DE2812570A1 - OXIME DERIVATIVES OF 7-AMINOTHIAZOLYL-ACETAMIDO-CEPHALOSPORANIC ACID, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS - Google Patents
OXIME DERIVATIVES OF 7-AMINOTHIAZOLYL-ACETAMIDO-CEPHALOSPORANIC ACID, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONSInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
ROUSSEL-UCLAF, Paris, FrankreichROUSSEL-UCLAF, Paris, France
Oximderivate der 7~Aminothiazolyl-acetamido- -cephalosporansäure, ihre Herstellung "und Pharmazeutische ZusammensetzungenOxime derivatives of the 7 ~ aminothiazolyl-acetamido- -cephalosporanic acid, its production "and Pharmaceutical compositions
Die Erfindung "betrifft neue Oximderivate der 7-Amino -thiazolyl—acetamido-cephalosporansäure der Formel IThe invention "relates to new oxime derivatives of 7-amino -thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acid of the formula I.
in der bedeuten:in which:
IL| ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte (Lj- bis C^-Alkylgruppe,IL | a hydrogen atom or a saturated or unsaturated one (Lj- to C ^ -alkyl group,
IL ein Chloratom, eine Methoxygruppe, eine Alkylthio-IL a chlorine atom, a methoxy group, an alkylthio-
gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Gruppe R^-C-UH-, in der B^ eine Cp bis C^-Alkylgruppegroup with 1 to 4 carbon atoms or a group R ^ -C-UH-, in which B ^ is a Cp to C ^ -alkyl group
Ö
darstellt,Ö
represents
g09839/0964g09839 / 0964
undand
A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase,A is a hydrogen atom or an equivalent of an alkali metal, alkaline earth metal, magnesium, Ammonium or an organic amine base,
wobei sich die Gruppe -0ILi in syn-Position befindet.where the group -0ILi is in the syn position.
Die Erfindung betrifft dabei insbesondere die Derivate der Formel I (syn-Isomere)The invention relates in particular to the derivatives of the formula I ( syn isomers)
OROR
(D,(D,
in derin the
R ein Chloratom oder eine Methoxygruppe,R is a chlorine atom or a methoxy group,
E^ ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Cp bis C^-Alkylgruppe undE ^ a hydrogen atom or a saturated or unsaturated one Cp to C 1-4 alkyl group and
A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen AminbaseA is a hydrogen atom or an equivalent of an alkali metal, alkaline earth metal, magnesium, Ammonium or an organic amine base
bedeuten;mean;
die Erfindung betrifft ferner ebenfalls im besonderen diethe invention also particularly relates to the
09839/096409839/0964
Derivate der Formel I' (syn-Isomere)Derivatives of the formula I '( syn isomers)
NIINII
(10,(10,
in derin the
IL] ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Cxj- bis C^-Alkylgruppe,IL] is a hydrogen atom or a saturated or unsaturated one Cxj- to C ^ -alkyl group,
E, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Gruppe E^-C-HH-, in der E^ eine C^- bis C^-E, an alkylthio group with 1 to 4 carbon atoms or a group E ^ -C-HH-, in which E ^ a C ^ - to C ^ -
Ö
Alkylgruppe darstellt,Ö
Represents alkyl group,
undand
A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen AminbaseA is a hydrogen atom or an equivalent of one Alkali metal, alkaline earth metal, magnesium, ammonium or an organic amine base
bedeuten.mean.
Als Substituenten E1 sind etwa Methyl, Äthyl, Propyl, Iso- -propyl, Butyl, s-Butyl, t-Butyl, Vinyl, Property!, Butenyl, Äthinyl und Propargyl zu nennen.Examples of substituents E 1 that may be mentioned are methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, s-butyl, t-butyl, vinyl, property !, butenyl, ethynyl and propargyl.
Substituenten E, sind etwa Methylthio, Äthylthio,Substituents E are about methylthio, ethylthio,
Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, t-Butylthio, Acetamido, Propionylamino, Butyrylamino und Isobutyrylamino·Propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, t-butylthio, Acetamido, propionylamino, butyrylamino and Isobutyrylamino
Als Substituenten E^ sind etwa Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl und t-Butyl zu nennen.As substituents E ^ are about methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Mention butyl, sec-butyl and t-butyl.
Zu den Substituenten A gehören insbesondere ein Äquivalent Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium; unter den organischen Basen, für die A stehen kann, sind etwa Trimethylamin, Triethylamin, Diäthylamin, Methylamin, Propylamin, K",F-Dimethyläthanolamin und Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan zu nennen. A kann ferner auch Arginin oder Lysin bedeuten.The substituents A include, in particular, an equivalent Sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, or ammonium; among the organic bases for which A stand can include trimethylamine, triethylamine, diethylamine, Methylamine, propylamine, K ", F-dimethylethanolamine and tris (hydroxymethyl) aminomethane to call. A can also mean arginine or lysine.
Zu den Verbindungen der Formel I^ gehören besonders diejenigen Verbindungen der Jormel I', in der E^ eine gesättigte oder ungesättigte G^- bis C^-Alkylgruppe, R, Methylthio oder Acetamido und A ein Wasserstoffatom oder ein Natriumatom bedeuten.The compounds of the formula I include, in particular, those compounds of the formula I 'in which E is a saturated or unsaturated G 1 to C 4 alkyl group, R is methylthio or acetamido and A is a hydrogen atom or a sodium atom.
Zu den Verbindungen der Formel I» gehören besonders:The compounds of the formula I »include in particular:
- ( 2-Amino-4~thiazolyl) -2-methoxyimino-acet amidoj -3- -J-eni-^·-carbonsäure (syn-Isomer),- (2-Amino-4 ~ thiazolyl) -2-methoxyimino-acet amidoj -3- -J-eni- ^ · -carboxylic acid ( syn -isomer),
7-Γ 2- ( 2-Amino-4—thiazolyl )-2-methoxyimino-acet amidoj -3 -chlor-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer),7-Γ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acet amidoj -3-chloro-ceph-3-em-4-carboxylic acid ( syn isomer),
7-j"2-(2-Amijio-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamidoJ -3 -acetamido-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) sowie die Salze der obengenannten Verbindungen mit7-j "2- (2-Amijio-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamidoJ -3 -acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid ( syn -isomer) and the salts of the above-mentioned compounds with
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Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak oder organischen Aminbasen.Alkali metals, alkaline earth metals, magnesium, ammonia or organic amine bases.
Die genannten Verbindungen der Formel I^ können entweder in der durch Formel I. oder in der durch die nachstehende Formel I "beschriebenen Struktur vorliegen:The compounds of formula I ^ mentioned can either in the by formula I. or in the by the following Formula I "are present:
.OR.OR
wobei die Substituenten R , ILj und A die oben definierte Bedeutung besitzen.where the substituents R, ILj and A are those defined above Have meaning.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen der Formel I., das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel IIThe invention also relates to a method of production of the abovementioned compounds of the formula I. is characterized in that a compound of the formula II
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_ 14- -_ 14- -
in der E_ die obige Bedeutung besitzt und A' ein Wasser-Stoffatom oder eine durch, saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe bedeutet,in which E_ has the above meaning and A 'is a water substance atom or means an ester group which can be easily split off by acid hydrolysis or hydrogenolysis,
mit einer Säure der Formel III (syn-Isomer)with an acid of the formula III (syn isomer)
,NH-R2 , NH-R 2
(III)(III)
oder einem funktionellen Derivat dieser Säure der Formelor a functional derivative of this acid of the formula
in derin the
E2 eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse
leicht abspaltbare Gruppe oder eine Chloracetylgruppe
undE2 is a group that can be easily split off by acid hydrolysis or hydrogenolysis, or a chloroacetyl group
and
E1^ eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe, eine Chloracetylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte C1- bis C^- Alkylgruppe bedeuten,E 1 ^ mean a group which can be easily split off by acid hydrolysis or hydrogenolysis, a chloroacetyl group or a saturated or unsaturated C 1 - to C ^ - alkyl group,
wobei E2 ebenfalls eine Chloracetylgruppe darstellt, wenn E1^ Chloracetyl ist,where E2 also represents a chloroacetyl group when E 1 ^ is chloroacetyl,
zu einer Verbindung der Formel IT (syn-Isomer)to a compound of the formula IT ( syn isomer)
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NII-KNII-K
(IV)(IV)
umgesetzt wird, in der R , R1^p sitzen,is implemented, in which R, R 1 ^ p sit,
' die ot>iSe Bedeutung be' the ot> i S e meaning be
die je nach den Substituenten R'^, R2 "und A' durch Behandlung mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse, zur Hydrogenolyse oder mit Thioharnstoff oder mehreren der genannten Mittel in eine Verbindung der Formel I (syn-Isomer)which depending on the substituents R '^, R 2 "and A' by treatment with an agent for acid hydrolysis, for hydrogenolysis or with thiourea or more of the agents mentioned in a compound of the formula I ( syn isomer)
umgewandelt wird,is converted,
in der R& und R1 die obige Bedeutung besitzen, die einer Verbindung der Formel I. entspricht, in der Ain which R & R 1 have the above meaning which corresponds to a compound of the formula I. in which A
ein Wasserstoffatom darstellt,represents a hydrogen atom,
wonach die Verbindung der Formel I0 gegebenenfalls nachafter which the compound of formula I 0 optionally after
SLSL
üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt wird, wobei Verbindungen der Formel I* erhalten werden, in der A ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet.customary process is converted into the corresponding salts, compounds of the formula I * are obtained in the A is an equivalent of an alkali metal, alkaline earth metal, magnesium, ammonium or an organic amine base means.
