FI95369C - Menetelmä viherkaihia estävien 3-aryylikarbonyyli-1-aminoalkyyli-1H-indoliyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä viherkaihia estävien 3-aryylikarbonyyli-1-aminoalkyyli-1H-indoliyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95369C FI95369C FI911131A FI911131A FI95369C FI 95369 C FI95369 C FI 95369C FI 911131 A FI911131 A FI 911131A FI 911131 A FI911131 A FI 911131A FI 95369 C FI95369 C FI 95369C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- indole
- formula
- ethyl
- morpholinyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 title abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 10
- -1 lower alkoxystyryl Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- XQNKNWQFANPQGF-UHFFFAOYSA-N 2H-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NCC(C=O)=C21 XQNKNWQFANPQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AUOUZKPZOQVDEX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-1-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-3-yl]-2-phenylethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCN2CCOCC2)C(C)=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 AUOUZKPZOQVDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 4
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 4
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- MNKANXJQKJYGPM-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1h-indol-3-yl)-(2,3,4-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=C(C)NC2=CC=CC=C12 MNKANXJQKJYGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1OC GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASRCZIZEMMGLDI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methylindol-1-yl)ethyl]morpholine Chemical compound CC1=CC2=CC=CC=C2N1CCN1CCOCC1 ASRCZIZEMMGLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 2
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 2
- GUERXBLRCMLEOP-UHFFFAOYSA-N (4-bromonaphthalen-1-yl)-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-3-yl]methanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(Br)=CC=C1C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CCN1CCOCC1 GUERXBLRCMLEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFZSHMXBPQGSIX-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCN)C=C1 BFZSHMXBPQGSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFJCFODRSPRPBM-UHFFFAOYSA-N 2-indol-1-ylethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCN1C2=CC=CC=C2C=C1 UFJCFODRSPRPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKBSHWYEEAPKIN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-indol-1-ylethyl)morpholine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2N1CCN1CCOCC1 JKBSHWYEEAPKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N Cannabinol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 244000084296 Hernandia moerenhoutiana Species 0.000 description 1
- 235000010044 Hernandia moerenhoutiana Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000006150 Marijuana Smoking Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010061137 Ocular toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010044245 Toxic optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- FMVKEVFWAONZAY-UHFFFAOYSA-N [1-(2-morpholin-4-ylethyl)-2-propan-2-ylindol-3-yl]-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCN2CCOCC2)C(C(C)C)=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 FMVKEVFWAONZAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- FPBFIOYAKGHRLY-UHFFFAOYSA-N alumane;lithium Chemical compound [Li].[AlH3].[AlH3] FPBFIOYAKGHRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003453 cannabinol Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- XYQBKGGTARXXER-UHFFFAOYSA-N indol-3-ylidenemethanone Chemical compound C1=CC=C2C(=C=O)C=NC2=C1 XYQBKGGTARXXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000327 ocular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 95369
Menetelmä viherkaihia estävien 3-aryylikarbonyyli-l-amino-alkyyli-lH-indoliyhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee sellaisten uusien 3-aryyli-5 karbonyyli-l-aminoalkyyli-lH-indolien valmistusta, jotka ovat hyödyllisiä glaukoomaa vastustavina aineina.
Deschampsin et ai. US-patentissa 3 946 029 kuvataan seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä:
10 U
Ooc ΐ /R4
A-N
R5 15 3 jossa A on aikeeni; R2 on yhdestä neljään hiiltä sisältävä alkyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, nietoksilla tai sykloheksyylil-lä R3 on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä; ja R4 ja R5 ovat joko 20 samanlainen tai erilainen 1-5 hiilen alkyyli tai R4 ja R5 ovat liittyneet yhteen muodostaen typpiatomin kanssa pipe-ridino-, pyrrolidino- tai morfolinoryhmän. Yhdisteillä sanotaan olevan fibrinolyyttinen ja tulehdusta vastustava aktiivisuus.
.... 25 Oleellisesti sama tuodaan ilmi julkaisussa Inion et ai., Eur. J. of Med. Chem. 10 (3) (1975) 276 - 285. Erityisesti näissä kummassakin viitteessä kuvataan yhdiste 2-isopropyyli-3-(3-pyridyylikarbonyyli)-l-[2-(4-morfo-linyyli)etyyli]indoli.
30 Herbstin US-patentissa 3 489 770 kuvataan yleisesti : seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä: finO, 35 i r2 2 95369 jossa Ri on "dialempialkyyliami.no, pyrrolidinyyli, piperi-dino tai morfolino ja R2 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat syklo(alempi)alkanoyyli ja adamantanyylikarbonyy-li". Herbstin patentissa esitellään myös monia erilaisia 5 yhdisteitä, joissa R2 on aryylikarbonyyliryhmä, vaikka nämä eivät sisälly yllä määritellyn lajin piiriin. Yhdisteillä sanotaan olevan tulehdusta vastustava, verenpainetta alentava, veren sokeripitoisuutta alentava ja keskushermostollinen vaikutus.
10 Tambute, Acad. Sei. Comp. Rend., Ser. C, 278 (20) (1974) 1239 - 1242, esittelee seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä: -1— CfiHr
I I
15 .11 N ^ (CH2>n-N^ 20 jossa n on 2 tai 3. Yhdisteiden hyödyllisyyttä ei ilmoiteta.
Bellin US-patentissa 4 581 354 kuvataan 3-aryyli-karbonyyli- ja 3-sykloalkyylikarbonyyli-l-aminoalkyyli-ΙΗ-indoleja, jotka ovat hyödyllisiä kipulääkkeinä, reuma- 25 lääkkeinä ja tulehdusta vastustavina aineina.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, glaukooman vastaisten 3-aryylikarbonyyli-l-aminoal-kyyli-lH-indoliyhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 30 ° ulTT™' \/SsN/^R2 35 / \ CH9CH7-N 0 2 w 3 95369 jossa: R2 on vety tai alempi alkyyli ja R3 on alempialkoksimetyylifenyyli, trialempi- alkoksifenyyli, bentsyyli, alempialkoksistyryyli, (1H-5 imidatsol-l-yyli)naftyyli, 2-(1-naftyyli)etenyyli, 1- (1,2,3,4-tetrahydronaftyyli), antryyli, fenantryyli tai pyrenyyli.
