, on utilise comme base le tert.-butylate de potassium.Le solvant aprotique peut être un éther cyclique ou à channe ouverte tel que l'éther diéthylique ou le tetrahydrofuranne, le dinéthylformamide ou un hydrocarbure tel que le benzene. Comme solvant aprotique, on utilise de préférence le tetrahydrofuranne. On opere avantageusement à basse temperature,par exemple entre -70 et 09,et sous atmosphère inerte , par exemple sous atmosphère d'argon ou d'azote. The condensation of the compounds of formula VI with the alkyl isocyanoacetate can be carried out according to known methods. As the lower alkyl isocyanoacetate, a C1-C4 alkyl isocyanoacetate is advantageously used, preferably methyl isocyananoacetate. As a base, an alkali metal alcohol can be used, for example a lithium, sodium or potassium alcoholate, such as sodium methylate or tert. potassium potassium butylate, or a hard friend such as lithium diisopropylamide or lithium hexamethyl disilylanide. Preferably, potassium tert.-butoxide is used as the base. The aprotic solvent may be a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran, dinethylformamide or a hydrocarbon such as benzene. As the aprotic solvent, tetrahydrofuran is preferably used. It is advantageous to operate at low temperature, for example between -70 and 09, and under an inert atmosphere, for example under an argon or nitrogen atmosphere.

Les composés des formules Il ainsi obtenus peuvent ensuite être isoles et purifiés selon les méthodes connues. Selon une variante du procédé de l'invention, on traite directement le melange reac- tionnel résultant sous des conditions acides puis basiques, sans isoler le produit intermediaire de formule II obtenu. The compounds of formulas II thus obtained can then be isolated and purified according to known methods. According to a variant of the process of the invention, the resulting reaction mixture is directly treated under acidic then basic conditions, without isolating the intermediate product of formula II obtained.

Le produit de depart de formule VI dans
laquelle R représente l'hydrogène, est décrit
par exemple dans Helv. Chim. Acta 1977, 60, page 1801.The starting product of formula VI in
which R represents hydrogen, is described
for example in Helv. Chim. Acta 1977, 60, page 1801.

Les composes de formule VIa

dans laquelle R a représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy,
alkyle en C1 -C4 ou alcoxy en C1-C4 sont des composes nouveaux et font partie de la présente invention.The compounds of formula VIa

in which R a represents a halogen atom or a hydroxy group,
C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy are new compounds and form part of the present invention.

Ils peuvent être obtenus selon les procédés connus ou de manière analogue A celle décrite dans la demande de brevet allemand nO 2318329 , par exemple en faisant reagir un composé de formule VII

dans laquelle
R a la signification donnée précédemment,
a avec un composé de formule VIII

dans laquelle
X représente un atome de brome ou d'iode. On opère comme décrit dans la demande de brevet allemand citée précédemment.They can be obtained according to known methods or in a similar manner to that described in German patent application No. 2318329, for example by reacting a compound of formula VII

in which
R has the meaning given above,
a with a compound of formula VIII

in which
X represents a bromine or iodine atom. The procedure is as described in the German patent application cited above.

Parmi les synthèses totales de la vincamine, la synthese décrite par W. Oppolzer et coll. dans
Helv. Chim. Acta 1977, 60 , 1801, utilise,comme compose intermédiaire , l'indoloquinolizidine.de formule B

qui peut etre obtenue sous forme racémique ou sous forme
d'un énantiomère pur D'après cette synthèse, le composé de formule B est ensuite transforme en vincamine selon une séquence de réactions comprenant 6 étapes.Among the total syntheses of vincamine, the synthesis described by W. Oppolzer et al. in
Helv. Chim. Acta 1977, 60, 1801, uses, as intermediate compound, indoloquinolizidine.de formula B

which can be obtained in racemic form or in
of a pure enantiomer According to this synthesis, the compound of formula B is then transformed into vincamine according to a sequence of reactions comprising 6 steps.

Ce procédé présente cependant l'inconvénient de fournir la vincamine avec de faibles rendements, le rendement global de cette transformation étant d'environ 6%. Le procédé de l'invention permet de manière surprenante de préparer la vincamine et ses dérivés à partir d'une indoloquinolizidine en seulement deux étapes et même en une etape, avec un rendement global de 45% ou de 61%.However, this process has the drawback of supplying vincamine with low yields, the overall yield of this transformation being approximately 6%. The process of the invention surprisingly makes it possible to prepare vincamine and its derivatives from an indoloquinolizidine in only two steps and even in one step, with an overall yield of 45% or 61%.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les tèmpératures sont données non corrigees et sont indiquées en degrés Celsius. The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. In these examples, the temperatures are given uncorrected and are indicated in degrees Celsius.