Die Erfindung betrifft aber insbesondere ein Verfahren wie oben angegeben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der Substituent E_ in den eingesetzten Verbindungen der Formel II ein Chloratom oder eine Methoxygruppe darstellt.The invention particularly relates to a method such as indicated above, which is characterized in that the substituent E_ in the compounds of the formula used II represents a chlorine atom or a methoxy group.
Als durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppen E 1^ und E2 sind etwa t-Butoxycarbonyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Trichloräthyl, Carbobenzyloxy, Formyl, Trichloräthoxycarbonyl und 2-Tetrahydropyranyl zu nennen. Groups E 1 ^ and E 2 which can be easily split off by acid hydrolysis or hydrogenolysis include, for example, t-butoxycarbonyl, trityl, benzyl, dibenzyl, trichloroethyl, carbobenzyloxy, formyl, trichloroethoxycarbonyl and 2-tetrahydropyranyl.
Zu den durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspal tbaren Estergruppen A1 gehören beispielsweise Benzhydryl, t-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl und Trichloräthyl. The ester groups A 1 which can easily be split off by acid hydrolysis or hydrogenolysis include, for example, benzhydryl, t-butyl, benzyl, p-methoxybenzyl and trichloroethyl.
Nach einer bevorzugten Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel II mit einem funktionellen Derivat der Säure der Formel III behandelt ·According to a preferred embodiment of the invention In the process, the compound of the formula II is treated with a functional derivative of the acid of the formula III ·
Dieses funktioneile Derivat kann das Säureanhydrid oder Säurechlorid darstellen, wobei das Säureanhydrid in situ durch Einwirkung von Isobutylchlorformiat oder Dicyclohexylcarbodiimid auf die Säure erzeugt werden kann. InThis functional derivative can be the acid anhydride or acid chloride, the acid anhydride being in situ by exposure to isobutyl chloroformate or dicyclohexylcarbodiimide on which acid can be generated. In
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gleicher Weise können jedoch, auch andere Halogenide oder auch andere in situ durch. Einwirkung anderer Alkylchlor— formiate, Dialky!carbodiimide oder Dicycloalky!carbodiimide hergestellte Anhydride eingesetzt werden.in the same way, however, other halides or others in situ. Exposure to other alkyl chlorine formiate, dialky! carbodiimide or dicycloalky! carbodiimide produced anhydrides are used.
Es können ferner auch andere Säurederivate wie das Säure-Other acid derivatives such as the acid
azid, Säureamid oder ein aktiver Ester der Säure eingesetzt werden, der beispielsweise mit Hydroxysuccinimid, p-Nitrophenol oder 2.4—Binitrophenol hergestellt wurde.azide, acid amide or an active ester of the acid are used which was prepared, for example, with hydroxysuccinimide, p-nitrophenol or 2,4-binitrophenol.
Wenn die Verbindung der Formel II mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel III oder einem mit Isobutylchlor-If the compound of the formula II with an acid halide of the general formula III or with isobutylchlor-
formiat hergestellten Anhydrid "behandelt wird, wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Agens verfahren.formate produced anhydride "is treated is preferred proceed in the presence of a basic agent.
Als basisches Agens können beispielsweise ein Alkalimetall-As a basic agent, for example, an alkali metal
carbonat oder eine organische tertiäre Base wie beispielsweise H-Methylmorpholin, Pyridin oder ein Trialkylamin wie etwa Triäthylamin oder Tri-K-butylamin ausgewählt werden.carbonate or an organic tertiary base such as H-methylmorpholine, pyridine or a trialkylamine such as triethylamine or tri-K-butylamine will.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel I_ dient dazu« den Substituenten K0 durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen. Wenn R'^ ferner eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder Chloracetyl bedeutet und/oder A1 eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe darstellt, dient die Umwandlung der Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel I auch dazu, E1^ und A1 durch Wasserstoffatome zu ersetzen.The conversion of the compounds of the formula IV into compounds of the formula I serves to replace the substituent K 0 with a hydrogen atom. If R '^ furthermore signifies a group that can be easily split off by acid hydrolysis or hydrogenolysis or chloroacetyl and / or A 1 represents a group that can be easily split off by acid hydrolysis or hydrogenolysis, the conversion of the compounds of the formula IV into compounds of the formula I also serves to convert E 1 ^ and A 1 to be replaced by hydrogen atoms.
Hierzu wird die Verbindung der Formel IV mit einem oderFor this purpose, the compound of formula IV with one or
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mehreren Mitteln zur sauren Hydrolyse behandelt, wenn R'^ und Ho durch saure Hydrolyse leicht äbspaltbare Gruppen und A1 ein Wasser st off atom oder eine durch saure Hydrolyse leicht äbspaltbare Gruppe bedeuten.treated several agents for acid hydrolysis, if R '^ and Ho are groups which can be easily split off by acid hydrolysis and A 1 is a hydrogen atom or a group which can be easily split off by acid hydrolysis.
Wenn R 1^ und Ro eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe und A' ein Wasserstoff atom oder eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeuten, wird die Verbindung der Formel IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydro genolyse behandelt.If R 1 ^ and Ro are a group which can be easily split off by hydrogenolysis and A 'is a hydrogen atom or a group which can be easily split off by hydrogenolysis, the compound of the formula IV is treated with one or more agents for hydrogenolysis.
Wenn andererseits mindestens einer der Substituenten R'xj, Ro und A1 eine durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe und mindestens einer dieser Substituenten eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe darstellt, wird die Verbindung der Formel IV mit einem oder mehreren Mitteln zur sauren Hydrolyse und einem oder mehreren Mitteln zur Hydrogenolyse behandelt.If, on the other hand, at least one of the substituents R'xj, Ro and A 1 is a group which can be easily split off by acid hydrolysis and at least one of these substituents is a group which can be easily split off by hydrogenolysis, the compound of the formula IV is with one or more agents for acid hydrolysis and one or more agents treated for hydrogenolysis.
Wenn R2 eine Chloracetylgruppe darstellt und R1^ eine Chloracetylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Cxj- bis C^-Alkylgruppe bedeutet, wird die Verbindung der Formel IV mit Thioharnstoff umgesetzt; darüber hinaus wird die obige Verbindung IV mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse oder zur Hydrogenolyse behandelt, wenn A' kein Wasserstoffatom darstellt.If R2 is a chloroacetyl group and R 1 ^ is a chloroacetyl group or a saturated or unsaturated Cxj- to C ^ -alkyl group, the compound of the formula IV is reacted with thiourea; moreover, the above compound IV is treated with an agent for acid hydrolysis or for hydrogenolysis when A 'does not represent a hydrogen atom.
Als Mittel zur sauren Hydrolyse, der die Verbindungen der Formel IV erforderlichenfalls unterworfen werden, sind etwa Ameisensäure, Trifluoressigsäure und Essigsäure zu nennen. Diese Säuren können sowohl in wasserfreier Form als auch in wässriger Lösung verwendet werden. In gleicherAs agents for acid hydrolysis to which the compounds of the formula IV are subjected, if necessary, are, for example Formic acid, trifluoroacetic acid and acetic acid should be mentioned. These acids can be used both in anhydrous form can also be used in aqueous solution. In the same
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Weise kann auch das System Zink-Essigsäure Verwendung finden. The zinc-acetic acid system can also be used.
Zur Abspaltung der t-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppen, für die die Substituenten R'^ und Ro stehen können, oder der Benzhydryl-, t-Butyl- und p-Methoxybenzyl-Gruppen, für die A' stehen kann, wird vorzugsweise ein Mittel zur sauren Hydrolyse wie etwa wasserfreie Trifluoressigsäure oder wässrige Ameisen- oder Essigsäure eingesetzt.To split off the t-butoxycarbonyl or trityl groups, for which the substituents R '^ and Ro can stand, or the benzhydryl, t-butyl and p-methoxybenzyl groups, for which A 'may be, is preferably an agent for acid hydrolysis such as anhydrous trifluoroacetic acid or aqueous formic or acetic acid used.
