FR2582942A1

FR2582942A1 - Rubans medicaux adhesifs pour la muqueuse buccale

Info

Publication number: FR2582942A1
Application number: FR8608051A
Authority: FR
Inventors: Hitoshi Takayanagi; Yoshihiro Sawai
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-06-05
Filing date: 1986-06-04
Publication date: 1986-12-12
Anticipated expiration: 2006-06-04
Also published as: JPS61280423A; GB2177002A; FR2582942B1; US4765983A; GB2177002B; DE3618553C2; GB8613716D0; JPH0260644B2; DE3618553A1

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE UN RUBAN MEDICAL ADHESIF POUR LA MUQUEUSE BUCCALE. LE RUBAN MEDICAL ADHESIF CONFORME A L'INVENTION COMPREND UNE COUCHE SUPPORT 1 COMPOSEE D'UN POLYMERE SOLUBLE DANS L'INTESTIN ET AU MOINS UNE COUCHE 2 CONTENANT DU MEDICAMENT, COMPOSEE D'UN POLYMERE HYDRO-SOLUBLE CONTENANT AU MOINS UNE SORTE D'AGENT ANTIPHLOGISTIQUE ET ANALGESIQUE STEROIDE OU NON STEROIDE, LA SURFACE 3 DE LA COUCHE 2 POUVANT ADHERER A LA MUQUEUSE BUCCALE. LE RUBAN EST UTILISABLE POUR LE TRAITEMENT DES AFFECTIONS BUCCALES TELLES QUE LA STOMATITE.

Description

Rubans médicaux adhésifs pour la muqueuse buccale.

L'invention concerne un ruban médical adhésif pour la muqueuse buccale qui présente des qualités antiphlogistiques et analgésiques lorsqu'on l'applique à des parties lésées de la cavité buccale. Plus particulièrement, l'invention concerne un ruban médical adhésif pour la muqueuse buccale comprenant

une couche support composée d'un polymère soluble dans l'intes-

tin et une couche contenant du médicament, composée d'un poly-

mère hydrosoluble contenant au moins une espèce de médicament

antiphlogistique et analgésique, stéroïde ou non stéro!de.

Jusqu'ici, pour le traitement par exemple de la stomatite, on a utilisé un onguent, un médicament liquide ou un comprimé (destiné à adhérer). Cependant, un onguent ou un médicament liquide se dissout dans la salive à la température du corps en un court laps de temps après l'application et est avalé, de sorte qu'on ne peut pas attendre de ces médicaments un effet médical de longue durée de même que, puisque,dans le cas o on applique le médicament ci-dessus décrit, il y a une variation sur chaque

quantité appliquée le dosage d'une quantité constante est difficile.

D'un autre côté, un comprimé peut maintenir l'effet médical pendant un laps de temps prolongé et remédier à l'inconvénient

de la variation du dosage, mais il est difficile d'appliquer-

le médicament avec précision à la partie-atteinte de la cavité buccale étant donné que son diamètre est seulement de quelques millimètres. En outre, étant donné qu'un tel comprimé a une

épaisseur d'un peu plus de 1 mm, il donne une sensation désa-

gréable quand il est appliqué à une partie de la cavité buccale et par suite, il n'est pas facile d'appliquer un comprimé, ce qui a parfois pour effet que le médicament tombe de la partie sur laquelle il est appliqué. En conséquence, on ne peut parfois pas attendre un effet médical sûr dans le cas du comprimé. A la suite de diverses recherches sur la forme optimale d'un médicament adhésif pour ce genre d'usage, les inventeurs sont arrivés àcette conclusion que le médicament doit être sous une

forme capable de couvrir une zone relativement large étant don-

né qu'une partie atteinte est dans une position incommode pour l'observation depuis l'extérieur et que le médicament doit être sous une forme donnant le moins possible de sensation désagréable. Il est nécessaire que le médicament remplissant ces conditions soit sous forme de pellicule, qu'il soit comestible et qu'il soit soluble dans l'eau, mais ces conditions à elles seules sont encore insuffisantes et, en outre, la forme de médicament

doit être aussi mince que possible et doit contenir une quan-

tité suffisante du médicament.

Le but de l'invention est, en conséquence, de fournir un ruban médical adhésif à libération lente pour la muqueuse buccale qui soit un médicament adhésif sous forme de pellicule et dont la couche contenant le médicament soit au moins soluble dans l'eau et se dissolve graduellement pour faire durer l'effet médicamenteux. Dans un tel ruban médical adhésif pour la muqueuse buccale,

il est indispensable de mélanger, disperser ou dissoudre uni-

formément un médicament antiphlogistique et analgésique dans une pellicule de polymère hydrosoluble mais on ne peut pas

atteindre le but susdit de l'invention simplement en l'appli-

quant sur ou en l'enrobant dans la pellicule. Dans le cas o on applique ou enduit un tel médicament, il faut une structure à plusieurs couches pour protéger la pellicule, ce qui accroit l'épaisseur de la pellicule médicament et aussi rend compliqué le stade de fabrication. En outre, dans le cas de l'enrobage, le médicament enrobé ne peut pas recouvrir suffisamment une partie atteinte et, par suite, on ne peut pas s'attendre à un effet

médical suffisant.

Ainsi, la présente invention a pour objet un ruban médical adhé-

sif pour la muqueuse buccale comprenant une couche support composée d'un polymère soluble dans l'intestin et au moins une

couche contenant le médicament, composée d'un polymère hydro-

soluble contenant au moins une sorte de médicament antiphlo-

gistique et analgésique.

L'invention sera décrite plus en détail ci-après avec réfé-

rence aux dessins ci-annexés dans lesquels:

La figure 1 est une vue en coupe schématique agran-

die illustrant un mode de réalisation du ruban médi-

cal adhésif de l'invention comportant une couche de

médicament; la figure 2 est une vue en coupe schéma-

tique agrandie illustrant un autre mode de réalisa-

tion du ruban, comportant deux couches de médicament;

la figure 3 une vue en coupe schématique d'un dispo-

sitif d'essai utilisé pour l'essai de dissolution; la figure-4 est un graphique montrant les taux de

libération de la substance active des rubans médi-

caux adhésifs des exemples 9 à 13; la figure 5 est un graphique montrant les taux de libération de la substance active des rubans médicaux adhésifs des exemples 10 et 14; la figure 6 est un graphique montrant les taux de libération de la substance active des rubans médicaux adhésifs des exemples et 16; la figure 7 est un graphique montrant les taux de libération de la substance active des rubans

médicaux adhésifs des exemples 17 et 18, et la figu-

re 8 est un graphique montrant les taux de libéra-

tion de la substance active des rubans médicaux

adhésifs des exemples 19 et 20.

Un agent antiphlogistique et analgésique stéroide possède généralement une excellente activité antiinflammatoire, peut être facilement mis sous la forme d'une préparation durable et,

par suite, peut avantageusement être utilisé dans l'invention.

Bien entendu, on peut aussi utiliser dans l'invention un médi-

cament non stéroide ayant une excellente activité anti-

inflammatoire.

Comme médicaments stéroïdes, il y a l'acétonide de triamcino-

lone, l'acétonide de fluocinolone, la dexaméthasone, l'acétate de dexaméthasone, l'acétate d'hydrocortisone, la prednisolone, le valérate de prednisolone, le valérate de bétaméthasone et le propionate de béclométhasone, etc. On peut les utiliser seuls ou sous forme de leurs mélanges. D'autre part, comme médicaments non stéroldes, il y a l'indométhacine, le dichlofénac-sodium, le bufexamac, l'ibuprofenpiconol, le flufénamate de butyle et le bendazac et on peut les utiliser seuls ou sous forme de leurs

mélanges.

Le polymère hydrosoluble constituant dans l'invention la couche contenant le médicament est un polymère pouvant se dissoudre principalement dans la cavité buccale ou l'estomac et des

exemples spécifiques d'un tel polymère sont la polyvinyl-

pyrrolidone (appelée ci-après en abrégé PVP), la gélatine, l'alcool polyvinylique (PVA), le polyacrylate de sodium, la sodiumcarboxyméthylcellulose (NaCMC), l'amidon, la gomme

Xanthane, la gomme karaya, l'alginate de sodium, la méthyl-

cellulose (MC), les polymères carboxyvinyliques, l'agar-agar, l'hydroxypropylcellulose, en particulier celle fortement

substituée (HPC-H), etc. La couche qui dans l'invention con-

tient le médicament est principalement composée d'un ou plusieurs

de ces polymères.

En outre, dans l'invention, le polymère hydrosoluble comprend

aussi un polymère gonflant dans l'eau tel que l'hydroxypropyl-

cellulose faiblement substituée (HPC-L).

9n détermine l'épaisseur de la couche contenant le médicament,

composée du polymère hydrosoluble et du médicament, en consi-

dérant sa vitesse de dissolution, la durée d'action du médica-

ment et la sensation désagréable qui peut être produite. Autre-

ment dit, si l'épaisseur de la couche est trop faible, le polymère hydrosoluble se dissout trop rapidement, bien que la

vitesse de dissolution puisse différer selon la nature du poly-

mère et, de ce fait, l'épaisseur est supérieure à 20 pm, de

préférence supérieure à 30 pm. D'autre part, l'épaisseur maxi-

male est de 300 pm, de préférence 200 vm, bien qu'elle soit fonction de la différence de sensibilité des individus à la

présence du ruban.

La couche de médicament peut être composée d'une seule couche

mais elle est de préférence composée de deux ou plusieurs cou-

ches. Dans le cas de deux couches, la couche (couche II) qui adhère à la membrane muqueuse est composée d'une couche à dissolution rapide et l'autre couche (couche I) est composée d'une couche à dissolution lente pour contrôler la dissolution de la couche médicament ou bien on augmente la concentration du médicament dans la couche II, de sorte que l'on obtient un ruban médical adhésif ayant une propriété d'action rapide et une propriété d'efficacité de longue durée. D'autre part, en utilisant une couche à dissolution rapide comme couche II, on augmente l'adhérence initiale du ruban médical adhésif à la

membrane muqueuse. Pour former la couche de pellicule à disso-

lution rapide ou la couche de pellicule à dissolution lente, on peut former chaque couche en choisissant convenablement le

polymère hydrosoluble en fonction de la nature de la couche.

Dans l'invention, on peut utiliser simultanément deux ou plu-

sieurs médicaments et quand la couche de médicament est compo-

sée de deux ou plusieurs couches, chaque couche peut, bien entendu, contenir un médicament différent. Il est appropriée que la proportion du médicament soit d'environ 0,05 à 1,0 partie

en poids pour un médicament stéroïde et d'environ 0,5 à 5,0 par-

ties en poids pour un médicament non stérolde.

Comme polymère soluble dans l'intestin, (c'est-à-dire le poly-

mère qui est dissous dans les intestins) constituant la couche

support de l'invention, il y a le phtalate d'hydroxypropyl-

méthylcellulose (HPMCP), l'acétate-phtalate de cellulose (CAP),

la carboxyméthyléthylcellulose (CMEC), le poly-(acide métha-

crylique/méthacrylate de méthyle) (par exemple l'Eudragit L.S., marque, fabriqué par RBhm Pharma GmbH), le shellac, etc.

La couche support composée d'un tel polymère soluble dans l'in-

testin fonctionne de manière à empêcher la forme du ruban médical adhésif de s'affaisser ou de se déformer et à empêcher aussi la face (face antérieure) du ruban adhésif médical opposée à la face qui adhère à la membrane muqueuse d'adhérer à une autre membrane muqueuse. D'autre part, si on ne prévoit pas de couche support, la face frontale qui n'adhère pas à la membrane muqueuse se dissout aussi, de sorte que le médicament contenu dans cette partie se perd en vain tandis que la durabilité de l'action est réduite. Toutefois, on empêche ces inconvénients par la formation de la couche support selon l'invention. Il est évident aussi, d'après la figure 4 expliquée plus loin,que lorsque la couche support est formée, la dissolution d'une telle partie se

produit à peine (c'est-à--dire que la dissolution inutile est très réduite).