Exemple 1 a) Preearation du compose de formule II dans laquelle
R = H
A une solution de 0,295 g (2,63 mmoles) de tert.-butylate de potassium dans 5,7 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à 10 et sous atmosphère d'argon 0,174 g (0,159 ml, 1,75 mmole) d'isocyanoacétate de méthyle. Apres-avoir laisse reposer le mélange pendant 10 minutes à 100, on refroidit le mélange reactionnel a -70 et on ajoute 0,239 g (0,846 mmole) de l'aldehyde de formule VI (R = H) dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On porte progressivement le mélange réactionnel à 0 , on le maintient pendant 10 minutes à cette température et on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. On extrait ensuite le mélange réactionnel 3 fois avec chaque fois 50 ml d'éther, on lave la phase organique A l'eau, on la seche sur MgSO4, on la filtre et on l'évapore sous vide. On obtient ainsi 0,251 g (0,72 mmole) du composé de formule II dans laquelle R signifie l'hydrogène (rendement = 85%). Rf = 0,5 (gel de silice, système hexane/acetate d'éthyle 50:50).Example 1 a) Preearation of the compound of formula II in which
R = H
To a solution of 0.295 g (2.63 mmol) of potassium tert.-butoxide in 5.7 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 0.174 g (0.159 ml, 1.75 mmol) is added to 10 and under an argon atmosphere. 'methyl isocyanoacetate. After allowing the mixture to stand for 10 minutes at 100, the reaction mixture is cooled to -70 and 0.239 g (0.846 mmol) of the aldehyde of formula VI (R = H) is added to 5 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is gradually brought to 0, it is kept for 10 minutes at this temperature and 20 ml of a 10% aqueous solution of sodium carbonate are added. The reaction mixture is then extracted 3 times with 50 ml of ether each time, the organic phase is washed with water, dried over MgSO 4, filtered and evaporated in vacuo. 0.251 g (0.72 mmol) of the compound of formula II is thus obtained in which R signifies hydrogen (yield = 85%). Rf = 0.5 (silica gel, hexane / ethyl acetate system 50:50).

Spectre RMN (400 MHz)X= Oppm (TMS) :8,50 (d,lH,J = 7Hz)C12-H; 8,38(s, 1H) CHO; 8,25 (sl,lH)
NHCO; 7,65(s, 1H) C17-H; 7,39 (d, 1H, J = 7 Hz) Cg-H; 7,32 (dd, J = 7Hz, 1H) et 7,27 (dd, J = 7 Hz, 1H) Clo-H et C11-H; 4,27 (s, lH)C21-H; 1,05 (t, J = 7Hz,3H) C18H3. NMR spectrum (400 MHz) X = Oppm (TMS): 8.50 (d, 1H, J = 7Hz) C12-H; 8.38 (s, 1H) CHO; 8.25 (sl, 1H)
NHCO; 7.65 (s, 1H) C17-H; 7.39 (d, 1H, J = 7 Hz) Cg-H; 7.32 (dd, J = 7Hz, 1H) and 7.27 (dd, J = 7Hz, 1H) Clo-H and C11-H; 4.27 (s, 1H) C21-H; 1.05 (t, J = 7Hz, 3H) C18H3.

Spectre de masse : 350, 349 Me, 348, 334, 320. Mass spectrum: 350, 349 Me, 348, 334, 320.

Spectre IR : 3380, 1690, 1640, 1600 cm -l
Spectre UV (EtOH): 263 et 320 nm; (EtOH + +
H30+) : 263 et 320 nm. IR spectrum: 3380, 1690, 1640, 1600 cm -l
UV spectrum (EtOH): 263 and 320 nm; (EtOH ++
H30 +): 263 and 320 nm.

b) Preearation du compose de formule I dans laguelle
R = H
On chauffe pendant 4 heures au reflux 0,079 g
(0,225 mmole) du compose de formule II obtenu sous
a), en solution dans du méthanol chlorhydrique Epré-
pare par addition à 0 de 0,048 ml (0,67 mmole) de
chlorure d'acetyle à 3,5 ml de méthanol anhydre].b) Preearation of the compound of formula I in the laguelle
R = H
Heated for 4 hours at reflux 0.079 g
(0.225 mmol) of the compound of formula II obtained under
a), dissolved in hydrochloric methanol Epré
shields by adding 0.048 ml (0.67 mmol) of 0 to
acetyl chloride to 3.5 ml of anhydrous methanol].

