ES2272344T3

ES2272344T3 - Preparacion laminar multicapas a base de polimeros hidrofilos para la liberacion rapida de principios activos.

Info

Publication number: ES2272344T3
Application number: ES00983105T
Authority: ES
Inventors: Markus Krumme
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 1999-11-11
Filing date: 2000-11-03
Publication date: 2007-05-01
Anticipated expiration: 2020-11-03
Also published as: ATE339193T1; IL149573A0; CA2391406C; EP1227801B1; DE50013472D1; EP1227801A2; AU778619B2; US7332230B1; US20080057087A1; JP2003513906A; WO2001034121A2; AU1998101A; KR100731263B1; IL149573A; DE19954245A1; AR026427A1; CA2391406A1; JP4213383B2; KR20020058006A; CN1407886A

Abstract

Método para la producción de una preparación laminar multicapa a base de polímeros hidrófilos para la liberación rápida a un entorno líquido de sustancias contenidas en las capas laminares, caracterizado por las siguientes etapas: - producción de una solución o una colada de polímeros, que contiene(n) sustancia(s) activa(s); - recubrir con la solución o colada de polímeros una base inerte, de preferencia utilizando métodos de extrusión o de pulverización, de aplicación por rodillo o por espátula, secando o enfriando posteriormente y/o secando para generar una lámina primaria; - producción de otra solución de polímeros que contiene sustancia activa en un disolvente o una mezcla de disolventes, que no disuelve la lámina primaria; - recubrir con esta solución una o ambas caras de la lámina primaria, de preferencia utilizando métodos de pulverización o de aplicación por espátula o por rodillos y procediendo posteriormente al secado; - recubrimiento del compuesto laminar con una capa ulterior ocon otras capas de forma análoga utilizando disolventes que no disuelven la/las capa(s) generada(s) anteriormente.

Description

Preparación laminar multicapas a base de polímeros hidrófilos para la liberación rápida de principios activos.

La invención se refiere a un método para la producción de una preparación laminar, multicapa a base de polímeros hidrófilos, que resulta adecuada para liberar en su entorno, en poco tiempo, las sustancias contenidas en la misma. En particular se refiere a preparaciones del tipo mencionado, cuyas capas contienen sustancias farmacológicamente eficaces.

En los sistemas que liberan principios activos, en particular en las formas de administración, es necesario, con vistas a determinados sectores de aplicación, que se libere, en poco tiempo, una gran cantidad de sustancias farmacológicamente activas en el organismo humano o animal. Esto se puede conseguir por ejemplo procurando obtener, en la formulación de la forma de presentación, la mayor superficie posible respecto del volumen. De este modo, de acuerdo con las leyes de la difusión, se acelera la liberación de las sustancias en su entorno.

No obstante, existen límites para la ampliación de la superficie ya que la composición emisora de sustancias debe ser también lo más compacta posible para conferir al sistema suficiente estabilidad y permitir una buena manejabilidad. Así por ejemplo, en formas de administración oral, por ejemplo, no se puede ampliar de forma ilimitada la superficie.

El requisito de una liberación rápida de sustancia activa, unido a una estructura compacta se cumple con las formas de administración laminares que contienen los principios activos en forma de solución, emulsión o suspensión. Debido a la dilatación relativamente pequeña en el sentido del grosor de la lámina, las vías de difusión son cortas así como también los tiempos necesarios para la disolución, de modo que se pueden alcanzar velocidades de liberación elevadas.

Se conoce la forma de producir estas láminas de polímeros hidrófilos en forma de agente filmógeno, añadiendo eventualmente sustancias auxiliares para ajustar los parámetros físico-químicos de la lámina, la estabilidad química y/o el sabor.

Estas láminas se pueden conseguir con una solución que contiene la matriz polímera en un disolvente hidrófilo, por lo general agua. Esta solución se mezcla con sustancias auxiliares y principios activos y se recubre con ella una lámina de proceso a base de plástico o de metal. Después de secar, se quita el disolvente y queda la matriz polímera en forma de lámina.