En outre, quand la couche support est formée sur une couche médicament qui est acmposée de deux couches pour obtenir une propriété d'action rapide et une propriété d'action de longue durée, on peut encore accroître sa

propriété d'action de longue durée. Il est approprié que l'épais-

seur de la couche support soit d'environ 2 à 20 pm.

Quand on prépare chaque couche, il est préférable d'utiliser un

agent amollissant. Le propylèneglycol, la glycérine,le poly-

éthylèneglycol 400, la triacétine, etc. sont cités comme agents amollissants. Pour la couche de médicament, le propylèneglycol,

la glycérine, le polyéthylèneglycol 400, etc. sont appropriés.

Et pour la couche support, le propylèneglycol, la triacétine,

etc. sont appropriés.

Le solvant que l'on utilise pour dissoudre les constituants de la couche médicament n'est pas particulièrement limité mais l'éthanol, l'eau, etc. sont appropriés. D'autre part, comme solvant utilisé pour dissoudre les constituants de la couche support, on utilise un ou des solvants organiques qui peuvent dissoudre le polymère soluble dans l'intestin, mais on utilise de préférence l'éthanol, le chlorure de méthylène, etc. On prépare de la façon suivante le ruban médical adhésif de

l'invention.

On dissout les constituants de la couche support dans le solvant

organique et on étale la solution obtenue sur un papier anti-

adhésif puis on sèche pour former une couche support puis on étale dessus la solution que l'on obtient en dissolvant les constituants de la couche médicament dans le solvant et on sèche pour former le ruban médical adhésif. Dans le cas de

deux couches médicaments, on étale sur la première couche médi-

cament la solution qui est obtenue en dissolvant les consti-

tuants de la seconde couche médicament dans le solvant et on sèche pour former la seconde couche médicament.

En outre, si nécessaire, on utilise une pellicule de recouvre-

ment pour protéger la couche médicament.

Dans l'invention, il existe une ou plusieurs sortes de médica-

ments antiphlogistiques et analgésiques stéroides ou non stéroides dans une pellicule de polymère hydrosoluble, avec la

dissolution de la pellicule dans la cavité buccale, les médi-

caments agissent directement sur la partie atteinte de la cavité buccale sur laquelle adhère la pellicule. En particulier, étant donné que le ruban médical adhésif de l'invention adhère complètement à la membrane muqueuse dans la cavité buccale et

que son activité antiphlogistique et analgésique agit directe-

ment sur la partie atteinte sur la totalité de la zone d'adhé-

rence, le ruban médical adhésif de l'invention présente la caractéristique structurelle d'adhérer facilement sur la partie

atteinte et il peut aussi développer de façon précise l'acti-

vité antiphlogistique et analgésique sur la partie atteinte, à la différence du cas d'un comprimé ou d'un enrobage ou de

l'enduction du médicament dans ou sur une pellicule. En particu-

lier, un effet remarquable de l'invention est que l'effet médi-

cal peut être assuré immédiatement après avoir collé le ruban.

De même, le ruban médical adhésif de l'invention a une bonne

propriété d'action de longue durée.

Le ruban médical adhésif de l'invention est particulièrement

utile pour le traitement de la stomatite.

En outre, quand on applique le ruban médical adhésif de l'inven-

tion à une partie atteinte de la cavité buccale, on peut placer un ruban médical adhésif d'une dimension appropriée sur la partie atteinte au moyen d'un doigt propre ou de pincettes de manière que le ruban recouvre la partie atteinte (sa couche

de médicament est collée à la partie atteinte).

Ensuite, la méthode d'essai pour la dissolution des médicaments

et ses résultats sont indiqués ci-dessus.

(1) Méthode d'essai: En modifiant partiellement le dispositif d'essai de dissolution selon la Pharmacopée japonaise, on a préparé un dispositif d'essai de dissolution pour rubans médicaux adhésifs, tel que

représenté sur la figure 3 et on a effectué l'essai de dissolu-

tion en utilisant le dispositif. Comme représenté sur la figure 3, le dispositif d'essai se compose d'un becher e muni d'une

pale rotative c et il contient une solution de soluté physiolo-

gique d (30 C). Un échantillon a (3 x 3 cm) est collé sur une

plaque de bakerite b.

On a collé une couche support d'un échantillon sur la plaque de bakerite du dispositif d'essai en utilisant un ruban adhésif à double face et on a placé dans le becher 900 ml de solution de soluté physiologique préalablement chauffée à 37 C et on a brassé. Tout en brassant continuellement à 100 tours/mn à une température de 37 C + 5 C, on a échantillonné 20 ml de la solution pendant un temps défini et on a introduit chaque fois la même quantité de solution de soluté physiologique. On a mesuré le pouvoir absorbant de chaque échantillon en utilisant un spectromètre à ultraviolet et on a calculé la vitesse de

dissolution.

(2) Résultat: Les résultats concernant les Exemples 9 à 13 (médicament: acétonide de triamcinolone) sont indiqués sur la figure 4 des dessins cijoints. Comme le montre la figure, étant donné que l'échantillon de l'Exemple 9 présente une bonne propriété de dissolution initiale, il peut présenter une bonne propriété d'action rapide mais sa propriété d'action de longue durée

n'est pas suffisante.

Les échantillons des Exemples 10 et 11 ont une propriété de dissolution initiale insuffisante et, par suite, ils sont un

peu inférieurs en ce qui concerne la propriété d'action rapide.

L'échantillon de l'Exemple 12 se compose de deux couches stra-

tifiées constituées par la couche de l'Exemple 9 et la couche de l'Exemple 10 et l'échantillon de l'Exemple 13 se compose de deux couches stratifiées constituées par la couche de l'Exemple

9 et la couche de l'Exemple 11 (toutefois, l'épaisseur de cha-

que couche dans les Exemples 12 et 13 est la moitié de celle de la couche des Exemples 9, 10 et 11). Dans ces cas, les échantillons sont meilleurs à la fois en ce qui concerne la propriété de dissolution initiale et la propriété d'action de

longue durée.

En outre, on a effectué le même essai en collant la couche de médicament (couche II) du ruban médical adhésif de l'Exemple 9 sur la plaque de bakerite en utilisant un ruban adhésif à

double face et le résultat est indiqué sur la figure 4 par--.

Ainsi qu'il est évident d'après le résultat, on peut voir que le ruban médical adhésif est à peine dissous par le côté de la couche support. Sur la figure 4, a représente l'Exemple 9, -o- l'Exenple 10, ---A- l'exemple 11, ---*--- l'Exemple 12 et

---A--- l'Exemple 13.

Les résultats des essais concernant les Exemples 10 et 14 (médicament: acétonide de triamcinolone), les Exemples 15 et

16 (médicament: dexaméthasone), les Exemples 17 et 18 (médi-

cament: acétate d'hydrocortisone) et les Exemples 19 et 20 (médicament: indométhacine) sont représentés sur les figures 5 à 8. ill Dans tous les cas, les rubans médicaux adhésifs ayant des

doubles couches de médicament sont supérieurs en ce qui con-

cerne leur propriété de dissolution initiale et meilleurs en ce qui concerne leur propriété d'action rapide et de longue durée. Sur ces figures, --o-- représente l'Exemple 10 (figure 5), l'Exemple 15 (figure 6) , l'Exemple 17 (figure 7) et l'Exemple 19 (figure 8) et ---o--- représente l'Exemple 14 (figure 5), l'Exemple 16 (figure 6), l'Exemple 18 (figure 7) et l'Exemple

(figure 8).

Les Exemples qui suivent sont destinés à illustrer l'invention

mais non à la limiter en aucune façon.

Tout d'abord, la figure 1 représente un mode de réalisation du ruban médical adhésif de l'invention comportant une seule couche contenant du médicament et composé de la couche support

1 et d'une couche 2 contenant du médicament. En outre, la réfé-

rence 3 désigne la surface adhésive.

De même, la figure 2 représente un autre mode de réalisation du ruban médical adhésif de l'invention présentant une double couche contenant du médicament et composé d'une couche support 1 et d'une couche contenant du médicament 2, qui est composée de la couche I 2a et de la couche II 2b. La référence 3 désigne

aussi la surface adhésive.