On refroidit la solution à 15 puis on la traite par
0,143 g (1,35 mmole) de carbonate de sodium. On main
tient le melange réactionnel sous agitation pendant
15 minutes puis on le reprend par 30 ml de dichloro
méthane, on le lave avec de l'eau saturée de chlorure
de sodium, on le sèche, on le filtre et on l'évapore
sous vide, ce qui donne 0,070 g de produit brut.The solution is cooled to 15 and then treated with
0.143 g (1.35 mmol) of sodium carbonate. We hand
keep the reaction mixture under stirring for
15 minutes then take it up with 30 ml of dichloro
methane, washed with water saturated with chloride
of sodium, we dry it, we filter it and we evaporate it
under vacuum, which gives 0.070 g of crude product.

Après purification du produit brut par chromatogra
phie sur colonne de gel de silice (éluant CH2C12/
MeOH, 95:5), on obtient 0,058 g (0,164 mmole) de
vincamine (rendement = 72,5%).After purification of the crude product by chromatography
phie on silica gel column (eluent CH2C12 /
MeOH, 95: 5), 0.058 g (0.164 mmol) of
vincamine (yield = 72.5%).

En procédant de manière analogue mais en uti
lisant le compose de formule VI dans laquelle R signi
fie un atome de brome en position 10, on obtient suc
cessivement le compose de formule II dans laquelle
R représente un atome de brome en position 11,
puis le composé de formule I dans laquelle R signifie
un atome de brome en position 11. By proceeding in a similar manner but in uti
reading the compound of formula VI in which R signi
put a bromine atom in position 10, we get suc
continually composes it of formula II in which
R represents a bromine atom at position 11,
then the compound of formula I in which R signifies
a bromine atom in position 11.

Exemple 2 Preparation directe de la vincamine (composé de formule I dans laquelle R signifie l'hydrogène)
A une solution de 460 mg (4,1 mmoles) de tert. birtylatie de potassium dans 9 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 257 mg (235 ul, 2,6 mmoles) d'isocyanoacétate de méthyle. On abandonne le mélange réactionnel pendant 10 minutes à 15 puis on le refroidit à -700. On ajoute ensuite une solution de 340 mg (1,3 mmolej du compose de formule VI dans laquelle R signifie l'hydrogène, dans 8 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe progressivement le mélange à 20 en l'espace de 2 heures et demie.Example 2 Direct preparation of vincamine (compound of formula I in which R signifies hydrogen)
To a solution of 460 mg (4.1 mmol) of tert. potassium birtylatie in 9 ml of tetrahydrofuran, 257 mg (235 μl, 2.6 mmol) of methyl isocyanoacetate are added. The reaction mixture is left for 10 minutes at 15 and then cooled to -700. A solution of 340 mg (1.3 mmol of the compound of formula VI in which R signifies hydrogen, is then added to 8 ml of tetrahydrofuran and the mixture is gradually heated to 20 over the course of 2 and a half hours.

On ajoute ensuite 40 ml de méthanol chlorhydrique [pré- paré par addition de 0,5 ml (7,7 mmoles) de chlorure d'acétyle à 40 ml de methanol anhydre] et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. Apres refroidissement à 20 , on ajoute 1,65 g (15,6 mmoles) de carbonate de sodium et on maintient le mélange sous agitation pendant 30 minutes. On évapore sous vide l'excès de métra nol, on reprend le résidu par 50 ml de dichlorométhane, on le lave à l'eau distillée, on seche la phase organique sur Na2SO4, on la filtre et on-l'évapore sous vide, ce qui donne 460 mg de produit brut. Après purification sur colonne de gel de silice gluant CH2C12/CH30H, 95:5) on obtient 210 mg de vincamine (rendement = 45%).Then 40 ml of hydrochloric methanol [prepared by adding 0.5 ml (7.7 mmol) of acetyl chloride to 40 ml of anhydrous methanol] are added and the mixture is heated at reflux for 3 hours. After cooling to 20, 1.65 g (15.6 mmol) of sodium carbonate are added and the mixture is stirred for 30 minutes. The excess meta nol is evaporated under vacuum, the residue is taken up in 50 ml of dichloromethane, it is washed with distilled water, the organic phase is dried over Na2SO4, it is filtered and it is evaporated under vacuum, which gives 460 mg of crude product. After purification on a column of sticky silica gel CH2Cl2 / CH30H, 95: 5) 210 mg of vincamine are obtained (yield = 45%).