Zur Abspaltung der Trichloräthylgruppe, die durch R1^, R2 und A' dargestellt sein kann, wird vorzugsweise das System Zink-Essigsäure herangezogen.The zinc-acetic acid system is preferably used to split off the trichloroethyl group, which can be represented by R 1 ^, R2 and A '.
Zur Abspaltung der Dibenzyl- und Carbobenzyloxygruppe, für die R1^i und R2 1 stehen können, und der durch R'/j, R2 und A1 dargestellten Benzylgruppe wird ferner vorzugsweise ein Mittel zur Hydrogenolyse wie etwa Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators verwendet.To split off the dibenzyl and carbobenzyloxy groups, for which R 1 ^ i and R 2 1 can stand, and the benzyl group represented by R '/ j, R 2 and A 1 , an agent for hydrogenolysis such as hydrogen in the presence of a catalyst is also preferably used used.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel IV, in der R2 Chloracetyl und R1^ Chloracetyl oder eine gesättigte oder ungesättigte C^- bis C^-Alkylgruppe bedeuten, mit Thioharnstoff wird vorzugsweise in neutralem oder saurem Medium vorgenommen. Dieser Reaktionstyp ist in der Literatur beschrieben (vgl. Masaki, JACS ^O (1968) 4508).The reaction of the compound of the formula IV, in which R 2 is chloroacetyl and R 1 ^ chloroacetyl or a saturated or unsaturated C ^ - to C ^ -alkyl group, with thiourea is preferably carried out in a neutral or acidic medium. This type of reaction is described in the literature (cf. Masaki, JACS ^ O (1968) 4508).
Die Verbindungen der Formel I& können nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Die Salzbildung kann beispielsweise durch Einwirkung anorganischer Basen wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder eines Salzes einerThe compounds of the formula I & can be converted into the corresponding salts by customary processes. The salt formation can, for example, by the action of inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate or a salt
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substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Carbonsäure wie etwa Mäthylessigsäure, Dimethylessigsäure, Äthylhexansäure oder insbesondere Essigsäure auf die entsprechenden Säuren erfolgen.substituted or unsubstituted aliphatic carboxylic acid such as methyl acetic acid, dimethyl acetic acid, Ethylhexanoic acid or especially acetic acid to the corresponding acids.
Erfindungsgemäß sind die Natriumsalze der obengenannten Säuren bevorzugt.According to the invention, the sodium salts of the abovementioned acids are preferred.
Die Salzbildung kann ferner auch durch Einwirkung von Ammoniak oder einer organischen Base wie Trimethylamin, Triäthylamin, Diäthylamin, Methylamin, Propylamin, N,N-Dimethyläthanolamin oder Tris(hydroxymethyl)-aminomethan erfolgen. Sie kann ferner auch durch Umsetzung mit Arginin oder Lysin vorgenommen werden.The salt formation can also be caused by the action of Ammonia or an organic base such as trimethylamine, Triethylamine, diethylamine, methylamine, propylamine, N, N-dimethylethanolamine or tris (hydroxymethyl) aminomethane. You can also react with arginine or lysine can be made.
Zur Herstellung der Salze können anstelle der freien Säuren auch die Solvate der freien Säuren Verwendung finden.Instead of the free acids, the solvates of the free acids can also be used to prepare the salts.
Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, A'thyläther, Methanol, Äthanol oder Aceton durchgeführt. Je nach den angewandten Eeaktionsbedingungen können die Salze dabei in amorpher oder kristalliner lorm anfallen.The salt formation is preferably carried out in a solvent or a mixture of solvents such as water, ethyl ether, Methanol, ethanol or acetone carried out. Depending on the reaction conditions used, the salts arise in amorphous or crystalline form.
Die kristallisierten Salze werden vorzugsweise durch Umsetzung der freien Säuren mit einem der Salze der obengenannten aliphatischen Carbonsäuren, vorzugsweise mit Natriumacetat, hergestellt.The crystallized salts are preferably obtained by reacting the free acids with one of the salts mentioned above aliphatic carboxylic acids, preferably with sodium acetate.
Bei der Herstellung eines Natriumsalzes wird die Umsetzung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol durchgeführt, das kleine MengenWhen preparing a sodium salt, the reaction is carried out in a suitable organic solvent such as for example, methanol carried out that small amounts
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Wasser- enthalten kann.May contain water.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I^ besitzen eine sehr hohe antibiotische Wirkung sowohl gegenüber grampositiven Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken als auch gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere den coliartigen Bakterien» äen Klebsieila- und Proteus-Arten sowie Salmonellen.The compounds of general formula I ^ have a very high antibiotic activity against both gram-positive bacteria such as staphylococcus, streptococcus and especially penicillin-resistant staphylococci and against gram-negative bacteria, especially the coli-like bacteria "AEEN Klebsieila- and Proteus spp and Salmonella.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die pharmazeutisch geeigneten erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von durch empfindliche Keime hervorgerufenen Erkrankungen, insbesondere von Staphylokokkeninf ektionen wie Staphylokokken-Septikämien» malignen Staphylokokken-Gesichts- oder Hautinfektianen, Pyodermien, septischen oder eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten primitiven oder postgrippalen Staphylokokkeninfektionen, Bronchopneumonien oder etwa pulmonalen Suppur at ionen als Wirkstoffe in antibiotischen Arzneimitteln bzw. als antibiotische Arzneimittel anwendbar.Because of these properties, they are pharmaceutically acceptable compounds according to the invention for the treatment of diseases caused by sensitive germs, in particular from staphylococcal infections such as staphylococcal septicemia » malignant staphylococcal facial or skin infections, pyoderma, septic or purulent wounds, Anthrax, phlegmon, erysipelas, acute primitive or post-flu staph infections, bronchopneumonia or pulmonary supplement ions as active ingredients in antibiotic drugs or as antibiotic drugs Medicinal applicable.
Die Verbindungen können auch als Arzneimittel bzw. als Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Behandlung von Colibazillosen und Begleitinfektionen, bei Infektionen durch Proteus, Klebsieila und Salmonellen sowie anderen durch gramnegative Bakterien hervorgerufenen Affektionen vorteilhaft herangezogen werden.The compounds can also be used as drugs or as Active ingredients in medicines used to treat colibacillosis and concomitant infections, in the case of infections by Proteus, Klebsieila and Salmonella as well as others Affections caused by gram-negative bacteria can be used advantageously.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende Wirkstoffe als bevorzugt zu erwähnen:Among the compounds according to the invention, the following active ingredients are to be mentioned as preferred:
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7-Γ2- ( 2-Amino-4—thiazolyl) -2-methoxyiminoaeet arnidoj —3— -methoxy-ceph-J-em-^-carbonsäure (syn-Isomer),7-Γ2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoaeet arnidoj -3- -methoxy-ceph-J-em - ^ - carboxylic acid ( syn- isomer),
7^2-(2-Aiaino--4----t;liiazolyl)-2-ittethoxyiminoacetainiäoJ-3- -chlor-ceph-J-em-^-carbonsäure (syn-Isomer) und7 ^ 2- (2-Aiaino - 4 ---- t; liiazolyl) -2-ittethoxyiminoacetainiäoJ-3- -chlor-ceph-J-em - ^ - carboxylic acid (syn- isomer) and
7-r2-(2-Amino-4-tMazolyl)-2-metho3^iminoacetamidoj-3- -acetamido-ceph-J-em-^·-carbonsäure (syn-Isomer)7-r2- (2-Amino-4-tMazolyl) -2-metho3 ^ iminoacetamidoj-3- -acetamido-ceph-J-em- ^ · -carboxylic acid (syn- isomer)
sowie die pharmazeutisch, geeigneten Salze der obengenannten Verbindungen mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Hagnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen.and the pharmaceutically acceptable salts of the above Compounds with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium, ammonia and organic amine bases.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I. und/oder mindestens eines ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze enthalten.The invention also extends to pharmaceuticals Compositions which as active ingredient at least one compound of the formula I. and / or at least one of their contain pharmaceutically acceptable salts.
Die Zusammensetzungen können bukkal, rektal, parenteral, intramuskulär oder lokal unter topischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.The compositions can be buccal, rectal, parenteral, administered intramuscularly or locally with topical administration on the skin and mucous membranes.
Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen, Pomaden, Cremes und Gele, die ihrerseits nach üblichen Verfahren herstellbar sind. Der oder die Wirkstoffe können dabei in üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipientien wie Talk, Gummiarabicum, Lactose, Stärke,The compositions can be solid or liquid and in pharmaceuticals commonly used in human medicine Forms are available, for example as simple or sugar-coated tablets, gelatin capsules, granules, suppositories, injectable compositions, pomades, creams and gels, which in turn can be produced by conventional methods are. The active ingredient (s) can usually be used in pharmaceutical compositions Excipients such as talc, gum arabic, lactose, starch,
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Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrige oder nichtwässrige Träger bzw. Carrier, Ifettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Hetz-, Dispergier- oder Emulgiermittel oder Konservierungsstoffe eingebracht werden.Magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous Carriers or carriers, fatty bodies of animal or vegetable origin Origin, paraffin derivatives, glycols, various hardening, dispersing or emulsifying agents or preservatives be introduced.
Die zu verabreichende Dosis hängt von der behandelten Erkrankung, der behandelten Person, der jeweiligen Darreichungsart sowie der betreffenden Verbindung ab.The dose to be administered depends on the disease being treated, the person being treated, and the respective type of administration and the relevant connection.
Die Dosis variiert "bei Menschen beispielsweise zwischen
0,250 g und 4 g pro Tag bei oraler Verabreichung der in
den Beispielen 2, 4 und 6 beschriebenen Verbindungen oder von 0,500 g bis Λ g bei dreimal täglicher intramuskulärer
oder intravenöser Verabreichung.The dose varies "between, for example, in humans
0.250 g and 4 g per day for oral administration of the in
the compounds described in Examples 2, 4 and 6 or from 0.500 g to Λ g when administered intramuscularly or intravenously three times a day.
Die Erfindung betrifft ferner auch folgende neue Verbindungen der allgemeinen Formel IV (syn-Isomere)The invention also relates to the following new compounds of the general formula IV ( syn isomers)
NH-HNH-H
(IV),(IV),
—OR«—OR “
in derin the
E'E '
R& und A'R & and A '
die obige Bedeutung besitzen.have the above meaning.
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Die Verbindungen der Formel III, die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, sind in der BE-PS 850 662 beschrieben.The compounds of the formula III, which are used according to the invention as starting materials, are in the BE-PS 850 662.
Die Verbindungen der Formel II, bei denen E_ eine Alkylthiogruppe bedeutet, werden nach dem in der PR-PS 2 282 895 beschriebenen Verfahren hergestellt.The compounds of the formula II in which E_ is an alkylthio group means, are prepared by the process described in PR-PS 2,282,895.
Die Verbindungen der Formel II, bei denen E_ eine GruppeThe compounds of the formula II in which E_ is a group
8.8th.
E2I-C-HH- darstellt, werden nach dem in der DE-Patentanmel-T" ttE 2 IC-HH- are, according to the DE-Patentanmel-T "tt
O
dung 2 553 912 beschriebenen Verfahren hergestellt.O
Preparation 2,553,912.
Die Verbindungen, bei denen E„ eine Gruppe E,,-G-HE- bedeu-The compounds in which E "means a group E" - G-HE-
a *r Ha * r H
O tet, können ferner auch durch Acylierung einer Verbindung der Formel BO tet can also be obtained by acylating a compound of formula B
C02R'b C0 2 R 'b
NILNILE
in der E^ eine Aminoschutzgruppe und E1 ^ ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Estergruppe bedeuten, durch eine Acylierungsreaktion und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen von den Amino- und Carboxylgruppen hergestellt werden.in which E ^ is an amino protective group and E 1 ^ is a hydrogen atom or an easily cleavable ester group, are produced by an acylation reaction and subsequent cleavage of the protective groups from the amino and carboxyl groups.
Ein Beispiel für dieses Herstellungsverfahren ist im experimentellen Teil angegeben.An example of this manufacturing process is in the Experimental Part specified.
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Die Verbindungen B sind in der 51R-PS 2 301 260 besenrieben. The compounds B are described in 5 1 R-PS 2 301 260.
Die Erfindimg wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, deren Angaben nicht einschränkend sind.The invention is explained in more detail below on the basis of exemplary embodiments, the details of which are not restrictive are.
Die Abtrennung kristalliner Substanzen ist in den Beispielen durch Abnutsehen angegeben, doch kann stattdessen in gleicher Weise auch zentrifugiert werden.The separation of crystalline substances is in the examples indicated by removal, but instead can be in centrifuged in the same way.
Beispiel 1: 7-F2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methO2q5r- Example 1: 7-F2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-methO2q5r-
-iminoacetamidoj ^-methoxy-ceph^-em-^—carbon- -säure-diphenylmethyle st er (syn-Isomer)-iminoacetamidoj ^ -methoxy-ceph ^ -em - ^ - carboxylic acid-diphenylmethyle st er ( syn- isomer)
1,02 g des in der BE-PS 850 662 beschriebenen Natriumsalzes der 2-(2-Tritylamino-4—thiazolyl)-2-metho:xyimino- -essigsäure (syn-Isomer) werden mit 10 ml Methylenchlorid und 5 ffil 2n Salzsäure gemischt. Anschließend wird 5 πω* gerührt, dekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es werden 0,980 g der freien Säure erhalten.1.02 g of the sodium salt of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-metho: xyimino-acetic acid ( syn isomer) described in BE-PS 850 662 are mixed with 10 ml of methylene chloride and 5 ml of 2N hydrochloric acid mixed. Then 5 πω * is stirred, decanted, washed with water, dried, filtered off and evaporated to dryness in vacuo. 0.980 g of the free acid are obtained.
Diese 0,980 g Säure werden in 20 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, worauf bei Raumtemperatur 0,232 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt werden. Nach 1 h Rühren wird der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff in einer Menge von 0,175 g abgenutscht. Das Filtrat wird auf -10 0C abgekühlt, wonach eine auf -10 0C gekühlte Lösung vonThis 0.980 g of acid is dissolved in 20 ml of dry methylene chloride, whereupon 0.232 g of dicyclohexylcarbodiimide is added at room temperature. After stirring for 1 h, the precipitate of dicyclohexylurea in an amount of 0.175 g is suction filtered. The filtrate is cooled to -10 0 C, after which a solution of -10 0 C cooled
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0,396 g 7-Amino-3-methoxy-ceph.-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 5 nil Methylenehlorid zugesetzt wird. Danach, läßt man wieder auf Raumtemperatur erwärmen, dekantiert, wäscht mit In Salzsäure sowie mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft zur Trockne ein. Es werden 1,2 g Produkt in Form eines Harzes erhalten. Dieses Produkt wird durch Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung eines Benzol-JLthylacetat-Gemischs (6:4) als Elutionsmittel gereinigt. Es werden 0,220 g des angestrebten Produkts erhalten (Rf = 0,3).0.396 g of 7-amino-3-methoxy-ceph.-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 5 nil methylene chloride is added. Then, it is allowed to warm up to room temperature again, decanted, Washed with In hydrochloric acid and with water, dried, filtered and evaporated to dryness. It will be 1.2 g Product obtained in the form of a resin. This product is obtained by using chromatography on silica a benzene / ethyl acetate mixture (6: 4) as the eluent cleaned. 0.220 g of the desired product are obtained (Rf = 0.3).
!TV-Spektrum (in Äthanol + n/10 wässrige Salzsäure): Maximum: 275 nm σ\ = 233 £ = 19130 Wendepunkt: 290 nm E^j * 202 ! TV spectrum (in ethanol + n / 10 aqueous hydrochloric acid): maximum: 275 nm σ \ = 233 £ = 19130 inflection point: 290 nm E ^ j * 202
HMR (CDCl3, 60 MHz):
3,69 ppm (-0-CH3)
4,06 ppm (=ΪΓ-00Η3)
6,8 ppm (Proton des Thiazolrings) HMR (CDCl 3 , 60 MHz):
3.69 ppm (-0-CH 3 )
4.06 ppm (= ΪΓ-00Η 3 )
6.8 ppm (proton of the thiazole ring)
?
6,9 ppm (-CH) ?
6.9 ppm (-CH)
Beispiel 2: 7-Γ2-(2-Amino-4-tMazolyl)-2-methoxyimino- Example 2: 7-Γ2- (2-Amino-4-t-Mazolyl) -2-methoxyimino-
-acetamidol-3-metho:xy-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)-acetamidol-3-metho: xy-ceph-3-em-4-carboxylic acid ( syn isomer)
0,415 g des nach Beispiel 1 hergestellten 7- 2-(2-Trityl- -amino-4-thiazolyl)^-methoxyimino-acetamido -3-methoxy-0.415 g of the 7- 2- (2-trityl- -amino-4-thiazolyl) ^ - methoxyimino-acetamido -3-methoxy-
803839/0984803839/0984
-ceph^-em-^-carbonsäure-diphenylmethylesters werden bei 0 0C -unter Stickstoff mit 2 ml Anisol -und danach mit 20 ml Trifluoressigsäure gemischt. Nach 15 niin Rühren bei 0 0C wird in 50 ^- Wasser eingegossen. Anschließend wird mit Methylenchlorid gewaschen, worauf die wässrige Phase zur Trockne eingedampft wird. Man nimmt mehrmals mit einigen ml Äthylacetat wieder auf und dampft im Vakuum zur Trockne ein.ceph ^ -em - ^ - carboxylic acid diphenylmethyl ester are -and at 0 0 C -having nitrogen with 2 ml of anisole, then mixed with 20 ml of trifluoroacetic acid. After 15 minutes of stirring at 0 ° C., it is poured into 50% of water. It is then washed with methylene chloride, whereupon the aqueous phase is evaporated to dryness. It is taken up several times with a few ml of ethyl acetate and evaporated to dryness in vacuo.
Es werden 0,267 g Trifluoracetat des angestrebten Produkts erhalten.0.267 g of trifluoroacetate of the desired product are obtained.
Das Trifluoracetat wird in 10 Volumenteilen Aceton mit einem Gehalt von 20 % Wasser gelöst, worauf 0,04 ml Pyridin zugesetzt werden. Each dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand mit 1 ml Aceton wieder aufgenommen und durch Zusatz von Diäthylather ausgefällt. Nach dem Abnutschen und Waschen mit Äthylacetat und anschließend mit Äther wird eine erste Teilmenge von 0,126 g und anschließend eine zweite Teilmenge von 0,025 S erhalten. Das Produkt wird wie folgt gereinigt: Nach dem Vereinigen der beiden Teilmengen werden 1,5 ml Äthylacetat zugesetzt, worauf 30 min gerührt wird. Nach Abnutsehen, Waschen mit Äther und Trocknen über Nacht im Vakuum werden 0,123 g des gereinigten Produkts erhalten; i1. 170 0C.The trifluoroacetate is dissolved in 10 parts by volume of acetone containing 20 % water, whereupon 0.04 ml of pyridine is added. Each evaporation to dryness, the residue is taken up with 1 ml of acetone and precipitated by adding diethyl ether. After suction filtration and washing with ethyl acetate and then with ether, a first portion of 0.126 g and then a second portion of 0.025 S is obtained. The product is purified as follows: After the two portions have been combined, 1.5 ml of ethyl acetate are added and the mixture is stirred for 30 minutes. After removing it, washing with ether and drying in vacuo overnight, 0.123 g of the purified product is obtained; i 1 . 170 0 C.
NMR (DMSO, 60 MHz):
3585 Ppm (N-O-CH,)
3,76 ppm (0-CH3) NMR (DMSO, 60 MHz):
3585 ppm (NO-CH,)
3.76 ppm (0-CH 3 )
6,86 ppm (Proton des Thiazolrings) 7,16 ppm (NH2).6.86 ppm (proton of the thiazole ring) 7.16 ppm (NH 2 ).
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Beispiel 5: 7-[2- (2-Tritylamino-4-thia2olyl )-2-methoxy- Example 5: 7- [2- (2-Tritylamino-4-thia2olyl) -2-methoxy-
-imino-acetamiäoJ-3-chlor-ceph-3-em-4·-carbonsäure (sya-Isomer)-imino-acetamiäoJ-3-chloro-ceph-3-em-4-carboxylic acid ( sya isomer)
1 »548 g des Hatriumsalzes der 2-(2-Tritylamino-4—thiazolyl )-2-methoxyimino-essigsäure (syn-Isonier) werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert. Uach Zusatz von 6 ml 2n Salzsäure und Rühren wird dekantiert, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Es werden 1,4-77 g der angestrebten Säure erhalten.1.548 g of the sodium salt of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetic acid ( syn- Isonier) are suspended in 50 ml of methylene chloride. After adding 6 ml of 2N hydrochloric acid and stirring, the mixture is decanted, washed with water and evaporated to dryness. 1.4-77 g of the desired acid are obtained.
Die oben erhaltene Säure wird unter Argon in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Anschließend werden 0,376 g Dicyclohexylcarbodiimid auf einmal zugesetzt, wonach, bei 20 0C unter Argon 1 h gerührt und der gebildete Dicyclohexylharnstoff unter Argon abfiltriert wird. Danach wird die Lösung in wasserfreiem Methylenchlorid auf -10 C abgekühlt. The acid obtained above is dissolved in 25 ml of anhydrous methylene chloride under argon. 0.376 g of dicyclohexylcarbodiimide are then added all at once, after which the mixture is stirred at 20 ° C. under argon for 1 hour and the dicyclohexylurea formed is filtered off under argon. The solution is then cooled to -10 ° C. in anhydrous methylene chloride.
Andererseits werden 0,390 g 7-Amino-3-chlor-ceph-3-em-4-carbonsäure in 5 ml Methylenchlorid suspendiert, der Suspension werden 0,46 ml Triäthylamin und weitere 10 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Lösung wird abgekühlt und in die oben hergestellte Anhydridlösung bei -10 0C eingegossen. Unter Rühren werden 5 ^l wasserfreies Dimethyl-On the other hand, 0.390 g of 7-amino-3-chloro-ceph-3-em-4-carboxylic acid are suspended in 5 ml of methylene chloride, and 0.46 ml of triethylamine and a further 10 ml of methylene chloride are added to the suspension. The solution is cooled and poured into the above-prepared anhydride solution at -10 0 C. While stirring, 5 ^ l anhydrous dimethyl
sulfoxid zugegeben, um eine homogene Lösung des Reaktionsgemische zu erzielen. Nach 10 min Rühren bei -10 0C läßt man die Temperatur auf 20 0G ansteigen und rührt 2 h bei dieser Temperatur. Danach, wird die organische Lösung zweimal mit 20 ml 2n Salzsäure und anschließend dreimal mit destilliertem Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird bei einer Temperatur unter 30 Csulfoxide added to achieve a homogeneous solution of the reaction mixture. After 10 min stirring at -10 0 C the temperature to 20 0 G is allowed to rise and stirred for 2 h at this temperature. The organic solution is then washed twice with 20 ml of 2N hydrochloric acid and then three times with distilled water. The methylene chloride phase is at a temperature below 30 C.
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zur Trockne eingedampft·
Es werden 1,715 g Rohprodukt erhalten.evaporated to dryness
1.715 g of crude product are obtained.
Aus der Oünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Aceton-Wasser-Gemischs (100:10) als Elutionsmittel ergibt sich ein Ef-Wert des Produkts von 0,4·.From thin layer chromatography using a Acetone-water mixture (100: 10) as the eluent gives an Ef value of the product of 0.4 ·.
Das Produkt wird durch zweimaliges Chromatographieren an Kieselsäure unter Verwendung des obigen Elutionsmittels gereinigt.The product is chromatographed twice Purified silica using the above eluant.
Auf diese Weise werden 0,4-85 g des angestrebten gereinigten Produkts erhalten.In this way, 0.4-85 g of the targeted purified Product received.
TJT-Sp ekt rum:
(Äthanol) TJT sp ect rum :
(Ethanol)
Wendepunkt bei 235Turning point at 235
EU} = 34-1 € = 17800EU} = 34-1 € = 17800
Wendepunkt bei 259 nm z\ = 270Inflection point at 259 nm z = 270
Wendepunkt bei 264- nm e\ = 257Inflection point at 264 nm e = 257
Wendepunkt bei 300 nm E^j = 85 έ = 5600Inflection point at 300 nm E ^ j = 85 έ = 5600
(Äthanol + n/10 HCl)(Ethanol + n / 10 HCl)
Maximum bei 273 nm &J =277 £ = 18300Maximum at 273 nm & J = 277 £ = 18300
Wendepunkt bei 290 nm &J = 213 Inflection point at 290 nm & J = 213
Wendepunkt bei 300 nm E^ = 144-Inflection point at 300 nm E ^ = 144-
Beispiel 4-: 7-.[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-metho3q5rimino- -acetamidoJ-3-chlor-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) Example 4-: 7 -. [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-metho3q5rimino- acetamidoJ-3-chloro-ceph-3-em-4-carboxylic acid ( syn isomer)
0,385 g der in Beispiel 3 hergestellten Säure werden bei 55 C mit 4- ml einer wässrigen Ameisensäurelösung mit einem Wassergehalt von 50 % angeteigt, worauf das Produkt0.385 g of the acid prepared in Example 3 are made into a paste at 55 ° C. with 4 ml of an aqueous formic acid solution with a water content of 50 % , whereupon the product
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zerrieben wird. Das Produkt zerfällt nach, etwa 10 min unter teilweiser Auflösung und Ausfällung des gebildeten Iriphenylcarbinols. Man rührt insgesamt 20 min bei 55 0C. Nach. Zusatz von 4 ml destilliertem Wasser wird abgenutscht und dreimal mit Fasser gewaschen, wonach. 0,135 g Triphenylearbinol isoliert werden.is crushed. The product disintegrates after about 10 minutes with partial dissolution and precipitation of the iriphenylcarbinol formed. The mixture is stirred at 55 ° C. for a total of 20 minutes. Addition of 4 ml of distilled water is suction filtered and washed three times with a barrel, after which. 0.135 g of triphenylearbinol can be isolated.
Das helle 3?iltrat wird im Vakuum über durch. Zusatz von Äthylacetat erzeugte sukzessive Azeotrope zur Trockne eingedampft. Es wird ein Pulver erhalten, das in 25 ml Diäthylather zerrieben wird, wonach, abgenutscht, mit Äther gewaschen und bei 20 0C getrocknet wird. Es werden 0,265 g des Produkts erhalten; Ef = 0,55 (Aceton-Essigsäure-Gemisch 100:10).The light-colored 3? Filtrate is through in a vacuum. Addition of ethyl acetate produced successive azeotropes, evaporated to dryness. There is obtained a powder in 25 ml Diäthylather is ground, after which, suction filtered, washed with ether and dried at 20 0 C. 0.265 g of the product are obtained; Ef = 0.55 (acetone-acetic acid mixture 100:10).
NKR-Spektrum (DMBO, 60 MHz): NKR spectrum (DMBO, 60 MHz):
ClCl
(a): zwei Dublette mit Zentrum bei 3»4-2 und 3j9 ppm, J = 18 Hz(a): two doublets centered at 3 »4-2 and 3j9 ppm, J = 18 Hz
(b): Singulett bei 3,84 ppm
(c): Dublett bei 5,12 ppm(b): singlet at 3.84 ppm
(c): doublet at 5.12 ppm
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(d): zwei Dublette bei 5,58 und 5,72 ppm; J = 4,5 bzw.(d): two doublets at 5.58 and 5.72 ppm; J = 4.5 or
bö Hz
(e): Singulett bei 6,72 ppm boo Hz
(e): singlet at 6.72 ppm
(f); Singulett bei 7,8 ppm(f); Singlet at 7.8 ppm
(g): Dublett bei 9,6 ppm; J = 7,5 Hz.(g): doublet at 9.6 ppm; J = 7.5 Hz.
Beispiel 5: 7-r2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminosäure (syn-Isomer) Example 5: 7-r2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino acid ( syn- isomer)
Stufe A: 7-[2-(2-Tritylamino-4-tniazolyl)-2' -methoxyimino- -acetamidoJ-3-methylthio-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) Stage A: 7- [2- (2-Tritylamino-4-tniazolyl) -2'-methoxyimino- acetamidoJ-3-methylthio-ceph-3-em-4-carboxylic acid ( syn- isomer)
790 mg des Natriumsalzes der 2-[(2-Tritylamino-4-thiazol- -yl)-2-meth.oxyiminoJ -essigsäure (syn-Isomer) werden in einem Gemisch von 8 ml Methylenchlorid und 4 ml 2n Salzsäure vorgelegt. Nach 5 min Rühren wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.790 mg of the sodium salt of 2 - [(2-tritylamino-4-thiazol-yl) -2-meth.oxyiminoJ -acetic acid ( syn -isomer) are presented in a mixture of 8 ml of methylene chloride and 4 ml of 2N hydrochloric acid. After stirring for 5 min, the mixture is decanted, washed with water, dried, filtered off and evaporated to dryness under reduced pressure.
Es werden 755 mg der Säure erhalten, die in 3 ml Methylenchlorid gelöst wird. Anschließend werden bei Raumtemperatur 185 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff in einer Menge von 140 mg abgenutseht. Das Filtrat wird auf -10 0C abgekühlt, worauf eine ebenfalls auf -10 0C abgekühlte Lösung von 300 mg 7- -Amino-3-met]^lth.io-ceph.-3--em-4-carbonsäure in Form des Trifluoracetats in 3 ml trockenem Methylenchlorid und 0,6 ml Triäthylamin zugesetzt wird. Man beläßt 1 h bei -10 0C755 mg of the acid are obtained, which is dissolved in 3 ml of methylene chloride. 185 mg of dicyclohexylcarbodiimide are then added at room temperature. After stirring for 1 hour at room temperature, the precipitate of dicyclohexylurea formed is removed in an amount of 140 mg. The filtrate is cooled to -10 0 C, followed by a likewise cooled to -10 0 C solution of 300 mg of 7- amino-3-met] ^ lth.io-ceph.-3 - em-4-carboxylic acid in the form of of the trifluoroacetate in 3 ml of dry methylene chloride and 0.6 ml of triethylamine is added. The mixture is left for 1 h at -10 0 C.
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und läßt danach in 1 h auf Raumtemperatur erwärmen, worauf mit 2n Salzsäure gewaschen und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert wird. Es werden 1,02 g des angestrebten Rohprodukts erhalten. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung eines Äthylacetat-Äthanol-Wasser-Gemischs (70:20:10) als Elutionsmittel gereinigt. Es werden 100 mg Reinprodukt erhalten. Dieses Produkt wird zu einer ersten Teilmenge von 160 mg des unter identischen Reaktionsbedingungen erhaltenen Reinprodukts zugegeben.and then allowed to warm to room temperature in 1 h, whereupon washed with 2N hydrochloric acid and then washed with water, is dried and filtered. 1.02 g of the desired crude product are obtained. The product is chromatographed on silica using an ethyl acetate-ethanol-water mixture (70:20:10) purified as the eluent. 100 mg of pure product are obtained. This product becomes a first Partial amount of 160 mg of the pure product obtained under identical reaction conditions was added.
Stufe B: 7-j^2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-metho3q5rimino-acet- -amidoJ^-methylthio-ceph^-em-A—carbonsäure (syn-Isomer) Stage B: 7-j ^ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-metho3q5rimino-acet- -amidoJ ^ -methylthio-ceph ^ -em-A-carboxylic acid ( syn- isomer)
260 mg des in der obigen Stufe A erhaltenen Produkts werden in 4 ml 50 %iger wässriger Ameisensäure vorgelegt und 35 min bei 55 bis 60 °0 gerührt. Danach wird der gebildete Niederschlag abgenutscht, mit wässriger Ameisensäure gewaschen und getrocknet.260 mg of the product obtained in step A above are introduced into 4 ml of 50% strength aqueous formic acid and Stirred for 35 min at 55 to 60.degree. After that, the educated The precipitate is filtered off with suction, washed with aqueous formic acid and dried.
Auf diese Weise werden 60 mg Triphenylcarbinol erhalten.
Das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit etwas Äthanol
wieder aufgenommen, worauf nochmals eingedampft und etwas Äther zugesetzt wird. Der Niederschlag wird abgenutscht,
mit Äther gewaschen und getrocknet.
Es werden 122 mg des angestrebten Produkts erhalten.In this way 60 mg of triphenylcarbinol are obtained. The piltrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up several times with a little ethanol, whereupon it is evaporated again and a little ether is added. The precipitate is filtered off with suction, washed with ether and dried.
122 mg of the desired product are obtained.
NMR-Spektrum ( (GDz)oS0 ): NMR Spectrum ((GDz) oS0) :
809839/0964809839/0964
"Ud)"Ud)
CO2HCO 2 H
(a) Dublett bei 2 ppm; J = 11 Hz(a) doublet at 2 ppm; J = 11 Hz
Cb) Singulett bei 3,83 ppmCb) singlet at 3.83 ppm
(c) Singulett bei 6,75 ppm(c) singlet at 6.75 ppm
(d) Singulett bei 7,^6 ppm(d) Singlet at 7.16 ppm
(e) Dublett von 5 bis 5,6 ppm.(e) doublet from 5 to 5.6 ppm.
