CH671763A5

CH671763A5 -

Info

Publication number: CH671763A5
Application number: CH477486A
Authority: CH
Inventors: Yves Langlois; Denis Genin; Ratremaniaina Z Andriamialisoa
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1985-12-05
Filing date: 1986-11-28
Publication date: 1989-09-29
Also published as: JPS62149675A; FR2591225A1; FR2591225B1

Description

DESCRIPTION

50

La présente invention a pour objet des dérivés de la vincamine et leur procédé de préparation.

La vincamine est un alcaloïde indolique qui a été isolé de la petite pervenche Vican minor L. (famille des Apocinacées) et qui 55 correspond à la formule A

G

60

(ii)

65

(a)

ch3ooc

Elle possède des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes et est utilisée en thérapeutique notamment comme va-

3

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sodilatateur cérébral. En raison de ses propriétés pharmacologiques, la vincamine a fait l'objet de nombreuses synthèses (W. Doepke dans «The Alkaloids», éd. R.H.F. Manske et R.G.A. Rodrigo, Académie Press, New York, 1981,20, et Atta-ur-Rahman et M. Sultana, «Heterocycles», 1984,22, 841-858). On a trouvé maintenant des composés et un procédé qui permettent de préparer la vincamine et ses dérivés avec de bons rendements.

La présente invention concerne en particulier les composés de formule II

^^4

m

HN-CHO

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alkyle en Q-Q ou alcoxy en Q-C4, et leur procédé de préparation.

Par halogène, on entend le fluor, le chlore ou le brome. Lorsque R signifie un groupe alkyle ou alcoxy, il s'agit de préférence d'un groupe méthyle ou méthoxy. Le substituant R peut être situé en position 9,10,11 ou 12, de préférence en position 10 ou 11. R signifie de préférence l'hydrogène ou un atome de brome en position 11.

Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule II on condense un composé de formule VI

(VI)

dans laquelle

R a la signification donnée ci-dessus, avec un isocyanoacétate d'alkyle inférieur en présence d'une base dans un solvant aprotique.

La condensation des composés de formule VI avec l'isocyanoacé-tate d'alkyle peut être effectuée selon les méthodes connues. Comme isocyanoacétate d'alkyle inférieur, on utilise avantageusement un isocyanoacétate d'alkyle en C1-C4, de préférence l'isocyanoacétate de méthyle (CN—CH2 —COOCH2). Comme base, on peut utiliser un alcoolate de métal alcalin, par exemple un alcoolate de lithium, de sodium ou de potassium, tel que le méthylate de sodium ou le tert.-butylate de potassium, ou un amidure tel que le diisopropyl-amidure de lithium ou l'hexaméthyldisilylamidure de lithium. De préférence, on utilise comme base le tert.-butylate de potassium. Le solvant aprotique peut être un éther cyclique ou à chaîne ouverte tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, le diméthylform-amide ou un hydrocarbure tel que le benzène. Comme solvant aprotique, on utilise de préférence le tétrahydrofuranne. On opère avantageusement à basse température, par exemple entre — 70 et 0° C, et sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'argon ou d'azote.

Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes connues.

Les produits de départ de formule VI peuvent être préparés selon les méthodes connues, par exemple selon le schéma réactionnel suivant:

HC00H

NH,

(XIV)

(XIII)

Cyclisation

HN

Y

0

H

(XII)

La formylation des composés de formule XIV et la cyclisation des composés de formule XIII peuvent être effectuées par exemple comme décrit par N. Whittaker dans J. Chem. Soc. 85-89 (1969). La 60 préparation des composés de formules XI, X et IX peut être effectuée par exemple comme décrit dans la demande de brevet français N° 2 529 552. La réduction des composés de formule IX peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple par hydrogénation catalytique. La préparation des composés de formule VII à partir 65 des composés de formule VIII peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. L'oxydation des composés de formule VII en composés de formule VI peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple

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4

avec le diméthylsulfoxyde, le groupe hydroxy étant activé par le complexe pyridine/S03.

Les produits de départ de formule XIV sont des composés connus.