Ellei erityisesti määritellä toisin, tarkoittavat tässä käytettyinä termit alempi alkyyli ja alempi alkoksi 10 yhdenarvoisia, alifaattisia radikaaleja, mukaan lukien haarautuneet radikaalit, joissa on yhdestä noin neljään hiiliatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, sek-butyyliä, metoksia, etoksia, propoksia, isopropoksia, butoksia ja sek-butoksia.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan käyttäen patenttivaatimuksessa 1 kuvattuja menetelmiä. Menetelmät on kuvattu yksityiskohtaisesti Bellin US-patentissa 4 581 354, ja monia niiden valmistuksessa käytettyjä välituotteita kuvataan tässä erityisesti.
20 Yhdessä sellaisessa menetelmässä, joka kuvataan
Bellin patentissa, kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla 2-R2-substituoidun 3-R3-karbonyyli-lH-indo-lin reagoida aminoetyylihalogenidin tai aminoetyylitosy-laatin X-Alk-N=B kanssa hapon vastaanottajan läsnä olles-25 sa, jolloin X on halogeeniatomi tai tolueenisulfonyloksi-ryhmä ja B=N-Alk on 4-morfolinyylietyyli. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, kuten dimetyyliformamidi (jäljempänä DMF), dimetyylisulfoksidi (jäljempänä DMSO), 30 alempi alkanoli tai asetonitriili. Sopivia hapon vastaanottajia ovat alkalimetallikarbonaatti kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti tai alkalimetallihydridi kuten natriumhydridi, alkalimetalliamidi kuten natrium-amidi tai alkalimetallihydroksidi kuten kaliumhydroksidi. 35 Edullisia liuottimia ovat DMF ja DMSO, ja edullisia hapon 95369 4 vastaanottajia ovat natriumhydridi, kaliumkarbonaatti ja kaliumhydroksidi. Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on noin 0 eC:een ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen väliltä.
5 2-R2-substituoidut 3-R3-karbonyyli-lH-indolit puo lestaan valmistetaan antamalla 2-R2-substituoidun indolin reagoida alempialkyylimagnesiumhalogenidin kanssa ja antamalla tulokseksi saadun Grignardin yhdisteen reagoida sopivan R3-karboksyylihappohalogenidin kanssa. Reaktio suo-10 ritetaan orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, kuten dimetyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani (jäljempänä THF), lämpötilassa, joka on -5 °C:een ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen väliltä.
Toisessa menetelmässä kaavan I mukaiset yhdisteet 15 valmistetaan antamalla 2-R2-substituoidun l-[2-(4-morfoli-nyyli)etyyli]lH-indolin reagoida sopivan R3-karboksyyli-happohalogenidin (R3-C0-X) kanssa Lewis-hapon kuten alu-miniumkloridin läsnäollessa ja orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa. Sopivia liuottimia 20 ovat klooratut hiilivedyt kuten metyleenidikloridi (jäljempänä MDC) tai eteenidikloridi (jäljempänä EDC). Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on 0 °C:een ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen väliltä.
2-R2-substituoitu 1-aminoalkyyli-lH-indoli -väli-25 tuotteet valmistetaan käyttäen toista kahdesta menetelmäs-tä. Toisessa menetelmässä 2-R2-substituoidun indolin annetaan reagoida aminoalempialkyylihalogenidin tai aminoalem-pialkyylitosylaatin X-Alk-N=B kanssa, jossa X, Alk ja N=B merkitsevät samaa kuin yllä, hapon vastaanottajan läsnä 30 ollessa orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, käyttäen samoja olosuhteita, jotka on : kuvattu yllä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek si alkyloimalla 2-R2-R4-substituoitu indoli aminoalkyyli-halogenin tai -tosylaatin avulla.
35 Toisessa menetelmässä 2-R2-substituoidun indolin annetaan reagoida halogeenialempialkaaniamidin X-Alk'CO- 5 95369 N=B kanssa, jossa Alk' on alempi aikeeni (CH2)n., jossa n' on kokonaisluku 1 tai 2, tai tällainen alempi aikeeni, joka on substituoitu alempialkyyliryhmällä, ja X ja N=B merkitsevät samaa kuin yllä. Reaktio suoritetaan vahvan 5 emäksen läsnä ollessa ja tulokseksi saatu 2-R2-substituoitu lH-indoli-l-alkaaniamidi pelkistetään sitten litiumalumi-aluminiumhydridin avulla. 2-R2-substituoidun indolin reaktio halogeenialempialkaaniamidin kanssa suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten DMF:ssa lämpötilas-10 sa, joka on väliltä -5 °C - noin 50 °C. Amidien pelkistäminen litiumaluminiumhydridin avulla suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dietyylieetterissä, THF:ssa tai dioksaanissa lämpötilassa, joka on väliltä -5 °C - noin 50 °C.
15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa antamalla 2-R2-substituoidun 3-R3-karbonyyli-l-(tosyloksi-etyyli)- tai -l-(halogeenietyyli)-lH-indolin reagoida ek-vivalenttisen moolimäärän kanssa amiinia H-N=B orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, 20 kuten asetonitriili, alempi alkanoli tai DMF. Reaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla reagoivien aineiden liuosta seoksen kiehumispisteessä.
