FI99084C - Menetelmä kestovaikutteisten biohajoavien mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena terapeuttisesti vaikuttavaa peptidiä ja kantajamateriaalina PLGA:ta - Google Patents
Menetelmä kestovaikutteisten biohajoavien mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena terapeuttisesti vaikuttavaa peptidiä ja kantajamateriaalina PLGA:ta Download PDFInfo
- Publication number
- FI99084C FI99084C FI921248A FI921248A FI99084C FI 99084 C FI99084 C FI 99084C FI 921248 A FI921248 A FI 921248A FI 921248 A FI921248 A FI 921248A FI 99084 C FI99084 C FI 99084C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- day
- plga
- active substance
- microparticles
- water
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 title claims abstract description 41
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims description 28
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical group CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 claims description 25
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-[(2r,3r,4r,5r,6s) Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N 0.000 claims description 3
- 108010092834 ramorelix Proteins 0.000 claims description 3
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 8
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQMYCWHGGFDQSL-ZRJVJLHYSA-N acetic acid;(4s)-5-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-6-amino-1-[[(2s)-1-(8-aminooctylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-[[(2s)-2-amino-4-methylsulfonylbutan Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCS(=O)(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCCCCCCCN)C1=CN=CN1 SQMYCWHGGFDQSL-ZRJVJLHYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 108010018544 ebiratide Proteins 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 3
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- -1 8-aminooctyl Chemical group 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical group O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 102100032251 Pro-thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
99084
Menetelmä kestovaikutteisten biohajoavien mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena terapeuttisesti vaikuttavaa peptidiä ja kantajamateriaa-lina PLGA:ta 5
Keksintö koskee menetelmää kestovaikutteisten bioha joavien mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena terapeuttisesti vaikuttavaa peptidiä ja kantajamateriaalina PLGA:ta.
10 Parenteraalisillä lääkeainemuodoilla on merkitystä nenän ja ihon kautta tapahtuvan annostelun ohella, joilla esiintyy usein vain vähäistä imeytymistä, ennen kaikkea sellaisille lääkeaineille, jotka hajoavat entsymaattisesti maha-suolistoalueella, kuten esim. proteiinit ja pepti-15 dit.
Tiettyjen sairausten pitkäaikaishoitoon olisi toivottavaa kehittää parenteraalisia depotlääkemuotoja, jotka vapauttavat lääkeainetta jatkuvasti useamman viikon ajan. Kirjallisuudessa tähän tarkoitukseen esitetään siirrän-20 näisten ohella (vrt. esim. EP-julkaisu B-0 058 481) myös mikrokapseleita/mikropallosia.
Jotta vältytään näiden injektiomuotojen operatiiviselta poistamiselta, käytetään biohajoavia polymeerejä. Polyamidien, polyanhydridien, poly(orto)esterien, polyase-25 taalien ohella käytetään ennen kaikkea polyestereitä.
Enimmäkseen kuvataan maitohappo- ja glykolihappomonomee-reihin tai niiden kopolymeereihin pohjautuvia polyestereitä sopivina polymeereinä.
Mikrokapseleiden/mikropallosten valmistamiseksi tu-30 levät kysymykseen erilaiset menetelmät, kuten esim. faa-sinerotus (EP-julkaisu B-0 052 510), liuotinuutto (EP-julkaisu B-0 145 240) tai suihkukuivaus (EP-julkaisu A-0 315 875 = ZA-patenttijulkaisu 88/8 396, CH-julkaisu 666 406, A5, vrt. Derwent Ref. No. 88-228 036/33). Suihku-35 kuivauksella on se etu muihin menetelmiin nähden, että kapselointitehokkuus on siinä yleensä suurempi kuin muissa 2 99084 mainituissa menetelmissä eikä kapseloinnissa tarvita muita apuaineita, jotka johtaisivat sitten mahdollisiin epäpuhtauksiin tuotteessa. Haittapuolena on se, että suihkukui-vaus täytyy suorittaa korkeammissa lämpötiloissa, ts.
5 yleensä paljon yli kulloistenkin liuottimien kiehumispisteen. Mikäli maito- ja glykolihapon (PLGA) kopolymeerien suspensiot, emulsiot tai liuokset saatetaan tavanomaisiin suihkukuivausolosuhteisiin, niin tällöin ei saada mikrohiukkasia, vaan lankamaisia muodostelmia, jotka eivät so-10 vellu injektoitavaan depotmuotoon (EP-julkaisu A-0 315 875). CH-julkaisussa 666 406 A5 kuvatut, 59 °C:ssa suihkukuivauksen avulla saadut mikrokapselit eivät sisällä biologisesti hajoavana kantajamateriaalina PLGA:ta vaan D,L-oligolaktoyyli-N-(L)-fenyylialaniinia.