Les composés de formule VI peuvent également être préparés par exemple comme décrit dans la DOS N° 2 318 329, en faisant réagir le composé de formule XII avec un composé de formule XV

HC.

Il

0

(XV) 10

dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode. La réaction peut être effectuée comme décrit dans la DOS citée ci-dessus.

Le produit de départ de formule VI, dans laquelle R représente l'hydrogène, est décrit par exemple dans Helv. Chim. Acta 1977, 60, page 1801. Les composés de formule Via

(Via)

dans laquelle Ra représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alkyle en Cj-C* ou alcoxy en Q-C^ sont des composés nouveaux.

L'invention concerne également un procédé de préparation de la vincamine et de ses dérivés répondant à la formule I

(I)

AlkOOC

dans laquelle Alk signifie un groupe alkyle en Cj-Q et R a la signification donnée précédemment, et de leurs sels d'addition d'acides.

Par halogène, on entend le fluor, le chlore ou le brome. Lorsque R signifie un groupe alkyle ou alcoxy, il s'agit de préférence d'un groupe méthyle ou méthoxy. Le substituant R peut être situé en position 9,10,11 ou 12, de préférence en position 10 ou 11. R signifie de préférence l'hydrogène ou un atome de'brome en position 11. Alk signifie de préférence un groupe méthyle.

Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides, on traite sous des conditions acides et anhydres un composé de formule II

(II)

HN-CHO

dans laquelle R a la signification- donnée ci-dessus, le produit obtenu est ensuite traité sous des conditions basiques, en présence d'un alcanol en CrC4 en milieu anhydre puis en présence d'eau, et on récupère le composé de formule I résultant sous la forme d'une base ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide.

Le procédé de l'invention peut être effectué selon les méthodes connues.

Le traitement du composé de formule II sous des conditions acides et anhydres peut être effectué à l'aide d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide camphosulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique, de préférence l'acide chlorhydrique. On opère dans un solvant organique anhydre, avantageusement à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Comme solvant, on peut utiliser un solvant organique hydroxylé et/ou aprotique anhydre, comme un alcanol inférieur ou le tétrahydrofuranne, de préférence un alcanol inférieur, par exemple un alcanol en Cj-Q tel que le méthanol, éventuellement en mélange avec du tétrahydrofuranne. Avantageu-15 sement, on opère dans le même milieu que celui utilisé pour le traitement sous des conditions basiques, c'est-à-dire dans un alcanol en C1-C4, de préférence dans le méthanol ou un mélange de méthanol et de tétrahydrofuranne.

Le traitement sous les conditions acides est effectué de préférence 20 dans du méthanol chlorhydrique obtenu par addition à basse température, de préférence à 0° C, de chlorure d'acétyle à du méthanol anhydre.

Le traitement sous des conditions basiques du produit obtenu par traitement du composé de formule II sous des conditions acides 25 peut être réalisé à l'aide d'une base minérale ou organique, par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un sel basique tel que le carbonate de sodium ou de potassium, ou un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium. Comme base, on utilise de préférence le carbo-30 nate de sodium. La base est utilisée en excès, avantageusement en un excès représentant de 3 à 10 fois la quantité molaire théorique, de préférence 6 fois la quantité molaire théorique, par rapport au composé de formule II. On opère en présence d'un alcanol en CrC4 anhydre, de préférence le méthanol, éventuellement en mélange avec 35 du tétrahydrofuranne anhydre. Après mélange en présence de l'alca-nol, le mélange réactionnel est ensuite traité selon les méthodes connues par de l'eau, par exemple par lavage. Toutes les opérations sont effectuées avantageusement à une température comprise entre 0° et la température ambiante, de préférence à la température am-40 biante.

Selon une variante préférée du procédé de l'invention, le traitement sous des conditions acides et le traitement sous des conditions basiques sont effectués successivement dans le même milieu réactionnel, c'est-à-dire dans le même récipient de réaction, sans isoler le 45 produit obtenu par traitement du composé de formule II sous des conditions acides. On traite par exemple le produit de formule II sous des conditions acides telles que définies précédemment, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et, sans isoler le produit obtenu, on traite ensuite le milieu réactionnel sous 50 des conditions basiques telles que définies précédemment, par exemple en ajoutant directement la base, puis par de l'eau.