2-R2-substituoidut 3-R3-karbonyyli-l-(2-tosyloksi-etyyli)- tai -l-(2-halogeenietyyli)-lH-indolit, joissa Alk 25 on 1,2-eteeni, valmistetaan puolestaan suorittamalla 2-R2-R4-substituoidun 3-R3-karbonyyli-indolin reaktio alem-pialkyylilitiumin, esimerkiksi n-butyylilitiumin, kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten THF:ssa, dioksaanissa tai dietyylieetterissä, mitä seuraa tulokseksi 30 saadun litiumsuolan reaktio eteenioksidin kanssa. Anta-maila tulokseksi saadun 2-R2-substituoidun 3-R3-karbonyyli- 1-(2-hydroksi-etyyli)-lH-indolin reagoida tolueenisul-fonyylikloridin kanssa hapon vastaanottajan läsnä ollessa saadaan l-(2-tosyloksietyyli)-lH-indolit, kun taas anta- 6 95369 maila tuotteen reagoida fosforitrihalogenidin kanssa saadaan vastaavat l-(2-halogeenietyyli)-lH-indolit.
2-R2-substituoidut3-R3-karbonyyli-l- (halogeenietyy-li)-lH-indolit valmistetaan antamalla 2-R2-substituoidun 5 3-R3-karbonyyli-indolin reagoida dihalogeenialempialkaanin kanssa vahvan emäksen kuten natriumhydridin läsnä ollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten DMF:ssa. Reaktio tapahtuu yleensä ympäristön lämpötilassa.
Vielä yhdessä menetelmässä sellaisten kaavan I mu-10 kaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on naftyyli, joka on substituoitu amiiniryhmällä, annetaan vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R3 on halogeeninaftyyli f reagoida sopivan amiinin, esim. imidatsolin, kanssa kupari(1)halogenidin läsnä ollessa.
15 Suorittamalla yhden tai useamman yllä kuvatun mene telmän avulla valmistetuissa yhdisteissä oleville erilaisille funktionaalisille ryhmille kemiallisia lisäkäsit-telyjä voidaan valmistaa muita kaavan I piiriin kuuluvia yhdisteitä.
20 Vapaan emäksen muodossa olevat kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan happoadditiosuolan muotoon antamalla emäksen reagoida hapon kanssa. Vastaavalla tavalla voidaan vapaa emäs muodostaa uudelleen happoadditiosuolamuodosta tavanomaisesti, toisin sanoen käsittelemällä suoloja kyl-25 mällä heikon emäksen, esimerkiksi alkalimetallikarbonaa- tin tai alkalimetallibikarbonaatin, vesiliuoksella. Siten uudelleen muodostettujen emästen voidaan antaa reagoida saman tai erilaisen hapon kanssa saman tai erilaisen happoadditiosuolan saamiseksi takaisin. Emäkset ja kaikki 30 niiden happoadditiosuolat ovat siten helposti muutettavis- , sa toisikseen.
On siten tarkoitus, että kaava I ei edusta ainoastaan kaavan I mukaisten emästen rakennekonfiguraatiota, vaan edustaa myös rakenneosia, jotka ovat yhteisiä kaikil-35 le kaavan I mukaisille yhdisteille, olivatpa ne sitten •I f Hit H i si i 7 95369 vapaan emäksen muodossa tai emäksen happoadditiosuolojen muodossa. On todettu, että näiden yhteisten rakenneosien vuoksi kaavan I mukaisilla emäksillä ja niiden happoaddi-tiosuoloilla on luonteenomainen farmakologinen aktiivi-5 suus, joka on jäljempänä yksityiskohtaisemmin kuvattavaa "tyyppiä. Tätä luonteenomaista farmakologista aktiivisuutta voidaan käyttää hyväksi hyödyllisessä muodossa farmaseuttisiin tarkoituksiin käyttämällä itse vapaita emäksiä tai happoadditiosuoloja, jotka on muodostettu farmaseut-10 tisesti hyväksyttävien happojen avulla, toisin sanoen happojen, joiden anionit ovat vaarattomia eläimen elimistölle suolojen tehokkaina annoksina, niin että vapaiden emästen edustamaan yhteiseen rakennekokonaisuuteen luonnostaan kuuluvia hyödyllisiä ominaisuuksia eivät tee mitättömiksi 15 anioneista johtuvat sivuvaikutukset.
Käytettäessä hyödyksi tätä kaavan I mukaisten suolojen farmakologista aktiivisuutta on luonnollisesti edullista käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Vaikka jotkut erityiset suolalajit voivat veteen liukene-20 mattomuuden, suuren myrkyllisyyden tai kiteisen luonteen puuttumisen vuoksi olla sopimattomia tai vähemmän suotavia käytettäviksi sellaisinaan määrättyyn farmaseuttiseen käyttötarkoitukseen, veteen liukenemattomat tai myrkylliset suolat voidaan muuttaa vastaaviksi farmaseuttisesti 25 hyväksyttäviksi emäksiksi hajoittamalla suolat emäksen ve siliuoksen avulla kuten yllä on kuvattu tai vaihtoehtoisesti ne voidaan muuttaa miksi tahansa halutuksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi anionia koskevien kaksoishajaantumisreaktioden avulla, esimerkiksi 30 käyttäen ioninvaihtomenetelmiä.
.! Sitä paitsi sen lisäksi että suolat ovat hyödylli siä farmaseuttisissa käyttötarkoituksissa, ne ovat hyödyllisiä vapaiden emästen karakterisointi- tai identifiointi johdannaisina tai eristys- tai puhdistusmenetelmissä. 35 Kuten kaikkia happoadditiosuoloja voidaan näitä karakte- β 95369 risointi- tai puhdistussuolajohdannaisia haluttaessa käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävien vapaiden emästen uu-delleenmuodostamiseen antamalla suolojen reagoida emäksen vesiliuoksen kanssa, tai vaihtoehtoisesti ne voidaan muut-5 taa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi esimerkiksi ioninvaihtomenetelmien avulla.
Happoadditiosuolat valmistetaan antamalla vapaan emäksen ja hapon reagoida orgaanisessa liuottimessa ja eristämällä suola suoraan tai konsentroimalla liuos.
10 Farmakologisissa standardikoemenetelmissä on kaavan I mukaisilla yhdisteillä todettu olevan kannabinoidin reseptorin agonistin aktiivisuus ja niiden on siten osoitettu olevan hyödyllisiä glaukoomaa vastustavina aineina.