No obstante, con este método solo se puede conseguir un cierto grosor de lámina máximo, constituyendo la cinética de secado el factor limitador. Precisamente para sistemas acuosos, y debido al calor de vaporización relativamente elevado, la velocidad de recubrimiento posible, con máquinas de secado y recubrimiento acopladas, es relativamente baja, lo cual limita el grosor de lámina que se puede obtener.

Es evidente que estas láminas relativamente finas presentan la ventaja de que se disuelven de forma relativamente rápida en el organismo y generan por lo tanto una rápida liberación de principio activo. Sin embargo, como el grosor de lámina queda limitado debido al proceso de producción, se obtiene también una limitación en cuanto a su carga con principios activos. Por este motivo, las láminas de una sola capa presentan la desventaja de una dosis total máxima
reducida.

En el caso de que se necesiten preparados de combinación con las propiedades mencionadas, otro de los posibles problemas que presentan estas láminas finas es la incompatibilidad química de dos o más principios activos, o también de otros ingredientes, como por ejemplo agentes aromáticos.

En principio, es posible obtener un recubrimiento múltiple aplicando sucesivamente repetidas veces sobre una lámina ya existente que contiene principio activo, otras capas de la misma solución filmógena, realizándose después de cada aplicación un proceso de secado. En la práctica, lo que se consigue sin embargo con ello es que las capas ya existentes se vayan disolviendo debido a los disolventes de la solución polímera aplicado ulteriormente. De otra parte, esto puede suponer un obstáculo para el proceso de producción y de otra parte, impide la formación de sistemas multicapa auténticos, en los cuales las distintas capas están separadas entre sí. Sería posible evitar la disolución de la capa producida en primer lugar induciendo ciertos procesos de cristalización, pero esto supondría una disminución no deseada de la solubilidad de las capas laminares en soluciones acuosas, con la consiguiente repercusión negativa en la liberación de principio activo.

El documento DE-A 36 18 553 describe una cinta adhesiva de uso médico para la mucosa bucal, que puede contener una capa de soporte sin principio activo y dos capas con medicamentos. En el proceso de producción, se recubre un soporte con una solución que contiene los componentes de la primera capa con medicamentos en un disolvente, y después se seca. Sobre esta capa secada se aplica y se seca otra solución que contiene los componentes de la segunda capa con medicamentos en un disolvente. Para la producción de las capas individuales se utilizan los mismos disolventes o disolventes diferentes. La elección de los disolventes utilizados para la producción de las capas que contienen principio activo no está sujeta a ninguna limitación y no aporta ninguna propiedad ventajosa.

Lo que se pretende con la presente invención es producir una composición para la liberación de principios activos farmacológicos u otros que, con unas dimensiones compactas, permitan una elevada carga de principio activo y al mismo tiempo una liberación rápida en el lugar de aplicación. En particular, una composición de este tipo debe disolverse fácilmente en medios acuosos, por ejemplo en fluidos corporales. Se requiere además que una composición de este tipo permita la administración conjunta de sus principios activos u otros ingredientes incompatibles entre sí. Se tenía que ofrecer además un método, poco costoso, con el cual se pudiera producir la citada composición.

Sorprendentemente, se soluciona este problema con un método para la producción de una preparación laminar multicapa según la reivindicación 1 y las subreivindicaciones que describen otras realizaciones útiles.

De preferencia, en una preparación laminar multicapa a base de polímeros hidrófilos, las capas contiguas se distinguen entre sí porque una de ellas es soluble en un disolvente no acuoso y la capa contigua no lo es o es difícilmente soluble.

Una estructura de este tipo permite un método de producción en el que se obtiene primero una capa laminar que contiene principio activo ("lámina de base") a base de polímeros hidrófilos presentes en solución, por ejemplo en agua y a continuación se aplica sobre la lámina de base ya presente otra solución de polímeros filmógenos, donde los polímeros que se acaban de citar están disueltos en un disolvente no acuoso, en el que la lámina de base producida en primer lugar no es soluble o difícilmente soluble.