Selon une autre variante du procédé de préparation des composés de formule I selon l'invention, on traite directement, sous des conditions acides puis sous des conditions basiques, le mélange réac-55 tionnel obtenu par condensation du composé de formule VI avec un isocyanoacétate d'alkyle inférieur en présence d'une base dans un solvant aprotique, sans isoler le produit de formule II.

Selon toute vraisemblance, la préparation des composés de formule I à partir des composés de formule II se déroule selon le mé-6o canisme réactionnel suivant:

R

Aci de

(II)

(III)

5

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Base/Alk-OH

(I)

où Alk signifie un groupe alkyle en Q-Q, de préférence un groupe méthyle et Ye signifie l'anion de l'acide, par exemple Cl® dans le cas de l'acide chlorhydrique.

Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule I peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acides selon les méthodes habituelles, et vice versa.

Les composés de formule I autres que la vincamine, c'est-à-dire les composés de formule I dans laquelle R a une signification autre que l'hydrogène, sont connus et sont décrits par exemple dans la demande de brevet allemand N° 2458164. Parmi ces dérivés de la vincamine, la 11-bromovincamine présente un intérêt particulier; ce composé est également connu comme (3S,14S,16S)-ll-bromovinc-amine et est utilisé en thérapeutique comme agent destiné à augmenter la vigilance. Il est décrit à l'exemple 6 de la DOS N° 2 458 164.

La synthèse de la vincamine décrite par W. Oppolzer et coll.

dans Helv. Chim. Acta 1977,60,1801, utilise également, comme produit de départ, l'indoloquinolizidme de formule B

qui peut être obtenue sous forme racémique ou sous forme d'un énantiomère pur. D'après cette synthèse, le composé de formule B est ensuite transformé en vincamine selon une séquence de réactions comprenant 6 étapes. Le rendement global publié est d'environ 6%. Le procédé de l'invention permet de manière surprenante de préparer la vincamine et ses dérivés à partir de l'indoloquinolizidme correspondante en seulement deux étapes et même en une étape, avec un rendement global respectivement de 61% et de 45%.

Le procédé est spécialement utilisable pour la préparation des isomères optiques. Le dédoublement peut être effectué selon les méthodes connues à n'importe quel stade de la synthèse, de préférence en dédoublant les isomères optiques du composé de formule VI.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées.

Exemple 1

a) Préparation des composés de formules XI et X dans lesquelles R — H

A une suspension de 3 g de 3,4-dihydro-9H-pyrido-[3,4-b-indole dans 30 ml de chlorobenzène, on ajoute 2,35 g de pentadiénoate de méthyle stabilisé par 0,05 g d'hydroquinone. On porte le mélange à 120° pendant 90 min et on le traite selon les méthodes connues, ce qui donne un mélange des composés de formules XI et X (R = H).

Composé de formule XI (R = H): F = 124° (éther/pentane).

20

(B)

Composé de formule X (R = H): F = 160° (acétate d'éthyle/ pentane).

b) Préparation du composé de formule IX dans laquelle R = H

A une solution de diisopropylamidure de lithium/hexaméthyl-phosphotriamide dans du tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte à — 70° une solution de 0,5 g du mélange de composés obtenu sous a) ci-dessus dans 5,2 ml de tétrahydrofuranne et on 25 maintient le mélange à — 70° C pendant 20 minutes. Après avoir porté le mélange à —40° en 20 minutes, on y ajoute 0,283 g d'iodure d'éthyle. On agite le mélange à —40° pendant 20 minutes, on l'hydrolyse et on le traite selon les méthodes conues, ce qui donne le composé de formule IX où R = H; F = 174-176°.

30 c) Préparation du composé de formule VIII dans laquelle R = H

Le composé est préparé par hydrogénation catalytique du composé obtenu sous b) ci-dessus, avec du nickel de Raney dans l'acétone; F = 124-126° (éther/pentane).