On osoitettu aikaisemmin, että marihuanan polttami-15 nen vähentää silmän sisäistä painetta ihmisellä [Helper ja Frank, Marijuana Smoking and Intraocular Pressure, J. Am. Med. Assoc. 217 (1971) 1392]. Delta-9-tetrahydrokannabino-lin, joka on marihuanan olennaisin aktiivinen aineosa, käyttö paikallisesti tai ruiskuttaminen koko elimistöön 20 vähentää myös silmän sisäistä painetta [Purnell ja Gregg, delta-9 Tetrahydrocannabinol, Euphoria and Intraocular Pressure in Man, Ann. Opth. 7 (1975) 921 - 923; Green ja Pederson, Effect of delta-9 Tetrahydrocannabinol on Aqueous Dynamics and Ciliary Body Permeability in the 25 Rabbit Eye, Exptl. Eye Research 15 (1973) 499 - 507; Cola-" santi, Craig ja Allara, Intraocular Pressure, Ocular Toxi city and Neurotoxicity after Administration of Cannabinol or Cannibigerol, Exptl. Eye Research 39 (1984) 252 - 259]. Samalla tavoin myös synteettiset kannabinoidit vähentävät 30 silmän sisäistä painetta [Green, Symunds, Oliver ja Elijah, Intraocular Pressure Following Systemic Administra-: tion of Cannabinoids, Curr. Eye Research 2 (1982) 247 - 253; Tiedeman, Shields, Weber, Crow, Coccetto, Harris ja Howes, Ophthalmology 88 (1981) 270 - 277; Colasanti et 35 al., supra. Kannabinoidien reseptorien sitoutumiskohdat 9 95369 voidaan määritellä niiksi, joihin radioaktiivisuudella merkitty 4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2,3'-dihydroksi-6'-aifa-(3-hydroksipropyyli)-l',2',3',4',5',6'-heksahydrobi-fenyyli (CP 55940) sitoutuu spesifisesti ja kyllästävästä, 5 ja sitoutumiskohdat ovat heterogeenisesti jakautuneina
aivoissa [Devane, Dysarz, Johnson, Melvin ja Howlett, Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain, Molecular Pharm. 34 (1988) 605 - 613]. Luonnon ja synteettiset kannabinoidit ja tämän keksinnön 10 mukaisia yhdisteitä edustavat esimerkit sitoutuvat CP
55940:n sitoutumiskohtiin. Molekyylin luokittelu joko ago-nistiksi tai antagonistiksi voidaan tehdä käyttäen hiiren siemenjohdin (MVD) -preparaattia in vitro, jolloin yhdisteiden, jotka estävät supistuksia MVD-preparaatissa katso-15 taan olevan aktiivisia agonisteina ja sellaisten, jotka eivät estä supistuksia, katsotaan olevan antagonisteja. Uskotaan, että agonistin aktiivisuus kannabinoidien reseptorilla välittää kannabinoidien glaukoomaa vastustavia vaikutuksia ja että agonistin aktiivisuus tällä resepto-20 rilla korreloi silmän sisäistä painetta alentavien vaikutusten kanssa ihmisellä. Sen mukaisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden kannabinoidien reseptorin agonistin aktiivisuus osoittaa niiden hyödyllisyyttä silmän sisäisen paineen alentamisessa ja siten glaukooman hoidossa.
25 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa far maseuttista käyttöä varten yhdistämällä niitä annostus-yksikkömuotoon tableteiksi tai kapseleiksi oraalisesti annettaviksi joko yksin tai yhdessä sopivien apuaineiden kuten kalsiumkarbonaatin, tärkkelyksen, laktoosin, talkin, 30 magnesiumstearaatin, arabikumin ja vastaavien kanssa. Li-säksi yhdisteet voidaan formuloida oraalisesti tai paikallisesti annettaviksi joko veteen liukenevien suolojen vesiliuoksiksi tai vesipitoisiksi alkoholi-, glykoli- tai öljyliuoksiksi tai öljyvesiemulsioiksi samalla tavoin kuin 35 tavanomaiset lääkeaineet valmistetaan.
10 95369
Aktiivisen aineosan prosenttimäärää sellaisissa koostumuksissa voidaan vaihdella niin että saadaan sopiva annostus. Määrätylle potilaalle annettava annostus vaih-telee lääkärin harkinnasta riippuen käyttäen kriteereinä: 5 antamisreittiä, hoidon kestoa, potilaan kokoa ja tervey dentilaa, aktiivisen aineosan tehokkuutta ja potilaan reaktiota siihen. Lääkäri voi siten ratkaista aktiivisen aineosan tehokkaan annostusmäärän otettuaan huomioon kaikki kriteerit ja käyttäen parasta arvostelukykyään potilaan 10 hyväksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden molekyylirakenteet osoitettiin niiden infrapuna-, ultravioletti- ja NMR-spektrien perusteella. Rakenteet vahvistettiin alkuaine-analyyseissä alkuaineille laskettujen ja saatujen arvojen 15 yhdenmukaisuuden avulla.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lisää rajoittamatta sitä kuitenkaan. Kaikki sulamispisteet ovat korj aamattomia.
Välituotteiden valmistus 20 A. 2-R,-substituoidut 3-R,-karbonyyll-indolit
Valmistus IA
Liuokseen, jossa oli 52 ml 3 M metyylimagnesiumbro-midin liuosta dietyylieetterissä 0 °C:ssa typpi-ilmakehäs-sä, lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 19,0 g (0,145 25 moolia) 2-metyyli-indolia 50 ml:ssa vedetöntä eetteriä.
Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan, se jäähdytettiin sitten jäähauteessa ja sitä käsiteltiin tipoittain lisäten liuoksella, jossa oli 34,5 g (0,15 moolia) 30 2,3,4-trimetoksibentsoyylikloridia vedettömässä eetteris sä. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa noin kahden-! toista tunnin ajan ja käsiteltiin sitten jäävedellä ja am- moniumkloridin vesiliuoksella. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiin-35 teä aine, joka koottiin suodattamalla ja pestiin perus- ;i irr imi l i M» ; 11 95369 teellisesti ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-metyyli-3-(2,3,4-trimetoksibentsoyyli)indolla.
