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FR2485540A1 - Cephalosporin(s) active against gram-negative bacteria - are 7- 2-2-amino-4-thiazolyl 2-methoxy-imino acetamido 3 hydroxy-1,2,4-triazinyl-thiomethyl 3-cephem 4-carboxylic acid 1-S-oxide(s) - Google Patents

Cephalosporin(s) active against gram-negative bacteria - are 7- 2-2-amino-4-thiazolyl 2-methoxy-imino acetamido 3 hydroxy-1,2,4-triazinyl-thiomethyl 3-cephem 4-carboxylic acid 1-S-oxide(s) Download PDF

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FR2485540A1
FR2485540A1 FR8014512A FR8014512A FR2485540A1 FR 2485540 A1 FR2485540 A1 FR 2485540A1 FR 8014512 A FR8014512 A FR 8014512A FR 8014512 A FR8014512 A FR 8014512A FR 2485540 A1 FR2485540 A1 FR 2485540A1
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amino
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Bernard Labeeuw
Ali Salhi
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Sanofi SA
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Abstract

7-(2-(2-Amino-4-thiazolyl) -2-(R1R2R3C-O-n=) acetamido) -3-R-S-CH2 4-XOOC- 3-cephem-1-S-oxides of formula (IV) are new (where R is a 5-hydroxy -1,2,4-triazin-3-yl, (Gp.A), or a 2-hydroxy-1,2,4-triazin-5-yl, (Gp.B); R1 is H or -COOX'; R2, R3 independently are H or lower alkyl or together are 1,3-propylene or 1,4-butylene; X, X' independently are H or a cation or an easily hydrolysable or metabolically labile ester or hemi-acetal gp.). (IV) are antibacterials, esp. active against Gram-negative bacteria, including beta-lactamase producing strains. They are partic. effective against entereo-bacteria, but unlike the related cpds. described in BE-866038, have practically no effect against staphyloccocci. (IV) are also effective against Pseudomonas and strains of Proteins, Serratia and Klebsiella. (IV) also have a long duration of activity e.g. the half life of 7-(2-(2-amino -4-thiazolyl) 2-(1-carboxy-1-methylethoxy imino) acetamido) -3-(5-hydroxy-triazin -2-yl thiomethyl)- 3-cephem -4-carboxylic acid 1-S-oxide is more than 4 hrs. They are generally administered at 10-500 mg/kg/day.

Description

Nouveaux dérivés antibiotiques des céphalosporines, leur procédé de préparation et les Médicaments en contenant.New antibiotic derivatives of cephalosporins, process for their preparation and medicaments containing them

La présente invention concerne des dérivés de la famille des céphalosporines, leur procède de préparation et leur application en thdrapeutique,
Les composes selon l'invention répondent à la formule :

Figure img00010001

dans laquelle
le groupe
Figure img00010002

en position 4 est un radical acide, ou un sel alcalin ou alcalin terreux ou un sel d'amine, par exemple la triéthylamine ou les 6thanolamines, ou un radical ester facilement hydro lyaable ou méthaboliquement labile et pharmaceutiquement acceptable
R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle droit ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement substitué par un groupe carboxylique ;;
R2 désigne un groupe
Figure img00010003

dans.lequei Het représente un hdté- rocycle a 5 charnons et spécialement un radicalfuryle ou thienyle ou encore,
R2 représente un groupe -S-Tr dans lequel Tr représente une triazine et particulièrement les radicaux
Figure img00010004

ou leurs formes tautomères, dans lesquels R3 désigne un groupe alkyle inférieur ou, encore,
R2 désigne un groupe pyridinium eventuellement substitué.
Par suite de la présence dans la formule d'un groupement oxime, les composés (I) existent sous 2 formes isomères syn et anti. The present invention relates to derivatives of the cephalosporin family, their preparation process and their application in therapy,
The compounds according to the invention correspond to the formula:
Figure img00010001

in which
the group
Figure img00010002

in position 4 is an acid radical, or an earth alkaline or alkaline salt or an amine salt, for example triethylamine or ethanolamines, or an easily hydrolytic or methabolically labile and pharmaceutically acceptable ester radical;
R1 represents hydrogen or a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and optionally substituted by a carboxylic group;
R2 denotes a group
Figure img00010003

in which Het is a 5-membered heterocycle and especially a furyl or thienyl radical or
R2 represents a group -S-Tr in which Tr represents a triazine and particularly radicals
Figure img00010004

or their tautomeric forms, in which R 3 denotes a lower alkyl group or, again,
R2 denotes a pyridinium group optionally substituted.
As a result of the presence in the formula of an oxime group, the compounds (I) exist in 2 syn and anti isomeric forms.

Les isomères syn dont l'activité thérapeutique est supérieure sont les composés préférés.The syn isomers whose therapeutic activity is superior are the preferred compounds.

I1 est entendu que les composés (I) indiques ci-dessus peuvent exister
- soit sous la forme indiqueée dans la formule (I),
- soit sous la forme tautomère (I')

Figure img00020001

dans laquelle A, R1 et R2 ont les significations indiquéez précédemment.It is understood that the compounds (I) indicated above may exist
- in the form indicated in formula (I),
- in the tautomeric form (I ')
Figure img00020001

wherein A, R1 and R2 have the meanings indicated above.

L'invention concerne également des procédés de prepara- tion des composés de formule (I). The invention also relates to processes for preparing the compounds of formula (I).

Un premier procédé comprend les étapes schématisées ci-après

Figure img00020002
A first method comprises the steps schematized below
Figure img00020002

Figure img00030001
Figure img00030001

Tri = trityle
On part du sulfoxyde (II) qui par action du composé R2H en solution dans le diméthylformamide en présence d'une base comme la triéthylamine conduit au composé convenablement substitué en position 3 (III). On libère le groupe amino de calui-ci par action du chlorure de thionyle en solution et on isole le composé (IV) sous forme de chlorhydrate. Celui-ci est acylé par le composé (V). Tri = trityle
Starting from sulfoxide (II) which by the action of R2H in solution in dimethylformamide in the presence of a base such as triethylamine leads to the compound suitably substituted in position 3 (III). The amino group is liberated by the action of thionyl chloride in solution and the compound (IV) is isolated as the hydrochloride salt. This is acylated by the compound (V).

Avant d'effectuer la réaction d'acylation, il est souhaitable de substituer le groupe amino de l'acide par un groupe protecteur facile a éliminer ultérieurement. On peut utiliser les groupes habituellement utilisés en synthèse organique pour la protection des groupes aminés et en particulier le groupe trityle. Before carrying out the acylation reaction, it is desirable to substitute the amino group of the acid with a protecting group which is easy to remove later. The groups usually used in organic synthesis for the protection of amino groups and in particular the trityl group can be used.

Pour effectuer la réaction d'acylation, il est nécessaire de procéder à l'activation du groupe carboxyle du composé (V) de pré- férence par transformation en anhydride a l'aide dtun carbodiimlde en général le dicyclohexylcarbodiimide.  To carry out the acylation reaction, it is necessary to activate the carboxyl group of the compound (V) preferably by conversion to anhydride using a carbodiimide generally dicyclohexylcarbodiimide.