Beispiel 6; 7-|~2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-metnoxyimino- -acetamidoJ-3-acetamido-ceph-3-em-4-eaΓbonsäure (syn-Isomer) Example 6; 7- | ~ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-metnoxyimino- -acetamidoJ-3-acetamido-ceph-3-em-4-eaΓboxylic acid ( syn- isomer)
Stufe A; 7-[2-(2-Tritylamino-4-tliiazolyl)-2-methO3q5rimino- -acetamidoJ--3-acetamido-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) Level A; 7- [2- (2-Tritylamino-4-tliiazolyl) -2-methO3q5rimino- -acetamidoJ - 3-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid ( syn- isomer)
2,336 g 2-[(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-metho3qy-imino]- -essigsäure (syn-Isomer) werden in 45 ml trockenem Methylenchlorid vorgelegt. Danach werden auf einmal 0,65 Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, wonach 1 h bei 20 C gerührt wird. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird2.336 g of 2 - [(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-metho3qy-imino] - acetic acid ( syn isomer) are placed in 45 ml of dry methylene chloride. Then 0.65 dicyclohexylcarbodiimide is added all at once, after which the mixture is stirred at 20 ° C. for 1 hour. The dicyclohexylurea formed is
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rasch unter Inertgasatmosphäre abfiltriert. Die filtrierte Anhydridlösung wird auf -15 0C abgekühlt. 0,92 g 7-Amino- ^-acetamido-ceph^-em-^-carbonsäure in Form des Trifluoracetats werden in 10 ml Methylenchlorid suspendiert, worauf 0,8 ml Triäthylamin zugesetzt werden. Nach teilweiser Auflösung wird auf 0 0C abgekühlt und in die oben hergestellte Anhydridlösung eingegossen. Nach 5 rain werden 0,2 ml Triäthylamin zugesetzt. Nach 30 min Eühren werden 2 ml Dimethylformamid zugesetzt, worauf vollständige Auflösung beobachtet wird. Die Lösung wird 1,5 h bei 20 0C gerührt und anschließend mit verdünnter Salzsäure sowie mit Wasser gewaschen.quickly filtered off under an inert gas atmosphere. The filtered anhydride solution is cooled to -15 0C. 0.92 g of 7-amino- ^ -acetamido-ceph ^ -em - ^ - carboxylic acid in the form of trifluoroacetate are suspended in 10 ml of methylene chloride, whereupon 0.8 ml of triethylamine are added. After partial dissolution, the mixture is cooled to 0 ° C. and poured into the anhydride solution prepared above. After 5 rain, 0.2 ml of triethylamine are added. After 30 minutes of stirring, 2 ml of dimethylformamide are added and complete dissolution is observed. The solution is stirred for 1.5 h at 20 ° C. and then washed with dilute hydrochloric acid and with water.
Nach dem Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck werden 3,187 g des angestrebten Rohprodukts erhalten. Das Produkt wird durch zweimalige Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung eines Aceton-Wasser-G-emischs (90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Es werden 0,789 g gereinigtes Produkt erhalten.After evaporation to dryness under reduced pressure 3.187 g of the desired crude product are obtained. The product is chromatographed twice on silica using an acetone-water mixture (90:10) as the eluent. 0.789 g of purified product are obtained.
NMR-Spektrum (ODCl,): NMR spectrum (ODCl,):
6,7 ppm (Proton des Thiazolrings)6.7 ppm (proton of the thiazole ring)
7,26 ppm (Proton der Trity!gruppierung).7.26 ppm (proton of the trity group).
Stufe B: 7-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino- -acetamidoj -3-acetamido-ceph-3-em-4—carbonsäure (syn-Isomer) Stage B: 7- £ 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino- acetamidoj -3-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid ( syn- isomer)
0,68 g des in Stufe A erhaltenen Produkts werden unter Argon in 8 ml einer 50 %igen wässrigen Ameisensäurelösung gelöst. Nach Erwärmen auf etwa 55 0O in einem Wasserbad wird das gebildete Produkt zerrieben; es wird ein weißer0.68 g of the product obtained in stage A are dissolved in 8 ml of a 50% strength aqueous formic acid solution under argon. After heating to about 55 0 O i n a water bath, the formed product is triturated; it becomes a white one
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Niederschlag von Triphenylcarbinol erhalten. Man rührt insgesamt 20 min, setzt 8 ml destilliertes Wasser zu und nutscht das Triphenylcarbinol ab, das in einer Menge von 0,26 g anfällt. Die Ameisensäurelösung wird anschließend bis zur Trockne destilliert. Die Ameisensäure wird nach Zusatz eines Äthanol-Äthylacetat-Gemischs durch Azeotropdestillation abgetrennt.Precipitation of triphenylcarbinol obtained. One stirs a total of 20 minutes, 8 ml of distilled water is added and the triphenylcarbinol is sucked off, which is in an amount of 0.26 g is obtained. The formic acid solution is then distilled to dryness. The formic acid becomes after addition of an ethanol-ethyl acetate mixture by azeotropic distillation severed.
Es werden 0,44 g des angestrebten Rohprodukts erhalten. Das Produkt wird bei 20 0C in 5 ml Diäthyläther engeteigt. Nach Abnutsehen und Waschen mit Äther werden 0,425 g Produkt erhalten.0.44 g of the desired crude product are obtained. The product is engeteigt at 20 0 C in 5 ml of diethyl ether. After viewing it and washing it with ether, 0.425 g of product are obtained.
Analyse;Analysis;
ber.:
gef.:ber .:
found:
% C
39,50
39,48 % C
39.50
39.48
% H
3,72
3,71% H
3.72
3.71
% N 17,27 16,90 % N 17.27 16.90
NMR-Spektrum ( NMR spectrum (
CO0HCO 0 H
(a) Singulett bei 2 ppm(a) Singlet at 2 ppm
(b) Singulett bei 3,83 ppm(b) singlet at 3.83 ppm
809839/0964809839/0964
(c) Singulett bei 6,82 ppm(c) singlet at 6.82 ppm
(d) Dublett bei 5,4-5 bis 5,55 ppm(d) doublet at 5.4-5 to 5.55 ppm
(e) Dublett bei 5,04 bis 5,1 ppm.(e) doublet at 5.04 to 5.1 ppm.
Das Trifluoracetat der 7-Amino-3-acetamido-cepli-3-em-4-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:The trifluoroacetate of 7-amino-3-acetamido-cepli-3-em-4-carboxylic acid was made as follows:
A) 7-Triphenylmethylamijio-3-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure- -diphenylmethylesterA) 7-triphenylmethylamijio-3-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid -diphenylmethyl ester
7,3 g 7-Triphenylmetnylamino-3-bydroxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethyläther werden unter Inertgasatmosphäre in 180 ml absolutes Äthanol eingebracht. Danach werden 3,1 g reines Ammoniumchlorid und 7,1 öl Pyridin zugesetzt, worauf 20 h bei 50 0C gerührt wird. Danach wird das Gemisch abgekühlt, in 500 ml destilliertes Wasser gegossen und mit Hethylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen und Eindampfen zur Trockne werden 7,1 S Produkt erhalten, das durch Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung eines Benzol-lthylacetat-Gemischs (8:2) als Elutionsmittel gereinigt wird.7.3 g of 7-triphenylmetnylamino-3-bydroxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid-diphenylmethyl ether are introduced into 180 ml of absolute ethanol under an inert gas atmosphere. Then 3.1 g of pure ammonium chloride and 7.1 oil of pyridine are added, whereupon the mixture is stirred at 50 ° C. for 20 h. The mixture is then cooled, poured into 500 ml of distilled water and extracted with ethylene chloride. After washing and evaporation to dryness, 7.1% of the product is obtained, which is purified by chromatography on silica using a benzene / ethyl acetate mixture (8: 2) as the eluent.
Die Fraktionen mit Hf = 0,35 werden gesammelt; es werden 3,1 g gereinigtes Produkt erhalten; i1. 255 0C.The fractions with Hf = 0.35 are collected; 3.1 g of purified product are obtained; i 1 . 255 0 C.
B) 7-Triphenylmethylamino-3-&cetamido-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester B) 7-triphenylmethylamino-3- & cetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
3,1 g des unter A) erhaltenen Esters werden in 100 ml wasserfreiem Benzol vorgelegt. Danach werden 1,41 ml Acetylchlorid und 2,13 ml Diisopropyläthylamin zugesetzt, worauf 17 h bei 50 0C gerührt wird. Anschließend wird abgekühlt und mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat-3.1 g of the ester obtained under A) are placed in 100 ml of anhydrous benzene. Thereafter, 1.41 ml of acetyl chloride and 2.13 ml of diisopropylethylamine are added, whereupon the mixture is stirred at 50 ° C. for 17 h. It is then cooled and treated with an aqueous sodium hydrogen carbonate
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lösung sowie danach mit Wasser gewaschen. Hach dem Eindampfen der organischen Phase werden 3»6 g Rohprodukt erhalten, das ein Gemisch der Ceph-3-em- und Ceph-2-em-Isomeren enthält.solution and then washed with water. Oh that Evaporation of the organic phase gives 3 »6 g of crude product, which is a mixture of the Ceph-3-em and Ceph-2-em isomers contains.