Noudattaen samanlaista menetelmää kuin on kuvattu yllä valmistuksessa IA, siinä käytetyt metyyli-indoli ja 5 2,3,4-trimetoksibentsoyylikloridi sopivalla 2-R2-substitu- oidulla indolilla ja sopivalla aroyylikloridilla (R3C0-C1), valmistettiin seuraavat taulukossa A luetellut 2-R2-subs-tituoidut 3-aryylikarbonyyli-indolit. Joissakin tapauksissa tuotteet käytettiin suoraan ilman lisäpuhdistusta 10 kaavan I mukaisten lopputuotteiden synteesin seuraavassa vaiheessa eikä sulamispisteitä määritetty. Muutamissa tapauksissa tuotteiden painoa ei saatu, ja siten tuotteiden saannon laskeminen ei noissa tapauksissa ole mahdollista. Tässä ja muualla tähän patenttijulkaisuun sisältyvissä 15 taulukoissa tuotteen sulamispiste (°C) ja uudelleenkiteyt- tämisliuotin on annettu sarakkeissa, jotka on otsikoitu "s.p./liuotin", ja tuotteen saanto prosentteina on annettu sarakkeissa, jotka on otsikoitu "saanto".
Taulukko A
20 Valmistus R7_R3_s. p./liuotin Saanto 1AT CH3 2,3,4-( CH30) 3C6H2 1AV CH3 9-fenantryyli 70 (haj.)/EtOH 51 1AW CH3 1-antryyli 280 (haj.)/AcOH 9 25 B. 2-R7-substituoidut 1-aminoalkyyli-lH-indolit
(a) Alkylolmalla 2-R,-substituoitu indoli Valmistus 2A
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 229,5 g (1,22 moolia) 4-(2-kloorietyyli)morfoliinihydrokloridia 300 30 ml:ssa DMS0:a ympäristön lämpötilassa, lisättiin 200 g .1 (3,03 moolia) 85 % kaliumhydroksidipellettejä ja suspen siota sekoitettiin viiden minuutin ajan ja käsiteltiin sitten ympäristön lämpötilassa tipoittain lisäten liuoksella, jossa oli 133,7 g (1,0 moolia) 2-metyyli-indolia 35 140 ml:ssa DMSOra. Reaktioseoksen lämpötila kohosi vähi- » 95369 ! telien 2-metyyll-lndolin lisäämisen aikana sekä sekoitettaessa lisäämisen loppuun suorittamisen jälkeen. Kun lämpötila saavutti 78 °C, seosta jäähdytettiin vesihauteessa kunnes lämpötila aleni 75 °C:seen ja seosta sekoitettiin 5 kaikkiaan kolmen ja puolen tunnin lämpötilan aletessa ympäristön lämpötilaan. Seos laimennettiin sitten 1 litralla vettä ja uutettiin tolueenilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäljelle jäänyt tumma öljy kiteytettiin 10 heptaanista, jolloin saatiin 224 g (92 %) 2-metyyll-l-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]-lH-indolia, s.p. 63 - 65 °C.
Valmistukset 2C - 2-0
Noudattaen samanlaista menetelmää kuin on kuvattu yllä valmistuksessa 2A, korvaten siinä käytetyt N-(2-kloo-15 rietyyli)morfoliinihydrokloridi ja 2-metyyli-indoli sopivalla N-(halogeenietyyli)morfoliinilla ja sopivalla 2-R2-substituoidulla indolilla, valmistettiin seuraavat taulukossa B luetellut 2-R2-substituoidut 1-[(4-morfolinyyli)-etyyli]-lH-indolit.
20 Taulukko B
Valmistus R2 Alk s.p./liuotin Saanto 2C H CH2CH2 -- 46 2- 0 C2H5 CH2CH2 59 - 60/heksaani 54
Lopputuotteiden valmistus 25 A. 2-R,-substituoiduista 3-R,-karbonyyli-indoleista
Esimerkki IA
Liuoksen, jossa oli 19 g (0,058 moolia) 2-metyyli- 3- (2,3,4-trimetoksibentsoyyli)indolia 100 ml:ssa DMF:a, annettiin reagoida 2,8 g: n (0,07 moolia) kanssa 50 % nat- 30 riumhydridin dispersiota kivennäisöljyssä DMF:ssa ja tulokseksi saadun natriumsuolan annettiin reagoida 10,43 g:n (0,07 moolia) kanssa 4-(2-kloorietyyli)morfoliinia DMF:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen, jolloin saatiin raaka tuote öljynä, joka kiteytyi seisotettaessa. Uudel-35 leenkiteyttämällä kiinteä aine etyyliasetaatista saatiin 13 95369 20,3 g (80 %) 2-metwli-3-(2.3.4-trimetoksibentsowli) -1-Uz (4-morfolinwli)etwli1-lH-indolia. s.p. 127 - 128 °C.