En procédant de manière analogue et en-utilisant, comme produit de départ, le composé de formule VI dans laquelle R signifie un atome de brome en position 10, on obtient le composé de formule I dans laquelle
R signifie un atome de brome en position 11. By proceeding in an analogous manner and using, as starting material, the compound of formula VI in which R signifies a bromine atom in position 10, the compound of formula I is obtained in which
R signifies a bromine atom in position 11.

Claims

1.- Process for the preparation of the compounds of formula I

in which Alk signifies a C-C4 alkyl group and R represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxy, C1-C4 alkyl or alkoxy group

C1-C4, and their acid addition salts, characterized in

that we treat under basic conditions, in the presence of an alkanol

in C 1-C4 in an anhydrous medium then in the presence of water, the product

obtained by treating a compound of formula II

wherein R has the meaning given above, under acidic and anhydrous conditions, and the resulting compound of formula I is recovered in the form of the base or in the form of an acid addition salt.

2.- A process according to claim 1, characterized in that it comprises a) the cyclization of a compound of formula V

in which Alk signifies a C 4 alkyl group and

R has the meaning given to claim i, or b) hydrolysis of a compound of formula IV

in which Alk signifies a C1-C4 alkyl group and

R has the meaning given to claim 1,

and cyclization of the compound obtained, or c) the treatment of a compound of formula III

in which Y # represents the anion of an acid and

R has the meaning given to claim 1,

under basic conditions, in the presence of an alkanol in

C1-C4 in an anhydrous medium then in the presence of water.

3.- A process according to claim 1 or 2, characterized in that the reaction is carried out using a mineral or organic base, at a temperature between Oe and room temperature.

4. A process according to claim 3, characterized in that an alkali metal hydroxide, a basic salt or an alkali metal alcoholate is used as the base.

5. A method according to claim 4, characterized in that sodium carbonate is used.

6.- A method according to any one of claims 3 to 5, characterized in that an excess of base is used.

i.- A process according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the reaction is carried out in the presence of anhydrous methanol or an anhydrous mixture of methanol and tetrahydrofuran.

8.- A process according to claim 7, characterized in that the reaction mixture obtained after treatment in the presence of alkanol is treated with water.

9.- A method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that it operates at room temperature.

10.- A method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the treatment of the compound of formula II under acidic and anhydrous conditions is carried out using a mineral or organic acid in an organic solvent hydroxylated and / or aprotic anhydrous and at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.

11. A process according to claim 10, characterized in that the treatment is carried out with hydrochloric acid in methanol and at the boiling temperature of the reaction mixture.

12.- A method according to any one of claims 1 to 11, characterized in that the treatment of the compound of formula

It under acidic conditions and the treatment under basic conditions of the compound obtained are carried out successively in the same reaction medium without prior isolation of the intermediate product.

13.- Process for the preparation of the compounds of formula II

in which R represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxy group, C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy, characterized in that a compound of formula VI is condensed

in which R has the meaning given above, with a lower alkyl isocyanoacetate in the presence of a base in an aprotic solvent.

14.- A process according to claim 13, characterized in that an alkali metal alcoholate or an amide is used as the base.

15.- A process according to claim 14, characterized in that the base is potassium tert.-butoxide.

16.- A method according to any one of claims 13 to 15, characterized in that the aprotic solvent is tetrahydrofuran.

17.- A method according to any one of claims 13 to 16, characterized in that it operates at low temperature.

18.- A process according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the reaction mixture obtained according to any one of claims 13 to 17 is directly treated, without isolating the intermediate product of formula II.

19.- The compounds corresponding to formulas II, III, IV,

V and VI

in which R represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxy, C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy group,

Alk represents a C1-C4 alkyl group,

Ra represents a halogen atom or a hydroxy group, alkyl in

C1-C4 or C1-C4 alkoxy and represents the anion of an acid.