Por ejemplo la lámina de base puede estar constituida por un polímero o una mezcla de polímeros, solubles en agua, mientras que el polímero o la mezcla de polímeros para la siguiente capa laminar contigua es soluble en alcoholes superiores o en cloroformo, no siendo los polímeros de la capa de base solubles en estos disolventes orgánicos. La solubilidad de los polímeros de la capa aplicada posteriormente en disolventes orgánicos no excluye la posibilidad de que esté presente también una buena solubilidad en agua.

En la forma descrita, es posible recubrir con una segunda capa (o con más capas) que contiene principio activo, una capa ya existente, sin que dicha capa ya existente sea atacada o disuelta por los disolventes utilizados para la producción de la capa laminar contigua.

Debido a la estructura multicapa obtenida, se ha podido mantener reducido el grosor de las capas individuales, con la ventaja de poder reducir los tiempos de secado durante la producción.

Los sistemas multicapa producidos según la invención permiten una carga de principio activo superior a la de los sistemas monocapa, creciendo la carga total proporcionalmente al número de capas existentes. Esta mayor carga de principio activo se obtiene sin tener que ampliar la superficie laminar o sin pérdida del carácter compacto.

La estructura multicapa permite además que dentro de la misma preparación, aunque en capas diferentes, existan principios activos u otros ingredientes liberables que no son químicamente compatibles entre sí. De este modo, se pueden separar espacialmente entre si principios activos no compatibles, sustancias aromáticas u otros ingredientes y se pueden obtener de este modo preparados de combinación que, de otro modo, no serían posibles con una forma de presentación laminar. Distribuyendo los ingredientes incompatibles entre diversas capas laminares es posible mejorar la estabilidad de estas formas de presentación.

Como la preparación multicapa laminar producida según la invención presenta una buena proporción superficie/ volumen, se puede realizar una liberación rápida de principio activo en un medio líquido por las vías de difusión.

Particularmente ventajosas son las formas de realización que se caracterizan porque las capas laminares son solubles en agua o en sistemas acuosos, de preferencia en fluidos corporales de personas o animales, independientemente de que también puedan ser solubles en sistemas no acuosos. De este modo, se puede seguir aumentando la velocidad de liberación, particularmente en condiciones fisiológicas. En el caso de estructura multicapa, el tiempo de disolución es más largo que en los sistemas monocapa, aunque con una formulación adecuada sigue siendo lo suficientemente corto para no constituir la etapa que determina la velocidad en la liberación de principio activo.

Una disolución rápida de la preparación puede ser deseable también por otros motivos, por ejemplo cuando la preparación se utiliza para la producción de fármacos que se utilizan en la cavidad bucal. Esto se puede conseguir eligiendo polímeros filmógenos que, de una parte, son solubles en agua, pero que, de otra parte, también son solubles en disolventes no acuosos u orgánicos, siempre que la propiedad recién mencionada se necesite para evitar en la producción de otra capa de la preparación multicapas la disolución de una capa laminar ya generada.

La velocidad de liberación que se puede alcanzar se caracteriza, según una variante de realización de la invención porque para la disolución de una preparación con una superficie máxima de 10 cm^{2} en líquidos filológicos, o reproducciones naturales de estos líquidos, se necesita un período de tiempo máximo de 15 minutos, de preferencia de 5 minutos y todavía mejor de 1 minuto como máximo.

Con vistas a una posible utilización de las preparaciones producidas según la invención para administrar sustancias farmacológicamente activas a personas o a animales, resulta ventajoso que, debido a su estructura, permita que la liberación de las sustancias desde las capas laminares se produzca por disolución de estas capas por líquidos fisiológicos o reproducciones naturales de los mismos, de preferencia fluidos corporales de personas o animales. Esto se puede realizar eligiendo polímeros filmógenos solubles en agua adecuados y otros aditivos solubles; el experto en la materia conoce los polímeros o aditivos adecuados.

Las capas polímeras de la preparación laminar producida según la invención resultan adecuadas como matriz para alojar y ulteriormente liberar ingredientes de los más diversos tipos. De preferencia, se utilizan sustancias elegidas dentro del grupo que comprende principios activos farmacológicos, sustancias de acción refrescante, agentes gustativos, aromáticos y edulcorantes. Estas sustancias pueden encontrarse en una capa determinada, solas o en combinaciones, teniendo en cuenta la compatibilidad de las sustancias entre sí.

Las capas laminares contienen el o los principios activos o demás ingredientes en forma de solución, emulsión o suspensión.

Particularmente preferidas son las formas de realización que contienen en por lo menos una de las capas laminares por lo menos un principio activo farmacológico. Pueden contener asimismo una o varias capas, así como también combinaciones de principios activos.

No obstante, se pueden utilizar ventajosamente también aquellas variantes de las preparaciones obtenidas según la invención que contienen, en por lo menos dos capas, sustancias o principios activos distintos entre sí. De este modo, se pueden formular preparados de combinación que contienen sustancias incompatibles entre sí.

La estructura laminar puede ser muy variable. De una parte, son posibles productos compuestos, en los que partiendo de una capa de base se van aplicando por una cara sucesivamente otras capas en la forma descrita. Por otra parte, también es posible una estructura simétrica en la que se aplica por ambas caras (cara superior e inferior) de una capa de base, otra capa adicional así como eventualmente más capas.

En una forma de realización particularmente preferida, la composición está formada por dos capas solubles en agua, siendo además una de las capas soluble en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolventes de este tipo, mientras que la otra capa no lo es.

Composición particularmente preferida que presenta una estructura a base de tres capas laminares solubles en agua. Las dos capas exteriores son además solubles en un disolvente orgánico o una mezcla de estos disolventes, mientras que la capa media no es soluble. La capa media corresponde aquí -teniendo en cuenta el orden seguido en la producción- a la capa de base.

Como polímeros filmógenos hidrófilos para la obtención de las composiciones laminares multicapas se pueden mencionar sobre todo aquellos que presentan una elevada solubilidad en agua, en particular, diversos éteres de celulosa, alcohol de polivinilo, acetato de polivinilo, polivinil pirrolidona, y además copolímeros de los polímeros mencionados, así como alginatos, gelatinas y otras muchas sustancias que conoce el experto en la materia, que pueden ser de origen sintético, semi-sintético o natural.

Se prefieren muy particularmente las composiciones en las cuales la capa de base está formada por alcohol de polivinilo o mezclas del mismo, por ejemplo por alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, de baja viscosidad (Mowiol® 8-88, Firma, Clariant). Los alcoholes de polivinilo se disuelven bien en agua pero no lo hacen por ejemplo en etanol. El disolvente que se acaba de mencionar se puede utilizar por consiguiente según la invención para aplicar otra capa laminar sobre esta capa de base de alcohol de polivinilo.

Se prefieren además formas de realización de la invención, en las cuales, en la producción de la capa de base, se utiliza éter de celulosa, de preferencia hidroxi metil propil celulosa, o mezclas de éteres de celulosa. Independientemente de la aplicación mencionada en la producción de la capa de base se pueden utilizar -con un orden diferente en la producción de las preparaciones multicapas- también alcoholes de polivinilo o éteres de célula para la fabricación de las capas siguientes (contiguas).

En otras formas de realización preferidas, se utiliza para la producción de una o más capas laminares ulteriores de la preparación multicapa según el invento, polivinil pirrolidona como polímero filmógeno soluble en agua e hidrófilo, por ejemplo Kollidon® (firma BASF).