35 b) Préparation du composé de formule VII dans laquelle R = H

Le composé est préparé par réduction du composé obtenu sous c) ci-dessus, avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne; F = 228-229° (CH2Cl2/pentane).

40 e) Préparation du composé de formule VI dans laquelle R = H

A une solution de 1,29 g du composé obtenu sous d) ci-dessus dans 11 ml de diméthylsulfoxyde et 10 ml de triéthylamine, on ajoute à la température ambiante une solution de 2,38 g de complexe pyridine/S03 dans 11 ml de diméthylsulfoxyde. On agite ensuite le 45 mélange pendant 1 heure et on le traite selon les méthodes habituelles, ce qui donne le composé de formule VI où R = H; F = 155-158° (éther/pentane).

50 f) Préparation du composé de formule II dans laquelle R = H

A une solution de 0,295 g de tert-butylate de potassium dans 5,7 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à 10° et sous atmosphère d'argon 0,174 g (0,159 ml) d'isocyanoacétate de méthyle. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 10 minutes à 10°, on 55 refroidit le mélange réactionnel à —70° et on ajoute 0,239 g du composé obtenu sous e) ci-dessus dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On porte progressivement le mélange réactionnel à 0°, on le maintient pendant 10 minutes à cette température et on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. On extrait 60 ensuite le mélange réactionnel 3 fois avec chaque fois 50 ml d'éther, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur MgS04, on la filtre et on l'évaporé sous vide. On obtient ainsi 0,251 g (0,72 mmole) du composé de formule II dans laquelle R signifie l'hydrogène (rendement = 85%). Rf = 0,5 (gel de silice, système hexane/acétate 65 d'éthyle 50:50).

Spectre RMN (400 MHz) 5 = 0 ppm (TMS): 8,50 (d, 1H, J=7Hz) C12—H; 8,38 (s, IH) CHO; 8,25 (si, IH) NHCO; 7,65 (s, 1H) C1Sa—H; 7,39 (d, 1H, J = 7Hz) C9-H; 7,32(dd, J=7Hz, 1H)

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6

et 7,27 (dd, J = 7Hz, 1H) C10—H et Cn —H; 4,27 (s, l^Q-H; 1,05 (t, J=7Hz, 3H) C21H3.

Spectre de masse: 350, 349 M+, 348, 334, 320.

Spectre IR: 3380,1690,1640, 1600 cm-'.

SpectreUV (EtOH): 263 et 320 nm; (EtOH + H30+): 263 et 320 nm.

g) Préparation du composé de formule I dans laquelle R = H

On chauffe pendant 4 heures au reflux 0,079 g du composé obtenu sous a) ci-dessus, en solution dans du méthanol chlorhydrique [préparé par addition à 0° de 0,048 ml de chlorure d'acétyle à 3,5 ml de méthanol anhydre]. On refroidit la solution à 15° puis on la traite par 0,143 g de carbonate de sodium. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 minutes puis on le reprend par 30 ml de dichlorométhane, on le lave avec de l'eau saturée de chlorure de sodium, on le sèche, on le filtre et on l'évaporé sous vide, ce qui donne 0,070 g de produit brut. Après purification du produit brut par Chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH2Cl2/CH3OH, 95:5), on obtient 0,058 g de vincamine (rendement = 72,5%).

En procédant de manière analogue à celle décrite sous la) à lg), mais en utilisant la 6-bromo-tryptamine comme produit de départ [F = 120-120, 5°, préparée comme décrit par C. Gran et coll. dans Acta Chem. Scand. B, 38 (1984), p. 709-711], on obtient le composé de formule VI dans laquelle R signifie un atome de brome en position 10, le composé de formule II dans laquelle R représente un atome de brome en position 11, puis le composé de formule I dans laquelle R signifie un atome de brome en position 11 sous forme de racémique ou sous forme d'isomère optique [point de fusion du racé-

mique = 230°; point de fusion de l'isomère optique = 214°, [o]d = +8,7° (1% CHCl3)].

Exemple 2

5 Préparation en une étape de la vincamine ( composé de formule I dans laquelle R signifie l'hydrogène)

A une solution de 460 mg de tert.-butylate de potassium dans 9 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 257 mg (235 ni) d'isocyanoacé-tate de méthyle. On abandonne le mélange réactionnel pendant io 10 minutes à 15° puis on le refroidit à —70°. On ajoute ensuite une solution de 340 mg du composé de formule VI, dans laquelle R signifie l'hydrogène, dans 8 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe progressivement le mélange à 20e en l'espace de 2 heures et demie. On ajoute ensuite 40 ml de méthanol chlorhydrique [préparé par ad-is dition de 0,5 ml de chlorure d'acétyle à 40 ml de méthanol anhydre] et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à 20°, on ajoute 1,65 g de carbonate de sodium et on maintient le mélange sous agitation pendant 30 minutes. On évapore sous vide l'excès de méthanol, on reprend le résidu par 50 ml de dichloro-20 méthane, on le lave à l'eau distillée, on sèche la phase organique sur Na2S04, on la filtre et on l'évaporé sous vide, ce qui donne 460 mg de produit brut. Après purification sur colonne de gel de silice (éluant CH2Cl2/CH3OH, 95:5), on obtient 210 mg de vincamine (rendement = 45%).

25 En procédant de manière analogue et en utilisant, comme produit de départ, le composé de formule VI dans laquelle R signifie un atome de brome en position 10, on obtient la 11-bromo-vinc-amine (composé de formule I dans laquelle R signifie un atome de brome en position 11). La 11 -bromo-vincamine peut être préparée 30 avec une pureté élevée.

R

Claims

671 763
2

REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule II R.

(ii)

hn-cho dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alkyle en CrC4 ou alcoxy en Q-C4. 2. Procédé de préparation des composés de formule II

R.

M

(il)

hn-cho dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alkyle en CrC4 ou alcoxy en CrC4, caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule VI

(VI)

dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, avec un isocya-noacétate d'alkyle inférieur en présence d'une base dans un solvant aprotique.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la condensation est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin ou d'un amidure et à basse température.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction est effectuée avec de l'isocyanoacétate de méthyle en présence de tert.-butylate de potassium dans le tétrahydrofuranne.
5. Procédé de préparation des composés de formule I

dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, le produit obtenu est ensuite traité sous des conditions basiques, en présence d'un alcanol en C[-C4 en milieu anhydre puis en présence d'eau et on récupère le composé de formule I résultant sous forme de base ou sous 5 la forme d'un sel d'addition d'acide.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le traitement du composé de formule II sous des conditions acides et anhydres est effectué à l'aide d'un acide minéral ou organique dans un solvant organique hydroxylé et/ou aprotique anhydre et à une tem-
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue le traitement avec de l'acide chlorhydrique dans du méthanol et à la température d'ébullition du mélange réactionnel.

15
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que le traitement sous des conditions basiques du produit obtenu par traitement du composé de formule II sous des conditions acides est effectué à l'aide d'une base minérale ou organique, à une température comprise entre 0° et la température 20 ambiante.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est effectuée avec du carbonate de sodium en présence de méthanol anhydre ou d'un mélange anhydre de méthanol et de tétrahydrofuranne et à la température ambiante.

25 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisé en ce que le traitement du composé de formule II sous des conditions acides et le traitement sous des conditions basiques du composé obtenu sont effectués successivement dans le même milieu réactionnel sans isoler le produit résultant du traitement du composé 30 de formule II sous des conditions acides.
10 pérature comprise entre la température ambiante et le point d'ébulli-tion du mélange réactionnel.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisé en ce qu'on traite directement, sous des conditions acides puis sous des conditions basiques, le mélange réactionnel obtenu par condensation d'un composé de formule VI

H^CP

AlkOOC' »

(I)

dans laquelle Alk signifie un groupe alkyle en Ci-C4 et R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alkyle en C!-C4 ou alcoxy en C!-C4, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on traite sous des conditions acides et anhydres un composé de formule II

HN-CHO

(VI)

" V

0 \

dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 5, avec 45 un isocyanoacétate d'alkyle inférieur en présence d'une base dans un solvant aprotique, sans isoler le produit de formule II.