Esimerkit 1CA. 1CB. 1CF. 1CG
Noudattaen samanlaista menetelmää kuin on kuvattu 5 yllä esimerkissä IA, valmistettiin seuraavat taulukossa 1 olevat kaavan I mukaiset yhdisteet antamalla 2-R2-substi-tuoidun 3-R3-karbonyyli-lH-indolin reagoida sopivan halo-geenialkyyliamiinin tai tosyloksialkyyliamiinin kanssa. Reaktioissa käytetyt hapon vastaanottaja ja reaktion liuo-10 tin on annettu sarakkeessa, joka on otsikoitu "kat./liuotin". Tässä ja muualla taulukoissa muoto, jossa tuote on eristetty, joko vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana, on annettu sarakkeissa, jotka on otsikoitu "emäs/suola", ja lyhennys "morf." sarakkeessa, joka on otsikoitu N=B, 15 edustaa 4-morfolinyyliryhmää. Taulukossa 1 on, ellei toisin ole mainittu, sopivaa kloorialkyyliamiinia käytetty alkyloivana aineena. Tässä ja muualla patenttijulkaisussa ja patenttivaatimuksissa alkeeniryhmät Alk on kuvattu niin kuin ne esiintyisivät 1-indolyyliryhmän ollessa kiinnit-20 tyneenä alkeeniketjun vasemmassa päässä olevaan hiiliatomiin ja amiiniryhmän N=B ollessa kiinnittyneenä ketjun oikeassa päässä olevaan hiileen. 1
· \ I
95369 o
c r- M
SS-"1 w C O I h" ί S § g o -p -p ö h 1 »Tl 5 S ö " s a 8 v v3 • 2 2 ® " “ 1 1¾ · =8 r1
B g ao «H SO
«3 β υ SS
O) s
-H fe fe W W
7i SI SS
s3 il § § 2 2 2 2
H
8 m ti tl >w <w Ο II n n b ϋ
,3 Ä s B S S
3 *0 pipi H m m Λ Ä
u Λ Λ N N
5 p» pi a a 3 aa o o < O O w w «" | ! · · P« Pi a a . Ό «β
u O
ro ro ·Η O O £ ro ro -H >i aa hm u cj >1 -u
Il M ie tj· m -p c - ‘ C 0) n -1 (C Ή ro « » Il 2 rg ro H a\ » fo en n «n n aa aa
2 O O O O
•H
s
M
0) e •h ·< n 2 0 <a o o o o
M H H H H
il iti t lii il lii t £1 is 95369 B. 2-substituoiduista lH-indoleista
Esimerkki 2A
Sekoitettuun, palautusjäähdyttäen kuumennettuun liuokseen, jossa oli 24,4 g (0,1 moolia) 2-metyyli-l-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]-lH-indolia eteenidikloridissa (EDC), lisättiin 83 ml 1,8 M tolueeniliuosta, jossa oli etyylialuminiumkloridia, EDC:ssa, ja sen jälkeen liuos, jossa oli 20,02 g (0,13 moolia) fenyyliasetyylikloridia 400 ml:ssa EDC:a. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kolmen ja puolen tunnin ajan ja se kaadettiin sitten sekoittaen 1 litraan jäätä ja vettä, joka sisälsi ylimäärin kaliumkarbonaattia. Seos siirrettiin erotussuppiloon, orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta pestiin lisämäärällä EDC:a. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin sitten vedellä, suodatettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin jälleen ja haihdutettiin kuiviin ja tulokseksi saatu raaka tuote liuotettiin isopropanoliin ja muutettiin hyd-rokloridisuolaksi lisäämällä eetteri-kloorivetyä, joka suola uudelleenkiteytettiin isopropanoli/metanolista, jolloin saatiin 12,1 g (30 %) 3-fbentswlikarbonwli) -1-Γ2-(4-morfolinvvli)etvvli Ί-2-metvvli-lH-indolihvdrokloridia. s.p. 220 - 226 °C.
Esimerkit 2BN. 2BO. 2BP. 2BW. 2CG
Noudattaen samanlaista menetelmää kuin on kuvattu • * yllä esimerkissä 2Ά, valmistettiin seuraavat taulukossa 2 alla olevat kaavan I mukaiset yhdisteet antamalla 2-R2-substituoidun 1-morfolinyylietyyli-lH-indolin reagoida sopivan happokloridin (R3COC1) kanssa aluminiumkloridin läsnä ollessa. Reaktion suorittamisessa käytetty liuotin . metyleenikloridi (MDC) tai eteenidikloridi (EDC) on annet- » tu sarakkeessa, joka on otsikoitu "liuotin".
95369 16 o •p C φ o <5 n ° (O m ^ 10 h n <0
CO
o a < o o O a < c i) p u 9 •h w w « p +j a h o h m o ^ 3 H _ 0\ •h nm S in in »h I in ® oi
^ in H ? rH I
. * I · I t" O oo fN co in • o m o' <n «h
10 H H H H
,2h to n sT to S 0 Μ Λ rj cn :g ^g § f * ^ §
rH
o s c
•H
P
3 oy y o y 3 g S S § 8 n
O (H <«-l «w «H <M
2 « U P P
•g H o o o o o
5 Ä fi S fi β B
3 <0 n H m j* J* n g ,¾ <N ΙΊ wf ^ < s δ δ g δ «’ ! ! ! ! ! •Η ιΗ •H I £ ’ H Ä fr
Sm -H P
C H <W a
M >1 JS *o *H
>, K ? o H
ι) P I IN >1 g C -h a x >, I (C -H I u c o c £>1 « O 0) s" h c £ »"S, O w 0) 0) O Q4
n I I +> » * I
N β y ^ N
rH
n «n Jp fo 05 * S O K o u
•H
ä
M
0) e
•H ÄO A Ä O
10 CQ CQ (Q CQ U
H NM N N N
il ' 9H i g It! I I f *» 1 17 95369 C. Sekalaisia menetelmiä
Esimerkki 3A
Seosta, jossa oli 0,02 moolia 3-(4-bromi-l-naftyy-likarbonyyli)-2-metyyli-l-[2-(4-morfolinyyli)etyyli-lH-5 indolia ja 0,48 moolia kupari(1)bromidia ja imidatsolia DMF:ssa, joka sisälsi pyridiiniä, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kahdeksan tunnin ajan ja seos kaadettiin sitten 10 % ammoniumhydroksidiin. Erottunut kiinteä aine koottiin suodattamalla, liuotettiin MDC:iin ja liuoksen 10 annettiin kulkea silikageelipylvään lävitse. Eluaatti lai mennettiin etyyliasetaatilla ja kiinteä aine, joka erottui seisotettaessa, koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,5 g 2-metyyli-3-[l-[4-(1-imidatsolyyli)naftyyli]karbo-nyyli]-1-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]-lH-indolia, s.p. 173,5 15 - 177 °C.