15 Nyt on yllättävästi havaittu että PLGA-polymeeri- liuoksia ja vastaavia vesipitoisia suspensioita ja emulsioita voidaan suihkuttaa mikrohiukkasiksi, kun suihkutus-lämpötila on alle 60 eC ja suihkuvirtaus on yli 500 NL/h. Verrattuna mikrohiukkasiin, joita valmistetaan muiden mai-20 nittujen menetelmien mukaisesti, näille mikrohiukkasille on ominaista lisäksi vielä pieni jäännösliuottimen pitoisuus (orgaaninen liuotin, vesi), joka on alle 1 %. Viimeksi mainitulla on suurta merkitystä erityisesti injektoi tavuudelle, sillä siinä asetetaan suuret vaatimukset 25 lääkeaineen puhtaudelle.
Keksintö koskee siten mikrohiukkasten valmistamista, jotka sisältävät peptidiä vaikuttavana aineena ja poly ( laktidikoglykolidia ) (PLGA) kantajamateriaalina, joille mikrohiukkasille on tunnusomaista, että niitä saadaan 30 suihkukuivaamalla alle 60 eC:n lämpötilassa suihkuvirtauk sessa, joka on yli 500 NL/h (1 NL = 22,415 litraa).
Mikrohiukkasilla ymmärretään edellä sekä jäljempänä myös mikrokapseleita ja mikropallosia, eli siis sekä sellaisia osasia, joissa vaikuttava aine on suljettu polymee-35 rin sisään täydellisesti tai osittain, että myös sellaisia 3 99084 osasia, joissa vaikuttava aine on jakautunut PLGA-matrii-siin.
Peptideillä tarkoitetaan luonnon ja synteettisiä peptidejä sekä niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suolo-5 ja.
Keksintö koskee myös menetelmää mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena peptidiä ja kantajamateriaalina PLGA:ta, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että peptidi suspendoidaan tai liuo-10 tetaan kantajamateriaalin liuokseen tai peptidin vesipitoinen liuos emulgoidaan kantajamateriaalin liuokseen ja suspensio, liuos tai emulsio suihkutetaan alle 60 °C:n lämpötilassa suihkuvirtauksessa, joka on yli 500 NL/h.
Keksinnön mukaisesti valmistetut mikrohiukkaset si-15 sältävät edullisesti vesiliukoisia peptidejä. Peptidien molekyylipaino on edullisesti yli 800. Erityisen sopivia peptidejä ovat LHRH-agonistit ja -antagonistit kuten esim. busereliini, HOE 013 (Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (a-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2, vrt. EP-julkaisu 20 A-0 263 521), nafareliini, triptoreliini, leuproreliini ja gosereliini. Muun tyyppiset peptidit ovat samoin sopivia, kuten esim. TRH, vasopressiini, kalsitoniini, insuliini tai HOE 427 (»epiratidi, [4-metioniinidioksidi, 8-D-lysii-ni, 9-fenyyliamiini]-a-MSH-(4-9)-(8-amino-oktyyli)amidit-25 riasetaatti, vrt. EP-julkaisu A-0-179 332).
Biologisesti hajoava kantajamateriaali on PLGA. Vaikutusaineen vapautumiseen mikrohiukkasista ei vaikuta vain vaikutusaineen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, vaan myös polymeerin tai polymeeriseosten ominaisuudet 30 kuten molekyylipaino, moolinen koostumus, maitohappo- ja glykolihappoyksiköiden järjestys polymeerissä. Kantajamateriaali voi koostua esimerkiksi PLGA:n 50:50 ja PLGA:n 40:60 seoksesta. Mitä korkeampi molekyylipaino tai sisäinen viskositeetti on, sitä kauemmin vaikuttavan aineen 35 vapautuminen kestää. Sisäinen viskositeetti (20 °C, kloro- 4 99084 fonni, 0,1 %) on edullisesti 0,1 - 0,8 dl/g. Laktidin moo-lisuhde glykolidiyksiköihin nähden on esimerkiksi 85:15 -40:60, edullisesti käytetään poly(d, 1-laktidikoglykolidia) 50:50, jonka viskositeetti on 0,1 - 0,7 dl/g, erityisesti 5 0,1 - 0,5 dl/g.
Polymeerin kulloisistakin ominaisuuksista riippuen keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti valmistetut mikrohiukkaset vapauttavat vaikutusaineen aikajaksona, joka on edullisesti 2 viikosta 3 kuukauteen. Vaikuttavan aineen 10 määrällä on samoin, joskin toissijainen, vaikutus vaikuttavan aineen vapautumisen kestoon. Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan edullisesti mikrohiukkasia, joissa peptidin määrä on alle 20 %, edullisesti alle 12 %.
Hiukkaskoko, joka samoin vaikuttaa vapautumiseen, 15 on keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti valmistetuilla mikrohiukkasilla pienempi kuin 200 pm, edullisesti pienempi kuin 100 pm. Erityisesti hiukkaskoko on pienempi kuin 50 pm.