Zur Trennung dieser Verbindungen wird an Kieselsäure unter Verwendung eines Eenzol-lthylacetat-Gemischs (9:1) als Elutionsmittel chromatographiert.To separate these compounds is on silica using an eenzene-ethyl acetate mixture (9: 1) as Chromatographed eluent.
Es werden 2,259 g der angestrebten Ceph-3-em-Verbindung erhalten; Rf = 0,A-; F. 180 0C.2.259 g of the desired Ceph-3-em compound are obtained; Rf = 0, A-; F. 180 0 C.
C) 7-Amino-3-acetamido-ceph-3-em-4--carbonsäureC) 7-Amino-3-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid
2,21 g des unter B) erhaltenen Produkts werden unter InertgasatmoSphäre in 17 j5 *al Methylenchlorid und 2,5 ml Anisol gelöst. Nach dem Abkühlen auf ebwa 0 0C werden 7*5 ml reine Trifluoressigsäure zugesetzt, worauf 30 min gerührt wird. Danach werden 50 ml destilliertes Wasser zugegeben. Fach Extraktion mit Ithylacetat wird zur Trockne eingedampft.2.21 g of the product obtained under B) are dissolved in 17 ml of methylene chloride and 2.5 ml of anisole under an inert gas atmosphere. After cooling to EBWA 0 0 C 7 * 5 ml of pure trifluoroacetic acid is followed by stirring for 30 min. Then 50 ml of distilled water are added. Tray extraction with ethyl acetate is evaporated to dryness.
Es werden 0,953 g des angestrebten Produkts in Form des Trifluoracetats erhalten; Rf = 0,35 (Aceton-Essigsäure 9:1); F. 260 0C.0.953 g of the desired product are obtained in the form of the trifluoroacetate; Rf = 0.35 (acetone-acetic acid 9: 1); F. 260 0 C.
Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt;An injectable composition of the following formulation was prepared;
7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino- -acet amidol ^-chlor-ceph^-em-A—carbonsäure (syn-Isomer) 500 mg7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino- -acet amidol ^ -chlor-ceph ^ -em-A-carboxylic acid ( syn- isomer) 500 mg
809839/0964809839/0964
wässriges, steriles Excipiens adaqueous, sterile excipient ad
Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:It became an injectable composition of the following formulation manufactured:
7-j_2- ( 2-Amino-4—thiaz olyl) -2-methoxyimino -acetamido^
^-methoxy-ceph^-em-^-carbonsäure
(syn-Isomer) 500 mg7-j_2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido ^ ^ -methoxy-ceph ^ -em - ^ - carboxylic acid
( syn isomer) 500 mg
wässriges, steriles Excipiens ad 5 mlaqueous, sterile excipient ad 5 ml
Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt :Gelatin capsules of the following formulation were produced:
7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-
-acetamidoJ-3-ch.lor-ceph-3-em-4-carl)onsäure
(syn-Isomer) 250 mg7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-
-acetamidoJ-3-ch.lor-ceph-3-em-4-carl) onic acid
( syn isomer) 250 mg
Excipiens auf 1 Kapsel ad 400 mgExcipiens on 1 capsule ad 400 mg
JBs wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt: JBs, gelatine capsules were produced with the following formulation:
7-[_2- ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-
-acetamidoJ^-methoxy-ceph^-em-^-carbonsäure
(syn-Isomer) 250 mg 7 - [_ 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-
-acetamidoJ ^ -methoxy-ceph ^ -em - ^ - carboxylic acid
(syn isomer) 250 mg
809839/096A809839 / 096A
Excipiens auf 1 Kapsel ad 400 mgExcipiens on 1 capsule ad 400 mg
Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:An injectable composition of the following formulation was prepared:
7-JJ2- ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-me thoxy imino-7-JJ2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxy imino-
(syn-Isomer) 500 mg( syn -isomer) 500 mg
wässriges, steriles Excipiens ad 5 mlaqueous, sterile excipient ad 5 ml
Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:An injectable composition of the following formulation was prepared:
7-j^2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-7-j ^ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-
-äcetamidoj^-acetamido-ceph^-em-^-carbonsäure-äcetamidoj ^ -acetamido-ceph ^ -em - ^ - carboxylic acid
(syn-Isomer) 500 mg( syn -isomer) 500 mg
wässriges, steriles Excipiens ad 5 mlaqueous, sterile excipient ad 5 ml
Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt :Gelatin capsules of the following formulation were produced:
7-[ 2- ( 2-Amino-4~thiazolyl)-2-methoxy imino-
-acetamido"] -3-methylthio-ceph-3-em-4~ carbonsäure
(syn-Isomer) 250 mg7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxy imino-
-acetamido "] -3-methylthio-ceph-3-em-4 ~ carboxylic acid ( syn isomer) 250 mg
B09839/096AB09839 / 096A
Excipiens auf Ί Kapsel ad 400 mgExcipiens on Ί capsule ad 400 mg
Beispiel 14·:Example 14:
Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt :Gelatin capsules were produced with the following formulation :
7-Q?- ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino- -acetamid oj -3-acetamido-cepb-J-em—^-carbon-7-Q? - (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino- -acetamid oj -3-acetamido-cepb-J-em - ^ - carbon-
säure (syn-Isomer) 250 mgacid (s yn isomer) 250 mg
Excipiens auf 1 Kapsel ad 400 mgExcipiens on 1 capsule ad 400 mg
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen Pharmacological investigation of the compounds according to the invention
Methode der Verdünnung in flüssigem Milieu: Method of dilution in a liquid medium :
Bei dieser Methode wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt, auf die jeweils dieselbe Menge steriles Nährmedium verteilt ist. Anschließend werden steigende Mengen des zu untersuchenden Produkts auf die einzelnen Röhrchen verteilt, worauf jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm geimpft wird.In this method, a number of tubes are prepared, each with the same amount of sterile culture medium is distributed. Subsequently, increasing amounts of the product to be examined are distributed to the individual tubes, after which each tube is inoculated with a strain of bacteria.
Nach einer Inkubationszeit von 24- oder 48 h im Inkubationsschrank "bei 37 °C wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, wodurch dieAfter an incubation period of 24 or 48 hours in the incubation cabinet "at 37 ° C will inhibit bacterial growth estimated by candling, whereby the
009839/0964009839/0964
minimalen Hemmkonzerttrafcionen (CHI) des Produkts in bestimmt; werden können.minimal inhibitory concentration (CHI) of the product in certainly; can be.
Es wurden folgende Ergebnisse erhaltenThe following results were obtained
ÖQ9839/096*ÖQ9839 / 096 *
Beispiel 2Product of
Example 2
Beispiel 4Product of
Example 4
6 538» penicillinempfiiLälicliStaphylococcus aureus MiCC
6 538 »penicillin recommendations
penicillinresistentStaphylococcus aureus ITC 1 £ 12
penicillin resistant
Exp. ffr. 54 145Staphylococcus aureus
Exp. Ffr. 54 145
tetracyclinempfindlich.Escherichia coli AiDCC 9637,
tetracycline sensitive.
tetracyclinresistentEscherichia coli AiDCC 11 303,
tetracycline resistant
gentamycinresistent,
tobramycinresistentEscherichia coli E 55 123 D,
gentamycin resistant,
tobramycin resistant
52 145Klebsiella pneumoniae Exp.
52 145
gentamycinresistentKlebsiella pneumoniae 2 536,
gentamycin resistant
A 235Proteus mirabilis (indole -)
A 235
809839/0964809839/0964
Beispiel 2Product of
Example 2
Beispiel 4Product of
Example 4
gentamycinre sistentSerratia 2 532,
gentamycinre persistent
809839/096*809839/096 *
Verbindung von Beispiel 6 Compound of Example 6
penicillinempfindlichStaphylococcus aureus ATCC 6 538,
sensitive to penicillin
penicillinresistentStaphylococcus aureus TJC 1 128,
penicillin resistant
>400.1
> 40
50.05
5
2040
20th
2010
20th
t etracyclinempfind1ichEscherichia coli ATCC 9 637,
t etracycline sensitive
tetracyclinresistentEscherichia coli AOJCC 11 303,
tetracycline resistant
203
20th
resistent, tobramycinresistentEscherichia coli E 55 123 D, gentamycin-
resistant, tobramycin resistant
gentamycinresistentKlebsiella pneumoniae 2 536,
gentamycin resistant
809839/0964809839/0964
Claims (14)
C^-Alkylgruppe darstellt,O
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