Esimerkki 3B
Noudattaen samanlaista menetelmää kuin on kuvattu yllä esimerkissä 3A, annettiin 3-(4-bromi-l-naftyylikar-bonyyli)-l-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]-lH-indolin reagoida 20 ekvivalenttisten moolimäärien kanssa kupari(1)bromidia ja imidatsolia DMF:ssa molaarisen ylimäärän kaliumkarbonaattia läsnä ollessa, jolloin valmistui 78,0 g vastaavaa 3-[l-[4-(1-imidatsolyyli)naftyyli]karbonyyli]—1—[2—(4— morfolinyyli)etyyli]-lH-indolia, joka eristettiin vapaan ... 25 emäksen muodossa, s.p. 198 - 200 °C.
Biologisten testien tuloksia
Hiiren siemenjohdin -testissä (MVD) ja CP55490:n sitoutumisen määrityksessä (CP) saadut tiedot, ilmaistuna IC50-arvona, μΜ, yllä kuvatuista yhdisteistä, jotka on 30 identifioitu sen esimerkin numeron avulla, jossa niiden j valmistus on kuvattu, on annettu alla taulukossa 5. Yh disteiden katsotaan olevan aktiivisia MVD-testissä IC50-tasoilla, jotka ovat 5,0 μΜ tai alhaisempia.
18 95369
Taulukko 5
Esimerkki MYD £E
IA 0,1 59%Ι/1μΜ 1CA 0,07 70%Ι/1μΜ 5 1CB 0,09 1CF 0,06 1CG 0,17 2BN 0,138 2BO 0,13 10 2BP 0,01 2BW 0,9 2CG 0,04 3A 0,008 3B 0,005 15
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, glaukooman vastaisten 3-aryylikarbonyyli-l-aminoalkyyli-lH-indoliyhdis-5 teiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 0 N x/^R2 10 CH9CHo-N 0 , W jossa: R2 on vety tai alempi alkyyli ja 15 R3 on alempialkoksimetyylifenyyli, trialempi- alkoksifenyyli, bentsyyli, alempialkoksistyryyli, (1H-imidatsol-l-yyli)naftyyli, 2-(1-naftyyli)etenyyli, 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyyli), antryyli, fenantryyli tai pyrenyyli; tunnettu siitä, että: 20 (a) annetaan 2-R2-3-R3-karbonyyli-lH-indolin rea goida kaavan X-Alk-N=B mukaisen yhdisteen kanssa hapon vastaanottajan läsnä ollessa orgaanisessa liuottimessa, jolloin X on halogeeniatomi tai tolueenisulfonyylioksiryh-mä, B=N-Alk on 4-morfolinyylietyyli ja R2 ja R3 merkitsevät 25 samaa kuin yllä; (b) annetaan 2-R2-l-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]-1H-indolin reagoida kaavan R3-C0-X mukaisen R3-karboksyylihap-pohalogenidin kanssa Lewis-hapon läsnä ollessa orgaanisessa liuottimessa, jolloin X on halogeeniatomi ja R2 ja R3 30 merkitsevät samaa kuin yllä; tai ·: (c) annetaan 3-(4-halogeeni-l-naftyylikarbonyyli)-
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[l-(l,2,3,4-tetra- 5 hydronaftyyli)karbonyyli]-1-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]- lH-indoli.
2-R2-l-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]-lH-indolin reagoida imi-datsolin kanssa kupari(1)halogenidin läsnä ollessa orgaanisessa liuottimessa, jolloin R2:lla on yllä annettu mer-35 kitys, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on (lH-imidatsol-l-yyli)naftyyli, 20 95369 ja haluttaessa muutetaan saatu vapaa emäs vastaavaksi happoadditiosuolaksl.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-bentsyylikarbonyyli-2-metyyli-l-[2—(4-morfolinyyli)etyyli]-lH-indoli. « si > sat iki; i i j m ; 21 95369
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49020190A | 1990-03-08 | 1990-03-08 | |
| US49020190 | 1990-03-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI911131A0 FI911131A0 (fi) | 1991-03-06 |
| FI911131L FI911131L (fi) | 1991-09-09 |
| FI95369B FI95369B (fi) | 1995-10-13 |
| FI95369C true FI95369C (fi) | 1996-01-25 |
Family
ID=23947024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI911131A FI95369C (fi) | 1990-03-08 | 1991-03-06 | Menetelmä viherkaihia estävien 3-aryylikarbonyyli-1-aminoalkyyli-1H-indoliyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0445781B1 (fi) |
| JP (1) | JP3157179B2 (fi) |
| KR (1) | KR0183396B1 (fi) |
| AT (1) | ATE133663T1 (fi) |
| AU (1) | AU643757B2 (fi) |
| CA (1) | CA2036307C (fi) |
| DE (1) | DE69116705T2 (fi) |
| DK (1) | DK0445781T3 (fi) |
| ES (1) | ES2082872T3 (fi) |
| FI (1) | FI95369C (fi) |
| GR (1) | GR3019058T3 (fi) |
| HU (1) | HU215125B (fi) |
| IE (1) | IE72953B1 (fi) |
| IL (1) | IL97426A (fi) |
| MX (1) | MX174433B (fi) |
| MY (1) | MY106109A (fi) |
| NO (1) | NO179612C (fi) |
| NZ (1) | NZ237309A (fi) |
| PH (1) | PH27022A (fi) |
| PT (1) | PT96938B (fi) |
| RU (1) | RU2073670C1 (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5068234A (en) * | 1990-02-26 | 1991-11-26 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles |
| GB9204365D0 (en) * | 1992-02-28 | 1992-04-08 | Pfizer Ltd | Indoles |
| FR2713224B1 (fr) * | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
| FR2713225B1 (fr) * | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
| FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| ES2099007B1 (es) * | 1993-07-16 | 1997-12-01 | Pfizer Res & Dev | Derivados de indol. |
| FR2714057B1 (fr) * | 1993-12-17 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| HRP20000738A2 (en) * | 1998-05-01 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | sPLA<->2<P> INHIBITOR ESTER |
| ES2204067T3 (es) * | 1998-05-26 | 2004-04-16 | Pfizer Products Inc. | Medicamento para el tratamiento del glaucoma y de la retinopatia isquemica. |
| WO2001040183A1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Alcon Universal Ltd. | 1-aminoalkyl-1h-indoles for treating glaucoma |
| DE60135972D1 (de) * | 2000-01-18 | 2008-11-13 | Merck & Co Inc | Orhthalmologische zusammenstellungen zur behandlung von ocularer hypertension |
| US6653304B2 (en) | 2000-02-11 | 2003-11-25 | Bristol-Myers Squibb Co. | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases |
| TWI231757B (en) * | 2001-09-21 | 2005-05-01 | Solvay Pharm Bv | 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity |
| AR038966A1 (es) * | 2002-03-18 | 2005-02-02 | Solvay Pharm Bv | Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1 |
| SE0203070D0 (en) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200508197A (en) * | 2003-03-31 | 2005-03-01 | Ucb Sa | Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses |
| KR20070012389A (ko) * | 2004-03-05 | 2007-01-25 | 악조 노벨 엔.브이. | 칸나비노이드 ｃｂ1 수용체의 아고니스트로서의(인돌-3-일)-헤테로시클 유도체 |
| MX2007011142A (es) * | 2005-03-12 | 2007-11-06 | Unilever Nv | Composiciones para el cuidado del cabello y/o cuero cabelludo que incorporan compuestos de amino-oxo-indol-ilideno. |
| FR2893615B1 (fr) * | 2005-11-18 | 2008-03-07 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 3-acylindole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| RU2404185C1 (ru) * | 2009-04-16 | 2010-11-20 | Учреждение Российской академии наук Институт молекулярной генетики РАН (ИМГ РАН) | РАВНОМЕРНО МЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ (R)-(+)-[5-МЕТИЛ-3-(4-МОРФОЛИНИЛМЕТИЛ)-2,3-ДИГИДРО-[1,4]ОКСАЗИНО [2,3,4-hi]-6-ИНДОЛИЛ]-1-НАФТАЛИНИЛМЕТАНОН АЦЕТАТ |
| JP6025234B1 (ja) * | 2016-03-10 | 2016-11-16 | 株式会社サンライフ | 箸における箸置き形成方法及び箸置き機能を有する箸 |
| CN107628981B (zh) * | 2017-10-31 | 2019-07-30 | 威海市妇女儿童医院 | 一种肉桂酰基吲哚啉化合物及其制备青光眼药物的应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1436771A (en) * | 1973-02-16 | 1976-05-26 | Labaz | Indole derivatives and process for preparing the same |
| US4581354A (en) * | 1984-08-06 | 1986-04-08 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use |
| US4634776A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-06 | Sterling Drug, Inc. | 3-arylcarbonyl-and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles |
| US4634698A (en) * | 1984-09-24 | 1987-01-06 | Schering Corporation | Antiglaucoma agents |
| DE3821148A1 (de) * | 1988-06-23 | 1989-12-28 | Erwin Von Dr Angerer | Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1991
- 1991-02-13 CA CA002036307A patent/CA2036307C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-01 IE IE70091A patent/IE72953B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 PH PH42084A patent/PH27022A/en unknown
- 1991-03-04 IL IL9742691A patent/IL97426A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-05 HU HU91711A patent/HU215125B/hu unknown
- 1991-03-05 NO NO910868A patent/NO179612C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-05 NZ NZ237309A patent/NZ237309A/xx unknown
- 1991-03-05 PT PT96938A patent/PT96938B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-06 AT AT91103425T patent/ATE133663T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-06 ES ES91103425T patent/ES2082872T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-06 DK DK91103425.4T patent/DK0445781T3/da active
- 1991-03-06 AU AU72669/91A patent/AU643757B2/en not_active Expired
- 1991-03-06 EP EP91103425A patent/EP0445781B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-06 DE DE69116705T patent/DE69116705T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-06 FI FI911131A patent/FI95369C/fi active
- 1991-03-07 KR KR1019910003817A patent/KR0183396B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-07 MY MYPI91000354A patent/MY106109A/en unknown
- 1991-03-08 JP JP04383191A patent/JP3157179B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-08 MX MX024839A patent/MX174433B/es unknown
-
1992
- 1992-05-27 RU SU925011872A patent/RU2073670C1/ru active
-
1996
- 1996-02-22 GR GR950402831T patent/GR3019058T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95369C (fi) | Menetelmä viherkaihia estävien 3-aryylikarbonyyli-1-aminoalkyyli-1H-indoliyhdisteiden valmistamiseksi | |
| AU638795B2 (en) | 3-arylcarbonyl-1h-indoles useful as therapeutic agents | |
| US5013837A (en) | 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds | |
| US4973587A (en) | 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method | |
| US5283244A (en) | Fused pyrazine derivatives | |
| US5081122A (en) | Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof | |
| EP0655440A2 (de) | Indol derivate | |
| SK5462003A3 (en) | Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| GB2184447A (en) | A substituted triazolone | |
| AU687192B2 (en) | Benzocycloalkylazolethione derivatives | |
| FI92063C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(substituoitu amino)bents/cd/indolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| HU203345B (en) | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US6121264A (en) | Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives | |
| NZ204157A (en) | Quinazoline derivatives,a method for their preparation,and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1255312A (en) | 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkylcarbonyl-1- substituted alkyl-1h-indoles useful as intermediates for producing analgesic anti-rheumatic and anti- inflammatory agents | |
| HU211967A9 (hu) | 3-Aril-karbonil-1H-indol-részt tartalmazó vegyületek | |
| NZ223146A (en) | 1-((4-morpholinyl)alkyl)-1h-indoles and pharmaceutical compositions | |
| HU211227A9 (hu) | 3-Aril-karbonil-1-(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)-1 H-indolok Az átmeneti oltalom az 1-23., 26-27. és 29. igénypontokra vonatkozik | |
| IL110447A (en) | Substituted indoles | |
| HU211641A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-14., 17-18. igénypontokra vonatkozik |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: SANOFI |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI |