DE19954245A1

DE19954245A1 - Mehrschichtige filmförmige Zubereitung aus hydrophilen Polymeren zur schnellen Freisetzung von Wirkstoffen

Info

Publication number: DE19954245A1
Application number: DE19954245A
Authority: DE
Inventors: Markus Krumme
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 1999-11-11
Filing date: 1999-11-11
Publication date: 2001-07-19
Also published as: US7803430B2; EP1227801A2; AU1998101A; CN1407886A; IL149573A; US20080057087A1; EP1227801B1; AU778619B2; IL149573A0; CA2391406A1; ES2272344T3; JP4213383B2; CA2391406C; ATE339193T1; AR026427A1; KR100731263B1; WO2001034121A3; KR20020058006A; DE50013472D1; WO2001034121A2

Abstract

Eine mehrschichtige filmförmige Zubereitung aus hydrophilen Polymeren zur schnellen Freisetzung von in den Filmschichten enthaltenen Substanzen in eine flüssige Umgebung ist dadurch gekennzeichnet, daß benachbarte Schichten sich dadurch voneinander unterscheiden, daß jeweils eine Schicht in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel löslich ist, in welchem die jeweilige benachbarte Schicht nicht oder nur schwer löslich ist.

Description

Die Erfindung betrifft eine mehrschichtige, filmförmige Zubereitung aus hydrophilen Polymeren, welche geeignet ist, die darin enthaltenen Stoffe innerhalb kurzer Zeit an die Umgebung abzugeben. Insbesondere betrifft die Erfindung Zubereitungen der genannten Art, deren Schichten pharmako logisch wirksame Stoffe enthalten.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen, sowie deren Verwendung.

Bei wirkstoffabgebenden Systemen, insbesondere bei Arznei formen, ist es im Hinblick auf bestimmte Anwendungsgebiete erforderlich, daß eine größere Menge eines pharmakologisch aktiven Stoffes innerhalb kurzer Zeit im menschlichen oder tierischen Organismus freigesetzt wird. Dies kann bei spielsweise dadurch erreicht werden, daß bei der Formulie rung der Arzneiform eine möglichst große Oberfläche im Ver gleich zum Volumen angestrebt wird. Dadurch wird gemäß den Diffusionsgesetzen die Abgabe der Inhaltsstoffe an die Um gebung beschleunigt.

Jedoch sind der Oberflächenvergrößerung Grenzen gesetzt, da die stoffabgebende Zusammensetzung andererseits auch mög lichst kompakt sein muß, um dem System ausreichende Festig keit zu verleihen und um eine gute Handhabbarkeit zu ermög lichen. So kann z. B. bei oralen Darreichungsformen die Flä che nicht unbeschränkt ausgedehnt werden.

Die Forderung nach einer schnellen Wirkstofffreisetzung bei gleichzeitiger Kompaktheit wird durch filmförmige Darrei chungsformen erfüllt, welche die Wirkstoffe in gelöster, emulgierter oder suspendierter Form enthalten. Aufgrund der relativ kleinen Ausdehnung in Richtung der Filmdicke sind die Diffusionswege kurz und damit auch die für die Auflö sung benötigten Zeiten kurz, so daß hohe Freisetzungsge schwindigkeiten erreicht werden können.

Es ist bekannt, derartige Filme aus hydrophilen Polymeren als filmbildendem Agens herzustellen, gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen zur Einstellung der physikochemi schen Parameter des Films, der chemischen Stabilität und/oder des Geschmacks.

Solche Filme sind erhältlich durch Herstellen einer Lösung, welche die Polymermatrix in einem hydrophilen Lösungsmit tel, meist Wasser, enthält. Diese Lösung wird, mit Wirk- und Hilfsstoffen versetzt, auf eine Prozeßfolie aus Kunst stoff oder Metall beschichtet. Durch anschließende Trocknung wird das Lösungsmittel entzogen, und die Polymer matrix bleibt als Film zurück.

Jedoch kann mit diesem Verfahren nur eine gewisse maximale Filmdicke erreicht werden, wobei die Trocknungskinetik den begrenzenden Faktor darstellt. Gerade für wäßrige Systeme ist, bedingt durch die relativ hohe Verdampfungswärme, die mögliche Beschichtungsgeschwindigkeit bei gekoppelten Beschichtungs- und Trocknungsmaschinen relativ niedrig, so daß die dabei erzielbare Filmdicke entsprechend begrenzt ist.