Mikrohiukkasten valmistus tapahtuu suihkuttamalla 20 polymeeriliuoksessa olevan vaikuttavan aineen liuosta, emulsiota tai suspensiota. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi kloroformia, metyleenikloridia, DMF:ää, asetonia, etikkahappoetyyliesteriä, jääetikkaa ja vettä tai niiden seoksia. Edullisesti käytetään metyleenikloridia, 25 jääetikkaa ja vettä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä peptidi liuotetaan edullisesti veteen ja saatetaan PLGA:n liuokseen esimerkiksi metyleenikloridissa. Tällöin muodostuva emulsio edullisesti suihkutetaan. Suihkutus voi tapahtua myös esi-30 merkiksi metanolin lisäämisen jälkeen, jolloin syntyy liuos .
Suihkutuslämpötila on edullisesti 50 - 30 °C, erityisesti 40 - 30 °C. Suihkutusnopeus ei saa olla liian alhainen, sillä muutoin voi tapahtua langanmuodostusta. 35 Suihkutusnopeus on edullisesti noin 800 NL/h, sillä suu- 5 99084 remmassa suihkutusnopeudessa kuivumisominaisuudet ovat paremmat.
Suihkutusväliaineen, kuten ilman tai typen paineen tulisi olla 3-8 baaria käytettäessä laboratoriosuihku-5 tuslaitetta (esimerkiksi BUchi Mini Spray Dryer 190). Suihkutuslaitteen pumpunteho tulee sovittaa tilanteeseen sopivaksi (3-20 ml/min). Vastaavalla aspiraattorin säädöllä esimerkiksi asteikkolukemaan 18 taataan, että kaikki suihkutusväliaineessa oleva ilma tai typpi poistuu.
10 PLGA-polymeeri tulisi liuottaa mahdollisimman vä häiseen määrään liuotinta, jolloin polymeerit, joissa lak-tidin osuus on suuri, vaativat suuremman määrän liuotinta. Periaatteessa polymeerin konsentraatio suihkutettavassa liuoksessa, emulsiossa, suspensiossa tulee valita siten, 15 että suihkutus valituissa olosuhteissa on mahdollista. Edullisesti PLGA:n konsentraatio metyleenikloridissa on alle 15 paino-% metyleenikloridista laskettuna.
Keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkeissä PLGA:lle annettu viskositeetti on 20 0,1-prosenttisen kloroformiliuoksen sisäinen viskositeetti 20 eC:ssa, jolloin viskositeetti on mitattu tavanomaisten menetelmien mukaisesti.
Suihkutusparametri a) aspiraattori ja b) pumpunteho säädetään kaikissa esimerkeissä asteikkolukemaan 18 (aspi-: 25 raattorille) ja vastaavasti asteikkolukemaan 6 (pumpunte- holle).
Esimerkki 1
Suihkutusväliaine - jääetikka a) 0,064 g busereliiniasetaattia liuotetaan 30 2,0 g:aan vettä. Vesiliuos sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 1,936 g PLGArta 50:50 (IV = 0,4 dl/g) ja 40 g jääetikkaa, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti: 1. tulolämpötila 50 °C 35 2. suihkutusnopeus 800 NL/h 6 99084
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumisky-kyisenä jauheena. Saanto: 1,2 g - 60 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 3 % Jäännösliuottimen pitoisuus: jääetikka 0,8 % 5 b) Samalla tavalla valmistetaan mikrohiukkasia käyttämällä 0,192 g busereliiniasetaattia ja 1,808 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g). Saanto: 1,2 g - 60 % teoreettisesta.
Vaikuttavan aineen pitoisuus: 9 % 10 Jäännösliuottimen pitoisuus: jääetikka 0,8 % 20 mg:lie mikrohiukkasia määritettiin in vitro -vapauttamismäärät seuraavasti: 20 mg mikrohiukkasia saatetaan 2,0 ml:aan fosfaat-tipuskuriliuosta, jonka pH on 7,4, ja eluoidaan 24 tunnin 15 ajan +37 eC:ssa. Kun eluaatti on erotettu mikrohiukkasista, testataan eluaatti HPLC-menetelmän avulla busereliini-pitoisuuden suhteen. Jäljelle jääneet mikrohiukkaset liuotetaan uudestaan 2,0 ml:aan fosfaattipuskuria ja eluoidaan jälleen 24 tunnin ajan 37 °C:ssa. Tätä prosessia jat-20 ketään analogisesti 56 päivää.
