CH629815A5

CH629815A5 - Oximes derived from 7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid, process of preparation and pharmaceutical compositions

Info

Publication number: CH629815A5
Application number: CH322878A
Authority: CH
Inventors: Rene Heymes; Andre Pierdet
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1977-03-25
Filing date: 1978-03-23
Publication date: 1982-05-14
Also published as: IT7848605A0; GB1572683A; AU3447278A; AT355723B; FR2384779B1; BE865299A; ZA781613B; NL7803165A; ATA213178A; SE7802834L; LU79313A1; DK129678A; IT1103477B; FR2384779A1; JPS53119888A; HU182738B; AU520450B2; DE2812570A1

Description

La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de formule: The subject of the present invention is the new derivatives of formula:

NH NH

OR GOLD

dans laquelle Rt représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome de chlore, un radical méthoxy, un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical r4-c-nh- in which Rt represents a hydrogen atom or a saturated or unsaturated alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, R represents a chlorine atom, a methoxy radical, an alkylthio radical having from 1 to 4 carbon atoms or a radical r4-c-nh-

II II

O O

dans lequel R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée et le groupement ORj est dans la position syn. in which R4 represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, A represents a hydrogen atom or an equivalent of an alkali, alkaline earth metal, magnesium, ammonium or of an amino organic base and the group ORj is in the syn position.

L'invention a notamment pour objet: The subject of the invention is in particular:

— les dérivés de formule I, isomère syn, dans laquelle R représente un atome de chlore ou un radical méthoxy et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, Rt ayant la signification indiquée ci-dessus, - the derivatives of formula I, syn isomer, in which R represents a chlorine atom or a methoxy radical and A represents a hydrogen atom or an equivalent of an alkali, alkaline earth metal, magnesium, ammonium or an amino organic base, Rt having the meaning indicated above,

— les dérivés de formule I, isomère syn, dans laquelle R représente un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical: - the derivatives of formula I, a syn isomer, in which R represents an alkylthio radical having from 1 to 4 carbon atoms or a radical:

r4-c-nh- r4-c-nh-

II II

O O

R4 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A et Rj ayant les significations indiquées ci-dessus. R4 representing an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, A and Rj having the meanings indicated above.

Parmi les significations de R1( on peut citer les radicaux mèthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, vinyle, propényle, butényle, éthynyle et propargyle. Among the meanings of R1 (mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl, tert.-butyl, vinyl, propenyl, butenyl, ethynyl and propargyl radicals.

Comme groupes alkylthio R3, on peut citer les radicaux méthyl-thio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert.-butylthio, acétamido, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino. As alkylthio R3 groups, mention may be made of methyl-thio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert.-butylthio, acetamido, propionylamino, butyrylamino and isobutyrylamino radicals.

Comme significations de R4, on peut citer les radicaux mêthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle ou tert.-butyle. As meanings of R4, mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl or tert.-butyl radicals.

Parmi les significations de A, on peut citer notamment un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. Parmi les bases organiques qui peuvent être représentées par A, on peut citer la triméthylamine, la triéthyl-amine, la diéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-di-méthyléthanolamine ou le tris(hydroxyméthyl)aminométhane. Parmi les valeurs de A, on peut également citer l'arginine ou la lysine. Among the meanings of A, there may be mentioned in particular an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium. Among the organic bases which may be represented by A, mention may be made of trimethylamine, triethylamine, diethylamine, methylamine, propylamine, N, N-di-methylethanolamine or tris (hydroxymethyl) aminomethane. Among the values of A, mention may also be made of arginine or lysine.

Parmi les composés de formule I, on peut citer en particulier ceux dans lesquels R! représente un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un radical méthylthio ou un radical acétamido et A représente un atome d'hydrogène ou un atome de sodium. Among the compounds of formula I, mention may be made in particular of those in which R! represents a saturated or unsaturated alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, R represents a methylthio radical or an acetamido radical and A represents a hydrogen atom or a sodium atom.

Parmi les produits de formule I, on peut citer notamment: Among the products of formula I, there may be mentioned in particular:

— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-méthoxyiminoacétamido]-3-méthoxycéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac ou les bases organiques aminées, - 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoacetamido] -3-methoxyceph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer, and its salts with alkali and alkaline earth metals, magnesium, ammonia or organic amino bases,

— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-méthoxyiminoacétamido]-3-chlorocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac ou les bases organiques aminées, - 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoacetamido] -3-chloroceph-3-th 4-carboxylic acid, syn-isomer, and its salts with alkali and alkaline earth metals, magnesium, ammonia or organic amino bases,

— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino)acét-amido]3-acétamidocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac ou les bases organiques aminées. - 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (methoxyimino) acetamido] 3-acetamidceph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer, and its salts with alkali metals, alkaline - earthy, magnesium, ammonia or organic amino bases.

Il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister, It is understood that the products of formula I previously cited may exist,

— soit sous la forme indiquée par ladite formule I; - either in the form indicated by said formula I;

— soit sous la forme de produits de formule Iz: - either in the form of products of formula Iz:

h I h I

• N • NOT

.NH .NH

OR GOLD

dans laquelle R, R! et A ont la signification précitée. in which R, R! and A have the above meaning.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule i telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule: The subject of the invention is also a process for preparing the products of formula i as defined above, characterized in that a product of formula is treated:

H H

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

629815 629815

4 4

dans laquelle R est défini comme ci-dessus et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un acide de formule: in which R is defined as above and A ′ represents a hydrogen atom or an ester group which can be easily eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, with an acid of formula:

NH-R; NH-R;

co-h n co-h n

isomère syn, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement chloracétyle, R'i représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, un groupement chloracétyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R'i représente un groupement chloracétyle, R2 représente également un groupement chloracétyle, pour obtenir un produit de formule: syn isomer, or a functional derivative of this acid, formula III in which R2 represents a group easily removable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or a chloracetyl group, R'i represents a group easily removable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, a chloracetyl group or a saturated or unsaturated alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, it being understood that, when R'i represents a chloracetyl group, R2 also represents a chloracetyl group, to obtain a product of formula:

NH-R NH-R

(IV) (IV)

'OR1 'OR1

isomère syn, dans laquelle R, R',, R2 et A' ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule IV que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis dans le groupe formé par les agents d'hydrolyse acide, les agents d'hydrogénolyse et la thio-urée, selon les valeurs de R'j, R2 et A', pour obtenir un produit de formule: syn isomer, in which R, R ',, R2 and A' have the meaning indicated above, product of formula IV which is treated with one or more agents chosen from the group formed by acid hydrolysis agents, hydrogenolysis agents and thiourea, according to the values of R'j, R2 and A ', to obtain a product of formula:

NH NH

"OR. "GOLD.

isomère syn, dans laquelle R et Rj ont la signification précédente, correspondant à un produit de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, produit de formule la que l'on salifie, le cas échéant, selon les méthodes usuelles, pour obtenir les produits de formule I dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée. syn isomer, in which R and Rj have the preceding meaning, corresponding to a product of formula I in which A represents a hydrogen atom, product of formula la which is salified, where appropriate, according to the usual methods, to obtain the products of formula I in which A represents an equivalent of alkali metal, alkaline earth metal, magnesium, ammonium or an amino organic base.

Par les""expressions: «un groupement ester éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse» et «un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse» qui figurent aux définitions de A' et R2, respectivement, dans les revendications de procédé, on entend un ester, respectivement un groupement, facilement éliminable par les méthodes indiquées, c'est-à-dire qui soit éliminé par les méthodes connues de l'homme du métier sans que le reste de la molécule subisse aucune altération. By the "" expressions: "an ester group which can be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis" and "a group which can be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis" which appear in the definitions of A 'and R2, respectively, in the process claims, is meant an ester, respectively a group, easily removable by the methods indicated, that is to say which is eliminated by methods known to those skilled in the art without the rest of the molecule undergoing any alteration.

L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que, dans les produits de formule II, R représente un atome de chlore ou un radical méthoxy. The invention particularly relates to a process as defined above, characterized in that, in the products of formula II, R represents a chlorine atom or a methoxy radical.

Parmi les groupements facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peuvent représenter R'! et R2, on peut citer les groupements tert.-butoxycarbonyle, trityle, benzyle, benz-hydryle, trichloroéthyle, carbobenzyloxy, formyle, trichloroéthoxy-carbonyle ou 2-tétrahydropyrannyle. Among the groups that can easily be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis that R 'can represent! and R2, mention may be made of tert.-butoxycarbonyl, trityl, benzyl, benz-hydryl, trichloroethyl, carbobenzyloxy, formyl, trichloroethoxy-carbonyl or 2-tetrahydropyrannyl groups.

Parmi les groupements ester facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter A', on peut citer les radicaux benzhydryle, tert.-butyle, benzyle, paraméthoxybenzyle et trichloroéthyle. Among the ester groups which can be easily removed by acid hydrolysis or by hydrogenolysis which A 'can represent, there may be mentioned the benzhydryl, tert.-butyl, benzyl, paramethoxybenzyl and trichloroethyl radicals.

Dans un mode préféré d'exécution du procédé, on traite le produit de formule II par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule III, tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide. On peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcar-bodiimide ou d'un autre dicycloalcoyle carbodiimide. On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide activé formé, par exemple, avec l'hydroxysuccinimide, le paranitrophénol ou le 2-4-dinitrophénol. Dans le cas où la réaction du produit de formule II s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale III ou avec un anhydride formé avec un chloroformiate d'isobutyle, .on procède, de préférence, en présence d'un agent basique. In a preferred embodiment of the process, the product of formula II is treated with a functional derivative of the acid of formula III, such as the anhydride or the acid chloride, the anhydride possibly being formed in situ by action of isobutyl chloroformate or dicyclohexylcarbodiimide on the acid. It is also possible to use other halides or other anhydrides formed in situ by the action of other alkyl chloroformates, of a dialkoylcar-bodiimide or of another dicycloalkyl carbodiimide. Other acid derivatives can also be used, such as the acid azide, the acid amide or an activated acid ester formed, for example, with hydroxysuccinimide, paranitrophenol or 2- 4-dinitrophenol. In the case where the reaction of the product of formula II is carried out with an acid halide of the general formula III or with an anhydride formed with isobutyl chloroformate, it is preferably carried out in the presence of an agent basic.

Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la N-méthylmorpholine, la pyridine ou une trialcoylamine, telle que la tri-éthylamine ou tri-N-butylamine. As the basic agent, one can choose, for example, an alkali metal carbonate or a tertiary organic base, such as N-methylmorpholine, pyridine or a trialkylamine, such as tri-ethylamine or tri-N-butylamine.

La transformation des produits de formule IV en produits de formule la a pour but de remplacer le substituant R2 par un atome d'hydrogène. Lorsque R'j représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, et/ou lorsque A' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, la transformation des produits de formule IV en produits de formule la a également pour objet de remplacer R'j et A' par des atomes d'hydrogène. The purpose of transforming the products of formula IV into products of formula la is to replace the substituent R2 with a hydrogen atom. When R'j represents a group easily removable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or a chloroacetyl radical, and / or when A 'represents a group easily removable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, the transformation of the products of formula IV into products of formula the also aims to replace R'j and A 'with hydrogen atoms.

Pour ce faire, on traite le produit de formule IV par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide lorsque R't et R2 représentent un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et que A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide. To do this, the product of formula IV is treated with one or more acid hydrolysis agents when R't and R2 represent a group which can be easily removed by acid hydrolysis and when A 'represents a hydrogen atom or a group which can easily be removed by acid hydrolysis.

On traite le produit de formule IV par un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse lorsque R'! et R2 représentent un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse et que A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse. The product of formula IV is treated with one or more hydrogenolysis agents when R '! and R2 represent a group easily removable by hydrogenolysis and that A 'represents a hydrogen atom or a group easily removable by hydrogenolysis.

On traite le produit de formule IV par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide et par un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse, lorsque l'un au moins des substituants R'j, R2 ou A' représente un s The product of formula IV is treated with one or more acid hydrolysis agents and with one or more hydrogenolysis agents, when at least one of the substituents R'j, R2 or A 'represents a s

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

.40 .40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et l'un au moins de ces substituants représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse. group easily removable by acid hydrolysis and at least one of these substituents represents a group easily removable by hydrogenolysis.

On traite le produit de formule IV par la thio-urée lorsque R2 représente un groupement chloroacétyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone; on traite de plus le produit IV précité par un agent d'hydrolyse acide ou d'hydrogénolyse lorsque A' ne représente pas un atome d'hydrogène. The product of formula IV is treated with thiourea when R2 represents a chloroacetyl group or a saturated or unsaturated alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms; the abovementioned product IV is further treated with an acid hydrolysis or hydrogenolysis agent when A 'does not represent a hydrogen atom.

Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet éventuellement les produits de formule IV, on peut citer l'acide formique, l'acide trifluoroacètique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse. On peut également utiliser le système zinc/acide acétique. As acid hydrolysis agent to which the products of formula IV are optionally subjected, mention may be made of formic acid, trifluoroacetic acid or acetic acid. These acids can be used anhydrous or in aqueous solution. You can also use the zinc / acetic acid system.

On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacètique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupements tert.-butoxycarbonyle ou trityle que peuvent représenter les radicaux R', et R2 ou les groupements benzhydryle, tert.-butyle ou paraméthoxybenzyle que peut représenter A'. An acid hydrolysis agent, such as anhydrous trifluoroacetic acid or aqueous formic or acetic acids, is preferably used to remove the tert.-butoxycarbonyl or trityl groups which the radicals R ′, and R2 or the benzhydryl, tert.-butyl or paramethoxybenzyl groups which A 'can represent.

On utilise, de préférence, le système zinc/acide acétique pour éliminer le groupement trichloroéthyle que peuvent représenter R',, R2 et A'. Preferably, the zinc / acetic acid system is used to eliminate the trichloroethyl group which R ', R2 and A' can represent.

On utilise, de préférence, un agent d'hydrogénolyse, tel que l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour éliminer les groupements benzhydryle et carbobenzyloxy que peuvent représenter R', et R'2 et benzyle que peuvent représenter R't, R2 et A'. Preferably, a hydrogenolysis agent, such as hydrogen in the presence of a catalyst, is used to remove the benzhydryl and carbobenzyloxy groups which R 'can represent, and R'2 and benzyl which can represent R't, R2 and A '.

La réaction de la thio-urée sur le produit de formule IV dans laquelle R2 représente un radical chloroacétyle et R'x représente un radical chloroacétyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, est réalisée, de préférence, en milieu neutre ou acide. Ce type de réaction est décrit par Masaki [«Jacs», 90,4508(1968)]. The reaction of thiourea on the product of formula IV in which R2 represents a chloroacetyl radical and R'x represents a chloroacetyl radical or a saturated or unsaturated alkyl radical, having 1 to 4 carbon atoms, is preferably carried out , in neutral or acidic medium. This type of reaction is described by Masaki ["Jacs", 90,4508 (1968)].

Les produits de formule Ia peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que, par exemple, l'hydr-oxyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium, ou d'un sel d'un acide carboxylique aliphatique substitué ou non substitué, tel que l'acide diéthylacétique, l'acide diméthylacétique, l'acide éthylhexanoïque ou, plus spécialement, l'acide acétique. The products of formula Ia can be salified according to the usual methods. Salification can, for example, be obtained by action on these acids of a mineral base, such as, for example, sodium or potassium hydroxide or sodium bicarbonate, or of a salt of a substituted or unsubstituted aliphatic carboxylic acid, such as diethylacetic acid, dimethylacetic acid, ethylhexanoic acid or, more especially, acetic acid.

Les sels préférés des acides précédemment cités sont les sels de sodium. La salification peut également être obtenue par action de l'ammoniac ou d'une base organique comme la triméthylamine, la triéthylamine, la diéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine ou le tris(hydroxyméthyl)amino-méthane. La salification peut également être obtenue par action de l'arginine ou de la lysine. Pour la préparation des sels, les solvates des acides libres peuvent également être utilisés comme produits de départ à la place des acides libres. Cette salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. The preferred salts of the acids mentioned above are the sodium salts. Salification can also be obtained by the action of ammonia or an organic base such as trimethylamine, triethylamine, diethylamine, methylamine, propylamine, N, N-dimethylethanolamine or tris (hydroxymethyl) amino-methane. Salification can also be obtained by the action of arginine or lysine. For the preparation of the salts, the solvates of the free acids can also be used as starting materials in place of the free acids. This salification is preferably carried out in a solvent or a mixture of solvents, such as water, ethyl ether, methanol, ethanol or acetone.

Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés, de préférence, en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence avec l'acétate de sodium. Dans la préparation d'un sel de sodium, la réaction est réalisée dans un solvant organique approprié, tel que, par exemple, le méthanol, solvant qui peut contenir de petites quantités d'eau. The salts are obtained in amorphous or crystallized form according to the reaction conditions employed. The crystallized salts are preferably prepared by reacting the free acids with one of the salts of the aliphatic carboxylic acids mentioned above, preferably with sodium acetate. In the preparation of a sodium salt, the reaction is carried out in a suitable organic solvent, such as, for example, methanol, a solvent which may contain small amounts of water.

On connaissait déjà («J. Amer. Chem. Soc.», 96 (1974), 4986-4987) des dérivés de l'acide 7-aminocéph-3-ème 4-carboxylique substitués en position 3 par un atome de chlore ou de brome ou par un groupe hydroxy, méthoxy ou acétoxyméthyle et substitués sur le groupe amino par un radical thiophène-2 acétyle. Already known ("J. Amer. Chem. Soc.", 96 (1974), 4986-4987) derivatives of 7-aminceph-3-th-4-carboxylic acid substituted in position 3 by a chlorine atom or bromine or by a hydroxy, methoxy or acetoxymethyl group and substituted on the amino group by a 2-thiophene-acetyl radical.

On connaissait aussi (brevets français Nos 2123544 et 2137899, Glaxo) certaines oximes de l'acide 7-acétamidocéphalosporanique ou de ses dérivés en position 3. Ainsi, le second brevet mentionné décrit notamment l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-furyl) 2-méthoxy- We also knew (French patents Nos 2123544 and 2137899, Glaxo) certain oximes of 7-acetamidocephalosporanic acid or its derivatives in position 3. Thus, the second patent mentioned describes in particular 3-carbamoyloxymethyl acid 7- [2- ( 2-furyl) 2-methoxy-

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iminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, dont le sel de sodium est commercialisé sous le nom de Céfuroxime. iminoacetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid, the sodium salt of which is marketed under the name of Cefuroxime.

Les produits, de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries Gram + telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillinorésistants et, d'autre part, sur les bactéries Gram —, notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus. The products of general formula I have very good antibiotic activity, on the one hand on Gram + bacteria such as staphylococci, streptococci and in particular on penicillin-resistant staphylococci and, on the other hand, on Gram bacteria -, in particular on coliform bacteria, Klebsiella, Salmonella and Proteus.

Ces propriétés rendent aptes lesdits produits pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médicaments, notamment comme médicaments antibiotiques, dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou postgrippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires. These properties make the said pharmaceutically acceptable products suitable for use as medicaments, in particular as antibiotic medicaments, in the treatment of affections with sensitive germs and in particular in that of staphylococcal diseases, such as staphylococcal septicemia, malignant staphylococcal disease of the face or skin, pyoderma, septic or suppurative wounds, carbuncles, phlegmons, erysipelas, acute primary or post-influenza staphylococcias, bronchopneumonia, pulmonary suppurations.

Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries Gram —. These products can also be used as drugs in the treatment of colibacillosis and associated infections, in Proteus, Klebsiella and Salmonella infections and in other conditions caused by Gram - bacteria.

Parmi ces médicaments, on retient notamment les produits de formule I dont les noms suivent: Among these drugs, there are in particular the products of formula I whose names follow:

— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyiminoacétamido]-3-méthoxycéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, - 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoacetamido] -3-methoxyceph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer,

— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyiminoacétamido]-3-chlorocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, - 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoacetamido] -3-chlorceph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer,

— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyiminoacétamido]-3-acétamidocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, - 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoacetamido] -3-acetamidceph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer,

ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac et les bases organiques aminées. as well as their pharmaceutically acceptable salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium, ammonia and organic amino bases.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, un au moins des produits de formule I définis ci-dessus. The invention extends to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the products of formula I defined above.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. These compositions can be administered by buccal, rectal, parenteral, intramuscular route or by local route in topical application on the skin and the mucous membranes.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. They can be solid or liquid and come in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, tablets, simple or coated, capsules, granules, suppositories, injections, ointments, creams, gels; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g/d, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 2,4 ou 6 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire ou intraveineuse. The dose administered is variable depending on the condition treated, the subject in question, the route of administration and the product considered. It can be, for example, between 0.250 g and 4 g / d, orally in humans with the product described in example 2.4 or 6 or even between 0.500 g and 1 g, three times per daily, intramuscularly or intravenously.

Les produits de formule: Formula products:

nh-ft nh-ft

(IV) (IV)

NH NH

—OR* . -GOLD* .

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

629815 629815

6 6

isomère syn, dans laquelle R2, R'j, R et A' sont définis comme ci-dessus, qui sont obtenus dans le procédé comme composés intermédiaires, sont nouveaux. syn isomer, in which R2, R'j, R and A 'are defined as above, which are obtained in the process as intermediate compounds, are new.

Les produits de formule III utilisés au départ du procédé sont décrits dans le brevet belge N° 850662. The products of formula III used at the start of the process are described in Belgian patent N ° 850662.

Les produits de formule II dans lesquels R représente un radical alkylthio sont préparés selon le procédé décrit dans le brevet français N° 2282895. The products of formula II in which R represents an alkylthio radical are prepared according to the process described in French patent No. 2282895.

Les produits de formule II dans lesquels R représente un radical The products of formula II in which R represents a radical

R4-C-NH- R4-C-NH-

II II

O O

sont préparés par le procédé décrit dans la demande allemande N" 2553912. are prepared by the process described in German application No. 2553912.

Ces produits dans lesquels R représente un radical These products in which R represents a radical

R4-C-NH- R4-C-NH-

II II

O O

peuvent également être préparés par acylation d'un produit de formule B: can also be prepared by acylation of a product of formula B:

(-c h) (-c h)

\ \

-HN' -HN '

(b) (b)

O' Where

'nh, 'nh,

C02R'b dans laquelle Rb représente un groupement protecteur des aminés et R'b représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, par réaction d'acylation suivie d'une déprotection des groupements amine et carboxylique. Un exemple d'une telle préparation figure dans la partie expérimentale. C02R'b in which Rb represents an amine protecting group and R'b represents a hydrogen atom or an easily removable ester group, by acylation reaction followed by deprotection of the amine and carboxylic groups. An example of such a preparation is given in the experimental part.

Les produits B sont décrits dans le brevet français N° 2301260. Products B are described in French patent N ° 2301260.

Les exemples suivants illustrent l'invention. The following examples illustrate the invention.

Exemple 1: Example 1:

Stade A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol4-yl) 2-méthoxyiminoacét-amido]3-mêthoxycêph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle, isomère syn Stage A: 7- [2- (2-Tritylaminothiazol4-yl) 2-methoxyiminoacet-amido] 3-methoxyceph-3-th diphenylmethyl 4-carboxylate, syn isomer

On mélange 1,02 g de sel de sodium dé l'acide 2-(2-tritylamino-thiazol 4-yl) 2-méthoxyiminoacétique, isomère syn, décrit dans le brevet belge N° 850662 dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 5 cm 3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite 5 min, décante, lave à l'eau, sèche, filtre et amène à sec sous vide. On obtient 0,980 g d'acide libre. 1.02 g of sodium salt of 2- (2-tritylamino-thiazol 4-yl) 2-methoxyiminoacetic acid, syn isomer, described in Belgian patent N ° 850662 is mixed in 10 cm3 of methylene chloride and 5 cm 3 of 2N hydrochloric acid. Agitation is carried out for 5 min, decanting, washing with water, drying, filtering and bringing to dryness under vacuum. 0.980 g of free acid is obtained.

Ce 0,980 g d'acide est dissous dans 20 cm3 de chlorure de méthylène sec; on ajoute à température ambiante 0,232 g de dicyclo-hexylcarbodiimide. On agite 1 h, essore le précipité de dicyclo-hexylurée, soit 0,175 g. On refroidit le filtrat à — 10°C et ajoute une solution à —10° C de 0,396 g de 7-amino 3-méthoxycéph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse revenir à température ambiante, décante, lave à l'acide chlorhydrique normal, à l'eau, sèche, filtre et amène sous vide. On obtient 1,2 g de produit sous forme de résine. Ce produit est purifié par Chromatographie sur silice en éluant par un mélange benzène/acétate d'éthyle (6/4). On obtient 0,220 g de produit attendu (Rf = 0,3). This 0.980 g of acid is dissolved in 20 cm3 of dry methylene chloride; 0.232 g of dicyclohexylcarbodiimide is added at room temperature. The mixture is stirred for 1 h, the precipitate of dicyclohexylurea, i.e. 0.175 g, is filtered off. The filtrate is cooled to -10 ° C and a solution at -10 ° C of 0.396 g of diphenylmethyl 7-amino 3-methoxyceph-3-th 4-carboxylate in 5 cm3 of methylene chloride is added. The mixture is left to return to ambient temperature, decanted, washed with normal hydrochloric acid, with water, dried, filtered and brought to vacuum. 1.2 g of product are obtained in the form of a resin. This product is purified by chromatography on silica eluting with a benzene / ethyl acetate mixture (6/4). 0.220 g of expected product is obtained (Rf = 0.3).

Spectre ultraviolet dans l'éthanol + HCl aqueux N/10. Ultraviolet spectrum in ethanol + aqueous HCl N / 10.

— max. 275 nm Ej = 233 s =19130 - max. 275 nm Ej = 233 s = 19130

— inflexion 290 nm E} = 202 - inflection 290 nm E} = 202

RMN(CDCI3, 60 MHz) ppm = 3,69 (-O-CH3), 4,06 (=N—OCH3), 6,8 (proton du thiazole), 6,9 NMR (CDCI3, 60 MHz) ppm = 3.69 (-O-CH3), 4.06 (= N — OCH3), 6.8 (thiazole proton), 6.9

Stade B: Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-mëthoxyiminoacêt-amido]3-mêthoxycéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Stage B: 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoacet-amido] 3-methoxyceph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer

On mélange sous azote à 0°C 0,415 g de 7-[2-(tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyiminoacétamido]3-méthoxycéph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle préparé au stade A, 2 cm3 d'anisole puis 20 cm3 d'acide trifluoroacètique. On agite 15 min à 0°C, puis verse dans 50 cm3 d'eau. On lave au chlorure de méthylène, puis amène à sec la phase aqueuse. On reprend plusieurs fois par quelques centimètres cubes d'acétate d'éthyle puis concentre à sec sous vide. On obtient 0,267 g de trifluoroacêtate du produit attendu. Ce trifluoroacétate est dissous dans 10 volumes d'acétone à 20% d'eau. On ajoute 0,04 cm3 de pyridine. On amène à sec, reprend le résidu par 1 cm3 d'acétone et précipite par addition d'éther éthylique. On essore, lave à l'acétate d'éthyle puis à l'éther. On obtient un premier jet de 0,126 g, puis un second jet de 0,025 g. Le produit est purifié comme suit: on réunit les 25 2 jets, ajoute 1,5 cm3 d'acétate d'éthyle, laisse 30 min sous agitation. On essore, lave à l'éther, sèche une nuit sous vide. On obtient 0,123 g de produit purifié. F = 170°C. 0.415 g of 7- [2- (tritylaminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoacetamido] 3-methoxyceph-3-th 4-diphenylmethyl 4-carboxylate prepared in Stage A is mixed under nitrogen at 0 ° C. then 2 cm3 of anisole and then 20 cm3 of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred for 15 min at 0 ° C., then poured into 50 cm3 of water. Washing is carried out with methylene chloride, then the aqueous phase is brought to dryness. It is taken up several times with a few cubic centimeters of ethyl acetate and then concentrated to dryness under vacuum. 0.267 g of trifluoroacetate of the expected product is obtained. This trifluoroacetate is dissolved in 10 volumes of acetone at 20% water. 0.04 cm3 of pyridine is added. The mixture is brought to dryness, the residue is taken up in 1 cm 3 of acetone and precipitated by addition of ethyl ether. It is filtered, washed with ethyl acetate and then with ether. A first jet of 0.126 g is obtained, then a second jet of 0.025 g. The product is purified as follows: the 2 jets are combined, 1.5 cm 3 of ethyl acetate are added, the mixture is left stirring for 30 min. It is filtered, washed with ether, dried overnight under vacuum. 0.123 g of purified product is obtained. Mp 170 ° C.

RMN (DMSO, 60 MHz) ppm: 3,85 (N-OMé), 3,76 (OMé), 6,86 (proton du thiazole), 7,16 (NH2). NMR (DMSO, 60 MHz) ppm: 3.85 (N-OMé), 3.76 (OMé), 6.86 (thiazole proton), 7.16 (NH2).

30 Exemple 2: 30 Example 2:

Stade A: Acide 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-mèthoxyimino-acétamido]3-chlorocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Stage A: 7- [2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-methoxyimino-acetamido acid] 3-chloroceph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer

On met en suspension 1,548 g de sel de sodium de l'acide 35 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétique, isomère syn, dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite, décante, lave à l'eau, distille à sec. On obtient 1,477 g d'acide attendu. 1.548 g of sodium salt of 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-methoxyimino acetic acid, syn isomer, are suspended in 50 cm3 of methylene chloride. 6 cm 3 of 2N hydrochloric acid are added, stirred, decanted, washed with water, distilled dry. 1.477 g of expected acid are obtained.

L'acide obtenu ci-dessus est mis en solution sous argon dans 40 25 cm 3 de chlorure de méthylène anhydre. The acid obtained above is dissolved in argon in 40 25 cm 3 of anhydrous methylene chloride.

On ajoute en une fois 0,376 g de dicyclohexylcarbodiimide, agite à 20°C sous argon pendant 1 h, on filtre sous argon la dicyclo-hexylurée formée. On refroidit la solution chlorométhylênique d'anhydride à — 10°C. 0.376 g of dicyclohexylcarbodiimide is added at once, stirred at 20 ° C. under argon for 1 h, the dicyclohexylurea formed is filtered under argon. The chloromethyl anhydride solution is cooled to -10 ° C.

45 D'autre part, on met en suspension 0,390 g d'acide 7-amino-3-chlorocéph-3-ème 4-carboxylique dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 0,46 cm3 de triéthylamine. On rajoute 10 cm3 de chlorure de méthylène. Cette solution est refroidie et versée dans la solution d'anhydride précédente à — 10°C. On agite et ajoute 50 5 cm3 de diméthylsulfoxyde anhydre, de manière à obtenir la dissolution totale du mélange réactionnel. On agite 10 min à — 10°C puis laisse remonter la température à 20°C. On agite 2 h à 20°C. On lave la solution organique par deux fois 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis 3 fois à l'eau distillée. La phase chloro-55 méthylénique est distillée à sec à une température inférieure à 30°C. 45 On the other hand, 0.390 g of 7-amino-3-chloroceph-3-th-4-carboxylic acid is suspended in 5 cm3 of methylene chloride. 0.46 cm3 of triethylamine is added. 10 cm 3 of methylene chloride are added. This solution is cooled and poured into the previous anhydride solution at -10 ° C. Stirred and added 50 5 cm3 of anhydrous dimethylsulfoxide, so as to obtain the complete dissolution of the reaction mixture. The mixture is stirred for 10 min at -10 ° C. and then the temperature is allowed to rise to 20 ° C. The mixture is stirred for 2 h at 20 ° C. The organic solution is washed with twice 20 cm 3 of 2N hydrochloric acid, then 3 times with distilled water. The chloro-55 methylene phase is dry distilled at a temperature below 30 ° C.

On obtient 1,715 g de produit brut. En Chromatographie sur couche mince, le produit a un Rf de 0,4 (éluant acétone/eau 100/10). Le produit est purifié par 2 passages sur silice en éluant à l'acétone à 10% d'eau. 1.715 g of crude product are obtained. In thin layer chromatography, the product has an Rf of 0.4 (eluent acetone / water 100/10). The product is purified by 2 passages on silica, eluting with acetone at 10% water.

60 60

On recueille ainsi 0,485 g de produit attendu purifié. 0.485 g of purified expected product is thus collected.

Spectre ultraviolet: Ultraviolet spectrum:

(éthanol) (ethanol)

« Inflexion à 235 nm E} = 341 e = 17800 Inflexion à 259 nm E} = 270 Inflexion à 264 nm E} = 257 Inflexion à 300 nm E} = 85 e= 5600 "Inflection at 235 nm E} = 341 e = 17800 Inflection at 259 nm E} = 270 Inflection at 264 nm E} = 257 Inflection at 300 nm E} = 85 e = 5600

7 7

629815 629815

(éthanol + HCl N/10) Max. à 273 nm E| = 277 Inflexion à 290 nm E{ = 213 Inflexion à 300 nm E{ = 144 (ethanol + HCl N / 10) Max. at 273 nm E | = 277 Inflection at 290 nm E {= 213 Inflection at 300 nm E {= 144

1830 1830

Stade B: Acide 7-[2~(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyiminoacét-amidoJ3-ch!orocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Stage B: Acid 7- [2 ~ (2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoacet-amidoJ3-ch! Orceph-3-th 4-carboxylic, syn isomer

0,385 g d'acide préparé au stade A est empâté à 55°C avec 4 cm3 d'acide formique aqueux à 50% d'eau. On triture le produit. Le produit se délite au bout de 10 min environ, avec dissolution partielle et précipitation du triphénylcarbinol formé. On agite au total 20 min à 55°C. On ajoute 4 cm3 d'eau distillée, essore, lave à l'eau 3 fois et isole 0,135 g de triphénylcarbinol. 0.385 g of acid prepared in stage A is pasted at 55 ° C with 4 cm3 of aqueous formic acid at 50% water. We grind the product. The product disintegrates after approximately 10 min, with partial dissolution and precipitation of the triphenylcarbinol formed. The whole is stirred for 20 min at 55 ° C. 4 cm3 of distilled water are added, drained, washed with water 3 times and 0.135 g of triphenylcarbinol is isolated.

Le filtrat limpide est amené à sec sous vide à l'aide d'azéotropies successives par addition d'acétate d'éthyle. The clear filtrate is brought to dryness under vacuum using successive azeotropies by addition of ethyl acetate.

On obtient une poudre que l'on triture dans 25 cm3 d'éther éthylique. On essore, lave à l'éther et sèche à 20°C. On obtient 0,265 g de produit, Rf = 0,55 (acétone/acide acétique 100/10). A powder is obtained which is triturated in 25 cm 3 of ethyl ether. It is filtered, washed with ether and dried at 20 ° C. 0.265 g of product is obtained, Rf = 0.55 (acetone / acetic acid 100/10).

Spectre RMN (DMSO, 60 MHz) NMR spectrum (DMSO, 60 MHz)

(f) (f)

Stade B: Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(mêthoxyimino) acétamido]3-méthylthiocêph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Stage B: Acid 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (methoxyimino) acetamido] 3-methylthiocêph-3-th 4-carboxylic, syn isomer

On place 260 mg de produit obtenu au stade A ci-dessus dans 4 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On laisse 35 min sous agitation à 55-60°C. On essore le précipité formé, le lave à l'acide formique aqueux et le sèche. On obtient ainsi 60 mg de triphénylcarbinol. Le filtrat est amené à sec sous pression réduite. Le résidu est repris plusieurs fois par un peu d'éthanol. On distille à nouveau puis ajoute un peu d'éther. On essore le précipité, lave à l'éther puis sèche. On obtient 122 mg de produit attendu. 260 mg of product obtained in stage A above is placed in 4 cm 3 of 50% aqueous formic acid. The mixture is left stirring for 35 min at 55-60 ° C. The precipitate formed is drained, washed with aqueous formic acid and dried. 60 mg of triphenylcarbinol are thus obtained. The filtrate is brought to dryness under reduced pressure. The residue is taken up several times with a little ethanol. It is distilled again and then a little ether is added. The precipitate is filtered off, washed with ether and then dried. 122 mg of expected product are obtained.

Spectre ÄMAr(CD3)2SO ÄMAr spectrum (CD3) 2SO

jra2(d* jra2 (d *

o n we

(c) (vs)

-nh- -nh-

*OCH_ (b JO' * OCH_ (b OJ '

N\x^\SCH„(a) N \ x ^ \ SCH „(a)

co2h co2h

(a): deux doublets centrés à 3,42 et 3,9 ppm J = 18 Hz (a): two doublets centered at 3.42 and 3.9 ppm J = 18 Hz

(b): singulet à 3,84 ppm (b): singlet at 3.84 ppm

(c): doublet à 5,12 ppm (c): doublet at 5.12 ppm

(d): deux doublets à 5,58 et 5,72 ppm J = 4,5 et 5,5 Hz (d): two doublets at 5.58 and 5.72 ppm J = 4.5 and 5.5 Hz

(e): singulet à 6,72 ppm (e): singlet at 6.72 ppm

(f): singulet à 7,8 ppm (f): singlet at 7.8 ppm

(g): doublet à 9,6 ppm J = 7,5 Hz (g): doublet at 9.6 ppm J = 7.5 Hz

Exemple 3: Example 3:

Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2- (mêthoxyimino) acét-amido]3-méthylthiocêph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (methoxyimino) acetamido] 3-methylthiocêph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer

Stade A: Acide 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2'-(mëthoxy-imino) acétamido]3-mêthylthiocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Stage A: 7- [2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) 2 '- (methyloxy-imino) acetamido] 3-methylthiceph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer

On place 790 mg de sel de sodium de l'acide 2-[(2-tritylamino-thiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino)]acétique isomère syn dans un mélange de 8 cm3 de chlorure de méthylène et 4 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite 5 min, décante, lave à l'eau, sèche, filtre et amène à sec sous pression réduite. On obtient 755 mg d'acide que l'on dissout dans 3 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute, à température ambiante, 185 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite 1 h à température ambiante, essore le précipité de dicyclohexylurée formé (on en récupère 140 mg). On refroidit le filtrat à — 10°C et ajoute une solution également refroidie à — 10°C de 300 mg d'acide 7-amino 3-méthylthiocéph-3-ème 4-carboxylique sous forme de tri-fluoroacêtate dans 3 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,6 cm3 de triéthylamine. On laisse 1 h à — 10°C puis laisse revenir en 1 h à température ambiante. On lave à l'acide chlorhydrique 2N puis à l'eau, sèche, filtre et obtient 1,02 g de produit brut attendu. Le produit est purifié par Chromatographie sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle, d'éthanol et d'eau (70/20/10). On obtient 100 mg de produit pur. Ce produit est ajouté à un premier lot de 160 mg de produit pur obtenu dans des conditions identiques. 790 mg of sodium salt of 2 - [(2-tritylamino-thiazol-4-yl) 2- (methoxyimino)] acetic acid isomer syn is placed in a mixture of 8 cm3 of methylene chloride and 4 cm3 of 2N hydrochloric acid. Agitation is carried out for 5 min, decanting, washing with water, drying, filtering and bringing to dryness under reduced pressure. 755 mg of acid is obtained which is dissolved in 3 cm 3 of methylene chloride. 185 g of dicyclohexylcarbodiimide are added at room temperature. The mixture is stirred for 1 h at room temperature and the precipitate of dicyclohexylurea formed is filtered off (140 mg is recovered). The filtrate is cooled to -10 ° C and a solution, also cooled to -10 ° C, of 300 mg of 7-amino 3-methylthiceph-3-th 4-carboxylic acid in the form of trifluoroacetate in 3 cm3 of chloride is added. dry methylene and 0.6 cm3 of triethylamine. It is left for 1 h at -10 ° C. and then left to return in 1 h at room temperature. Washed with 2N hydrochloric acid and then with water, dried, filtered and 1.02 g of expected crude product is obtained. The product is purified by chromatography on silica eluting with a mixture of ethyl acetate, ethanol and water (70/20/10). 100 mg of pure product are obtained. This product is added to a first batch of 160 mg of pure product obtained under identical conditions.

(a): doublet 2 ppm J= 11 Hz (a): doublet 2 ppm J = 11 Hz

(b): singulet 3,83 ppm (b): singlet 3.83 ppm

(c): singulet 6,75 ppm (c): singlet 6.75 ppm

(d): singulet 7,16 ppm (d): singlet 7.16 ppm

(e): de 5 à 5,6 ppm (e): from 5 to 5.6 ppm

Exemple 4: Example 4:

Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(mêthoxyimino)acétamido]3-acêtamidocèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Acid 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (methoxyimino) acetamido] 3-acetamidocèph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer

Stade A: Acide 7[2-(2-tritylaminothiazol4-yl) 2-(mêthoxyimino )acétamido]3-acétamidocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn 40 On introduit 2,336 g d'acide 2-[(2-tritylaminothiazol-4-yl)-• (2-méthoxyimino)]acétique isomère syn dans 45 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute en une fois 0,65 g de dicyclohexylcarbodiimide et agite 1 h à 20° C. On filtre rapidement sous atmosphère inerte la dicyclohexylurée formée. La solution d'anhydride filtrée est 45 refroidie à — 15°C. On met en suspension 0,92 g d'acide 7-amino 3-acétamidocéph-3-ème 4-carboxylique sous forme de trifluoro-acétate dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 0,8 cm3 de triéthylamine. Après dissolution partielle, on refroidit à 0°C et verse dans la solution d'anhydride préparée précédemment. Après 5 min, 50 on ajoute 0,2 em3 de triéthylamine. On agite 30 min, ajoute 2 cm3 de diméthyl formamide. On observe alors une dissolution totale. La solution est agitée à 20° C pendant 1Vi h, puis lavée à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau. Après évaporation à sec sous pression réduite, on obtient 3,187 g de produit brut attendu. Le produit est 55 purifié par deux passages sur silice en éluant à l'acétone à 10% d'eau. On recueille 0,789 g de produit purifié. Stage A: Acid 7 [2- (2-tritylaminothiazol4-yl) 2- (methoxyimino) acetamido] 3-acetamidceph-3-th 4-carboxylic acid, syn 40 isomer 2,336 g of acid 2 - [(2-tritylaminothiazol -4-yl) - • (2-methoxyimino)] acetic syn isomer in 45 cm3 of dry methylene chloride. 0.65 g of dicyclohexylcarbodiimide is added all at once and the mixture is stirred for 1 hour at 20 ° C. The dicyclohexylurea formed is quickly filtered under an inert atmosphere. The filtered anhydride solution is cooled to -15 ° C. 0.92 g of 7-amino 3-acetamidceph-3-th-4-carboxylic acid is suspended in the form of trifluoroacetate in 10 cm 3 of methylene chloride. 0.8 cm3 of triethylamine are added. After partial dissolution, it is cooled to 0 ° C. and poured into the anhydride solution prepared above. After 5 min, 50 0.2 ml of triethylamine is added. Stirred 30 min, add 2 cm3 of dimethyl formamide. A total dissolution is then observed. The solution is stirred at 20 ° C. for 1 hour, then washed with dilute hydrochloric acid and with water. After evaporation to dryness under reduced pressure, 3.187 g of expected crude product is obtained. The product is purified by two passages on silica, eluting with acetone at 10% water. 0.789 g of purified product are collected.

RMN (CDCI3) 6,7 ppm, proton du thiazole; 7,26 ppm, proton du groupement trityle. NMR (CDCI3) 6.7 ppm, thiazole proton; 7.26 ppm, proton of the trityl group.

60 60

Stade B: Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(méthoxy- Stage B: Acid 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (methoxy-

imino)acétamido]3-acétamidocêph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn imino) acetamido] 3-acetamidocêph-3-th 4-carboxylic, syn isomer

0,68 g de produit obtenu au stade A est mis en solution sous 65 argon dans 8 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On chauffe à 55°C environ à l'aide d'un bain et triture le produit formé. On obtient un précipité blanc de triphénylcarbinol. On agite au total 20 min, ajoute 8 cm3 d'eau distillée et essore le triphénylcarbinol (on 0.68 g of product obtained in stage A is dissolved in 65 argon in 8 cm3 of 50% aqueous formic acid. The product is heated to approximately 55 ° C. using a bath and triturated. A white precipitate of triphenylcarbinol is obtained. Agitation is carried out for a total of 20 min, 8 cm 3 of distilled water are added and the triphenylcarbinol is drained (

629815 629815

en obtient 0,26 g). La solution formique est amenée à sec. L'acide formique est éliminée par azéotropie, après addition d'un mélange éthanol/acétate d'éthyle. On obtient 0,44 g de produit brut attendu. Le produit est empâté à 20° C dans 5 cm3 d'éther éthylique. Après essorage et lavage à l'éther, on recueille 0,425 g de produit. obtained 0.26 g). The formic solution is brought to dryness. The formic acid is removed by azeotropy, after addition of an ethanol / ethyl acetate mixture. 0.44 g of expected crude product is obtained. The product is pasted at 20 ° C. in 5 cm 3 of ethyl ether. After wringing and washing with ether, 0.425 g of product is collected.

NH, NH,

Analyse pour ClsH16Ns06S2, HC02H: Calculé: C 39,50 H 3,72 N 17,27% Trouvé: C 39,48 H 3,71 N 16,90% Spectre RMN (CD3)2 SO Analysis for ClsH16Ns06S2, HC02H: Calculated: C 39.50 H 3.72 N 17.27% Found: C 39.48 H 3.71 N 16.90% NMR spectrum (CD3) 2 SO

NH-Ç-CH3(a) NH-Ç-CH3 (a)

(a): singulet à 2 ppm (a): singlet at 2 ppm

(b): singulet à 3,83 ppm (b): singlet at 3.83 ppm

(c): singulet à 6,82 ppm (c): singlet at 6.82 ppm

(d): doublet à 5,45-5,55 ppm (d): doublet at 5.45-5.55 ppm

(e): doublet à 5,04-5,1 ppm (e): doublet at 5.04-5.1 ppm

L'acide 7-amino 3-acétamidocéph-3-ème 4-carboxylique sous forme de trifluoroacétate a été préparé comme suit: The 7-amino 3-acetamidceph-3-th 4-carboxylic acid in the form of trifluoroacetate was prepared as follows:

A ) 7-[ TriphènylmëthylaminoJ3-aminocéph-3-ème 4-carboxylate de diphënylméthyl A) 7- [TriphenylmethylaminoJ3-aminceph-3-th 4-diphenylmethyl carboxylate

On introduit 7,3 g de 7-[triphénylméthylamino]3-hydroxycéph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyl sous atmosphère inerte dans 180 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute 3,1 g de chlorure d'ammonium pur et 7,1 cm3 de pyridine. On agite à 50° C pendant 20 h. Le mélange est refroidi, versé dans 500 cm3 d'eau distillée et extrait au chlorure de méthylène. On lave, amène à sec. On obtient 7,1 g de produit que l'on purifie par Chromatographie sur silice (éluants: benzène/acétate d'éthyle 8/2). 7.3 g of 7- [triphenylmethylamino] 3-hydroxyceph-3-th 4-carboxylate of diphenylmethyl are introduced under an inert atmosphere into 180 cm 3 of absolute ethanol. 3.1 g of pure ammonium chloride and 7.1 cm 3 of pyridine are added. The mixture is stirred at 50 ° C. for 20 h. The mixture is cooled, poured into 500 cm 3 of distilled water and extracted with methylene chloride. Wash, bring to dry. 7.1 g of product are obtained which is purified by chromatography on silica (eluents: benzene / ethyl acetate 8/2).

On recueille les fractions de Rf: 0,35 et obtient 3,1 g de produit purifié. F = 255' C. The Rf: 0.35 fractions are collected and 3.1 g of purified product are obtained. F = 255 'C.

B) 7-[ Triphènylmëthylamino]3-acêtamidocêph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyl B) 7- [Triphenylmethylamino] 3-acetamidocêph-3-th 4-diphenylmethyl carboxylate

On introduit 3,1 g d'ester obtenu en A dans 100 cm3 de benzène anhydre. On ajoute 1,41 cm3 de chlorure d'acétyle et 2,13 cm3 de diisopropyléthylamine. On agite 17 h à 50°C. On refroidit, lave au bicarbonate de sodium la solution aqueuse, puis à l'eau. La phase organique est évaporée et on obtient 3,6 g de produit brut qui contient un mélange d'isomères céph-3-ème et céph-2-ème. 3.1 g of ester obtained in A are introduced into 100 cm 3 of anhydrous benzene. 1.41 cm3 of acetyl chloride and 2.13 cm3 of diisopropylethylamine are added. The mixture is stirred for 5 h at 50 ° C. Cooled, washed with sodium bicarbonate the aqueous solution, then with water. The organic phase is evaporated and 3.6 g of crude product are obtained which contains a mixture of ceph-3-th and ceph-2-th isomers.

Pour séparer ces produits, on Chromatographie sur silice en éluant par un mélange de benzène/acétate d'éthyle 9/1. On recueille 2,259 g de produit attendu céph-3-ème. Rf = 0,4. F = 180°C. To separate these products, chromatography on silica eluting with a mixture of benzene / ethyl acetate 9/1. 2.259 g of expected ceph-3-th product are collected. Rf = 0.4. M = 180 ° C.

C) Acide 7-amino 3-acëtamidocêph-3-ème 4-carboxylique C) 7-amino 3-acetamidocêph-3-th 4-carboxylic acid

On met en solution sous atmosphère inerte 2,21 g de produit obtenu en B dans 17,5 cm3 de chlorure de méthylène et 2,5 cm3 d'anisole. On refroidit à 0°C environ et ajoute 17,5 cm3 d'acide trifluoroacètique pur. On agite 30 min. On ajoute 50 cm3 d'eau distillée. On extrait à l'acétate d'éthyle et amène à sec. On obtient 0,953 g de produit attendu sous forme de trifluoroacétate. Rf = 0,35 (acétone/ acide acétique 9/1). F = 260°C. 2.21 g of product obtained in B is dissolved under an inert atmosphere in 17.5 cm3 of methylene chloride and 2.5 cm3 of anisole. Cool to about 0 ° C and add 17.5 cm3 of pure trifluoroacetic acid. Stir 30 min. 50 cm3 of distilled water are added. Extraction is carried out with ethyl acetate and the mixture is brought to dryness. 0.953 g of expected product is obtained in the form of trifluoroacetate. Rf = 0.35 (acetone / acetic acid 9/1). Mp 260 ° C.

Exemple 5: Example 5:

On a réalisé une préparation pour injection de formule: We prepared a preparation for injection of formula:

— Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]3-chlorocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn 500 mg - Acid 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido] 3-chlorceph-3-th 4-carboxylic, syn isomer 500 mg

— Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3 - Sterile aqueous excipient q.s.p. 5 cm3

500 mg 5 cm3 500 mg 5 cm3

CO„H CO „H

Exemple 6: Example 6:

20 20

— Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- - Acid 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -

2-méthoxyiminoacétamido]3-méthoxycéph- 2-methoxyiminoacetamido] 3-methoxyceph-

3-ème 4-carboxylique, isomère syn 3rd 4-carboxylic, syn isomer

— Excipient aqueux stérile q.s.p. - Sterile aqueous excipient q.s.p.

25 Exemple 7: 25 Example 7:

On a réalisé des gélules répondant à la formule: We made capsules corresponding to the formula:

— Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]3-chlorocéph-3-ème - Acid 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido] 3-chlorceph-3-th

30 4-carboxylique, isomère syn 250 mg 30 4-carboxylic, syn isomer 250 mg

— Excipient q.s. pour une gélule terminée à 400 mg - Excipient q.s. for a capsule finished at 400 mg

Exemple 8: Example 8:

35 — Acide 7-[2-(2-aminothiazoI-4-yl)- 35 - Acid 7- [2- (2-aminothiazoI-4-yl) -

3-ème 4-carboxylique, isomère syn 3rd 4-carboxylic, syn isomer

— Excipient q.s. pour une gélule terminée à - Excipient q.s. for a capsule finished at

Exemple 9: Example 9:

250 mg 400 mg 250 mg 400 mg

50 50

— Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- - Acid 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -

2-méthoxyiminoacétamido]3-méthylthiocéph- 2-methoxyiminoacetamido] 3-methylthiocéph-

3-ème 4-carboxylique, isomère syn 500 mg 45 — Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3 3rd 4-carboxylic, syn isomer 500 mg 45 - Sterile aqueous excipient q.s.p. 5 cm3

Exemple 10: Example 10:

Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- Acid 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -

2-méthoxyiminoacétamido]3-acétamidocéph- 2-methoxyiminoacetamido] 3-acetamidocéph-

3-ème 4-carboxylique, isomère syn 500 mg 3rd 4-carboxylic, syn isomer 500 mg

Exemple 11: Example 11:

55 On a réalisé des gélules répondant a la formule: 55 Capsules corresponding to the formula were produced:

— Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- - Acid 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -

3-ème 4-carboxylique, isomère syn 250 mg 50 — Excipient q.s. pour une gélule terminée à 400 mg 3rd 4-carboxylic, syn isomer 250 mg 50 - Excipient q.s. for a capsule finished at 400 mg

Exemple 12: Example 12:

— Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- - Acid 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -

65 2-méthoxyiminoacétamido]3-acétamidocéph- 65 2-methoxyiminoacetamido] 3-acetamidocéph-

3-ème 4-carboxylique, isomère syn 250 mg 3rd 4-carboxylic, syn isomer 250 mg

R R

Claims

629815

1. Compounds of formula

NH

in which R is defined as in claim 1 and A 'represents a hydrogen atom or an ester group which can be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, with an acid of formula:

NH "R2

S "

in which R represents a hydrogen atom or a saturated or unsaturated alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, R represents a chlorine atom, a methoxy radical, an alkylthio radical having from 1 to 4 carbon atoms or a radical r4-c-nh-

II

O

in which R4 represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, A represents a hydrogen atom or an equivalent of an alkali, alkaline earth metal, magnesium, ammonium or an amino organic base and the group ORi is in the syn position.

2. Compounds of formula I according to claim 1, for which R represents a chlorine atom or a methoxy radical and A represents a hydrogen atom or an equivalent of an alkali, alkaline earth metal, magnesium or an organic base amine.

2

claims

3

629815

3. Compounds of formula I according to claim 1, for which R represents an alkylthio radical having from 1 to 4 carbon atoms or an r4-c-nh- radical,

II

O

R4 having the meaning indicated above.

4 carbon atoms, R represents a methylthio radical or an acetamido radical and A represents a hydrogen atom or a sodium atom.

4. Compounds of formula I according to claim 3, for which R represents a saturated or unsaturated alkyl radical having from 1 to

5. One of the compounds according to claim 1, the names of which "follow:

7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoacetamido] 3-methoxyceph-3-th 4-carboxylic acid, syn-isomer, 7- [2- (2-aminothiazol-4- yl) 2-methoxyiminoacetamido] 3-chloroceph-3-th 4-carboxylic, syn-isomer, and their salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or amino organic bases.

6. As a compound according to claim 1, 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (methoxyimino) acetamido] 3-acet-amidocéph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer , and its salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium, ammonia or organic amino bases.

7. Process for preparing the compounds of formula I as defined in claim 1, characterized in that a compound of formula is treated:

C02H

OR ^

syn isomer, or a functional derivative of this acid, formula in which R2 represents a group which can be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or a chloracetyl group, R'x represents a group which can be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, a chloracetyl group or a radical saturated or unsaturated alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, it being understood that when R't represents a chloracetyl group, R2 also represents a chloracetyl group, to obtain a compound of formula:

NH-R

(IV)

30

syn isomer, which is treated with one or more agents chosen from the group formed by acid hydrolysis agents, hydro-genolysis agents and thiourea according to the meanings of r'i, r2 and A ' , to obtain a compound of formula:

NH,

# 9

(the)

WJk

H2N>

(II)

C0oA '

syn isomer, in which r and ri have the preceding meaning, corresponding to a product of formula I in which A represents “a hydrogen atom, product of formula la which is salified, where appropriate, to obtain the products of formula I in which A represents an equivalent of alkali, alkaline-earth metal, magnesium, ammonium or an amino organic base.

8. Method according to claim 7, characterized in that, in the compounds of formula II, R represents a chlorine atom or a methoxy radical and A, in the final products of formula I, represents an equivalent of alkali metal, alkaline- earthy, magnesium or an amino organic base.

9. Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active principle, one of the compounds of formula I, as defined in claim 1, pharmaceutically acceptable.

10. Pharmaceutical compositions according to claim 9, characterized in that they contain, as active principle, one of the compounds of formula I, as defined in one of claims 2 or 5, pharmaceutically acceptable.

11. Pharmaceutical compositions according to claim 9, characterized in that they contain, as active principle, one of the compounds of formula I, as defined in one of claims 3,4 or 6, pharmaceutically acceptable.