Solche relativ dünnen Filme bieten zwar den Vorteil, daß sie im Organismus relativ schnell aufgelöst werden und damit eine rasche Wirkstofffreisetzung bewirken. Da aber die Filmdicke herstellungsbedingt begrenzt ist, ergibt sich daraus auch eine Beschränkung hinsichtlich der Beladung mit Wirkstoffen. Deshalb sind einschichtige Filme mit dem Nach teil einer niedrigen maximal möglichen Gesamtdosis behaf tet.

Falls Kombinationspräparate mit den genannten Eigenschaften benötigt werden, kommt bei diesen dünnen Filmen als weite res mögliches Problem die chemische Unverträglichkeit von zwei oder mehreren Wirkstoffen, oder auch sonstiger In haltsstoffe, z. B. Aromastoffe, hinzu.

Grundsätzlich ist es zwar möglich, eine Mehrfachbeschich tung dadurch zu erreichen, daß man auf einen bereits vor handenen wirkstoffhaltigen Film mehrmals weitere Schichten aus der gleichen filmbildenden Lösung nacheinander auf trägt, wobei nach jeder Auftragung eine Trocknung vorgenom men wird. In der Praxis führt dies aber dazu, daß die je weils bereits vorhandenen Schichten durch die Lösungsmittel der nachfolgend aufgetragenen Polymerlösung angegriffen oder aufgelöst werden. Dies kann zum einen den Herstel lungsprozeß stören, zum andern verhindert es die Bildung von echten Mehrschicht-Systemen, in welchen die einzelnen Schichten voneinander getrennt sind. Zwar könnte eine Auf lösung der zuerst hergestellten Schicht dadurch verhindert werden, daß man dort bestimmte Kristallisationsprozesse in duziert. Allerdings wäre dies mit einer unerwünschten Ver minderung der Löslichkeit der Filmschichten in wäßrigen Lö sungen verbunden, die sich wiederum negativ auf die Wirk stofffreisetzung auswirkt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, eine Zu sammensetzung für die Abgabe von pharmakologischen oder anderen Wirkstoffen bereitzustellen, welche bei kompakten Abmessungen eine hohe Wirkstoffbeladung und zugleich eine schnelle Freisetzung am Applikationsort ermöglicht. Insbe sondere soll eine solche Zusammensetzung in wäßrigen Medi en, beispielsweise in Körperflüssigkeiten, laicht löslich sein. Zudem war gefordert, daß eine solche Zusammensetzung auch die gemeinsame Verabreichung von zueinander inkompati blen Wirk- oder anderen Inhaltsstoffen ermöglicht. Ferner sollte ein wenig aufwendiges Verfahren aufgezeigt werden, durch welches die Zusammensetzung hergestellt werden kann.

Überraschenderweise gelingt die Lösung der Aufgabe mit mehrschichtigen filmförmigen Zubereitung gemäß Anspruch 1 und den Unteransprüchen, welche weitere nützliche Ausfüh rungformen sowie vorteilhafte Herstellungsverfahren und An wendungen beschreiben.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß bei einer mehrschichtigen filmförmigen Zubereitung aus hydro philen Polymeren die benachbarten Schichten sich dadurch voneinander unterscheiden, daß jeweils eine Schicht in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel löslich ist, in welchem die jeweilige benachbarte Schicht nicht oder nur schwer löslich ist.

Ein solcher Aufbau ermöglicht ein Herstellungsverfahren, bei dem zuerst eine wirkstoffhaltige Filmschicht ("Basisfo lie") aus in Lösung, z. B. in Wasser, vorliegenden hydrophi len Polymeren hergestellt wird und anschließend auf die bereits vorhandene Basisfolie eine weitere Lösung aus film bildenden Polymeren aufgetragen wird, wobei die letztge nannten Polymere in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel gelöst sind, in welchem die zuerst hergestellte Basisfolie nicht oder nur schwer löslich ist.

Beispielsweise kann die Basisfolie aus einem Polymer oder Polymergemisch bestehen, welches wasserlöslich ist, während das Polymer oder Polymergemisch für die folgende, benach barte Folienschicht in höheren Alkoholen oder in Chloroform löslich ist, wobei die Polymere der Basisschicht in diesen organischen Lösungsmitteln nicht löslich sind. Die Löslich keit der Polymere der nachfolgend aufgetragenen Schicht in organischen Lösungsmitteln schließt aber nicht aus, daß diese auch eine gute Wasserlöslichkeit aufweisen.

Auf die beschriebene Weise wird ein Beschichten mit einer zweiten (oder mit weiteren) wirkstoffhaltigen Schicht auf eine bereits vorhandene Schicht ermöglicht, ohne daß die bereits vorhandene Schicht durch die zur Herstellung dar benachbarten Filmschicht verwendeten Lösungsmittel ange griffen oder aufgelöst wird.

Wegen des damit ermöglichten mehrschichtigen Aufbaus kann die Dicke der einzelnen Schichten gering gehalten werden, mit dem Vorteil, daß die Trocknungszeiten bei der Herstel lung verkürzt werden können.

Die erfindungsgemäßen mehrschichtigen Systeme ermöglichen eine Wirkstoffbeladung, die höher ist als bei einschichti gen Systemen, wobei die Gesamtbeladung proportional mit der Anzahl der vorhandenen Schichten wächst. Diese höhere Wirk stoffbeladung wird erreicht, ohne daß eine Vergrößerung der Filmoberfläche und ein Verlust an Kompaktheit in Kauf ge nommen werden muß.

Der mehrschichtige Aufbau ermöglicht es ferner, daß inner halb derselben Zubereitung, aber in verschiedenen Schich ten, Wirkstoffe oder andere freisetzbare Inhaltsstoffe vor handen sind, welche chemisch nicht miteinander kompatibel sind. Auf diese Weise können miteinander nicht verträgliche Wirkstoffe, Aromastoffe oder andere Inhaltsstoffe räumlich voneinander getrennt werden und es können Kombinationsprä parate bereitgestellt werden, die sonst mit einer filmarti gen Darreichungsform nicht möglich wären. Auch läßt sich durch eine Verteilung unverträglicher Inhaltsstoffe auf verschiedene Filmschichten die Stabilität solcher Arznei formen verbessern.

Da die erfindungsgemäßen filmförmigen mehrschichtigen Zube reitung ein günstiges Verhältnis von Oberfläche und Volumen aufweisen, kann eine schnelle Wirkstofffreisetzung in eine flüssige Umgebung auf dem Diffusionsweg erfolgen.

Besonders vorteilhaft sind Ausführungsformen der Erfindung welche sich dadurch auszeichnen, daß die Filmschichten in Wasser oder wäßrigen Systemen, vorzugsweise in Körperflüs sigkeiten von Mensch oder Tier, löslich sind, unabhängig davon, daß sie auch in nicht-wäßrigen Systemen löslich sein können. Auf diese Weise läßt sich die Freisetzungsgeschwin digkeit insbesondere unter physiologischen Bedingungen wei ter steigern. Bei mehrschichtigem Aufbau ist zwar die Auf lösungszeit länger als bei einschichtigen Systemen, jedoch ist sie bei geeigneter Formulierung noch ausreichend kurz, um nicht den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt bei der Wirkstofffreisetzung darzustellen.

Eine schnelle Auflösung der Zubereitung kann auch aus ande ren Gründen erwünscht sein, beispielsweise wenn die Zube reitung zur Herstellung von Arzneiformen verwendet wird, die im Mundraum angewandt werden.

Dies kann erreicht werden durch die Auswahl solcher film bildender Polymere, die einerseits wasserlöslich, anderer seits aber auch in nicht-wäßrigen oder organischen Lösungs mitteln löslich sind, sofern die letztgenannte Eigenschaft benötigt wird, um bei der Herstellung einer weiteren Schicht der mehrschichtigen Zubereitung eine Auflösung ei ner bereits erzeugten Filmschicht zu verhindern.

Die erreichbare Freisetzungsgeschwindigkeit ist gemäß einer Ausführungsvariante der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß für die Auflösung einer Zubereitung mit einer Fläche von maximal 10 cm² in physiologischen Flüssigkeiten, oder künstlichen Nachbildungen solcher Flüssigkeiten, ein Zeit raum von höchstens 15 min. vorzugsweise von höchstens 5 mm, besonders bevorzugt von höchstens 1 min benötigt wird.

Im Hinblick auf eine mögliche Verwendung der erfindungsge mäßen Zubereitungen zur Verabreichung von pharmakologisch wirksamen Substanzen an Menschen oder Tiere ist es vorteil haft, wenn sie es aufgrund ihres Aufbaus ermöglicht, daß die Freisetzung der Substanzen aus den Filmschichten durch Auflösung dieser Schichten durch physiologische Flüssigkei ten oder künstliche Nachbildungen davon, vorzugsweise Kör perflüssigkeiten von Mensch oder Tier, bewirkt wird. Dies kann durch die Auswahl geeigneter wasserlöslicher filmbil dender Polymere und anderer löslicher Zusatzstoffe gesche hen, wobei die geeigneten Polymere oder Zusatzstoffe dem Fachmann bekannt sind.

Die Polymerschichten der erfindungsgemäßen filmförmigen Zu bereitung eignen sich als Matrix zur Aufnahme und späteren Freisetzung von Inhaltsstoffen verschiedenster Art. Vor zugsweise kommen dabei Substanzen zum Einsatz, die ausge wählt sind aus der Gruppe, welche pharmakologische Wirk stoffe, Stoffe mit erfrischender Wirkung, Geschmacksstoffe, Aromastoffe und Süßstoffe umfaßt. Diese Substanzen können in einer bestimmten Schicht jeweils einzeln oder in Kombi nationen vorliegen, wobei die Verträglichkeit der Stoffe untereinander zu beachten ist.

Die Filmschichten enthalten den oder die Wirkstoffe oder sonstigen Inhaltsstoffe in gelöster, emulgierter oder sus pendierter Form.

Besonders bevorzugt sind Ausführungsformen der Erfindung, die in mindestens einer der Filmschichten mindesten einen pharmakologischen Wirkstoff enthalten. Ebenso können eine oder mehrere Schichten auch Wirkstoffkombinationen enthal ten.

Mit Vorteil können aber auch solche Varianten der erfin dungsgemäßen Zubereitungen verwendet werden, welche in min destens zwei Schichten voneinander verschiedene Substanzen oder Wirkstoffe enthalten. Auf diese Weise lassen sich Kom binationspräparate formulieren, welche zueinander inkompa tible Substanzen enthalten.

Der Schichtaufbau kann in weiten Bereichen variabel gestal tet werden. So sind einerseits Verbunde möglich, bei denen ausgehend von einer Basisschicht einseitig nacheinander weitere Schichten auf die beschrieben Weise aufgetragen werden. Andererseits ist auch ein symmetrischer Aufbau mög lich, bei welchem an beide Seiten (Ober- und Unterseite) einer Basisschicht je eine weitere Schicht aufgebracht wird, sowie gegebenenfalls weitere Schichten.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Zu sammensetzung aus zwei wasserlöslichen Schichten aufgebaut, wobei eine Schicht zusätzlich in einem organischen Lösungs mittel oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel löslich ist, in welchem die andere Schicht nicht löslich ist.

Eine weitere besonders bevorzugte Zusammensetzung weist ei nen Aufbau aus drei wasserlöslichen Filmschichten auf. Da bei sind die beiden äußeren Schichten zusätzlich in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher Lö sungsmittel löslich sind, in welchem die mittlere Schicht nicht löslich ist. Die mittlere Schicht entspricht hier - hinsichtlich dar Reihenfolge bei der Herstellung - der Ba sisschicht.

Als hydrophile filmbildende Polymere zur Herstellung der erfindungsgemäßen mehrschichtigen filmförmigen Zusammenset zungen kommen vor allem solche mit hoher Wasserlöslichkeit in Frage, vor allem verschiedene Cellulose-Ether, Poly vinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon, ferner Copolymerisate aus den genannten Polymeren, sowie Alginate, Gelatine und diverse andere, dem Fachmann bekannte Stoffe, welche synthetischen, halbsynthetischen oder natürlichen Ursprungs sein können.

Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, bei denen die Basisschicht aus Polyvinylalkohol oder Gemischen davon auf gebaut ist, beispielsweise aus einem teilhydrolysierten Po lyvinylalkohol niedriger Viskosität (Mowiol® 8-88, Fa. Cla riant). Polyvinylalkohole sind in Wasser gut löslich, nicht aber beispielsweise in Ethanol. Das letztgenannte Lösemit tel kann deshalb erfindungsgemäß verwendet werden, um eine weitere Filmschicht auf diese Basisschicht aus Polyvinylal kohol aufzubringen.

Des weiteren sind Ausführungsformen der Erfindung bevor zugt, bei denen für die Herstellung der Basisschicht Cellu lose-Ether, bevorzugt Hydroxymethylpropylcellulose, oder Gemische von Cellulose-Ethern, verwendet werden.

Abgesehen von der genannten Verwendung bei der Erzeugung der Basisschicht können - bei entsprechend anderer Reihen folge bei der Herstellung der mehrschichtigen Zubereitungen - Polyvinylalkohole oder Cellulose-Ether auch zur Herstel lung der folgenden (benachbarten) Schichten verwendet wer den.

In weiteren bevorzugten Ausführungsformen wird zur Erzeu gung einer oder mehrerer weiterer Filmschichten der erfin dungsgemäßen mehrschichtigen Zubereitung Polyvinylpyrroli don als hydrophiles, wasserlösliches filmbildendes Polymer verwendet, beispielsweise Kollidon® (Fa. BASF).

Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zubereitungen kön nen durch Hinzufügen von Hilfs- oder Zusatzstoffe optimiert und an die jeweiligen Erfordernisse angepaßt werden. Hierzu gehören z. B. Weichmacher, Pigmente, Zerfallsförderer, Netz mittel, resorptions- oder permeationsfördernde Substanzen, Strukturgeber und Texturmodifizierer, wobei dem Fachmann die Auswahl der geeigneten Zusätze bekannt ist.

Die erfindungsgemäßen mehrschichtigen Filmzubereitungen weisen vorzugsweise eine Dicke von mindestens 100 µm auf, besonders bevorzugt eine Dicke von mindestens 150 µm.

Die Herstellung der mehrschichtigen filmförmigen Zuberei tungen kann mit den erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verfah ren auf einfache, zeitsparende und kostengünstige Weise er folgen.

Hierzu wird zunächst eine Polymerlösung hergestellt, welche die gewünschten Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit Hilfsstoffen, enthält. Diese Lösung wird auf eine inerte Prozeßfolie aus Kunststoff oder Metall beschichtet, was mittels Rakel-, Walzenauftrags- oder Sprühverfahren erfol gen kann. Anschließend erhält man durch Trocknung einen Primärfilm, auch Basisschicht genannt.

Auf diese Basisschicht wird unter Verwendung der gleichen Verfahren im nächsten Schritt eine weitere wirkstoffhalti gen Polymerlösung aufgetragen, wobei für die Herstellung dieser Polymerlösung ein Lösemittel oder Lösemittelgemisch verwendet wird, welches die Primärschicht nicht angreift oder auflöst. Anschließend wird erneut getrocknet, und man erhält einen Zweischichtenverbund.

Nachfolgend können auf diesen Zweischichtenverbund eine oder mehrere weitere Schichten aufgetragen werden, unter Beachtung der erfindungsgemäßen Lehre in Bezug auf die Aus wahl der Lösemittel. Eine weitere Möglichkeit ergibt sich, wenn man den Zweischichtenverbund von der Prozeßfolie ab löst, worauf die bislang noch unbeschichtete Unterseite des Primärfilms ebenfalls auf die beschriebene Weise mit einem Polymerfilm beschichtet werden kann, so daß man einen Dreischichtenverbund erhält. Dabei kann die hinzugefügte dritte Schicht entweder die gleiche Zusammensetzung aufwei sen wie die zweite, so daß ein symmetrischer Aufbau resul tiert, oder eine andere. In jedem Fall müssen aber das Po lymer oder die Polymere dieser dritten Schicht gemäß der Lehre der Erfindung in einem Lösemittel oder -gemisch vor liegen, welches die Primärschicht nicht angreift oder auf löst.

Nach einem weiteren erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erfolgt die Herstellung der ersten Schicht ausgehend von einer Polymerschmelze, welche die gewünschten Wirkstoffe und gegebenenfalls Hilfs- oder Zusatzstoffe enthält. Die Auftragung der Schmelze auf eine inerte Prozeßfolie oder sonstige inerte Unterlage wird vorzugsweise durch Rakel-, Walzenauftrags-, Sprüh- oder Extrusionsverfahren bewerk stelligt. Anschließend erhält man daraus durch Kühlung und/oder Trocknung einen Primärfilm (auch Basisschicht ge nannt).

Die Beschichtung dieses Primärfilms mit weiteren wirkstoff haltigen Polymerfilmen zur Erzeugung einer mehrschichtigen Zubereitung erfolgt ausgehend von Polymerlösungen auf die bereits beschriebene Weise, wobei auch in diesem Fall bei der Auswahl der Polymere bzw. Lösemittel zu beachten ist, daß diese die Primärschicht bzw. gegebenenfalls die anderen bereits vorhandenen Filmschichten nicht angreifen oder auf lösen dürfen.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können sowohl kontinuier lich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Für kontinuierliche Verfahren werden als inerte Unterlagen vor zugsweise Prozeßfolien oder Metallfolien oder -bänder ver wendet, hingegen können bei diskontinuierlichen Verfahren grundsätzlich beliebige inerte Unterlagen zum Einsatz kom men.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen eignen sich vorzugsweise zur Abgabe von pharmazeutischen Wirkstoffen in menschliche oder tierische Körperflüssigkeiten, oder auch künstliche Nachbildungen davon. Insbesondere können sie vorteilhaft verwendet werden, um pharmakologische Wirkstoffe oder ande re Substanzen im Mund-, Nasen oder Rachenraum oder sonsti gen Körperöffnungen oder Körperhohlräumen des menschlichen oder tierischen Organismus zu applizieren, wobei die orale Verabreichung besonders bevorzugt ist.

Ferner ergibt sich eine weitere vorteilhafte Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen daraus, daß diese zur Her stellung von Arzneizubereitungen zur medikamentösen Thera pie oder Prophylaxe von Krankheiten beim Menschen oder bei Tieren geeignet sind, vorzugsweise von Arzneizubereitungen zur oralen Verabreichung.

Zur Erläuterung der Erfindung wird folgendes Beispiel vor gestellt:

Beispiel

Ein teilhydrolysierter Polyvinylalkohol niedriger Viskosi tät ((Mowiol® 8-88, Fa. Clariant) wird in heißem Wasser ge löst. Durch Zusatz geeigneter Hilfsstoffe wie Weichma chern, Pigmenten, Zerfallsförderern und ähnlichen dem Fach mann bekannten Additiven sowie den Wirkstoffen stellt man daraus eine viskose Masse her, die auf eine inerte Unterla ge beschichtet wird. Nach Trocknung erhält man einen gut handhabbaren Primärfilm A, der in Wasser leicht löslich ist. Der getrocknete Primärfilm weist folgende Zusammenset zung auf:
28,6 Gew.-% Mowiol® 8-88,
7.9 Gew.-% Titandioxid,
37,2 Gew.-% Siliciumdioxid,
11,5 Gew.-% Polyethylenglykol 400,
4,6 Gew.-% Polyethylenglykol 4000 und
10,2 Gew.-% Sorbitol.

Anschließend stellt man eine zweite Masse für die zweite Schicht B basierend auf Polyvinylpyrrolidon (Kollidon®; Fa. BASF) her, wobei das filmbildende Polymer in Ethanol gelöst wird. Diese zweite Masse enthält ebenfalls Wirkstoff(e) und gegebenenfalls geeignete Hilfsstoffe ähnlich der Zusammen setzung der ersten Schicht.

Die getrocknete Schicht B besitzt folgende Zusammensetzung:
32,8 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon,
11,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose,
6,6 Gew.-% Titandioxid,
32,8 Gew.-% Siliciumdioxid und
16,4 Gew.-% Polyethylenglykol.

Der Primärfilm aus Mowiol® ist in dem für das Polymer der zweiten Schicht B gewählten Lösemittel (Ethanol) nicht lös lich, und verhält sich daher inert gegen diese zweite Mas se, welche deshalb auf den Primärfilm aufgetragen werden kann. Wiederum wird getrocknet, und man erhält einen in wäßrigen Lösungsmittelsystemen löslichen zweischichtigen Filmverbund mit der Schichtfolge A-B, da beide Schichtkom ponenten wasserlöslich sind.

Nach Abziehen von der inerten Unterlage kann diese zwei schichtige Zubereitung wahlweise an der noch freien Unter seite des Primärfilms mit einem weiteren Film beschichtet werden. Hierzu kann ebenfalls die zur Herstellung der Schicht B verwendete Polymerlösung verwendet werden, da diese die Primärschicht nicht auflöst. Man erhält auf diese Weise einen Dreischichtenverbund mit der Schichtfolge B-A- B. Auch diese dreischichtige Zubereitung ist gut in wäßri gen Systemen löslich. Insgesamt kann in einem solchen Dreischichtsystem die dreifache Wirkstoffmenge verabreicht werden, bezogen auf die maximal mögliche Wirkstoffmenge, mit der eine einschichtige Filmzubereitung beladen werden kann.

Unter in vivo-Bedingungen können bei Filmabschnitten mit einer Größe von 15 × 15 mm durch geeignete Formulierungen Auflösungszeiten erreicht werden, welche bei 60 s oder dar unter liegen.

Claims

1. Mehrschichtige filmförmige Zubereitung aus hydrophilen Polymeren zur schnellen Freisetzung von in den Filmschich ten enthaltenen Substanzen in eine flüssige Umgebung, da durch gekennzeichnet, daß benachbarte Schichten sich da durch voneinander unterscheiden, daß jeweils eine Schicht in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel löslich ist, in wel chem die jeweilige benachbarte Schicht nicht oder nur schwer löslich ist.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Filmschichten in Wasser oder wäßrigen Systemen, vorzugsweise in Körperflüssigkeiten von Mensch oder Tier, löslich sind, unabhängig davon, daß sie auch in nicht wäßrigen Systemen löslich sein können.

3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß die aus den Filmschichten freisetzbaren Substanzen ausgewählt sind aus der Gruppe, welche pharmakologische Wirkstoffe, Stoffe mit erfrischender Wirkung, Geschmacks stoffe, Aromastoffe und Süßstoffe umfaßt.

4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzung der Substanzen aus den Filmschichten durch Auflösung dieser Schichten durch physiologische Flüssigkeiten oder künstliche Nachbil dungen davon, vorzugsweise Körperflüssigkeiten von Mensch oder Tier, bewirkt wird.

5. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß für die Auflösung einer Zubereitung mit einer Fläche von maximal 10 cm² in physiologischen Flüssigkeiten, oder künstlichen Nachbildun gen solcher Flüssigkeiten, ein Zeitraum von höchstens 15 min. vorzugsweise von höchstens 5 min. besonders bevorzugt von höchstens 1 min benötigt wird.

6. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Schicht mindestens einen pharmakologisch wirksamen Stoff enthält.

7. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei Schichten dieselbe Substanz oder denselben pharmakologi schen Wirkstoff, oder dieselbe Mischung dieser Stoffe, zur Freisetzung enthalten.

8. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei Schichten freisetzbare Substanzen oder pharmakologische Wirkstoffe enthalten, die voneinander verschieden sind.

9. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus zwei wasser löslichen Schichten aufgebaut ist, wobei eine Schicht zu sätzlich in einem organischen Lösungsmittel oder einem Ge misch solcher Lösungsmittel löslich ist, in welchem die an dere Schicht nicht löslich ist.

10. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus drei wasser löslichen Schichten aufgebaut ist, wobei die beiden äußeren Schichten zusätzlich in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel löslich sind, in welchem die mittlere Schicht nicht löslich ist.

11. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Anspruche, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophilen Po lymere der Filmschichten eine hohe wasserlöslichkeit auf weisen und ausgewählt sind aus der Gruppe, welche Cellulo seEther, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon, ferner Copolymerisate aus den genann ten Polymeren, sowie Alginate, Gelatine und andere Stoffe synthetischen, halbsynthetischen oder natürlichen Ursprungs umfaßt.

12. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine von jeweils zwei benachbarten Filmschichten, vorzugsweise die zuerst hergestellte Schicht, aus Polyvinylalkohol oder Gemischen davon aufgebaut ist.

13. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine von jeweils zwei benachbarten Filmschichten, vorzugsweise die zuerst hergestellte Schicht, aus Cellulose-Ethern, bevorzugt Hy droxymethylpropylcellulose, oder Gemischen von Cellulose- Ethern, aufgebaut ist.

14. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine von jeweils zwei benachbarten Filmschichten aus Polyvinylpyrrolidon oder Gemischen davon aufgebaut ist.

15. Zubereitung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekenn zeichnet, daß eine der Schichten aus Polymeren aufgebaut ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die Polyvinylalko hol - oder Gemische von Polyvinylalkoholen - und Cellulo seether, bevorzugt Hydroxymethylpropylcellulose - oder Ge mische von Cellulose-Ethern - umfaßt, und daß mindestens eine weitere Schicht aus Polyvinylpyrrolidon oder Gemischen davon aufgebaut ist.

16. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine wei tere Schicht aus (a) Cellulose-Ethern, bevorzugt Hydroxyme thylpropylcellulose, oder Gemischen von Cellulose-Ethern, oder (b) aus Polyvinylpyrrolidon oder Gemischen davon oder (c) aus Polyvinylalkohol oder Gemischen davon aufgebaut ist.

17. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der Schichten Hilfs- oder Zusatzstoffe enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe, welche Weichmacher, Pigmente, Zer fallsförderer, Netzmittel, resorptions- oder permeations fördernde Substanzen, Strukturgeber und Texturmodifizierer umfaßt.

18. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicke der mehr schichtigen filmförmigen Zubereitung mindestens 100 µm, be sonders bevorzugt mindestens 150 µm beträgt.

19. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch folgende Schritte:

- Herstellung eines Polymerlösung, welche Wirkstoff(e) ent hält;
- Beschichten der Polymerlösung auf eine inerte Unterlage durch Rakel-, Walzenauftrags- oder Sprühverfahren und nachfolgende Trocknung zur Erzeugung eines Primärfilms;
- Herstellung einer weiteren wirkstoffhaltigen Polymerlö sung in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch, welches die Primärschicht nicht angreift oder auflöst;
- Beschichtung dieser Lösung auf eine oder beide Seiten des Primärfilms durch Rakel-, Walzenauftrags- oder Sprühver fahren und nachfolgende Trocknung;
- Beschichtung des Filmverbunds mit einer nächsten Schicht oder mit weiteren Schichten auf analoge Weise unter Ver wendung von Lösemitteln, welche die jeweils zuvor erzeug te(n) Schicht(en) nicht angreifen oder auflösen.

20. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, gekennzeichnet durch folgende Schritte:

- Herstellung eines Polymerschmelze, welche Wirkstoff(e) enthält;
- Beschichten der Polymerschmelze auf eine inerte Unterlage durch Rakel-, Walzenauftrags-, Sprüh- oder Extrusionsver fahren und nachfolgende Kühlung und/oder Trocknung zur Erzeugung eines Primärfilms;
- Herstellung einer weiteren wirkstoffhaltigen Polymerlö sung in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch, welches die Primärschicht nicht angreift oder auflöst;
- Beschichtung dieser Lösung auf eine oder beide Seiten des Primärfilms durch Rakel-, Walzenauftrags- oder Sprühver fahren und nachfolgende Trocknung;
- Beschichtung des Filmverbunds mit einer nächsten Schicht oder mit weiteren Schichten auf analoge Weise unter Ver wendung von Lösemitteln, welche die jeweils zuvor erzeug te(n) Schicht(en) nicht angreifen oder auflösen.

21. Verwendung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 zur Freisetzung von Substanzen, vor zugsweise von pharmazeutischen Wirkstoffen, in menschliche oder tierische Körperflüssigkeiten, oder künstliche Nach bildungen davon.

22. Verwendung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 zur Freisetzung von pharmakologi schen Wirkstoffen oder anderen Substanzen im Mund-, Nasen oder Rachenraum oder sonstigen Körperöffnungen oder Körper hohlräumen des menschlichen oder tierischen Organismus.

23. Verwendung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung von Arzneizuberei tungen zur medikamentösen Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten beim Menschen oder bei Tieren, vorzugsweise von Arzneizubereitungen zur oralen Verabreichung.