La réaction d'activation est effectuée au sein d'un solvant organique convenable tel que le tétrahydrofuranne A une tem pérature comprise entre 0 et 500C et de préférence à température ambiante. La réaction d'activation est éventuellement facilitée par addition d'un dérivé hydroxylé tel que l'hydroxy-l benzotriazole. The activation reaction is carried out in a suitable organic solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between 0 and 500C and preferably at room temperature. The activation reaction is optionally facilitated by the addition of a hydroxyl derivative such as 1-hydroxybenzotriazole.

La solution du réactif d'acylation ainsi obtenue, ddbar- rassée par filtration de la dicyclohexylurée formée, est ajoutée à une solution du composé (IV) dans un solvant tel que le diméthylformamide. Addition des deux réactifs peut aussi s'effectuer dans l'ordre inverse. The solution of the acylation reagent thus obtained, decarboxed by filtration of the dicyclohexylurea formed, is added to a solution of the compound (IV) in a solvent such as dimethylformamide. Addition of the two reagents can also be done in the reverse order.

Après la réaction d'acylation, le groupe protecteur sur l'amine et l'ester tertiobutylique sont éliminés par un procédé connu, en particulier par hydrolyse en milieu acide en utilisant un acide organique tel que l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique.  After the acylation reaction, the protecting group on the amine and the tert-butyl ester are removed by a known method, in particular by hydrolysis in an acid medium using an organic acid such as formic acid or trifluoroacetic acid.

En ce qui concerne les matières premières de la réac- tion, les composés (II) et le composé (V) ainsi que ses dérivés dans lesquels le groupe aminé est bloqué par un groupe protecteur sont connus. With regard to the starting materials of the reaction, the compounds (II) and the compound (V) as well as its derivatives in which the amino group is blocked by a protecting group are known.

Une variante de ce procédé consiste å acyler tout d'abord l'amino-7 bromomethyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 (VII) par l'acide (V). On opère ainsi qutil est indiqué pour l'acylation des composés (IV).

Figure img00040001
A variant of this process consists in acylating, firstly, tert-butyl-4-amino-3-bromomethyl-3-cephem-3-carboxylate (VII) with acid (V). The procedure is as indicated for the acylation of the compounds (IV).
Figure img00040001

Par action sur le composé (VIII) ainsi obtenu d'un thiol ou d'une amine R2 on obtient le composé (VI) correspondant. On opère dans les conditions indiquées pour l'obtention des composés (III),
Comme indiqué précédemment les composés (VI) traités par un acide fort conduisent aux composés (I). By action on the compound (VIII) thus obtained from a thiol or an amine R2, the corresponding compound (VI) is obtained. The operation is carried out under the conditions indicated for obtaining compounds (III),
As indicated above, the compounds (VI) treated with a strong acid lead to the compounds (I).

Un second procédé de préparation permet d'obtenir les composés (I) à partir du dérivé correspondant non sulfoxydé par action d'un peracide organique tel que l'acide chloro-3 perbenzoique. On opère en solution a température comprise entre 10 et 300 C.

Figure img00040002
A second preparation process makes it possible to obtain the compounds (I) from the corresponding non-sulfoxidized derivative by the action of an organic peracid such as 3-chloroperbenzoic acid. The solution is operated at a temperature of between 10 and 300.degree.
Figure img00040002

Parmi les composés (IX) certains sont connus, d'autres ont été décrits dans la demande déposée par la demanderesse le 26 mars 1980 sous le nO 80/06757. Among the compounds (IX) some are known, others have been described in the application filed by the applicant on March 26, 1980 under the number 80/06757.

Les composés (I) de l'invention dans lesquels A est autre que H s'obtiennent à partir des composés (I) dans lesquels A est H par des réactions connues en elles-memes.  Compounds (I) of the invention in which A is other than H are obtained from compounds (I) in which A is H by reactions known per se.

Ainsi les sels minéraux sont obtenus par réaction sur les composés (I) dans lesquels A est H d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le bicarbonate de sodium en quantité dqui- moléculaire ; la réaction de salification est réalisée dans un solvant tel que l'eau ou l'méthanol et le sel obtenu est isolé par évaporation de la solution. Thus, the inorganic salts are obtained by reaction on the compounds (I) in which A is H of a mineral base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or sodium bicarbonate in a quantity of molecular weight; the salification reaction is carried out in a solvent such as water or methanol and the salt obtained is isolated by evaporation of the solution.

Les sels de bases organiques sont obtenus par action, sur une solution de l'acide (I, A=H) dans un solvant ou un mélange de solvants convenable, d'une quantité équimoléculaire de la base organique. Le sel est isolé par précipitation avec l'éther
Les esters sont obtenus par les procédés connus d'estérification ; par exemple on utilisera avantageusement l'action d'un dérivé halogéné sur un sel tel que le sel de sodium de l'acide ; on réalisera de préférence la réaction dans un solvant capable de dissou- dre le dérivé acide de départ par exemple dans le diméthylformamide. The organic base salts are obtained by action, on a solution of the acid (I, A = H) in a solvent or a suitable mixture of solvents, an equimolecular amount of the organic base. The salt is isolated by precipitation with ether
The esters are obtained by known esterification methods; for example, it will be advantageous to use the action of a halogenated derivative on a salt such as the sodium salt of the acid; the reaction is preferably carried out in a solvent capable of dissolving the starting acid derivative, for example in dimethylformamide.

Les isomères de forme syn et anti s'obtiennent par un choix convenable des réactifs. The isomers of syn and anti form are obtained by a suitable choice of reagents.

Les exemples suivants permettent de mieux comprendre la portée de l'invention. The following examples provide a better understanding of the scope of the invention.

Ainsi qu'il est habituel dans cette famille de composés, les produits suivant l'invention ne presentent pas de point de fusion net mais seulement des points de décomposition ne permettant pas de les caractériser. As is customary in this family of compounds, the products according to the invention do not have a net melting point but only decomposition points that do not make it possible to characterize them.

Les produits seront donc caractérisés par leur spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré a 60 m Hz, l'étalon interne étant lthexamdthyldisiloxanne.  The products will therefore be characterized by their nuclear magnetic resonance spectrum recorded at 60 m Hz, the internal standard being the hexamdthyldisiloxane.

Les abréviations suivantes seront utilisées
- S : singulet
- D : doublet
- D de D : doublet de doublet
- S. el : singulet élargi
- M : multiplet
- AB : système AB
- J : représente la constante de couplage.The following abbreviations will be used
- S: singlet
- D: doublet
- D of D: doublet of doublet
- S. el: expanded singlet
- M: multiplet
- AB: AB system
- J: represents the coupling constant.

De plus les microanalyses élémentairas ont été effectuées dans chaque cas et sont en accord avec les formules indiquées. In addition, the elemental microanalyses were carried out in each case and are in agreement with the formulas indicated.

Exemple 1.Example 1

Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7[hydroxy-6 m6thyl-4 oxo-5 dihydro-4,5 triazin-1,2,4 yl)-3 thiométhyl]-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-l.

Figure img00060001
2 - [(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -7- (6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-triazin-1,2,4-yl) -3-thiomethyl] -3-cephem -3 carboxylic acid-4 S-oxide-1.
Figure img00060001

a) Formamido-] [(hydroxy-6 m6thyl-4 oxo-5 dihydro-4,5
triazin-1,2,4 yl)-3 thiométhyl]-3 céphème-3 acrboxy
late de tertiobutyle-4 S-oxyde-1.

Figure img00060002
a) Formamido [1-hydroxy-6-methyl-5-oxo-5-dihydro-4,5
triazin-1,2,4-yl) -3 thiomethyl] -3-cephem-3 acrboxy
tert-butyl-4 S-oxide-1 late.
Figure img00060002

A une solution de 5 g de formamido-7 bromométhyl-3 cephame-3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-l dans 60 ml de dim6thylformamide, on ajoute 2,13 g d'hydroxy-6 mercapto-3 méthyl-4 oxo-5 dihydro-4,5 triazine-1,2,4 puis une solution de 1,78 ml de triéthylamine dans 6,65 ml de diméthylformamide. To a solution of 5 g of 7-formamido-3-bromomethyl-cepham-3-carboxymethyl-4-S-oxide-1-carboxylate in 60 ml of dimethylformamide is added 2.13 g of 6-hydroxy-3-mercapto-4-methyloxo. 5-dihydro-4,5-triazine-1,2,4 and then a solution of 1.78 ml of triethylamine in 6.65 ml of dimethylformamide.

On agite pendant 16 heures température ambiante, puis on dilue par addition de chlorure de m6thylène et précipite le produit attendu par addition lente d'éther isopropylique. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature, then it is diluted by the addition of methylene chloride and the expected product is precipitated by slow addition of isopropyl ether.

poids : 6,5 g. weight: 6.5 g.

Spectre de RMN (en solution dans le dim6thylsulfoxyde deutérié). NMR spectrum (in solution in deuterated dimethylsulfoxide).

1H à 12,2 ppm (OH, S, el) -1H à 9,00 ppm (NH CO, D, J=9 Hz)-1H à 8,10 ppm (H CO, S) - 1H 5,75 ppm (H7, D de D, J1=9 Hz, J2=4 Hz)1H å 5,07 ppm (H6, D, J-4 Hz) - 2H 5,00 ppm (CH2 en 2, AB, JAB=13Hz) - 2H a 3,63 ppm (CH2-S,S. el) - 3H 3,27 ppm (N-CH3, S) - 9H

Figure img00070001

b) Amino-7 [(hydxoxy-6 m6thyl-4 oxo-5 dihydro-4,5
triazin-1,2,4 yl)-3 thiométhyl]-3 céphème-3 car
boxylate de tertiobutyls-4 S-oxyde-1.
Figure img00070002
1H at 12.2 ppm (OH, S, el) -1H at 9.00 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz) -1H at 8.10 ppm (H CO, S) - 1H 5.75 ppm (H7, D of D, J1 = 9 Hz, J2 = 4 Hz) 1H δ 5.07 ppm (H6, D, J-4 Hz) - 2H 5.00 ppm (CH2 in 2, AB, JAB = 13 Hz) - 2H at 3.63 ppm (CH2-S, S el) - 3H 3.27 ppm (N-CH3, S) - 9H
Figure img00070001

b) Amino-7 [(6-hydoxoxy-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro)
triazin-1,2,4-yl) -3 thiomethyl] -3 cephem-3 because
tert-butyl-4-S-oxide-1 boxylate.
Figure img00070002

A une solution de 1 g du produit précédent dans 20 mi de méthanol, on ajoute 0,295 mi de triéthylamine puis 2,47 ml dechlorure de thionyle en maintenant la température du mélange entre 2 et 100 C On concentre rapidement sous vide poussé a température smbiante. On ajoute de l'éther et essore le solide précipité. On seche soue vide en présence d'anhydride phosphorique. To a solution of 1 g of the above product in 20 ml of methanol is added 0.295 ml of triethylamine then 2.47 ml of thionyl chloride while maintaining the temperature of the mixture between 2 and 100 C. It is rapidly concentrated under high vacuum at room temperature. Ether is added and the precipitated solid is filtered off. Dry vacuum is dried in the presence of phosphoric anhydride.

On obtient finalement 1,1 g du produit attendu contenant du chlorhydrate de triéthylemine. Finally, 1.1 g of the expected product containing triethylamine hydrochloride are finally obtained.

Spectre de RMN (en solution dans le diméthylaulfoxyde deutérié).NMR spectrum (in solution in deuterated dimethyl sulfoxide).

2h à 4,70 ppm CH6 et H7, AB, JAB-4 Hz) - 2H A 4,02 ppm (CH2S, AB,
JAB=13 Hz) - 2H à 3,72 ppm CCH2 en 2, AB, JAB-17 Hz) - 3H à 3,25 ppm (N-CH3, S) - 2H à 2,80 ppm (NH2, S. el) - 9H i 1,45 ppm

Figure img00070003

c) [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 m6thoxyimino-2
acétamido]-7 [hydroxy-6 m6thyl-4 oxo-5 dihydro-4,5
triazin-1,2,4 yl)-3 thiom6thyl]-3 céphème-3 car
boxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-1 isomère syn.
Figure img00070004
2 h at 4.70 ppm CH6 and H7, AB, JAB-4 Hz) - 2H at 4.02 ppm (CH2S, AB,
JAB = 13 Hz) - 2H at 3.72 ppm CCH 2 at 2, AB, JAB-17 Hz) - 3H at 3.25 ppm (N-CH 3, S) - 2H at 2.80 ppm (NH 2, S el ) - 9H i 1.45 ppm
Figure img00070003

c) [(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-2
acetamido] -7-hydroxy-6-methyl-4-oxo-5-dihydro-4,5
triazin-1,2,4-yl) -3 thiomethyl] -3 cephem-3 because
tert-butyl-4-yl S-oxide-1 isomer syn.
Figure img00070004

Pour préparer l'ester activé, on agite pendant 1 heure à température ambiante, le mélange de 1,1 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique isomère syn, 0,516 g de dicyclohexyl carbodiimide et 0,338 g d'hydroxy-1 benzotriazole dans 5 ml de diméthylformamide.Après achèvement de la réaction, on filtre la dicyclohexylurde formée. To prepare the activated ester, stirring is carried out for 1 hour at room temperature, the mixture of 1.1 g of 2-thro (2-trityamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid isomer, 0.516 g of dicyclohexyl carbodiimide and 0.338 g. 1-hydroxy benzotriazole in 5 ml of dimethylformamide.After completion of the reaction, the dicyclohexyluride formed is filtered.

La solution ainsi obtenue est ajoutée 9 une solution de 1 g du composé obtenu au paragraphe b) et 0,29 ml de triéthylamine dans 5 ml de diméthylformamide. The solution thus obtained is added to a solution of 1 g of the compound obtained in paragraph b) and 0.29 ml of triethylamine in 5 ml of dimethylformamide.

On laisse le m6lange réactionnel 48 heures sous agitation 9 température ambiante puis on évapore le dimethylformamide sous vide. On reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave la solution avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N puis avec de l'eau et enfin avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. The reaction mixture is left stirring for 48 hours at room temperature and then the dimethylformamide is evaporated under vacuum. The residue is taken up in methylene chloride, the solution is washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution and then with water and finally with an aqueous solution of sodium bicarbonate.

On sèche la solution sur sulfate de magnésium et évapore le solvant à siccité sous vide.The solution is dried over magnesium sulfate and the solvent evaporated to dryness in vacuo.

On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice (120 g) et on élue avec un melange chlorure de méthylène méthanol 96/4 (vol/vol). The residue is chromatographed on a column of silica gel (120 g) and eluted with a 96/4 methylene chloride methanol (vol / vol) mixture.

On obtient ainsi 0,6 g du produit attendu. 0.6 g of the expected product are thus obtained.

Spectre de RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde deutérié). NMR spectrum (in solution in deuterated dimethylsulfoxide).

1H à 8,80 ppm (NH CO, N, J=9 Hz) -1H à 8,70 ppm (NH-Trit, S) -15H b 7,27 ppm (H trityle, S) - 1H à 6,75 ppm (H thiazole, S) - 1H à 6,71 ppm (H7' D de D, J1=9 Hz, J2s4 Hz) - 1H h 4,88 ppm CH6, D,
J=4 Hz) - 2H à 4,05 ppm (CH2S, AB, JAB=13 Hz) - 5H à 3,75 ppm (CH2 en 2 et OCH3' S. el)-3H à 3,21 ppm (-N CH3' S) -9H à 1,45 ppm

Figure img00080001
1H at 8.80 ppm (NHCO, N, J = 9 Hz) -1H at 8.70 ppm (NH-Trit, S) -15H b 7.27 ppm (H trityl, S) - 1H at 6.75 ppm (H thiazole, S) - 1H at 6.71 ppm (H7 'D of D, J1 = 9 Hz, J2s4 Hz) - 1H h 4.88 ppm CH6, D,
J = 4 Hz) - 2H at 4.05 ppm (CH 2 S, AB, JAB = 13 Hz) - 5H at 3.75 ppm (CH 2 in 2 and OCH 3 S el) - 3H at 3.21 ppm (-N) CH3 'S) -9H at 1.45 ppm
Figure img00080001

d) CM 40365. d) CM 40365.

On agite pendant 30 minutes b température ambiante 0,6 g du produit obtenu précédemment avec 6 ml d'acide trifluoracetique. On concentre sous vide a un volume de 2 ml et ajoute de l'éther isopropylique. On essore le solide précipité (0,35 g). 0.6 g of the product obtained above is stirred for 30 minutes at room temperature with 6 ml of trifluoroacetic acid. Concentrate in vacuo to a volume of 2 ml and add isopropyl ether. The precipitated solid is filtered off (0.35 g).

Spectre de RMN (en solution dans le dim6thylsulfoxyde deutérié). NMR spectrum (in solution in deuterated dimethylsulfoxide).

1H 8,78 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 1H à 6,79 ppm (H thiazole, S)
Massif entre 4 et 7 ppm déplaçable par D20 (NH2, COOH, OH) - 1H a 5,80 ppm (H7, D de D, J1=9 Hz, J2=4 Hz) - 1H à 4,92 ppm (H6, D,
J=4 Hz) - 2H a 4,10 ppm (CH2S, AB, JAB=14 Hz) - 5H a 3,80 ppm (CH2 en 2 et OCH3' S. el) - 3H a 3,24 ppm (NCH3, S).1H 8.78 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz) - 1H at 6.79 ppm (H thiazole, S)
Massive between 4 and 7 ppm displaceable by D 2 O (NH 2, COOH, OH) - 1H at 5.80 ppm (H 7, D of D, J 1 = 9 Hz, J 2 = 4 Hz) - 1H at 4.92 ppm (H 6, D
J = 4 Hz) - 2H at 4.10 ppm (CH 2 S, AB, JAB = 14 Hz) - 5H at 3.80 ppm (CH 2 in 2 and OCH 3 S el) - 3H at 3.24 ppm (NCH 3, S).

Exemple 2.Example 2

Acide [amino-2 thiazolyl-4)-2 m6thoxyimino-2 ac6tamido]-7 (furyl-2 carbonylthiom6thyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-1 isomère syn.[2-Amino-4-thiazolyl] -2-methoxyiminoacetamido] -7 (2-furylcarbonylthiomethyl) -3-cephem-3-carboxylic acid 4-oxide-1-isomer, syn.

(CM 40289).

Figure img00090001
(CM 40289).
Figure img00090001

On dissout 1 g d'acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy- imino-2 ac6tamido]-7 (furyl-2 carbonyl thiométhyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 isomère syn dans 7 ml d'acide formique et 3 mi de méthanol.  1 g of 2 - [(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -7 (2-furylcarbonylthiomethyl) -3-cephem-3-carboxylic acid isomer is dissolved in 7 ml of acid. formic and 3 ml of methanol.

On ajoute lentement une solution de 0,33 g d'acide chioro-3 perben- zoïque dans le tétrahydrofuranne en maintenant la température du mélange réactionnel entre 20 et 25 C. Après la fin de l'addition, on agite pendant 15 minutes a température ambiante puis on ajoute 100 ml d'éther.A solution of 0.33 g of 3-chlorobenzoic acid in tetrahydrofuran is added slowly, maintaining the temperature of the reaction mixture at 20 ° C to 25 ° C. After the end of the addition, stirring is carried out for 15 minutes at room temperature. ambient and then 100 ml of ether are added.

On essore le précipité puis on le purifie par diesolu- tion dans 40 mi d'acétone et 70 ml d'éthanol. On traite au charbon activé puis concentre à petit volume (5 å 10 ml). Par addition d'éther (50 ml) on précipite le produit attendu (0,65 g). The precipitate is filtered off and then purified by diesolution in 40 ml of acetone and 70 ml of ethanol. Activated charcoal is treated and concentrated to a small volume (5 to 10 ml). By addition of ether (50 ml), the expected product (0.65 g) is precipitated.

Spectre de RNN (en solution dans le dim6thylsulfoxyde deutérié).RNN spectrum (in solution in deuterated dimethylsulfoxide).

1H a 8,71 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 1H 7,98 ppm (H5 furanne, S. el) 1H à 7,37 ppm (H3 furanne, D, J=4 Hz)-2H à 7,12 ppm (NH-1, S. el) 2H à 6,77 ppm (H4 furannetH thiazole, M) - 1H à 5,80 ppm (H7' D de D,
J1=9 Hz, J2=4 Hz) - 1H a 4,88 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 2H a 4,10 ppm (CH2S, AB, JAB=14 Hz) - 5H a 3,80 ppm (CH2 en 2 et OCH3' M).1H at 8.71 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz) - 1H 7.98 ppm (H 5 furan, S. el) 1H at 7.37 ppm (H 3 furan, D, J = 4 Hz) -2H at 7.12 ppm (NH-1, S el) 2 H at 6.77 ppm (H 4 furany H thiazole, M) -1H at 5.80 ppm (H, D 'D,
J1 = 9 Hz, J2 = 4 Hz) - 1H at 4.88 ppm (H6, D, J = 4 Hz) - 2H at 4.10 ppm (CH2S, AB, JAB = 14 Hz) - 5H at 3.80 ppm (CH2 in 2 and OCH3 'M).

Exemple 3. ~~
Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 m6thoxyimino-2 ac6tamido]-7 (thiényl-2 carbonylthiom6thyl)-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-l isomère syn.Example 3. ~~
[(2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-2-acetamido] -7- (2-thienyl-carbonylthiomethyl) -3-cephem-3-carboxylic acid-5-oxide-1-isomer, syn.

(CM 40290).

Figure img00090002
(CM 40290).
Figure img00090002

On opere comme dans l'exemple 2 en utilisant comme produit de départ l'acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 aceta mido]-7 (thiényl-2 carbonylthiométhyl)-3 céphème-3 carboxylique isomère syn (1 g). The procedure is as in Example 2 using as starting material 2 - [(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-aceto-mido] -7 (thienyl-2-carbonylthiomethyl) -3-cephem-3-carboxylic acid isomer (1 g).

Par le meme traitement, on obtient CM 40290 (0,62 g). By the same treatment, CM 40290 (0.62 g) is obtained.

Spectre de RMS (en solution dans le diméthylsulfoxyde deutérié) 1H à 8,72 ppm (NHCO, D, J-9 Hz) - 1H 8,05 ppm (H5 thiophène, D,
J-5 Hz) - 1H å 7,90 ppm (H3 thiophène, D, J-4 Hz) - 3H z 7,20 ppm (H4 thiophène et NH2, M) - 1H à 6,80 ppm (H thiazole, S) - 1Hà 5,81 ppm (H7, D de D, J1=9 Hz, J2=4 Hz) = 1H à 4,90 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 2H à 4,15 ppm (CH2S, AB, JAB'14 Hz) - 5H à 3,80 ppm (OCH3 et CH2 en 2, M).RMS spectrum (in solution in deuterated dimethylsulfoxide) 1H at 8.72 ppm (NHCO, D, J-9 Hz) - 1H 8.05 ppm (H 5 thiophene, D,
J-5 Hz) - 1H at 7.90 ppm (thiophene H3, D, J-4 Hz) - 3H at 7.20 ppm (H4 thiophene and NH2, M) - 1H at 6.80 ppm (H thiazole, S ) - 1H at 5.81 ppm (H7, D of D, J1 = 9 Hz, J2 = 4 Hz) = 1H at 4.90 ppm (H6, D, J = 4 Hz) - 2H at 4.15 ppm (CH2S , AB, JAB'14 Hz) - 5H at 3.80 ppm (OCH3 and CH2 at 2, M).

Exemple 4.Example 4

Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 propyl-2 oximino)-2 ac- tamido]-7 [(hydroxy-6 méthyl-4 oxo-5 dihydro-4,5 triazin-1,2,4 yl)-3 thiom6thyl]-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-l isomère syn.2 - [(2-Amino-4-thiazolyl) -2- (2-carboxy-2-propyl-2-aminoximino) -acetamido] - [(6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2-triazin) 4-yl) -3-thiomethyl] -3-cephem-3-carboxylic acid-4 S-oxide-1 isomer syn.

(CM 40419),

Figure img00100001

a) [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (5-butoxycarbonyl-2
propyl-2 oximino)-2 ac6tamido]-7 brom6thyl-3
céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-1
isomère syn.
Figure img00100002
(CM 40419),
Figure img00100001

a) [(tritylamino-2-thiazolyl-4) -2 (5-butoxycarbonyl-2)
2-propyl-oximino) -2 -acetamido] -7-bromethyl-3
3-tert-butyl-4-carboxylic acid cepha-3-carboxylate
syn isomer
Figure img00100002

A une solution de 5 g de chlorhydrate d'amino-7 bromométhyl-3 cephbme-3 carboxylate te tertiobutyie-4 S-oxyde-l dans 90 il de chlorure de méthylène, on ajoute 1,72 ml de triéthylamine, 7,57 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyi-4)-2 (t-butoxycarbonyl-2 propyl-2 oximino)-2 acétique, 2,84 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,1 g d'hydroxy benzotriazole. On agite le mélange pendant 15 heures a température ambiante puis on filtre la dicyclohexylurée formée.  To a solution of 5 g of 7-amino-bromomethyl-3-cephbom-3-carboxylate and 4-tert-butyl-4-oxide-1 hydrochloride in 90 μl of methylene chloride is added 1.72 ml of triethylamine, 7.57 g. 2- (2-tert-butoxycarbonylpropyl-2-oximino) -2-acetic acid, 2.84 g of dicyclohexylcarbodiimide and 0.1 g of hydroxy benzotriazole. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature and then the dicyclohexylurea formed is filtered off.

Après évaporation du solvant, on chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice (250 g). En éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol/vol), on obtient 4,3 g du produit attendu. After evaporation of the solvent, the residue is chromatographed on a column of silica gel (250 g). Elution with hexane-ethyl acetate 50-50 (vol / vol) gives 4.3 g of the expected product.

Spectre de RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde deutérié), 1H a 8,70 ppm (NH-Trit, S) - 1H A 8,07 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz) - 15H à 7,25 ppm (H Trit, S) - 1H à 6,72 ppm (H thiazole, S) - 1H à 5,88 ppm (H7, D de D, J1=9 Hz, J2=4 Hz) - 1H a 4,96 ppm (H6, D J=4 Hz) 2H à 4,50 ppm (CH2Br, AB, JAB-12 Hz) - 2H à 3,77 ppm (CH2 en2, S. el)-

Figure img00110001

b) [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (t. butoxycnrbonyl-2
propyl-2 oximino)-2 ac6tamido]-7 [(hydroxy-6 m6thyl-4
oso-5 dihydro-4,5 triazin-1,2,4 yl)-3 thiométhyl]-3
céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-1
isomère syn.
Figure img00110002
NMR Spectrum (in solution in deuterated dimethylsulfoxide), 1H at 8.70 ppm (NH-Trit, S) - 1H at 8.07 ppm (NH-CO, D, J = 9 Hz) - 15H at 7.25 ppm (H Trit, S) - 1H at 6.72 ppm (H thiazole, S) - 1H at 5.88 ppm (H7, D of D, J1 = 9Hz, J2 = 4Hz) - 1H to 4.96 ppm (H6, DJ = 4Hz) 2H at 4.50ppm (CH2Br, AB, JAB-12Hz) - 2H at 3.77ppm (CH2 en2, S. el) -
Figure img00110001

b) [(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (tert.-butoxy) -2-carbonyl)
2-propyl-oximino) -2 -acetamido] -7 [(6-hydroxy-4-methyl)
oso-5-dihydro-4,5-triazin-1,2,4-yl) -3-thiomethyl] -3
3-tert-butyl-4-carboxylic acid cepha-3-carboxylate
syn isomer
Figure img00110002

A une solution de 1 g du produit obtenu précédemment dans 12 ml de dim6thylformamide, on ajoute 0,195 g du sel de sodium de l'hydroxy-6 mercapto-3 méthyl-4 oxo-5 dihydro-4,5 triazine-l,2,4 puis 0,15 ml de triéthylamine. On agite 3 heures à température ambiante puis on précipite le produit attendu par addition d'éther isopropylique. Poids 0,8 g. To a solution of 1 g of the product obtained previously in 12 ml of dimethylformamide is added 0.195 g of the sodium salt of 6-hydroxy-3-mercapto-4-methyloxo-5-dihydro-4,5-triazine-1,2. 4 and then 0.15 ml of triethylamine. It is stirred for 3 hours at room temperature and then the expected product is precipitated by addition of isopropyl ether. Weight 0.8 g.

Spectre de RMN (en solution dans le dim6thylsulfoxyde deutérié). NMR spectrum (in solution in deuterated dimethylsulfoxide).

1H a 8,70 ppm (NH trit, S) - 1H a 8,00 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz) 15H b 7,26 ppm (trit, S) - 1H à 6,75 ppm (H thiazole, S) - 1H à 5,82 ppm (H7' D de D, J1=9 Hz, J2=4 Hz) - 1H @ 4,96 ppm (H6, D,
J=4 Hz) - 2H 4,10 ppm (CH2S, AB, JAB=13 Hz) - 2H à 3,82 ppm (CH2 en 2, S. el) - 3H à 3,25 ppm (N - CH3, S) - 9H à 1,45 ppm

Figure img00120001
1H at 8.70 ppm (NH trit, S) - 1H at 8.00 ppm (NH-CO, D, J = 9 Hz) 15H at 7.26 ppm (trit, S) - 1H at 6.75 ppm ( Thiazole, S) - 1H at 5.82 ppm (H7 'D of D, J1 = 9 Hz, J2 = 4 Hz) - 1H @ 4.96 ppm (H6, D,
J = 4 Hz) - 2H 4.10 ppm (CH 2 S, AB, JAB = 13 Hz) - 2H at 3.82 ppm (CH 2 in 2, S el) - 3H at 3.25 ppm (N - CH 3, S ) - 9H to 1.45 ppm
Figure img00120001

c) 40419 CM
On agite pendant 30 minutes A température ambiante une solution de 0,89 g du composé obtenu ci-dessus dans 9 ml d'acide trifluoroacétique. On concentre la solution sous vide jusqu'a un volume de 5 ml et ajoute de l'éther isopropylique jusqu'a précipi- tation. On essore le précipité et on le redissout dans 800 ml d'un m6lange ac6tone-éthanol 50-50 (vol/vol).On concentre sous vide jusqu' 50 ml puis on essore le précipite (0,450 g).c) 40419 CM
A solution of 0.89 g of the compound obtained above in 9 ml of trifluoroacetic acid is stirred at room temperature for 30 minutes. The solution is concentrated under vacuum to a volume of 5 ml and isopropyl ether is added until precipitation. The precipitate is filtered off and redissolved in 800 ml of 50-50 (vol / vol) ethanol-ethanol. Concentrated in vacuo to 50 ml and then the precipitate is filtered off (0.450 g).

Spectre de RMN (en solution dans le dim6thylsulfoxyde).NMR spectrum (in solution in dimethylsulfoxide).

1H à 8,21 ppm (NH-GO, D, J=9 Hz) - 4H b 7,22 ppm (NH2, COCH, OH,
S. el) - 1H 8 6,77 ppm (H thiazole, S) - 1H à 5,90 ppm (H7, D de D,
J1=9 Hz, J24 Hz) - 1H à 4,91 ppm (H6, D, J-4 Hz) - 2H b 4,15 ppm (CH2S, AB, JAB=13 Hz) - 2H à 3,74 ppm (CH2 en 2, S. el) - 3H à 3,22 ppm (N-CH3, S) - 6H à 1,38 ppm

Figure img00120002
1H at 8.21 ppm (NH-GO, D, J = 9 Hz) - 4H at 7.22 ppm (NH 2, COCH, OH,
S. (1H) 6 6.77 ppm (H thiazole, S) - 1H at 5.90 ppm (H7, D from D,
J1 = 9Hz, J24Hz) - 1H at 4.91ppm (H6, D, J-4Hz) - 2Hb 4.15ppm (CH2S, AB, JAB = 13Hz) - 2H at 3.74ppm ( CH 2 in 2, S el) - 3H at 3.22 ppm (N-CH 3, S) - 6H at 1.38 ppm
Figure img00120002

Exemple 5.Example 5

Trifluorpac6tate de l'acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 propyl-2 oximino)-2 ac6tamino]-7 pyridinom6thyl-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-1 isomère syn. (CM 40420).

Figure img00120003
[(2-Amino-4-thiazolyl) -2- (2-carboxy-2-propyl-2-aminoximino) -acetamino] -7-pyridinomethyl-3-cephem-3-carboxylic acid trifluoroacetate 4-oxide-1-isomer, syn. (CM 40420).
Figure img00120003

a) On prépare le dérivé brome comme dans l'exemple 4 a). a) The brominated derivative is prepared as in Example 4 a).

b) On agite pendant 30 minutes å température ambiante 0,5 g du dérivé bromé obtenu ci-dessus dans 5 ml de pyridine. On ajoute 5 ml de chlorure de méthylène et laisse une nuit à 50C puis 7 heures 9 température ambiante. On évapore b siccité sous vide et reprend le résidu dans le chlorure de méthylène et lave la solution avec de l'acide chlorhydrique O,lN. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore b siccité sous vide. b) 0.5 g of the brominated derivative obtained above in 5 ml of pyridine is stirred for 30 minutes at room temperature. 5 ml of methylene chloride are added and left overnight at 50 ° C. and then at ambient temperature for 7 hours. The mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue is taken up in methylene chloride and the solution is washed with 0.1 N hydrochloric acid. It is dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum.

On obtient 0,5 g du produit attendu. 0.5 g of the expected product is obtained.

c) On opère la déprotection du composé obtenu précédem- ment selon la technique de l'exemple 4 c). c) The deprotection of the compound obtained previously is carried out according to the technique of Example 4c).

Spectre de RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde deutérié). NMR spectrum (in solution in deuterated dimethylsulfoxide).

2H b 9,00 ppm (H2 et H6 pyridine, M) -1H à 8,50 ppm (H4 pyridine, M) - 3H a 8,20 ppm (H3 et H5 pyridine et NH-CO, M) - 4H entre 8 et 10 ppm (2 COOH et NH2) - 1H à 6,70 ppm (H thiazole, S) - 1H à 6,10 ppm (H7,
D de D, Jl9 Hz, J2s4 Hz) " 2H à 5,55 ppm (CH2N, S) - 1H b 5,0 ppm (H 6' D, J-4 Hz) - 2H a 3,70 ppm (CH2 en 2, An, JAB=17 Hz) - 6H a

Figure img00130001
2H b 9.00 ppm (H2 and H6 pyridine, M) -1H at 8.50 ppm (H4 pyridine, M) - 3H at 8.20 ppm (H3 and H5 pyridine and NH-CO, M) - 4H between 8 and 10 ppm (2 COOH and NH 2) - 1H at 6.70 ppm (H thiazole, S) - 1H at 6.10 ppm (H 7,
Of D, J19 Hz, J2 S4 Hz). 2H at 5.55 ppm (CH2N, S) - 1H b 5.0 ppm (H6 'D, J-4 Hz) - 2H at 3.70 ppm (CH2 in 2, Yr, JAB = 17 Hz) - 6H a
Figure img00130001

Exemple 6,
Acide [(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 prppyl-2 oximino)-2 acétamido]-7 [(hydroxy-3 triazin-1,2,4 yl)-5 thiométhl]-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-1 isomère syn, (CM 40421).

Figure img00130002
Example 6
2 - [(2-Amino-4-thiazolyl) -2- (2-carboxy-2-penthoximino) -acetamido] -7 [(3-hydroxy-triazin-1,2,4-yl) -5 thiomethyl] -3-cephem-3 carboxylic acid-4 S-oxide-1 syn isomer, (CM 40421).
Figure img00130002

A partir du dérivé bromé de l'exemple 4 a), on effectue la substitution avec lthydroxy-3 mercapto-5 triazine-1,2,4 selon le mode opératoire de l'exemple 4 b). From the brominated derivative of Example 4 a), the substitution is carried out with 1-hydroxy-5-mercapto-1,2,4-triazine according to the procedure of Example 4 b).

La déprotaction effectuée comme dans l'exemple 4 c) conduit au produit attendu. The deprotaction carried out as in Example 4c) leads to the expected product.

Spectre de RMN (en solution dans le diméthylsulfoxyde deutérié).NMR spectrum (in solution in deuterated dimethylsulfoxide).

1H a 8,35 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz) - 1H 7,95 ppm (H6 triazine, S) 5H b 7,30 ppm (2 CO2H, NH2, OH, S. el) - 1H 6,85 ppm (H thiazole, S)1H à 5,96 ppm (D de D, J1=9 Hz, Jz=4 Hz) = 1H à 4,95 ppm (H6, D,
J=4 Hz)-2H à 4,20 ppm (GH,S, AB, JAB=13 Hz)-2H à 3,75 ppm (CH2 en 2, S. el) - 6H a 1,43 ppm (CH3, S). 1H at 8.35 ppm (NH-CO, D, J = 9 Hz) - 1H 7.95 ppm (H 6 triazine, S) 5H b 7.30 ppm (2 CO 2, NH 2, OH, S el) - 1H 6.85 ppm (H thiazole, S) 1H at 5.96 ppm (D of D, J1 = 9 Hz, Jz = 4 Hz) = 1H at 4.95 ppm (H6, D,
J = 4 Hz) -2H at 4.20 ppm (GH, S, AB, JAB = 13 Hz) -2H at 3.75 ppm (CH 2 in 2, S el) - 6H at 1.43 ppm (CH 3, S).

Les produits de l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés pharmacologiques et plus spécialement l'action batériostatique. The products of the invention have been studied with regard to their pharmacological properties and more specifically to the batierostatic action.

L'action bacteriostatique in vitro a été déterminée en milieu solide par la méthode des dilutions. L'etude a porté sur des souches gram et gram dont plusieurs connues pour produire des p-lactamases.  The bacteriostatic action in vitro was determined in solid medium by the dilution method. The study involved gram and gram strains, several of which were known to produce β-lactamases.

Les résultats sont exprimés en concentrations minimales inhibitrices (CMI - ug/ml).  The results are expressed as minimum inhibitory concentrations (MIC-ug / ml).

L'efficacité thérapeutique des produits est déterminée dans le modèle septicémique de la souris. The therapeutic efficacy of the products is determined in the septicemic model of the mouse.

La septicémie est provoquée par inoculation intrapdri- tonéale de 0,5 ml d'une dilution appropriée de suspension des souches
E, coli Sol RL 90 et K. pneumoniae RO 30 productrices de céphalospo- rinase.Sepsis is caused by intraperitoneal inoculation of 0.5 ml of an appropriate dilution of suspension of the strains.
E. coli Sol RL 90 and K. pneumoniae RO 30 producing cephalosporinase.

Les produits sont administres en solution dans un tampon phosphate pH 7,0 sous un volume de 0,2 ml par voie sous-cutanée et A raison de 5 doses Cmg de produit par kg de poids vif de souris) a des lots de 10 souris 1 et 5 heures apres l'inoculation du germe. The products are administered in solution in phosphate buffer pH 7.0 in a volume of 0.2 ml subcutaneously and at a rate of 5 doses Cmg of product per kg of live weight of mice at batches of 10 mice. 1 and 5 hours after inoculation of the germ.

Au bout de 4 jours d'observation au cours desquels la mortalité est notée, les doses efficaces 50% (DE 50) sont calculées par la méthode de Muench et Reed. After 4 days of observation during which the mortality is noted, the effective doses 50% (ED 50) are calculated by the method of Muench and Reed.

Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci apures. Ces résultats montrent clairement une grande activité des produits tant sur les bactéries non productrices de p-lactamssses que sur les souches productrices et une grande efficacité thérapeutique chez les souris vis- -vis des souches productrices de p-lactama6es.  The results obtained are shown in the table above. These results clearly show a great activity of the products both on non-p-lactam producing bacteria and on the producing strains and a high therapeutic efficacy in mice vis-a-vis p-lactam-producing strains.

Par ailleurs les essais effectués jusqu'à ce jour sur les animaux n'ont pas mis en évidence de toxicité particulière pour les produits selon l'invention. In addition, the tests carried out to date on animals have not demonstrated any particular toxicity for the products according to the invention.

Les produits de l'invention peuvent donc être utilisés comme antibiotiques en médecine humaine ou vétérinaire. ils peuvent être utilisés dans toutes les infections bactériennens b germes sen sibles.  The products of the invention can therefore be used as antibiotics in human or veterinary medicine. they can be used in all bacterial bacterial infections.

Les produits peuvent être administrés par voie orale, injectable ou locale.  The products can be administered orally, injectable or locally.

Les compositions pharmaceutiques sont réalisées à partir des composes (I) sous leur forme acide ou, lorsque leur solubilité est insuffisante, sous forme d'un sel. The pharmaceutical compositions are made from the compounds (I) in their acid form or, when their solubility is insufficient, in the form of a salt.

Les compositions pharmaceutiques peuvent outre solides ou liquides et se présenter par exemple sous forme de comprimés, gélules, granulés, pommades, crèmes, gels ou préparations injectables. The pharmaceutical compositions may, in addition, be solid or liquid and may for example be in the form of tablets, capsules, granules, ointments, creams, gels or injectable preparations.

La posologie peut varier dans de larges proportions en particulier suivant le type et la gravité de l'infection b traiter et suivant le mode d'administration. Le plus souvent, chez l'adulte par voie injectable, elle est comprise entre 0,250 g et 4 g par jour
A titre t'exemple de composition pharmaceutique, on peut préparer des ampoules contenant
CM 40365 Sel de sodium 1,10 g
eau pour préparation injectable 4 mi TABLEAU

Figure img00160001
The dosage may vary widely, particularly depending on the type and severity of the infection to be treated and the mode of administration. Most often, in adults by injection, it is between 0.250 g and 4 g per day
As an example of a pharmaceutical composition, ampoules containing
CM 40365 Sodium salt 1.10 g
water for injection 4 mi TABLE
Figure img00160001

<SEP> CMI <SEP> ( g/ml) <SEP> DE50 <SEP> dans <SEP> la <SEP> septicémie
<tb> <SEP> Souches <SEP> non <SEP> productricas <SEP> Souches <SEP> productrices <SEP> de <SEP> la <SEP> souris <SEP> avec <SEP> souches
<tb> <SEP> de <SEP> ss-lactamases <SEP> de <SEP> ss-lactamases <SEP> productrices <SEP> de <SEP> ss-lac
<SEP> camases <SEP> mg/kg
<tb> Produits <SEP> Staphylococ- <SEP> Excherichia <SEP> Klebsiella <SEP> Excherichla <SEP> Excherichia <SEP> Klebsiella <SEP> Excherichia <SEP> Klebsiella
<tb> <SEP> cus <SEP> aurèus <SEP> coli <SEP> pneumomouise <SEP> coli <SEP> coli <SEP> pneumouiae <SEP> coli <SEP> pneumoniae
<tb> <SEP> Smith <SEP> A <SEP> 223 <SEP> IP <SEP> E <SEP> 55 <SEP> R <SEP> 69/2-TRM <SEP> SOL <SEP> RL <SEP> 90 <SEP> RO <SEP> 30 <SEP> SOL <SEP> RL <SEP> 90 <SEP> RO <SEP> 30
<tb> CM <SEP> 40289 <SEP> 8 <SEP> 0,5 <SEP> 1 <SEP> 0,5 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0,79 <SEP> 0,51
<tb> CM <SEP> 40290 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 0,5 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> - <SEP>
CM <SEP> 40365 <SEP> 4 <SEP> 0,062 <SEP> 0,125 <SEP> #0,03 <SEP> 0,25 <SEP> 0.25 <SEP> 0,06 <SEP> 0,09
<tb> <SEP> MIC <SEP> (g / ml) <SEP> DE50 <SEP> in <SEP><SEP> Sepsis
<tb><SEP> Strains <SEP> no <SEP> productricas <SEP><SEP> producing strains <SEP> of <SEP><SEP> strains <SEP> with <SEP> strains
<tb><SEP> of <SEP> ss-lactamases <SEP> of <SEP> ss-lactamases <SEP> producing <SEP> of <SEP> ss-lac
<SEP> camases <SEP> mg / kg
<tb> Products <SEP> Staphylococci <SEP> Excherichia <SEP> Klebsiella <SEP> Excherichla <SEP> Excherichia <SEP> Klebsiella <SEP> Excherichia <SEP> Klebsiella
<tb><SEP> cus <SEP> aureus <SEP> coli <SEP> pneumonia <SEP> coli <SEP> coli <SEP> pneumonia <SEP> coli <SEP> pneumoniae
<tb><SEP> Smith <SEP> A <SEP> 223 <SEP> IP <SEP> E <SEP> 55 <SEP> R <SEP> 69/2-TRM <SEP> SOL <SEP> RL <SEP><SEP> RO <SEP> 30 <SE> SOL <SEP> RL <SEP> 90 <SE> RO <SEP> 30
<tb> CM <SEP> 40289 <SEP> 8 <SEP> 0.5 <SEP> 1 <SEP> 0.5 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0.79 <SEP> 0.51
<tb> CM <SEP> 40290 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 0.5 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> - <SEP>
CM <SEP> 40365 <SEP> 4 <SEP> 0.062 <SEP> 0.125 <SEP># 0.03 <SEP> 0.25 <SEP> 0.25 <SEP> 0.06 <SEP> 0.09
<Tb>

Claims (7)

ou leurs formes tautomères, dans lesquels R3 designe un groupe alkyle inférieur, ou encore R2 designe un groupe pyridinium dventuelle- ment substitué.  or their tautomeric forms, wherein R 3 denotes a lower alkyl group, or R2 denotes a possibly substituted pyridinium group.
Figure img00170004
Figure img00170004
 R2 représente un groupe -S-Tr dans lequel Tr représente une triazine et particulièrement les radicaux R2 represents a group -S-Tr in which Tr represents a triazine and particularly radicals dans lequel Het représente un hétérocycle 5 chaînons et spécialement un radical furyle ou thiényle ; ou encore wherein Het represents a 5-membered heterocycle and especially a furyl or thienyl radical; or
Figure img00170003
Figure img00170003
 R2 designe un groupeR2 is a group R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle droit ou ramifie comprenant 1 a 4 atomes de carbone et eventuelle- ment substitué par un groupe carboxylique ;;  R 1 represents hydrogen or a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and optionally substituted by a carboxylic group; en position 4 est un radical acide ou un sel alcalin ou alcalino-terreux ou un sel d'amine, par exemple la triéthylamine ou les éthanolamines, ou un radical ester facilement hydrolysable ou métaboliquement labile et pharmaceutique ment acceptable in position 4 is an acidic radical or an alkaline or alkaline-earth salt or an amine salt, for example triethylamine or ethanolamines, or an easily hydrolysable or metabolically labile and pharmaceutically acceptable ester radical;
Figure img00170002
Figure img00170002
 le groupe the group dans laquelle in which
Figure img00170001
Figure img00170001
 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés des céphalosporines, caractérisés en ce qu'ils repondent b la formule 1. New derivatives of cephalosporins, characterized in that they respond b the formula 2. Nouveaux dérivés selon la revendication 1, carac- térisés en ce qu'ils sont sous forme syn ou sous forme anti ou en ce qu'ils se présentent comme un melange de composé de forme syn et de composé de forme anti,2. New derivatives according to claim 1, characterized in that they are in syn or anti form or in the form of a mixture of syn-form compound and anti-form compound. 3. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la revendication l, caractérisé en ce que3. Process for the preparation of the novel derivatives of claim 1, characterized in that - on utilise comme produit de départ un sulfoxyde de formule a sulphoxide of formula is used as starting material
Figure img00180001
Figure img00180001
 que l'on fait réagir avec un produit de formule R2H de façon a réaliser la substitution du Br par le radical R2 ; that is reacted with a product of formula R2H so as to carry out the substitution of Br with the radical R2; - on libère le groupe amino, contenu dans le produit II, par action du chlorure de thionyle the amino group contained in product II is released by the action of thionyl chloride - on acyle le produit obtenu l'aide d'un compos de formule :: the product obtained is acylated using a compound of formula
Figure img00180002
Figure img00180002
 dans lequel la fonction amine a été protégée, par exemple par un groupe trityle et le groupe carbonyle a été activé, par exemple par transformation en anhydride ; wherein the amine function has been protected, for example by a trityl group and the carbonyl group has been activated, for example by conversion to anhydride; - on elimine ledit groupe protecteur, par exemple trityle, et l'ester tertiobutyle du produit (II) par tout procédé connu, notamment par hydrolyse en milieu acide said protective group, for example trityl, and the tert-butyl ester of the product (II) are removed by any known method, in particular by hydrolysis in an acidic medium; - et eventuellement, on transforme l'acide obtenu en sel alcalin ou alcalino-terreux, en sel d'amine ou en ester.  and, optionally, the acid obtained is converted into an alkaline or alkaline-earth salt, an amine salt or an ester. 4. Procédé de préparation des nouveaux dérives de la revendication 1, caractérisé en ce que4. Process for the preparation of the new fins of claim 1, characterized in that - on utilise comme produit de depart un derive acide de formule (I) ne comportant pas la fonction sulfoxyde (S # O)  an acid derivative of formula (I) not containing the sulphoxide function (S # O) is used as starting material - et on fait agir sur ledit produit un peroxyde organique en opérant en solution et a température comprise entre environ 10 et environ 309C.  and an organic peroxide is made to act on said product by operating in solution and at a temperature of between approximately 10 and approximately 30 ° C. 5. Médicaments présentant notamment une action bactériostatique, à usage humain ou vétérinaire, caractérises en ce qu'ils comportent, comme principe actif, un produit selon l'une des revendications 1 et 2.5. Medicaments having in particular a bacteriostatic action, for human or veterinary use, characterized in that they comprise, as active ingredient, a product according to one of claims 1 and 2. 6. Médicaments selon la revendication 5, carmcté- risés en ce qu'ils sont conditionnés pour une utilisation par voie orale ou injectable ou locale.Medicaments according to claim 5, characterized in that they are packaged for oral or injectable or local use. 7. Médicaments selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnes pour une utilisation, par voie injec- table, à une dose journalière de 0,250 a 4 g. 7. Medicaments according to claim 6, characterized in that they are conditioned for use, injec- tionally, at a daily dose of 0.250 to 4 g.
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