EXEMPLE 1

Dans 1000 parties en poids d'éthanol, on a dissous 50 parties

en poids d'alcool polyvinylique, 20 parties en poids d'hydroxy-

propylcellulose fortement substituée et 20 parties en poids d'hydroxypropylcellulose faiblement substituée. On a aussi dissous 0,1 partie en poids d'acétonide de triamcinolone dans

9,9 parties en poids de propylèneglycol sous chauffage.

an a mélangé les deux solutions en brassant pour obtenir un produit liquide homogène. D'autre part, on a dispersé 90 parties

en poids de phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et 10 par-

ties en poids de triacétine dans 250 parties en poids d'éthanol et après y avoir ajouté 250 parties en poids de chlorure de méthylène, le mélange a été brassé pour obtenir un liquide homogène pour le support. Puis on a étalé le liquide pour le support sur un papier antiadhésif puis on a séché pour former une couche support de 20 vm d'épaisseur et alors, on a étalé

dessus le produit liquide ci-dessus décrit contenant de l'acéto-

nide de triamcinolone et on l'a séché pour former un ruban médi-

cal adhésif du type à deux couches (présentant une couche conte-

nant du médicament) ayant une épaisseur d'environ 150 Vm.

EXEMPLE 2

Dans 250 parties en poids d'éthanol, on a dissous 50 parties en poids de polyvinylpyrrolidone, 9,9 parties en poids de

propylèneglycol et 0,1 partie en poids d'acétonide de triamci-

nolone sous brassage. D'autre part, on a ajouté 40 parties en

poids d'amidon à 20 parties en poids d'eau, puis on a chauffé.

On a mélangé les deux solutions sous brassage pour obtenir un liquide homogène. En étalant le liquide sur la couche support formée comme dans l'Exemple 1 et en séchant, on a obtenu un

ruban médical adhésif d'environ 150 vm d'épaisseur.

EXEMPLE 3

En suivant le même processus que dans l'Exemple 2, si ce n'est que l'on a utilisé 40 parties en poids de gélatine au lieu d'amidon, on a obtenu un ruban médical adhésif. L'épaisseur

était d'environ 150 vm.

EXEMPLE 4

En suivant le même processus que dans l'Exemple 1, en utili-

sant 1,0 partie en poids d'indométhacine comme agent antiphlo-

gistique et analgésique et 9,0 parties en poids d'un agent amollissant, le polyéthylèneglycol 400, on a obtenu un ruban

médical adhésif d'environ 150 im d'épaisseur.

EXEMPLE 5

En suivant le même processus que dans l'Exemple 1, en utilisant

1,0 partie en poids de diclofénac-sodium comme agent antiphlo-

gistique et analgésique, 50 parties en poids de polyacrylate de sodium et 40 parties en poids d'amidon comme agent filmogène, 9,0 parties en poids de glycérol comme agent amollissant et 500

parties en poids d'eau comme solvant, on a obtenu un ruban médi-

cal adhésif d'environ 150 pm d'épaisseur.

EXEMPLE 6

En suivant le même processus que dans l'Exemple 5, si ce n'est qu'on a utilisé 40 parties en poids de gélatine au lieu d'amidon comme agent filmogène, on a préparé un ruban médical adhésif

d'environ 150 pm d'épaisseur.

EXEMPLE 7

On a étalé sur un papier antiadhésif un mélange de 90 parties en poids de phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, 10 parties en poids de triacétine, 250 parties en poids d'éthanol et 250 parties en poids de chlorure de méthylène et on a séché pour former une pellicule soluble dans l'intestin (couche support) d'environ 15 pm d'épaisseur. On a aussi étalé sur la pellicule soluble dans l'intestin un mélange de 0,1 partie en poids

d'acétonide de triamcinolone comme médicament dans une pelli-

cule à faible dissolution (couche I), 9,9 parties en poids de propylèneglycol, 30 parties en poids de polyvinylpyrrolidone,

parties en poids d'hydroxypropylcellulose fortement substi-

tuée et 2000 parties en poids d'éthanol et on a séché pour obtenir une pellicule à double couche ayant environ 115 im d'épaisseur. On a aussi étalé sur la pellicule à faible dissolution un mélange de 0,1 partie en poids d'acétonide de triamcinolone comme médicament pour former une pellicule à dissolution rapide (couche II), 9,9 parties en poids de propylèneglycol, 60 parties en poids de polyvinylpyrrolidone,

30 parties en poids d'hydroxypropylcellulose faiblement substi-

tuée et 500 parties en poids d'éthanol et on a séché pour obtenir un ruban médical adhésif à trois couches (présentant

deux couches contenant du médicament) d'environ 130 Vm d'épais-

seur.

EXEMPLE 8

On a étalé sur la pellicule soluble dans l'intestin de l'Exem-

ple 7, un mélange de 1,0 partie en poids de diclofénac-sodium comme médicament dans la pellicule à dissolution lente (couche I), 9,0 parties en poids de propylèneglycol, 20 parties en poids de polyvinylpyrrolidone, 70 parties en poids d'amidon et 500 parties en poids d'eau comme solvant et on a séché pour obtenir une pellicule à double couche et aussi en suivant le même processus que dans l'Exemple 7, si ce n'est que l'on a

utilisé le diclofénac-sodium au lieu de l'acétonide de triam-

cinolone comme médicament dans la pellicule à dissolution rapide, on a préparé un ruban médical adhésif à trois couches (présentant deux couches contenant du médicament) d'environ

115 Vm.

EXEMPLES 9 à 20

Selon le procédé de préparation de l'Exemple 1, avec les for-

mules du Tableau 1, on a préparé les rubans médicaux adhésifs

des Exemples 9, 10, 11, 15, 17 et 19.

De même, selon le procédé de préparation de l'Exemple 7, avec les formules du Tableau 1, on a préparé les rubans médicaux

adhésifs des Exemples 12, 13, 14, 16, 18 et 20.

L'épaisseur de chaque Exemple est de 150 pm.

TABLEAU 1

Exemple N

i ----___ 1 2 3 4 5 6 7 8 Constituants ac6tonide de triamcinolone 0 1 01 1 0,1 01 dexaméthasone

acétate d'hydrocortisone. - - _ -

O indométhacine - _ _ 1t0 -.

diclofénac-sodium _ _ 1J0 1,0 - 1,0

PVP 50 50 50 50 - - 30 20

HPC-H 20 - - 20 - - 60 -

m HPC-L 20 - - 20 - -.

Jpolyacrylate de sodium - - - 50 50 amidon - 40 - - 40 - -

t agélatine - - 40 - - 40 - -

4e m Agent propylèneglycol 9,9 9 9 9 9 9-- - 99 9,0 mollis- a

amollis- glycérol. 9;0 9 9 0 - -

sant I

polyéthylèneglycol 400 - 90 -

c>_ _ _ _ -. -. -.

O Solvant éthanol 1000 250 250 1000 - - 2000 -

eau - 250 250 - 500 500 - 500

Chaque chiffre indique des parties en poids.

Co o vi TABLEAU1 (suite 1) emple N 1 2 3 4 5 6 7 8 \ Constituants

* H d acétonide de triamcinolone 0,1 -

-_ À dexaméthasone _ _ - acétate d'hydrocortisone À, indométhacine _ diclofénac-sodium 1 t, m 0 o PVP 60 60 c HPC-H_ _ w HPC-L

' ' HPC-L 30 30

Agent amol-.

lissant propylèneglycol 99 90 O 1isn 9 1 91 9 91 0 Solvant éthanol 500 500 DJ w HPMCP 90 - - 90 90 90 dCAP - 90 - - - _ _

A _CA

u 0.14 0 -''

CEC - - 90 - 90 90 -

O çw O O w44909 0

Agent amol-- - - -

Z Agent amo; _ propylèneglycol _ _

(O lissant - - 10 - -

w triac6tine 10 10 10 10 10 10 o Solvant thanol 250 250 250 250 250 250 250 250 u chlorure de méthylène 250 250 250 250 250 250 250 250 ro Lo o TABLEAU 1 (suite 2)

Exemple N

\,3 xml N9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 \Constitans Médica- ac9tonide de triamcinolone 0 5 015 0,5 0,5 0,5 0,5 dexam6thasone _-. - _ 0 5 0.5

ment acétate d'hydrocortisone 0 5 05 -

indométhacine _ - 10 1>0 diclofénac-sodium

......DTD: Matière PVP 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 filmo- HPC-H 30 60 30 60 30 60 60 60 60 60 60 o

Hg neHPC-L 60 30 - 30 - 30 - - - - - -

gène polyacrylate de sodium -. - - - -

amidon. . .. ..

gélatine....... .

Agent propylèneglycol 9 5 9,5 9 5 915 9) 5 9 5 9 5 9 5 9>5 959 5 9) 5

l amollis- glycérol - - - sant polyéthylèneglycol 400 _ - _ - _ _ oSolvantéthanol 1000 1000 1000

1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000

Slateau....- - - - -...

Co> co TABLEAU 1 (suite 3) ' Exemple No Exemple N 9 10 il 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Constituants

acétonide de triamcinolone 0,5 0,5 2 0 -

Médica- dexaméthasone - - - 0 5 -

ment acétate d'hydrocortisone. . 0-5

u indométhacine.

ca diclofénac-sodium o Matière PVP 30 30 30 30 30 30

filmogène HPC-H - - 30 - - -

HPC-L 60 60 30 60 60 60

> Agent amol propylèneglycol 9e5 9 5 8 0 9j5 9 5 9y0 lissant : Solvantéthanol - - 500 500 500 500 500 - 500 Polymère HPMCP 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 soluble dan CAP - - _ _ _ - _ l'intestin CMEC o ___________ Agent amol- propylèneglycol 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10

lissant triacétine - _ _ _ _ -

Solvant thanol 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 Solvant chlorure de méthylène 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 Ln co o

(19) RÉPUBLIQUE FRAN AISE 2 582 94;

INSTITUT NATIONAL

DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

PARIS Ce numéro n'a donné lieu à aucune publication <y> ol CD N IL N

Claims

Revendications

1. Ruban médical adhésif pour la muqueuse buccale,

caractérisé par le fait qu'il comprend une couche support com-

posée d'un polymère soluble dans l'intestin et au moins une

couche contenant du médicament, composée d'un polymère hydro-

soluble contenant au moins une sorte d'agent antiphlogistique

et analgésique stéroIde ou non stéroide.

2. Ruban médical adhésif selon la revendication 1,

caractérisé par le fait que le médicament stéro!de est l'acéto-

nide de triamcinolone, l'acétonide de fluocinolone, la

dexaméthasone, l'acétate de dexaméthasone, l'acétate d'hydro-

cortisone, la prednisolone, le valérate de prednisolone, le

valérate de bétaméthasone ou le propionate de beclométhasone.

3. Ruban médical adhésif selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le médicament stéro!de est contenu

a raison de 0,05 à 1,0 partie en poids.

4. Ruban médical adhésif selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le médicament non stéroide est l'indométhacine, le diclofénac- sodium, le bufexamac,

l'ibuprofènepiconol, le flufénamate de butyle ou le bendazac.

5. Ruban médical adhésif selon la revendication 4, caractérise par le fait que le médicament non stéro!de est

contenu à raison de 0,5 à 5,0 parties en poids.

6. Ruban médical adhésif selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le polymère hydrosoluble est la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique, le polyacrylate

de sodium, l'alginate de sodium, la sodiumcarboxyméthyl-

cellulose, la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, un polymère carboxyvinylique, la gélatine, la gomme xanthène, la gomme karaya, l'amidon, l'agar-agar ou un mélange de

ceux-ci.

7. Ruban médical adhésif selon la revendication 1,

caractérisé par le fait que le polymère soluble dans l'intes-

tin est le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, l'acétate-

phtalate de cellulose, la carboxyméthyléthylcellulose, le poly(acide méthacrylique/méthacrylate de méthyle), le shellac

ou un mélange de ceux-ci.

8. Ruban médical adhésif selon l'une quelconque des revendica-

tions 1 a 7,

caractérisé par le fait que son épaisseur est de 20 à 300 vm.