Eluaateista määritetyt busereliiniasetaattimäärät on koottu yhteen seuraavaan taulukkoon:
Vaikuttavan aineen Vaikuttavan aineen 25 pitoisuus pitoisuus 3 % 9 % 2. päivä 5,8 pg 23,2 pg 9. päivä <0,7 pg 57,7 pg 30 16. päivä 13,4 pg 51,9 pg 23. päivä 20,3 pg 16,7 pg 30. päivä 13,2 pg 8,4 pg 37. päivä 4,1 pg 3,4 pg 44. päivä 2,5 pg 1,5 pg 35 51. päivä 0,7 pg 0,7 pg 56. päivä 0,7 pg 0,7 pg 7 99084
Esimerkki 2
Suihkutusväliaine - kloroformi a) 0,108 g busereliiniasetaattia liuotetaan 2,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-5 homogenoimislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,892 g PLGA:ta 50:50 (IV 0,4 dl/g) ja 92 g kloroformia, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti: 1. tulolämpötila 30 °C 10 2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumisky-kyisenä jauheena. Saanto: 0,9 g = 45 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 5 % b) Samalla tavalla valmistetaan mikrohiukkasia 15 käyttämällä 0,152 g busereliiniasetaattia ja 1,848 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g). Saanto: 1 g = 50 % teoreettisesta.
Vaikuttavan aineen pitoisuus: 7 % 20 mg:lie mikrohiukkasia määritettiin in vitro 20 -vapauttamismäärät kuten esimerkissä 1 35 päivän aikana.
Eluaateista määritetyt busereliiniasetaattimäärät on koottu yhteen seuraavaan taulukkoon:
Vaikuttavan aineen Vaikuttavan aineen 25 pitoisuus pitoisuus 5 % 7 % 2. päivä 44,7 pg 56,2 pg 9. päivä 7,3 pg 10,1 pg 30 16. päivä 30,3 pg 37,8 pg 23. päivä 30,0 pg 38,6 pg 30. päivä 10,9 pg 13,6 pg 35. päivä 11,5 pg 14,5 pg 8 99084
Esimerkki 3
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi/metanoli a) 0,128 g busereliiniasetaattia liuotetaan 2.0 g:aan vettä. Vesiliuos sekoitetaan liuoksen kanssa, 5 jossa on 1,872 g PLGA:ta 50:50 (IV * 0,4 dl/g) ja 46 g metyleenikloridia. Seokseen lisätään 9 g metanolia. Syntyy kirkas liuos, joka suihkutetaan laboratoriosuihkukui-vaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
10 1. tulolämpötila 30 °C
2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumisky-kyisenä jauheena. Saanto: 1,2 g = 60 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 % 15 Jäännösliuottimen pitoisuus: vesi 0,9 % metyleenikloridi 0,06 % metanoli <0,01 % 20 mg:lie mikrohiukkasia määritettiin in vitro 20 -vapauttamismäärät kuten esimerkissä 1 28 päivän aikana.
Eluaateista määritetyt busereliiniasetaattimäärät on koottu yhteen seuraavaan taulukkoon:
Vaikuttavan aineen pitoisuus 25 6 % 2. päivä 93,7 pg 9. päivä 5,1 pg 16. päivä 7,4 pg 30 23. päivä 12,1 pg 28. päivä 12,1 pg
Esimerkki 4
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi/metanoli 35 a) 0,084 g busereliiniasetaattia liuotetaan 4.0 g:aan vettä. Vesiliuos sekoitetaan liuoksen kanssa, 9 99084 jossa on 1,916 g PLGArta 50:50 (IV - 0,42 dl/g) ja 65 ml metyleenikloridia. Seokseen lisätään 25 g metanolia. Syntyy kirkas liuos, joka suihkutetaan laboratoriosuihkukui-vaimessa.
5 Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 30 °C
2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumisky-kyisenä jauheena. Saanto: 0,8 g = 40 % teoreettisesta.
10 Vaikuttavan aineen pitoisuus: 4 % b) Samalla tavalla valmistetaan mikrohiukkasia käyttämällä 0,168 g busereliiniasetaattia ja 1,832 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,42 dl/g). Saanto: 0,8 g = 40 % teoreettisesta.
15 Vaikuttavan aineen pitoisuus: 8 % 20 mg:lie mikrohiukkasia määritettiin in vitro -vapauttamismäärät seuraavasti: 20 mg mikrohiukkasia liuotetaan 2,0 ml:aan fosfaattipus-kuriliuosta, jonka pH on 7,4, ja eluoidaan 24 tunnin ajan 20 +37 eC:ssa. Kun eluaatti on erotettu mikrohiukkasista, testataan eluaatti radioimmunologisen määritysmenetelmän (RIA) avulla busereliinipitoisuuden suhteen. Jäljelle jääneet mikrohiukkaset liuotetaan uudestaan 2,0 ml:aan fosfaattipuskuria ja eluoidaan jälleen 24 tunnin ajan 25 37 °C:ssa. Tätä prosessia jatketaan analogisesti 63 päivän aj an.
Eluaateista määritetyt busereliiniasetaattimäärät on koottu yhteen seuraavaan taulukkoon: 10 99084
Vaikuttavan aineen Vaikuttavan aineen pitoisuus pitoisuus 4 % 8 % 5 2. päivä 129,3 pg 280,1 ug 9. päivä 1,7 pg 4,7 pg 16. päivä 1,9 pg 5,7 pg 23. päivä 6,3 pg 3,0 pg 30. päivä 6,4 pg 8,1 pg 10 37. päivä 3,1 pg 5,6 pg 44. päivä 1,6 pg 3,9 pg 51. päivä 3,1 pg 2,4 pg 58. päivä 0,7 pg 1,4 pg 63. päivä 0,7 pg 1,4 pg 15
Esimerkki 5
Suihkutusvällaine - kloroformi/vesi/dimetyylifor- mamidi a) 0,13 g busereliiniasetaattia liuotetaan 20 2,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staatto- rihomogenoimislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,87 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g), 41,4 g kloroformia ja 4,6 g dimetyyliformamidia, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukui-vaimessa.
25 Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 30 °C
2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-senä jauheena. Saanto: 1,2 g = 60 % teoreettisesta.
30 Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 % 20 mg:lie mikrohiukkasia määritettiin in vitro -vapauttamismäärät kuten esimerkissä 4 63 päivän aikana.
Eluaateista määritetyt busereliiniasetaattimäärät on koottu yhteen seuraavaan taulukkoon: 11 99084
Vaikuttavan aineen pitoisuus 6 % 2. päivä 32,1 pg • 5 9. päivä 16,8 pg 16. päivä 49,1 pg 23. päivä 39,1 pg 30. päivä 17,5 pg 37. päivä 5,7 pg 10 44. päivä 2,5 pg 51. päivä 2,5 pg 58. päivä 1,4 pg 63. päivä 1,4 pg 15 Esimerkki 6
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi a) 0,085 g busereliiniasetaattia liuotetaan 2,0 gtaan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoimislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,915 g 20 PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g) ja 46 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 30 eC
2. suihkutusnopeus 800 NL/h 25 Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi senä jauheena. Saanto: 0,6 g = 30 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 4 % b) Samalla tavalla valmistetaan mikrohiukkasia käyttämällä 0,128 g busereliiniasetaattia ja 1,872 g 30 PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g). Saanto: 0,7 g = 35 % teo- * .. reettisesta.
Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 % c) sekä käyttämällä 0,170 g busereliiniasetaattia ja 1,872 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g). Saanto: 0,4 g = 35 20 % teoreettisesta.
12 99084
Vaikuttavan aineen pitoisuus: 8 % 20 mg:lie mikrohiukkasia määritettiin in vitro -vapauttamismäärät kuten esimerkissä 4 63 päivän aikana.
Eluaateista määritetyt busereliiniasetaattimäärät 5 on koottu yhteen seuraavaan taulukkoon:
Vaikuttavan ai- Vaikuttavan ai- Vaikuttavan aineen pitoisuus neen pitoisuus neen pitoisuus 4 % 6 % 8 % 10 2. päivä 39,4 pg 49,8 pg 88,0 pg 9. päivä 1,1 pg 2,7 pg 4,7 pg 16. päivä 5,9 pg 34,3 pg 21,7 pg 23. päivä 17,1 pg 51,5 pg 28,0 pg 15 30. päivä 4,2 pg 18,4 pg 3,2 pg 37. päivä 1,5 pg 5,8 pg 2,2 pg 44. päivä 1,7 pg 2,5 pg 2,8 pg 51. päivä 0,4 pg 0,8 pg 2,4 pg 58. päivä 0,3 pg 0,7 pg 2,5 pg 20 63. päivä 0,3 pg 0,3 pg 2,5 pg
Esimerkki 7
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi 0,032 g busereliiniasetaattia liuotetaan 1,0 g:aan 25 vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoi-mislaitteen avulla liuokseen, jossa on 0,968 g PLGA:ta 85:15 ja 23 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan laborato-riosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
30 1. tulolämpötila 40 °C
2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-senä jauheena. Saanto: 0,7 g = 70 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 3 % 13 99084
Esimerkki 8
Suihkutusvällaine - metyleenikloridi/vesi 0. 064 g busereliiniasetaattia liuotetaan 2,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoi- 5 mislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,936 g PLGA:ta 50:50 (IV » 0,7 dl/g) ja 92 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 40 eC
10 2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-senä jauheena. Saanto: 0,9 g = 45 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 3 %
Vaikuttavan aineen vapautumisen määritys on analo- 15 ginen esimerkin 1 kanssa.
Vaikuttavan aineen pitoisuus 3 H
20 2. päivä 48,1 pg 23. päivä 3,9 pg 37. päivä 7,1 pg 44. päivä 3,9 pg 51. päivä 1,0 pg 25
Esimerkki 9
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi 0. 106 g busereliiniasetaattia liuotetaan 1,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoi- 30 mislaitteen avulla liuokseen, jossa on 0,894 g PLGA:ta 50:50 (IV * 0,1 dl/g) ja 23 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 40 eC
35 2. suihkutusnopeus 800 NL/h 14 99084
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-senä jauheena. Saanto: 0,3 g - 30 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 10 %
Vaikuttavan aineen vapautumisen määritys on analo-5 ginen esimerkin 1 kanssa.
Vaikuttavan aineen pitoisuus 10 % 10 2. päivä 32,7 pg 9. päivä 19,6 pg 16. päivä 20,6 pg 23. päivä 15,4 pg 28. päivä 15,4 pg 15
Esimerkki 10
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi 0. 13 g busereliiniasetaattia liuotetaan 2,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoi- 20 mislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,87 g PLGA:ta 75:25 (IV * 0,5 dl/g) ja 46 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 30 eC
25 2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-senä jauheena. Saanto: 1,2 g = 60 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 %
Esimerkki 11 30 Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi 0,128 g busereliiniasetaattia liuotetaan 2,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoi-mislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,872 g PLGA:ta 75:25 (IV * 0,8 dl/g) ja 138 g metyleenikloridia, ja suih- 35 kutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
15 99084
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 30 °C
2. sulhkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-' 5 senä jauheena. Saanto: 0,9 g - 45 % teoreettisesta.
Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 %
Esimerkki 12
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi 0,13 g busereliiniasetaattia liuotetaan 2,0 g:aan 10 vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoi-mislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,87 g PLGA:ta 47:53 (IV - 0,3 dl/g) ja 46 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
15 1. tulolämpötila 30 °C
2. sulhkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-senä jauheena. Saanto: 1,3 g = 65 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 % 20 Esimerkki 13
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi 0. 13.g busereliiniasetaattia suspendoidaan rootto-ri-staattori-homogenoimislaitteen avulla liuokseen, jossa on 1,87 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g) ja 46 g metyleeni- 25 kloridia. Suspensio suihkutetaan laboratoriosuihkukuivai messa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 40 °C
2. sulhkutusnopeus 800 NL/h 30 Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi- senä jauheena. Saanto: 0,5 g = 25 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 %
Esimerkki 14
Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi 35 a) 0,2 g reagenssia Hoe 427 liuotetaan 1,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoi- 16 99084 mislaitteen avulla liuokseen, jossa on 3,8 g PLGArta 50:50 (IV 0,4 dl/g) ja 92 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan laboratorlosulhkukulvalmessa.
Sulhkutusparametrlt säädetään seuraavasti:
5 1. tulolämpötila 40 °C
2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-senä jauheena. Saanto: 1,9 g - 48 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 5 % 10 b) Samalla tavalla valmistetaan mikrohiukkasia käyttämällä 0,6 g reagenssia Hoe 427 ja 3,4 g PLGA:ta 50:50 (IV - 0,4 dl/g). Saanto: 2,8 g = 70 % teoreettisesta.
Vaikuttavan aineen pitoisuus: 15 % 15 c) sekä käyttämällä 0,4 g reagenssia Hoe 427 ja 3,6 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g). Saanto: 2 g = 50 % teoreettisesta.
Vaikuttavan aineen pitoisuus: 10 %
Esimerkki 15 20 Suihkutusväliaine - metyleenikloridi/vesi 0. 08.g reagenssia Hoe 013 liuotetaan 1,0 g:aan vettä. Vesiliuos emulgoidaan roottori-staattori-homogenoimis-laitteen avulla liuokseen, jossa on 0,92 g PLGA:ta 50:50 (IV = 0,4 dl/g) ja 23 g metyleenikloridia, ja suihkutetaan 25 laboratoriosuihkukuivaimessa.
Suihkutusparametrit säädetään seuraavasti:
1. tulolämpötila 30 °C
2. suihkutusnopeus 800 NL/h
Mikrohiukkaset esiintyvät valkoisena, valumiskykyi-30 senä jauheena. Saanto: 0,5 g = 50 % teoreettisesta. Vaikuttavan aineen pitoisuus: 6 %
Vaikuttavan aineen vapautumisen määritys on analoginen esimerkin 1 kanssa.
17 99084
Vaikuttavan aineen pitoisuus 6 % 2. päivä 13,9 pg ' 5 9. päivä 5,9 pg 16. päivä 3,1 pg 23. päivä 3,7 pg 28. päivä 2,2 pg
Claims (4)
1. Menetelmä kestovaikutteisten biohajoavien mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana 5 aineena terapeuttisesti vaikuttavaa peptidiä ja kantajama-teriaalina PLGA:ta, tunnettu siitä, että peptidi suspendoidaan tai liuotetaan kantajamateriaalin liuokseen tai peptidin vesipitoinen liuos emulgoidaan kantaja-materiaalin liuokseen ja suspensio, liuos tai emulsio 10 suihkutetaan alle 60 eC:n lämpötilassa suihkuvirtauksessa, joka on yli 500 NL/h.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttavana aineena käytetään vesiliukoista peptidiä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että se täyttää yhden tai useampia seu-raavista ehdoista: a) peptidi on LHRH-agonisti tai LHRH-antagonisti, b) kantajamateriaali on PLGA 50:50, 20 c) PLGA:n sisäinen viskositeetti on 0,1 - 0,5 dl/g (20 eC, kloroformi, 0,1 %), d) liuotin on kloroformi, metyleenikloridi, jää-etikka, metanoli, dimetyyliformamidi tai vesi tai vähintään kahden tällaisen liuottimen seos ja .'25 e) suihkutusnopeus on noin 800 NL/h.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se täyttää yhden tai useampia seu-raavista ehdoista: a) peptidi on busereliiniasetaatti tai HOE 013, 30 b) kantajamateriaali on PLGA 50:50, c) PLGA:n sisäinen viskositeetti on 0,1 - 0,5 dl/g (20 °C, kloroformi, 0,1 %), d) liuotin on metyleenikloridi, jääetikka tai vesi tai kahden tällaisen liuottimen seos ja 35 e) suihkutusnopeus on noin 800 NL/h. 19 99084
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4109746 | 1991-03-25 | ||
| DE4109746 | 1991-03-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI921248A0 FI921248A0 (fi) | 1992-03-23 |
| FI921248L FI921248L (fi) | 1992-09-26 |
| FI99084B FI99084B (fi) | 1997-06-30 |
| FI99084C true FI99084C (fi) | 1997-10-10 |
Family
ID=6428150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI921248A FI99084C (fi) | 1991-03-25 | 1992-03-23 | Menetelmä kestovaikutteisten biohajoavien mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena terapeuttisesti vaikuttavaa peptidiä ja kantajamateriaalina PLGA:ta |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0505966B1 (fi) |
| JP (1) | JP3346789B2 (fi) |
| KR (1) | KR100203253B1 (fi) |
| AT (1) | ATE124254T1 (fi) |
| AU (1) | AU653210B2 (fi) |
| CA (1) | CA2063883C (fi) |
| CY (1) | CY2032A (fi) |
| CZ (1) | CZ284756B6 (fi) |
| DE (1) | DE59202649D1 (fi) |
| DK (1) | DK0505966T3 (fi) |
| ES (1) | ES2076592T3 (fi) |
| FI (1) | FI99084C (fi) |
| HR (1) | HRP940838B1 (fi) |
| IE (1) | IE67555B1 (fi) |
| IL (1) | IL101346A0 (fi) |
| MY (1) | MY109719A (fi) |
| NO (1) | NO302856B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ242073A (fi) |
| YU (1) | YU48420B (fi) |
| ZA (1) | ZA922130B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2079509C (en) * | 1991-10-01 | 2002-05-14 | Shigeyuki Takada | Prolonged release microparticle preparation and production of the same |
| JP2651320B2 (ja) * | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 |
| AU4198793A (en) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Microparticle preparation and production thereof |
| HU221308B1 (en) * | 1992-10-26 | 2002-09-28 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Process for producing microcapsules |
| GB9423419D0 (en) * | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
| CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
| CA2192782C (en) * | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
| KR100321854B1 (ko) * | 1998-12-30 | 2002-08-28 | 동국제약 주식회사 | 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법 |
| KR20040007596A (ko) | 2001-05-23 | 2004-01-24 | 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 | 골절 치료 촉진용 조성물 |
| MXPA03010672A (es) | 2001-05-23 | 2004-03-02 | Tanabe Seiyaku Co | Composicion para el tratamiento regenerativo de enfermedades del cartilago. |
| PT1532985T (pt) * | 2002-06-25 | 2017-01-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | Processo de produção de uma composição de libertação sustentada |
| US7625865B2 (en) | 2004-03-26 | 2009-12-01 | Universita Degli Studi Di Parma | Insulin highly respirable microparticles |
| KR100722607B1 (ko) | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
| FR2934856B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede d'obtention de la forme cristalline v de l'agomelatine |
| BR102012011209A2 (pt) * | 2012-05-11 | 2014-03-25 | Bioactive Biomateriais Ltda | Material tridimensional polimérico biodegradável e processo de preparo de material tridimensional polimérico biodegradável |
| CN105963257B (zh) * | 2016-04-26 | 2021-01-22 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种缓释微粒的制备方法 |
| CN105963258B (zh) * | 2016-04-26 | 2021-01-22 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种缓释微粒的制备方法 |
| CN109985585A (zh) * | 2019-05-13 | 2019-07-09 | 苏州岸谷纳米技术有限公司 | 一种生物降解高分子微球的快速制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| EP0257915B1 (en) * | 1986-08-11 | 1993-03-10 | Innovata Biomed Limited | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
| DE3710175A1 (de) * | 1987-02-12 | 1988-08-25 | Hoechst Ag | Mehrteilige implantierbare arzneizubereitung mit langzeitwirkung |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| DE3738228A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von bioabbaubaren mikrokapseln wasserloeslicher peptide und proteine sowie nach diesem verfahren erhaltene mikrokapseln |
| HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
-
1992
- 1992-03-16 YU YU26392A patent/YU48420B/sh unknown
- 1992-03-20 NZ NZ242073A patent/NZ242073A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 IL IL101346A patent/IL101346A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 ES ES92104995T patent/ES2076592T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-23 DE DE59202649T patent/DE59202649D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-23 AT AT92104995T patent/ATE124254T1/de active
- 1992-03-23 DK DK92104995.3T patent/DK0505966T3/da active
- 1992-03-23 FI FI921248A patent/FI99084C/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 EP EP92104995A patent/EP0505966B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-23 KR KR1019920004740A patent/KR100203253B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-23 MY MYPI92000482A patent/MY109719A/en unknown
- 1992-03-24 JP JP06551992A patent/JP3346789B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 ZA ZA922130A patent/ZA922130B/xx unknown
- 1992-03-24 CZ CS92887A patent/CZ284756B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 AU AU13109/92A patent/AU653210B2/en not_active Expired
- 1992-03-24 NO NO921147A patent/NO302856B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 CA CA002063883A patent/CA2063883C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-25 IE IE920956A patent/IE67555B1/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-26 HR HR940838A patent/HRP940838B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 CY CY203298A patent/CY2032A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2076592T3 (es) | 1995-11-01 |
| JP3346789B2 (ja) | 2002-11-18 |
| NO921147L (no) | 1992-09-28 |
| HRP940838A2 (en) | 1997-06-30 |
| CS88792A3 (en) | 1992-10-14 |
| KR920017645A (ko) | 1992-10-21 |
| ATE124254T1 (de) | 1995-07-15 |
| AU1310992A (en) | 1992-10-01 |
| KR100203253B1 (ko) | 1999-06-15 |
| DK0505966T3 (da) | 1995-10-30 |
| IL101346A0 (en) | 1992-11-15 |
| FI921248L (fi) | 1992-09-26 |
| ZA922130B (en) | 1992-11-25 |
| CY2032A (en) | 1998-02-20 |
| IE920956A1 (en) | 1992-10-07 |
| CZ284756B6 (cs) | 1999-02-17 |
| YU48420B (sh) | 1998-07-10 |
| EP0505966B1 (de) | 1995-06-28 |
| MY109719A (en) | 1997-05-31 |
| YU26392A (sh) | 1994-12-28 |
| IE67555B1 (en) | 1996-04-17 |
| EP0505966A1 (de) | 1992-09-30 |
| HRP940838B1 (en) | 2000-12-31 |
| JPH0570363A (ja) | 1993-03-23 |
| NO921147D0 (no) | 1992-03-24 |
| DE59202649D1 (de) | 1995-08-03 |
| CA2063883C (en) | 2001-12-11 |
| FI921248A0 (fi) | 1992-03-23 |
| NO302856B1 (no) | 1998-05-04 |
| CA2063883A1 (en) | 1992-09-26 |
| AU653210B2 (en) | 1994-09-22 |
| FI99084B (fi) | 1997-06-30 |
| NZ242073A (en) | 1993-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI99084C (fi) | Menetelmä kestovaikutteisten biohajoavien mikrohiukkasten valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena terapeuttisesti vaikuttavaa peptidiä ja kantajamateriaalina PLGA:ta | |
| FI104954B (fi) | Menetelmä proteiinien tai polypeptidien ja hydrofobisten biologisesti hajoavien polymeerien väliseen vuorovaikutukseen perustuvan systeemin valmistamiseksi lääkeaineiden antamiseksi kontrolloidusti | |
| FI109543B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen oktreotidipamoaatin valmistamiseksi | |
| Herrmann et al. | Somatostatin containing biodegradable microspheres prepared by a modified solvent evaporation method based on W/O/W-multiple emulsions | |
| US5480868A (en) | Sustained-release preparation | |
| US9877922B2 (en) | Process of preparing microspheres for sustained release having improved dispersibility and syringeability | |
| US5639480A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| US4675189A (en) | Microencapsulation of water soluble active polypeptides | |
| US5538739A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| AU680408B2 (en) | Self-assembling diketopiperazine drug delivery system | |
| Toshiro et al. | Effects of counteranion of TRH and loading amount on control of TRH release from copoly (dl-lactic/glycolic acid) microspheres prepared by an in-water drying method | |
| HUP0004297A2 (hu) | Nyújtott felszabadulású készítmények és eljárás előállításukra | |
| SK131699A3 (en) | Immobilized activity stabilized lhrh antagonist complexes, method for the production thereof | |
| CN100463672C (zh) | 制备大量微胶囊的方法 | |
| CY1844A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| HK1157212A1 (en) | Controlled-released peptide formulations | |
| HK1157212B (en) | Controlled-released peptide formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MA | Patent expired |