Las propiedades de las preparaciones obtenidas según la invención se pueden optimizar añadiendo aditivos o sustancias auxiliares, en función de los requisitos de cada caso. Se pueden citar por ejemplo los plastificantes, pigmentos, promotores de descomposición, reticulantes, sustancias que favorecen la resorción o la permeación, conferidores de estructura y modificadores de estructura. El experto en la materia sabe bien cuáles son los aditivos adecuados que se pueden añadir.

Las preparaciones laminares multicapas presentan, de preferencia, un grosor de por lo menos
100 \mum, y particularmente un grosor de por lo menos 150 \mum.

La producción de las preparaciones laminares multitapas se puede realizar de forma sencilla, económica y rápida con los métodos indicados según la invención.

Para ello, se produce primero una solución de polímeros que contiene las sustancias deseadas, eventualmente junto con sustancias auxiliares. Esta solución se aplica sobre una lámina de proceso inerte de plástico o de metal, operación que se puede realizar utilizando métodos de pulverización o aplicación con rodillo o espátula. A continuación, se obtiene tras el secado una lámina primaria, también llamada capa de base.

Sobre esta capa de base se aplica, en la etapa ulterior, utilizando los mismos métodos, otra solución de polímeros que contiene principios activos, utilizándose para la obtención de esta solución de polímeros un disolvente o mezcla de disolventes no agresiva para la capa primaria o que no la disuelve. Seguidamente, se vuelve a secar y se obtiene un producto compuesto de dos capas.

A continuación, se pueden aplicar sobre este producto compuesto de dos capas una o varias capas más, teniendo en cuenta lo que se indica, según la invención, en relación con la elección de los disolventes. Otra posibilidad consiste en separar el compuesto de dos capas de la lámina de proceso, tras lo cual se puede recubrir la cara inferior de la lámina primaria no recubierta todavía, en la forma descrita anteriormente, con una lámina de polímero, obteniéndose de este modo un producto compuesto de tres capas. La tercera capa añadida puede tener la misma composición que la segunda, en cuyo caso se obtiene una estructura simétrica, o una composición diferente. En cualquier caso, el o los polímeros de esta tercera capa deben encontrarse, según lo indicado en la invención, en un disolvente o mezclas de disolventes no agresivos para la capa primaria o que no la disuelva.

En otro método de producción según la invención, la producción de la primera capa se realiza partiendo de una colada de polímeros que contiene los principios activos deseados y eventualmente aditivos o sustancias adicionales. La aplicación de la colada sobre una lámina de proceso inerte o cualquier otra base inerte se realiza de preferencia utilizando métodos de extrusión o de pulverización, y de aplicación por rodillo o por espátula. Seguidamente, se obtiene enfriando y/o secando una lámina primaria (que recibe también el nombre de capa de base).

El recubrimiento de esta lámina primaria con otras láminas polímeras que contienen principio activo para la producción de una preparación multicapas se realiza, partiendo de soluciones de polímeros, en la forma ya descrita, y en este caso, habrá que tener en cuenta, a la hora de elegir los polímeros o disolventes que éstos no pueden ser agresivos ni disolver la capa primaria o eventualmente las demás capas laminares ya existentes.

Los métodos según la invención se pueden realizar de forma continua o discontinua. En los métodos continuos se utiliza como soportes inertes, de preferencia láminas de proceso o láminas o bandas metálicas; en cambio, en los procesos discontinuos se utiliza principalmente cualquier soporte inerte deseado.

Las preparaciones producidas según la invención resultan preferentemente adecuadas para la liberación de principios activos farmacéuticos en fluidos corporales humanos o animales, o también reproducciones artificiales de los mismos. En particular, se pueden utilizar con ventaja para aplicar principios activos farmacológicos u otras sustancias en la cavidad bucal, nasal o faringea o cualquier otra cavidad corporal del organismo humano o animal, dándose preferencia a la administración oral.

Además, otra aplicación ventajosa de las preparaciones producidas según la invención consiste en que resultan adecuadas para la producción de preparados farmacológicos para la terapia medicamentosa o profilaxis de enfermedades, en personas o animales, de preferencia preparaciones farmacológicas para la administración oral.

El siguiente ejemplo se ofrece para describir la invención.

Ejemplo

Se disuelve en agua caliente un alcohol de polivinilo, parcialmente hidrolizado, de baja viscosidad (Mowiol® 8-88, firma Clariant). Añadiendo otras sustancias auxiliares como plastificantes, pigmentos, promotores de descomposición y otros aditivos similares que conoce el experto en la materia así como principios activos se obtiene una masa viscosa que se aplica sobre una base inerte. Después de secar se obtiene una lámina primaria A, que se puede manipular bien, ligeramente soluble en agua. La lámina primaria secada presenta la siguiente composi-
ción:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 28,6% en peso Mowiol® 8-88\cr  7,9% en peso de
dióxido de titanio\cr  7,2% en peso de dióxido de silicio\cr  11,5%
en peso de polietilenglicol 400,\cr  4,5% en peso de
polietilenglicol 4000 y\cr  10,2% en peso de
sorbitol.\cr}

Seguidamente, se obtiene una segunda masa para la segunda capa B a partir de polivinil pirrolidona (Kollidon®, firma BASF), donde el polímero filmógeno se disuelve en etanol. Esta segunda masa contiene asimismo principio(s) activo(s) y eventualmente sustancias auxiliares adecuadas con una composición similar a la de la primera capa.

La capa secada B posee la siguiente composición:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  32,8% en peso de polivinil pirrolidona\cr   11,5% en peso de
hidroxi propil celulosa\cr   6,6% en peso de dióxido de titanio\cr  
32,8% en peso de dióxido de silicio y\cr   16,4% en peso de
polietilen
glicol.\cr}

La lámina primaria de Mowiol® no es soluble en el disolvente elegido para el polímero de la segunda capa B (etanol), y tiene por lo tanto un comportamiento inerte frente a esta segunda masa, que por lo tanto se puede aplicar sobre la lámina primaria. Se seca otra vez y se obtiene un compuesto laminar de dos capas, soluble en sistemas de disolventes acuosos con el orden de capas A-B, ya que ambos componentes laminares son solubles en agua.

Después de separarla de la base inerte, esta preparación de dos capas se puede aplicar opcionalmente a la cara inferior, todavía libre, de la lámina primaria, recubriéndola con otra lámina. Para ello, se puede utilizar también la solución de polímeros empleados sobre esta capa B, ya que ésta no disuelve la capa primaria. Se obtiene de este modo un compuesto de tres capas con la siguiente sucesión de capas: B-AB. Esta preparación de tres capas se disuelve asimismo bien en sistemas acuosos. En total, en un sistema de tres capas de este tipo se puede administrar una cantidad de principio activo tres veces superior a la máxima cantidad posible de principio activo con la que se puede cargar una preparación laminar de una capa. En condiciones in vivo y con secciones laminares de un tamaño de 15 x 15 mm, se pueden conseguir, mediante formulaciones adecuadas, tiempos de disolución de aprox. 60 segundos o menos.

Claims

1. Método para la producción de una preparación laminar multicapa a base de polímeros hidrófilos para la liberación rápida a un entorno líquido de sustancias contenidas en las capas laminares, caracterizado por las siguientes etapas:

-: producción de una solución o una colada de polímeros, que contiene(n) sustancia(s) activa(s);

-: recubrir con la solución o colada de polímeros una base inerte, de preferencia utilizando métodos de extrusión o de pulverización, de aplicación por rodillo o por espátula, secando o enfriando posteriormente y/o secando para generar una lámina primaria;

-: producción de otra solución de polímeros que contiene sustancia activa en un disolvente o una mezcla de disolventes, que no disuelve la lámina primaria;

-: recubrir con esta solución una o ambas caras de la lámina primaria, de preferencia utilizando métodos de pulverización o de aplicación por espátula o por rodillos y procediendo posteriormente al secado;

-: recubrimiento del compuesto laminar con una capa ulterior o con otras capas de forma análoga utilizando disolventes que no disuelven la/las capa(s) generada(s) anteriormente.

2. Método según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque las capas laminares están constituidas por polímeros solubles en agua o en sistemas acuosos, de preferencia en fluidos corporales de personas o animales, pudiendo ser, con independencia, también solubles en sistemas no acuosos.

3. Método según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque las sustancias liberadas de las capas laminares se eligen dentro del grupo que comprende sustancias activas farmacológicas, sustancias con efecto refrescante, sustancias gustativas, aromáticas, y edulcorantes.

4. Método según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque para la producción de las capas laminares se utilizan polímeros en los que, la liberación de las sustancias desde las capas laminares se realiza disolviendo estas capas mediante fluidos fisiológicos, líquidos o reproducciones artificiales de los mismos, de preferencia fluidos corporales de personas o animales.

5. Método según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque para la producción de las capas laminares se utilizan polímeros en los que para disolver una preparación con una superficie máxima de 10 cm^{2} en líquidos fisiológicos o reproducciones artificiales de dichos líquidos se necesita un período máximo de 15 minutos, de preferencia de 5 minutos como máximo, y todavía mejor de 1 minuto como máximo.

6. Método según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque una capa por lo menos contiene por lo menos una sustancia farmacológicamente activa.

7. Método según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque por lo menos dos capas contienen esta sustancia o la misma sustancia farmacológica o la misma mezcla de estas sustancias farmacológicas, para su liberación.

8. Método según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque por lo menos dos capas contienen sustancias o principios activos farmacológicos liberables, diferentes entre sí.

9. Método según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la preparación está constituida por dos capas solubles en agua, siendo además una de las capas soluble en un disolvente orgánico o una mezcla de dichos disolventes, no siendo la otra capa soluble en los mismos.

10. Método según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está constituida por tres capas solubles en agua, donde las dos capas exteriores son además solubles en un disolvente orgánico o una mezcla de dichos disolventes y la capa central no es soluble en los mismos.

11. Método según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, los polímeros hidrófilos de las capas primarias presentan una elevada solubilidad en agua y se eligen dentro del grupo que comprende éter de celulosa, alcohol de polivinilo, acetato de polivinilo, polivinil pirrolidona, y además copolímeros de los polímeros mencionados, así como alginatos, gelatinas y otras sustancias de origen sintético, semi-sintético o natural.

12. Método según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque para una de las dos capas laminares contiguas, de preferencia la capa fabricada en primer lugar, se utiliza alcohol de polivinilo o mezclas del mismo.

13. Método según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque para una de las dos capas laminares contiguas, de preferencia la capa fabricada en primer lugar, se utiliza éter de celulosa, de preferencia hidroxi metil propil celulosa o mezclas de éteres de celulosa.

14. Método según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque para una de las dos capas laminares contiguas se utiliza polivinil pirrolidona o mezclas de las mismas.

15. Método según la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque para una de las capas se utilizan polímeros que se eligen dentro del grupo que comprende alcohol de polivinilo o mezclas de alcoholes de polivinilo y éter de celulosa, de preferencia hidroxi metil propil celulosa -o éteres de mezclas de celulosa, y porque para por lo menos otra capa se utiliza polivinil pirrolidona o mezclas de la misma.

16. Método según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque para por lo menos otra capa se utiliza (a) éter de celulosa, de preferencia hidroxi metil propil celulosa, o mezclas de éteres de celulosa, o (b) polivinil pirrolidona o mezclas de la misma o (c) alcohol de polivinilo o mezclas del mismo.

17. Método según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque para por lo menos una de las capas se utilizan aditivos o sustancias auxiliares que se eligen dentro del grupo que comprende plastificantes, pigmentos, aceleradores de descomposición, agentes reticulantes, sustancias que favorecen la permeación o la resorción, configuradores de estructura o modificadores de textura.