FI94923C

FI94923C - Menetelmä nestemäisen annostelumuodon valmistamiseksi farmaseuttisesti aktiivisen aineen oraalista antoa varten

Info

Publication number: FI94923C
Application number: FI875645A
Authority: FI
Inventors: Kjell Johan Mattsson; Rolf Ivar Sjoeqvist; Alf Gunnar Martin Nicklasson
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1986-12-22
Filing date: 1987-12-21
Publication date: 1995-11-27
Also published as: IE60149B1; SE8605515D0; DE3785167D1; FI875645A0; JPS63166838A; DK668787A; AU609753B2; NO874960L; US5085868A; JP2778030B2; FI94923B; CA1317883C; DK668787D0; DE3785167T2; ES2039480T3; NO874960D0; PH25287A; AU8199187A; GR3007542T3; EP0273890B1

Description

- 94923

Menetelmä nestemäisen annostelumuodon valmistamiseksi farmaseuttisesti aktiivisen aineen oraalista antoa varten 5 Tämä keksintö liittyy menetelmään oraalisesti annettavan nestemäisen annostelumuodon valmistamiseksi, joka sisältää farmaseuttisesti aktiivisen aineen mikropalloja tai mikro-kapseleita, jolla aineella on joko epämiellyttävä maku tai joka aine on epästabiili vesiliuoksessa tai molempia.

10 Tämä keksintö liittyy myös menetelmään peittää farmaseuttisesti aktiivisen aineen, joka annetaan liuoksen tai suspension muodossa, epämiellyttävä maku ja lisätä epästabiilin farmaseuttisesti aktiivisen aineen, joka annetaan liuoksen 15 tai suspension muodossa, stabiilisuusominaisuuksia käyttäen vedetöntä nestemäistä kantajaa.

Monilla farmaseuttisesti aktiivisilla aineilla on hyvin epämiellyttävä maku ja ne eivät siksi sovi oraaliseen antami-20 seen liuoksien tai suspensioiden muodossa. Koska antaminen liuoksina tai suspensioina on hyvin sopiva tapa ja eräissä tapauksissa ainut oraalinen muoto, joka on mahdollinen (esim. kun potilas ei voi ottaa tabletteja tai kapseleita), ongelma on vakava. Näin lapsille ja vanhuksille antamiseksi 25 oraaliset suspensiot tai liuokset voivat olla edullisia.

.·, Edellisessä tapauksessa maku on hyvin tärkeä, jotta saadaan korkea potilaan suostuminen.

Ongelmaa farmaseuttisesti aktiivisen aineen epämiellyttävän 30 maun peittämisessä nestemäisen annostelumuodon yhteydessä oraalisessa antamisessa ja kun aine on mikrokapseloitu, on *: lähestytty eri tavoilla.

EP-69097:ssa kuvataan mikrokapseloidun aktiivisen aineen yh-35 distäminen emäksiseen aineeseen ennen käyttövalmiiksi vesipohjaiseksi suspensioksi valmistamista.

2 94923 EP-101418:ssa kuvataan mikrokapseloidun aktiivisen aineen yhdistäminen korkean sokeripitoisuuden kanssa ennen käyttövalmiiksi vesipohjaiseksi suspensioksi valmistamista.

5 Tämän keksinnön tavoite on antaa menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen aineen käyttövalmiin liuoksen tai suspension valmistamiseksi, joka on tarkoitettu oraalisesti annettavaksi, jossa aineen epämiellyttävä maku on peitetty yhdistämällä mikrokapseloinnin periaatteet ja vedetön nestemäinen kanta-10 ja, johon kapseloitu lääke on käytännössä liukenematon.

Monet farmaseuttisesti aktiiviset yhdisteet hajoavat, kun ne liuotetaan vesipitoisiin tai hydrofiilisiin liuottimiin. Tämän mekanismin viivyttämiseksi on formuloitu valmisteita, 15 joissa aktiivinen yhdiste palautetaan ennalleen veden kanssa ennen käyttöä. Useissa tapauksissa suspensiot tai liuokset täytyy varastoida kylmässä. Suuri parannus olisi siksi saada valmistajalta stabiili formulaatti, jossa aktiivinen yhdiste on jo suspendoitu nestemäiseen väliaineeseen. Kuitenkin kun 20 fysikaaliskemiallisista syistä johtuen ei ole mahdollista tehdä käyttövalmista suspensiota, mikrokapseloinnin tai aktiivisen yhdisteen upottamista vettä hylkivään mikromatrii-siin tai palloon soveltamista voidaan käyttää, jotta voidaan lisätä kiinteän olomuodon stabiilisuutta. Näin mikropalloja 25 tai mikrokapseleita voidaan myös sekoittaa rakeistamiseen uudelleen muodostamista varten, joka luo stabiilimman systeemin verrattuna tavanomaiseen rakeistamiseen uudelleen muodostamista varten.

30 Keksinnön mukaisen menetelmän lisätavoite on siksi lisätä sellaisen farmaseuttisesti aktiivisen aineen stabiilisuutta, • · joka on epästabiili vesipitoisessa tai hydrofiilisessä liuoksessa tai suspensiossa.

35 Keksinnön vielä eräs lisätavoite on antaa keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetulle annostelumuodolle hidasvai-kutteisia ominaisuuksia, näin yhdistämällä säätövaikuttei-suus hyvän maun ja korkean stabiilisuuden kanssa.

3 94923

Vesisuspensiota on käytetty kaikissa aikaisemmissa yrityksissä voittaa ongelma peittää oraalisen formulaation epämiellyttävä maku käyttäen mikrokapseloituja farmaseuttisesti aktiivisia aineita.

5

Nyt on havaittu, että farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen, joka on tarkoitus antaa oraalisesti liuoksen tai suspension muodossa, epämiellyttävä maku voidaan peittää, jos aktiivinen yhdiste, joka täytyy olla mikrokapseloitu tai upotettu 10 mikromatriisiin, sekoitetaan väliaineen kanssa, joka käsittää farmaseuttisesti hyväksyttävän vedettömän nesteen, johon kapseloitu lääke ei liukene tai sen liukoisuus on erittäin alhainen. Tämän vuoksi mikrokapseloidun lääkkeen ja vedettömän nestemäisen kantajan soveltamisen yhdistäminen keksinnön 15 mukaisessa menetelmässä tekee tästä nimenomaisesta keksinnöstä ainutlaatuisen.

Tämä keksintö antaa menetelmän parannetun nestemäisen toimi-tussysteemin valmistamiseksi aktiivisille yhdisteille, joil-20 la on epämiellyttävä maku. Menetelmän avulla valmistetulla tuotteella on etuja verrattuna tavanomaisiin suspensioihin tai liuoksiin, koska se estää aktiivisen yhdisteen hajoamasta nestemäisessä väliaineessa. Mekanismi tämän ilmiön takana on ensiksi nestemäisen kantajan soveltaminen, johon aktiivi-25 nen yhdiste ei ole liukoinen tai liukenee vain hyvin vähän, . ja toiseksi se seikka, että aktiivista yhdistettä on mikrokapseloitu tai upotettu mikromatriisisysteemiin. Koska aktiivinen yhdiste on upotettu mikromatriisirakenteeseen tai on mikrokapseloitu, vaara saada epämiellyttävä maku suuhun 30 vedettömän nesteen laimentumisesta tai peseytymisestä johtuen vähenee johtuen aktiivisen yhdisteen viivästyneestä vapautumisesta matriiseista tai mikrokapseleista vesipitoisessa väliaineessa. Näiden kahden tekijän yhdistäminen on hyvä peruste saada yllämainitut ominaisuudet. Kuitenkin ku-35 ten yllä mainitaan, mikromatriisien tai mikrokapseleiden soveltaminen voi olla eduksi myös rakeistamisessa vedessä uudestaan muodostamista varten johtuen kiinteän olomuodon stabiilisuudesta ennen uudestaan muodostamista.

4 94923 4

Korvaamalla vesipitoinen väliaine vedettömällä väliaineella ja mikrokapseloimalla tai upottamalla aktiivinen yhdiste matriisipalloon saadaan seuraavia etuja: 5 Voidaan valmistaa aktiivisia aineita nestemäisessä formulaa-tiossa, jotka ovat käyttövalmiita.

Tämän tyyppiset formulaatiot toimitetaan muuten kuivana jauheena, jotka täytyy sekoittaa veteen ennen käyttöä. Tällai-10 sella tuotteella on suhteellisen huonot säilytysominaisuu-det. Sitä paitsi tämä toimenpide on kallis maissa, joissa apteekit suorittavat ne. Maissa, joissa potilaan itse on lisättävä vesi, virheiden vaaraa ei voida jättää huomioimatta. Valmistuksen kannalta on usein edullisempaa käsitellä 15 nestemäistä tuotetta kuin kuivaa jauhetta ja välttää näin ongelmat liittyen tuotantoympäristöön.

Mikrokapseloidun aktiivisen aineen formulointi vedettömään väliaineeseen ei ainoastaan anna epämiellyttävän maun peit-20 tämistä, vaan antaa myös parantuneen stabiilisuuden. Tämä ominaisuus on erityisen arvokas yhdisteiden yhteydessä, jotka normaalisti ovat epästabiileja nestemäisissä väliaineissa, esimerkiksi penisilliinit.

25 Edelleen keksinnön mukaisen menetelmän avulla saatava formu-, lointi antaa formulaatiolle säätövaikutteisia ominaisuuksia.

Kaikki ne farmaseuttisesti aktiiviset aineet, joilla on epämiellyttävä maku tai jotka ovat epästabiileja liuoksessa, 30 sopivat hyvin käytettäväksi tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä. Esimerkkejä tällaisista aktiivisista aineista ; ovat:

Kemoterapeutit: bakampisilliini, ampisilliini, flukloksasil-35 liini, tetrasykliini, dikloksasilliini, kloramfenikoli, gen-tamysiini, erytromysiini, linkomysiini, rifampisiini, sulfa-diatsiini, sulfametoksipyridatsiini, griseofulviini, nitro- s 94923 furantoiini, penisilliini V, penisilliini G, kefalosporii-nij ohdannaiset.

Adrenergiset ja beeta-reseptoristimulant.it: efedriini, ter-5 butaliini, teofylliini, enprofylliini.

Ekspektorantit ja yskänlääkkeet: etyylimorfiini, dekstrome-torfaani, noskapiini, bromiheksiini.

10 Sydänglykosidit ja rytmihäiriölääkkeet: digitoksiini, digok-siini, dispyramidi, prokainidi, tokainidi, alprenololi, ate-nololi, metoprololi, pindololi, propranololi.

Verenpaineen alentajat: betanidiini, klonidiini, guanetidii-15 ni, metyylidopa, reserpiini, trimetafaani, hydrolatsiini, bendroflumetiatsidi, furosemidi, klorotiatsidi.

Antihistamiinit: bromfenirämiini, kloorisyklitsiini, kloo-rifeniramiini, difenhydramiini, prometatsiini.

20

Oraaliset sokeritautilääkkeet: karbutamidi, klooriprotamidi, tolatsamidi, tolbutamidi.

Sedatiivit, hypnootit, depressiolääkkeet, psyyken lääkkeet: 25 meprobamaatti, klooridiatsepoksidi, diatsepami, buspironi, flunitratsepaami, oksatsepaami, kloorimetiatsoli, klooripro-matsiini, flufenatsiini, perfenatseiini, prokloroperatsiini, haloperidoli, litium, alaproklaatti, simeldiini, amitrypti-liini, imipramiini, nortriptyliini, remoksipriini, raklopri-30 di.

1. Antiepileptit: fenytoiini, etoiniini, etosuksimidi, karba- matsepiini.

35 Kipulääkkeet, anesteetit: kodeiini, morfiini, pentasosiini, petidiini, dekstropropoksifeeni, metadoni, asetyylisalisyylihappo, diflunisaali, fenetsoni, fenyylibutatsoni, aseta- » · fi 94923 minofeeni, indometatsiini, naprokseeni, piroksikaami, lido-kaiini, etidokaiini.

Muut: simetidiini, kinidiini, dikumariini, varfariini, ka-5 liumkloridi, klorokiini.

Edullisia aktiivisia aineita ovat remoksipridi, raklopridi, penisilliinit, kefalosporiinit, alaproklaatti, buspironi, diatsepaami ja muut bentsodiatsepiinit.

10

Erityisen edullisia yhdisteitä ovat remoksipridi, asetamino-feeni, fenoksimetyylipenisilliini, bakampisilliini, bentsyy-lipenisilliini, flukloksasilliini ja kefalosporiinijohdannaiset .

15

Yllä mainitut aktiiviset aineet käytetään neutraalissa tai suolamuodossa.

Mitä tahansa yllä mainittujen aktiivisten aineiden suoloja 20 voidaan käyttää, esimerkiksi

Asetaatti, bentseenisulfonaatti, bentsoaatti, bikarbonaatti, bitartraatti, bromidi, kalsiumedetaatti, kamsylaatti, karbonaatti, kloridi, sitraatti, dihydrokloridi, edetaatti, edi-2b sylaatti, estolaatti, esylaatti, fumaraatti, gluseptaatti, . glukonaatti, glutamaatti, glykosyyliarsanilaatti, heksyyli-resorsinaatti, hydrabamiini, hydrobromidi, hydrokloridi, hydroksinaftoaatti, jodidi, isetionaatti, laktaatti, lakto-bionaatti, malte, maleaatti, mandelaatti, mesylaatti, metyy-30 libromidi, metyylinitraatti, metyylisulfaatti, mukaatti, napsylaatti, nitraatti, pamoaatti, (embonaatti), pantote-: naatti, fosfaatti/difosfaatti, polygalakturonaatti, salisy-laatti, stearaatti, subasetaatti, sukkinaatti, tannaatti, tartraatti, teoklaatti, trietjodidi.

Myös muita kationisia suoloja voidaan käyttää. Sopivat ka-tioniset suolat sisältävät aikaiimetalli-, esim. natrium ja kalium, ja ammoniumsuolat ja amiinien suolat, jotka tek- 35 7 94923 niikka tietää farmaseuttisesti hyväksyttäviksi, esim. gly-siini, etyleenidiamiini, koliini, dietanoliamiini, trieta-noliamiini, oktadekyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyli-ami ini, 1-amino- 2 -propanoli-2 -amino-2 -(hydroks imetyy1i)pro-5 paani-1,3-dioli ja 1-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-isopropyyli-aminoetanoli.

Mikrokapseloidun ja matriisimateriaalin muodostuminen on tekniikassa hyvin tunnettu ja se ei muodosta mitään osaa 10 tästä keksinnöstä. Mitä tahansa päällystysmateriaalia voidaan käyttää. Päällystyksen tyyppi valitaan riippuen siitä, halutaanko vain maun peittämistä vai halutaanko säätövaikut-teisuutta tai molempien yhdistelmää. Päällystyksen valinta on molemmissa tapauksessa ilmeinen alan asiantuntijalle.

15 Käytettävät päällystys- ja matriisimateriaalit ovat esimerkiksi :

Polymeerit 20 Polyvinyylityyppiset synteettiset polymeerit ja niiden kopo-lymeerit, esim. polyvinyylikloridi, polyvinyyliasetaatti, polyvinyy1ialkoholi, polyvinyylipyrrolidoni.

Polyeteenityyppiset, esim. polyeteeni, polystyreeni.

25

Akryylihappo- tai akryylihappoesterityyppiset polymeerit, esim. metyylimetakrylaatti- tai akryylimonomeerien kopoly-meerit.

30 Selluloosan biopolymeerit tai modifioidut biopolymeerit, esim. etyyliselluloosa, selluloosa-asetaatti, hydroksipro-• pyyliselluloosa, hydropropyylimetyyliselluloosa, metyylisel-luloosa, Na-karboksimetyyliselluloosa.

35 Sellakka Gelatiini

Rasvat, öljyt, korkeammat rasvahapot ja korkeammat alkoholit, esim. aluminiummonostearaatti, setyylialkoholi, hydrat- 8 94923 tu naudan tali, hydrattu risiiniöljy, 12-hydroksistearyyli-alkoholi, glyseryylimono- tai dipalmitaatti, glyseryylimo-no-, di- tai tristearaatti, myristyylialkoholi, steariini-happo, stearyylialkoholi.

5

Polyetvleenialvkolit

Vahat, esim. mehiläisvaha, karnaubavaha, Japanin vaha, parafiini, synteettinen vaha, valaanpääöljy.

10 Sokerit ja sokerialkoholit, esim. mannitoli, sorbitoli, sakkaroosi, ksylitoli, glukoosi, maltoosi.

Tässä keksinnössä käyttökelpoiset mikrokapselit tai mikro-matriisit voidaan valmistaa millä tahansa useista tunne-15 tuista mikrokapselointiprosesseista tai mikropallon tai -matriisin tekoprosesseista mukaan lukien lautaspäällystys, prillaus, suulakepuristus ja rakeistus, leijupetiprosessit, spray-kuivaus, spray-kylmäkoaservaatio ja muut prosessit.

20 Mikropallot, mikrokapselit tai matriisihelmet kokovälillä 10-000 mikronia ovat sopivia suspendoitavaksi nestemäiseen kantajaan. Edullisesti käytetään kokovälinä 50-150 /xm, koska tämä kokoväli on kyllin pieni antamaan sille pehmeän tunnun suussa, joka on erityisen tärkeätä lastentautiopillisissa 25 formulaatioissa. Tämä kokoväli voidaan saada helposti keinoilla, kuten esim. spray-jäähdytyksellä tai spray-kuivauksella ja nämä prosessit ovat sopivia tekemään säätövaikut-teisia saman kokovälin mikrokapseleita. 50-150 μπι kokoväli on myös edullinen johtuen pienestä riskistä murskata pallot 30 hampaiden välissä antamisen jälkeen verrattuna mitä se voi olla suuremmilla helmillä.

Mitä tahansa yllä mainittujen polymeerien, rasvojen ja vahojen yhdistelmää voidaan käyttää kapselointitarkoituksiin, 35 nimittäin eri polymeerit voidaan sekoittaa, polymeeri voidaan sekoittaa rasvan tai vahan, jne. kanssa.

9 94923 Lääkkeen kapselointi voidaan tehdä mikrokapseleiden muodossa, mutta kapselointi ei ole rajoitettu mikrokokoon.

Mikrokapselit voidaan määritellä kiinteänä tai nesteytimenä, 5 joka on suljettu päällysteen sisään. Päällystettä voidaan nimittää myös seinäksi tai kuoreksi. Erityyppisiä mikrokap-selirakeita voidaan saada riippuen valmistusprosessista, esim. yksiytimisiä pallomaisia, moniytimisiä pallomaisia, moniytimisiä epäsäännöllisiä, kapseloituja yksiytimisiä kap-10 seleita, kaksiseinäisiä mikrokapseleita, jne. Kun mitään selvää päällystys- tai ydinaluetta ei voida havaita, analogiset termit ovat mikrohiukkaset, mikropallot, mikromatrii-sit tai mikrohelmet (vrt. yllä monisydämiset mikrokapselit). Mikrokapseleiden hiukkaskoko on yleensä välillä 1-2000 /im.

15 Tämän keksinnön edullinen kokoalue on 50-150 /im.

Mikrokapselit, joihin viitataan tässä keksinnössä, voivat näin olla suunniteltu mikromatriiseina, päällystettyinä mik-romatriiseina tai päällystettyinä homogeenisina mikropallon 20 ytiminä.

Vedetön väliaine on farmaseuttisesti hyväksyttävä neste, kuten farmaseuttisesti hyväksyttävä öljy, esim. hydrattu koo-kosöljy, kuten Miglyol® ja Viscoleo®, kookosöljy, maapähki-25 näöljy, sesamöljy, maissiöljy.

Käytettävät emulgointiapuaineet (superaktiiviset apuaineet) ovat esimerkiksi: 30 sappihappojen suolat tai niiden johdannaiset, propyyligallaatti, : sorbitolin rasvahappoesterit, polyoksietyleenisorbitolin rasvahappoesterit, polyoksietyleenisorbitolin esterit, 35 polyoksietyleenihapot, polyoksietyleenialkoholit, polyoksietyleeniaddukti, jota ei ole muutoin luokiteltu, mono- ja diglyseridit, 10 94923 polyoksietyleeniglyseryylin rasvahappoesterit, fusidiinihapon johdannaiset, natriumlauryylisulfaatti.

5 Tämän keksinnön edullinen suoritusmuoto saadaan, kun remok-sipridi kapseloidaan karnaubavahaan ja sekoitetaan väliaineen kanssa, joka käsittää hydratun kookosöljyn.

Toinen edullinen suoritusmuoto saadaan, kun fenoksimetyyli-10 penisilliini, bakampisilliini, bentsyylipenisilliini, fluk-loksasilliini tai asetamidofenoni kapseloidaan karnaubavahaan ja sekoitetaan väliaineen kanssa, joka käsittää hydratun kookosöljyn.

15 Vielä toiset edulliset suoritusmuodot saadaan, kun aktiivinen aine kapseloidaan joko karnaubavahaan ja mehiläisvahaan tai etyyliselluloosaan, karnaubavahaan ja mehiläisvahaan ja sekoitetaan apuaineeseen, joka sisältää sisältää hydratun kookosöljyn.

20

Vielä toinen edullinen suoritusmuoto saadaan, kun aktiivinen aine kapseloidaan joko karnaubavahaan, mehiläisvahaan tai etyyliselluloosaan, karnaubavahaan ja mehiläisvahaan ja sekoitetaan apuaineeseen, joka sisältää hydrattua kookosöljyä 25 ja sopivaa emulgointiapuainetta, esim. sappihappojen suolo-.ja.

Valmistus tehdään edullisesti lisäämällä kiinteät jauheet (esim. makuaineet ja sokerit) nestekomponenttiin sekoittaen, 30 kunnes saadaan homogeeninen suspensio. Lopuksi lisätään mik-rokapselit ja sekoitetaan varovasti. Suspensio voidaan sitten lisätä lasi- tai muovipulloihin. Eräissä tapauksissa paksunnosapuaine on edullinen estämään suspendoitujen hiukkasten (esim. aluminiummonostearaatti, steariinihappo, mehi-35 läisvaha, jne.) liian nopea sedimentoituminen.

94923

Esimerkki 1

Remoksipridiaine, jonka hiukkaskoko oli alle 10 μχα, suspendoi-tiin karnaubavahasulaan 100°C:ssa. Liete spray-jäähdytettiin mikropalloiksi, joiden läpimitta oli välillä 50-125 μιη.

5

Remoksipridimikropallot koostuivat:

Remoksipridihydrokloridin monohydraatti 40 %

Karnaubavaha 60 % 10

Oraalisen suspension koostumus:

Remoksipridimikrokapseleita 13,5 g

Natriumbikarbonaattia 0,84 g 15 Karamellimakuainetta 0,50 g

Sakkaroosijauhetta 35,50 g

Hydrattua kookosöljyä 60,00 g Öljy lisättiin dekantterilasiin ja sakkaroosijauhe lisättiin 20 pienissä erissä voimakkaasti sekoittaen. Lisättiin natriumbikarbonaatti ja makuainekomponentit ja lopuksi lisättiin remoksipridimikrokapselit. Saatu tuote oli helposti juokseva suspensio, jolla oli miellyttävä ulkonäkö.

25 Tämän tuotteen makua arvosteli 10 henkilöä ja sitä verrat-: tiin vesiliuokseen, jossa oli sama pitoisuus remoksipridiä. Henkilöitä pyydettiin arvostelemaan, oliko tuote maun puolesta hyväksyttävä verrattuna pelkästään remoksipridiliuok-seen.

30

Tulokset:

Hyväksyttävä Ei-hyväksyttävä

Esimerkin 1 mukainen koostumus 10 0 35 Remoksipridin vesiliuos 0 10

Saatu tuote oli ylivoimainen vesipohjaiseen tuotteeseen verrattuna, jonka makua ei ollut peitetty. Näin tuotteella on 12 94923 hyvin korkea maun peittoaste, koska pelkällä liuoksella on hyvin kitkerä maku, joka oli koepaneelin pääasiallinen huomautus pelkästä remoksipridiliuoksesta.

5 Esimerkki 2 Tämän keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistettu suspensio, joka sisältää remoksipridin mikromatriisejä (40 % remoksipridiä ja 60 % kuoriainetta) täytettiin nro 1 koviin gelatiinikapseleihin. Kapselit annettiin kahdelle urosbeag-10 lekoiralle ja otettiin plasmanäyte. Remoksipridiliuosta käytettiin vertailuna. Öljysuspension (keksinnön mukainen tuote) annos oli 215 ^moolia ja liuos oli 250 ^moolia remoksipridiä. Plasman remoksipridipitoisuudet analysoitiin korkea-painenestekromatografiamenetelmällä.

15

Saatu maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) ja biosaatavuuden määrä (AUC) esitetään taulukossa.

Cmax antaa kuvan lääkkeen maksimipitoisuudesta. Lääke, joka 20 absorboituu nopeasti, saavuttaa korkeamman C^-arvon kuin, jos se absorboituu hitaasti. Pinta-alaplasman pitoisuus vs. aikakäyrän (AUC) alla antaa kuvan lääkkeen määrästä, joka on absorboitunut koeajan aikana.

25 Tulokset:

: AUC

μπιοοίί 1/1 μπιοοίί lxh/1 _koira 1 koira 2 koira 1 koira 2

Keksinnön mukaisesti val- 30 mistettu tuote 10,5 9,4 72 56

Remoksipridiliuos 11,9 11,2 72 58

Voidaan helposti nähdä, että keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistettu tuote on bioekvivalentti pelkän remoksi-35 pridiliuoksen kanssa. Itse asiassa, jos tehdään korjaukset annostelueron suhteen, keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetulla tuotteella on 9 ja 4 prosenttia parempi biosaatavuus vastaavilla kahdella koiralla. Näin ollen maun- 13 94923 peittämistoimenpiteillä ei ole mitään negatiivista vaikutusta lääkkeen biofarmaseuttisiin ominaisuuksiin.

Esimerkki 3 5 Säätöliukoiset mikrokapselit valmistettiin spray-jäähydytyk-sellä. Hiukkaset sisälsivät 16 % remoksipridihydrokloridin monohydraattia ja 84 % karnaubavahaa/mehiläisvahaa. Hiukkaset, joiden koko oli välillä 53-106 μπι, kerättiin ja käytettiin jatkokokeissa.

10

Remoksipridin vapautumisnopeus mikrokapseleista vedessä 37°C annetaan seuraavassa.

Remoksipridin vapautumisprosentti (%) 15 jL_h_2_h_4__h_6_h_8_h 56 66 80 86 92 Säätöliukoiset mikrokapselit lisättiin öljyformulaatioon.

20 Koostumus:

Yllä kuvattuja remoksipridin säätöliukoisia mikrokapseleita 8,3 g

Karamellimakuaine 0,5 g 25 Piparminttuöljy 0,5 g ; Sakkaroosijauhe 41,0 g

Hydrattu kookosöljy 60,0 g

Karamellimakuaine, piparminttuöljy ja sakkaroosijauhe lisät-30 tiin öljyyn ja sekoitettiin voimakkaasti. Sitten lisättiin säätöliukoiset mikrokapselit ja sekoitettiin varovasti. Saadulla tuotteella on siten säätöliukoiset ominaisuudet ja sen maku on myös peitetty.

35 Esimerkki 4

Kaksikuoriset säätöliukoiset mikrokapselit valmistettiin spray-kuivaamana ja spray-jäähdyttämällä. Mikrokapselin ydin käsitti remoksipridihydrokloridin monohydraattia ja 14 94923 etyyliselluloosaa. Ytimet päällystettiin sitten karnaubava-halla ja mehiläisvahalla, vastaavasti. 50-150 μπι kokoiset hiukkaset kerättiin ja käytettiin jatkokokeissa. Remoksipri-dihydrokloridin monohydraatin lopullisen pitoisuuden todet-5 tiin olevan 16 %.

10 Remoksipridin vapautumisprosentti (%) 2 h 4 h 6 h 8 h 10 h 15 h 20 h 24 h 30 38 45 53 58 70 76 81 Säätöliukoiset mikrokapselit lisättiin 51jyformulaatioon.

15

Koostumus:

Kaksikuoriset säätöliukoiset remoksipridimikrokapselit 15,6 g 20 Karamellimakuaine 0,5 g

Piparminttuöljy 0,5 g

Sakkaroosijauhe 35,4 g

Hydrattu kookosöljy 60,0 g 25 Karamellimakuaine, piparminttuöljy ja sakkaroosijauhe lisät-• tiin öljyyn ja sekoitettiin voimakkaasti. Säätöliukoiset mikrokapselit lisättiin sitten ja sekoitettiin varovasti. Saadulla tuotteella on säätöliukoiset ominaisuudet ja sen maku on myös peitetty.

30

Esimerkki 5

Fenoksimetyylipenisilliini -K-mikrokapselit koostuvat

Fenoksimetyylipenisilliini -K 40 % 35 Karnauhavaha 60 % 15 94923

Penisilliinijauhe, jonka hiukkaskoko oli alle 10 μπι, suspen-doitiin karnaubavahasulaan 105°C:ssa. Liete spray-jäähdytettiin mikropalloiksi, joiden läpimitta oli välillä 50-125 μπι.

5 Oraalisen suspension koostumus

Fenoksimetyylipenisilliini -K

mikrokapselit 11,6 g 10 Sitruunamakuaine 0,42 g

Mansikkamakuaine 0,70 g

Maltoli 0,28 g

Sakkaroosijauhe 30,4 g

Hydrattu kookosöljy 56,5 g 15

Useat henkilöt arvostelivat tämän tuotteen makua ja sitä verrattiin markkinoilla olevaan fenoksimetyylipenisilliini -K-suspensioon, jolla oli sama annosteluväkevyys (Kävepenin 50 mg/ml). Taulukko kokoaa saadut makutulokset, joissa 0 20 tarkoittaa hyvin pahaa makua ja 100 tarkoittaa täydellistä makua.

Henkilö nro Uusi suspensio Markkinoilla _oleva suspensio 25 1 91 80 •2 92 54 3 93 79 4 78 31 5 91 74 30 6 91 47 7_77_82_ x 87,6 63,9

Tulokset osoittavat fenoksimetyylipenisilliini -K:n uudelle 35 tyypille paljon paremman hyväksyttävyyden. Myöskin makupro-fiili on paljon enemmän epäsäännöllinen markkinasuspensiolle ja paljon tasaisempi uudelle, joka osoittaa, että keksinnön 16 94923 mukaisen menetelmän avulla valmistetulla uudella suspensiolla on yleisesti paljon parempi maku.

Esimerkki 6 5 Bakampisilliinihydrokloridiaine, jonka hiukkaskoko oli alle 10 μιη, suspendoitiin karnaubavahasulaan 100°C:ssa. Liete spray-jäähdytettiin mikrokapseleiksi, joiden läpimitta oli välillä 50-125 μιη.

10 Bakampisilliinihydrokloridi-mikrokapselit koostuivat

Bakampisilliinihydrokloridi 25 %

Karnaubavaha 75 % 15 Oraalisen suspension koostumus

Bakampisilliini-mikrokapselit 14,14 g

Mansikkamakuaine 1,30 g

Sitruunamakuaine 0,69 g 20 Maltoli 0,29 g

Sakkaroosijauhe 25,08 g

Hydrattu kookosöljy 58,51 g

Esimerkki 7 25 Bakampisilliinihydrokloridiaine, jonka hiukkaskoko oli alle : 10 μιη, suspendoitiin karnaubavahasulaan 100°C:ssa. Liete spray-jäähdytettiin mikrokapseleiksi, joiden läpimitta oli välillä 50-125 μπι.

30 Bakampisilliinihydrokloridi-mikrokapselit koostuivat

Bakampisilliinihydrokloridi 40 %

Karnaubavaha 60 % 35 Oraalisen suspension koostumus

Bakampisilliini-mikrokapselit 8,81 g

Mansikkamakuaine 1,30 g i7 94923

Sitruunamakuaine 0,69 g

Sakkaroosijauhe 20,00 g

Hydrattu kookosöljy 58,51 g 5 Esimerkki 8

Fenoksimetyylipenisilliini-K-aine, jonka hiukkaskoko oli alle 10 μιη, suspendoitiin karnaubavahasulaan 100°C:ssa. Liete spray-jäähdytettiin mikrokapseleiksi, joiden läpimitta oli välillä 50-125 μια.

10

Fenoksimetyylipenisilliini-K-mikrokapselit koostuivat

Fenoksimetyylipenisilliini -K 40 %

Karnaubavaha 60 % 15

Oraalisen suspension koostumus

Fenoksimetyylipenisilliini-mikrokapselit 15,63 g

Mansikkamakuaine 0,35 g 20 Sitruunamakuaine 0,15 g

Sakkaroosijauhe 61,91 g

Hydrattu kookosöljy 70,00 g Tämän tuotteen stabiilisuutta tutkittiin varastoinnin aikana 25 25°C:ssa ja 37°C:ssa neljän kuukauden ajan. Taulukko osoit-: taa hajonneen tuotteen mitatun määrän (mg penisilloiinihap- po/g suspensiota).

Varas tointiaika_25°C_37°C_ 30 0 0,20 mg/g 0,20 mg/g 4 kuukautta 0,45 mg/g 0,60 mg/g

Tulos taulukossa osoittaa, että fenoksimetyylipenisilliini -K:n keksinnön mukaisesti valmistettu formulaatio on hyvin 35 stabiili. Penisilloiinihapon vain 0,4 mg/g lisäys saadaan 4 kuukauden varastoinnissa kiihdytetyissä varastointiolosuhteissa (37°C). Tämä vastaa vain noin 1 %:a suhteessa fenok-·· simetyylipenisilliini-K:n pitoisuuteen suspensiossa.

is 94923

Esimerkki 9

Bentsyylipenisilliini -K-aine, jonka hiukkaskoko oli alle 10 μπι, suspendoitiin karnaubavahasulaan 100°C:ssa. Liete spray-jäähdytettiin mikrokapseleiksi, joiden läpimitta oli 5 välillä 50-125 μπι.

Bentsyylipenisilliini -K-mikrokapselit koostuivat

Bentsyylipenisilliini -K 40 % 10 Karnaubavaha 60 %

Oraalisen suspension koostumus

Bentsyylipenisilliini -K-mikrokapselit 11,6 g 15 Sitruunamakuaine 2,2 g

Mansikkamakuaine 2,8 g

Sakkaroosijauhe 41,1 g

Hydrattu kookosöljy 54,7 g 20 Esimerkki 10

Flukloksasilliini -Na-aine, jonka hiukkaskoko oli alle 10 μιη, suspendoitiin karnaubavahasulaan 100°C:ssa. Liete spray-jäähdytettiin mikrokapseleiksi, joiden läpimitta oli välillä 50-125 μιη.

25 : ; Flukloksasilliini -Na-mikrokapselit koostuivat

Flukloksasilliini -Na 36 %

Karnaubavaha 64 % 30

Oraalisen suspension koostumus

Flukloksasilliini -Na-mikrokapselit 6,41 g

Mansikkamakuaine 1,32 g 35 Sitruunamakuaine 0,70 g

Maltoli 0,26 g

Sakkaroosijauhe 31,95 g

Hydrattu kookosöljy 53,34 g il Iti ί lilt! I I : irt 19 94923

Esimerkki 11 1,0 g polyisobutyleeniä liuotettiin 200 ml sykloheksaaniin sekoittaen ja kuumentamalla 80°Creen. Kun polyisobutyleeni oli liuennut, liuotettiin 1,0 g etyyliselluloosaa. 2,0 g 5 remoksipridihydrokloridin monohydraattia suspendoitiin syk-loheksaaniliuokseen. Sekoittaen ja hallitusti jäähdyttäen saadut päällystetyt hiukkaset kerättiin ja suodatettiin pois. Päällystetyt hiukkaset tai mikrokapselit pestiin kylmällä sykloheksaanilla ja sitten ilmakuivattiin.

10

Koostumus:

Yllä kuvattuja mikrokapseleita 2,0 g

Toffeemakuaine 0,1 g 15 Natriumbikarbonaatti 0,1 g

Sakkaroosijauhe 3,0 g

Maapähkinäöljy 8,0 g

Mikrokapselit, makuaine, natriumbikarbonaatti ja sakkaroosi 20 lisättiin maapähkinäöljyyn ja sekoitettiin varovasti. Saadulla oraalisella suspensiolla ei ollut mitään remoksipridin kitkerää makua.

2„ 94923 Förfarande för framställning av en flytande doseringsform för oral administrering av ett farmaceutiskt aktivt ämne 5 Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställ-ning av en flytande doseringsform för oral administrering innehällande mikrosfärer eller mikrokapslar av en farmaceutiskt aktiv substans, vilken substans har antingen en obehaglig smak eller vilken substans är instabil i vatten-10 haltig lösning eller bädadera.

Föreliggande uppfinning avser även ett sätt att maskera obehaglig smak hos en farmaceutiskt aktiv substans administre-rad i form av en lösning eller suspension och öka stabili-15 tetsegenskaperna hos en instabil farmaceutiskt aktiv substans som administreras i form av en lösning eller suspension genom användande av en vattenfri flytande bärare.

Mänga farmaceutiskt aktiva substanser har en mycket obehag-20 lig smak och de är därför inte lämpade för oral administrering i form av lösningar eller suspensioner. Eftersom admi-nistreringen som lösningar eller suspensioner är mycket lampiig och i en del fall den enda möjliga orala vägen (t. ex. när en patient inte kan acceptera tabletter eller kaps-25 lar), är problemet allvarligt. Sälunda kan, för administre-/' ring till barn och äldre, orala suspensioner eller lösningar vara fördelaktiga. I det förra fallet är smaken mycket vik-tig för att fä högt patientsamtycke.

30 Problemet att maskera den obehagliga smaken hos en farmaceutiskt aktiv substans i samband med en flytande doseringsform för oral administrering och där substansen är mikroin-kapslad har angripits pä olika sätt.

35 I EP-69097 beskrivs kombinationen av en mikroinkapslad aktiv substans med en basisk substans före framställning av en bruksfärdig vattenhaltig suspension.

il »U.-1 aitu l i j ui 21 94923 I EP-101418 beskrivs kombinationen av en mikroinkapslad ak-tiv substans med hög halt socker fore framställning av en bruksfärdig vattenhaltig suspension.

5 Ändamälet med föreliggande uppfinning är att ästadkomma en bruksfärdig suspension av en farmaceutisk aktiv substans avsedd att administreras oralt, där substansens obehagliga smak har maskerats genom att kombinera principerna for mik-roinkapsling och en vattenfri flytande bärare väri det in-10 kapslade läkemedlet är praktiskt taget olösligt.

Mänga farmaceutiskt aktiva föreningar nedbrytes när de loses i vattenhaltiga eller hydrofila lösningsmedel. För att för-dröja denna mekanism har preparationer formulerats, där den 15 aktiva föreningen rekonstitueras med vatten fore användning.

I mänga fall mäste suspensionerna eller lösningarna förvaras pä kali plats. En stor förbättring skulle därför vara att ha en stabil formulering frän tillverkaren, där den aktiva föreningen redan är suspenderad i en flytande bärare. Emeller-20 tid, när det inte är möjligt att göra en bruksfärdig suspension, beroende pä fysikalisk-kemiska orsaker, kan användnin-gen av mikroinkapsling eller inbäddning av den aktiva föreningen i en vattenfränstötande mikromatris eller sfär an-vändas för att öka stabiliteten i fast tillständ. Sälunda 25 kan mikrosfärerna eller mikrokapslarna även blandas med en .! granulering för rekonstitution, vilket skapar ett mer sta bil t system jämfört med en konventionell granulering för rekonstitution.

30 Ett ytterligare ändamäl med uppfinningen är därför att öka stabiliteten hos en farmaceutiskt aktiv substans, som är instabil i vattenhaltig eller hydrofil lösning eller suspension.

35 Ytterligare ett ändamäl för uppfinningen är att ästadkomma styrda frisättningsegenskaper hos doseringsformen i enlighet med uppfinningen och sälunda kombinera en styrd frisättning ·· med god smak och hög stabil it et.

22 94923

Vattensuspensioner har använts i alla tidigare försök att angripa problemet att maskera obehaglig smak hos en flytande oral beredning med en mikroinkapslad farmaceutiskt aktiv substans.

5

Man har nu funnit att den obehagliga smaken hos en farmaceutiskt aktiv förening avsedd att administreras oralt i form av en suspension eller en lösning kan maskeras, om den aktiva föreningen, vilken mäste vara mikroinkapslad eller 10 inbäddad i mikromatris, blandas med en bärare som bestir av en farmaceutiskt godtagbar vattenfri vätska i vilken det inkapslade läkemedlet inte visar nägon, eller visar extremt läg löslighet. Sälunda är det kombinationen av ett mikroin-kapslat läkemedel och användningen av en vattenfri flytande 15 bärare som gör denna särskilda uppfinning unik.

Föreliggande uppfinning tillhandahäller en förbättrad administration av aktiva föreningar, vilka har obehaglig smak. Detta är även fördelaktigt jämfört med konventionella sus-20 pensioner eller lösningar, eftersom det hindrar att den aktiva föreningen nedbrytes i vätskemediet. Mekanismen bakom detta fenomen är för det första användningen av en flytande bärare i vilken den aktiva föreningen inte är löslig eller är löslig i mycket liten utsträckning och för det andra det 25 fakturn att den aktiva föreningen är mikroinkapslad eller : inbäddad i mikromatrissystem. Eftersom den aktiva föreningen är inbäddad i mikromatrisstruktur eller mikroinkapslad mins-kas risken för att erhälla obehaglig smak i munnen beroende pä utspädning eller tvättning av den icke vattenhaltiga 30 vätskan beroende pä fördröjd frisättning av den aktiva föreningen frän mikrokapslarna i vattenhaltiga medier. Kombi-nationen av dessa bäda faktorer är en fast grundval för att erhälla ovan nämnda egenskaper. Emellertid, säsom ovan nämnts, kan användningen av mikromatriser eller mikrokapslar 35 även vara fördelaktig för en granulering för rekonstitution med vatten uttryckt som stabilitet i fast tillständ före rekonstitution.

23 94923

Genom att ersätta den vattenhaltiqa bäraren med en icke-vat-tenhaltig bärare och genom inbäddning eller mikroinkapsling av den aktiva föreningen i matrissfär erhälles följande för-delar: 5

Den aktiva substansen kan framställas i en flytande formu-lering, som är bruksfärdig.

Dessa typer av formuleringar levereras annars normalt som 10 ett torrt pulver, vilket mäste blandas med vatten före an-vändning. En sädan produkt har förhällandevis däliga häll-barhetsegenskaper. Dessutom är denna operation kostsam i länder där apoteken utför den. I länder där patienten själv mäste tillsätta vatten kan man inte bortse frän risken för 15 misstag. Ur tillverkningssynpunkt är det ofta fördelaktigt att hantera en flytande produkt i stället för ett torrt pul-ver och sälunda undvika problem i samband med tillverknings-milj ön.

20 Formuleringen av en mikroinkapslad aktiv substans i en icke vattenhaltig bärare inte bara ästadkommer maskering av en obehaglig smak utan erbjuder även förbättrad stabilitet.

Denna egenskap är speciellt värdefull i samband med förenin-gar som normalt är instabila i vattenhaltiga bärare, exem-25 pelvis penicilliner.

Vidare ger formuleringen enligt uppfinningen styrda frisätt-ningsegenskaper ät formuleringen.

30 Alla de farmaceutiskt aktiva substanser som har obehaglig smak eller vilka är instabila i lösning är väl lämpade för 4 användning i samband med förfarandet enligt denna uppfin-ning. Exempel pä sädana aktiva substanser är: 35 Kemoterapeutika: bakampicillin, ampicillin, flukloxacillin, tetracyklin, dikloxacillin, kloramfenicol, gentamycin, eryt-romycin, linkomycin, rifampicin, sulfadiazin, sulfametoxipy- *« Q Λ G C 7 24 s h s L\j ridazin, griseofulvin, nitrofurantoin, penicillin V, penicillin G, cefalosporinderivat.

Adrenerga och betareceptorstimulatorer: efedrin, terbutalin, 5 teofyllin, enprofyllin.

Expektoranter och hostdämpande medel: etylmorfin, dextrome-torfan, noskapin, bromhexin.

10 Hjärtglukosider och antiarytmika: digitoxin, digoxin, dis-pyramid, prokainid, tokainid, alprenolol, atenolol, metopro-lol, pindolol, propranolol.

Blodtrycksänkande medel: betanidin, klonidin, guanetidin, 15 metyldopa, reserpin, trimetafan, hydrolazin, bendroflumetia-zid, furosemid, klortiazid.

Antihistaminer: bromfenirämin, klorcyklizin, klorfeniramin, difenhydramin, prometazin.

20

Orala antidiabetesmedel: karbutamid, klorpropamid, tolaza-mid, tolbutamid.

Sedativa, hypnotika, antidepressiva medel, antipsykotika: 25 meprobamat, klordiazepoxid, diazepam, buspiron, flunitraze-: pam, oxazepam, klormetiazol, klorpromazin, flufenazin, per- fenazin, proklorperazin, haloperidol, litium, alaproklat, zimeldin, amitryptilin, imipramin, nortriptylin, remoxiprid, rakloprid.

30

Antiepileptika; fenytoin, etotoin, etosuximid, karbamazepin.

<

Analgetika, anestetika: kodein, morfin, pentazocin, petidin, dextropropoxifen, metadon, acetylsalicylsyra, diflunisal, 35 fenazon, fenylbutazon, acetaminofen, indometazin, naproxen, piroxicam, lidokain, etidokain.

, ·» 25 94923 Övriga: cimetidin, kinidin, dikumarin, warfarin, kaliumklo-rid, klorokin.

Föredragna aktiva substanser är remoxiprid, rakloprid, peni-5 cilliner, cefalosporiner, alaproklat, buspiron, diazepam och andra bensdiazepiner.

Speciellt föredragna föreningar är remoxiprid, acetaminofen, fenoximetylpenicillin, bakampicillin, bensylpenicillin, 10 flukioxacillin och cefalosporinderivat.

De aktiva substanser som nämnts ovan används i neutral- el-ler saltform.

15 Vilka salter som heist av de ovan nämnda aktiva substanserna kan användas, exempelvis

Acetat, bensensulfonat, bensonat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalciumedetat, kamsylat, karbonat, klorid, citrat, 20 dihydroklorid, edetat, edisylat, estolat, esylat, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glykolylarsanilat, hexylre-sorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, hydroxinaf-toat, jodid, isetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mesylat, metylbromid, metylnitrat, metylsulfat, 25 mukat, napsylat, nitrat, pamoat, (embonat), pantotenat, fos-fat/difosfat, polygalakturonat, salicyclat, stearat, subace-tat, succinat, sulfat, tannat, tartrat, teoklat, trietjodid.

Även de katjoniska salterna kan användas. Lämpliga katjonis-30 ka salter innefattar aikaiimetallsalterna, t. ex. natrium- och kaliumsalterna, och ammoniumsalter och salter av aminer, 1. vilka är kända inom tekniken att vara farmaceutiskt godtag- bara, t. ex. glycin, etylendiamin, kolin, dietanolamin, tri-etanolamin, oktadekylamin, dietylamin, trietylamin, l-amino-35 2-propanol-2-amino-2-(hydroximetyl)propan-1,3-diol och Ι Ο ,4-dihydroxifenyl)-2-isopropylaminoetanol.

26 · 94923

Det är väl känt i tekniken att det formas mikrokapslar och matrismaterial och detta utgör ingen del av denna uppfinning. Vad som heist beläggningsmaterial kan användas. Be-läggningstypen väljs beroende av om man endast vill att sma-5 ken täcks eller om man önskar en reglerad inverkan eller en kombination av bäda. Vilken beläggning som väljs är i bäda fall uppenbar för en specialist pä omrädet.

Beläggnings- och matrismaterialerna som kan användas är 10 t.ex.:

Polymerer

Syntetiska polymerer av polyvinyltyp och deras kopolymerer, t.ex. polyvinylklorid, polyvinylacetat, polyvinylalkohol, 15 polyvinylpyrrolidon.

Av typ polyeten, t.ex. polyeten, polystyren.

Polymerer av akrylsyra- eller akrylsyraestertyp, t.ex. me-20 tylmetakrylat- eller akrylmonomerers kopolymerer.

Cellulosans biopolymerer eller modifierade biopolymerer, t.ex. etylcellulosa, cellulosaacetat, hydroxypropylcellulo-sa, hydropropylmetylcellulosa, metylcellulosa, Na-karboxyme-25 tylcellulosa.

Cellack

Gelatin

Fetter, oljor, högre fettsyror och högre alkoholer, t.ex.

30 aluminiummonostearater, cetylalkohol, hydrerad nöttalg, hyd-rerad ricinolja, 12-hydroxystearylalkohol, glycerylmono- 1. eller dipalmitat, glycerylmono-, di- eller tristearat, my- ristylalkohol, stearinsyra, stearylalkohol.

35 Polyetvlenalykoler

Vaxar, t.ex. bivax, carnaubavax, Japan-vax, paraffin, synte-tisk vax, valhuvudolja.

• · 27 - 94923

Sockrar och sockeralkoholer, t.ex. mannitol, sorbitol, sac-karos, xylitol, glukos, maltos.

De för föreliggande uppfinning användbara mikrokapslarna 5 eller mikromatriser kan framstdllas genom vilket som heist av mdnga kdnda mikroinkapslingsförfaranden eller mikrosfär-eller -matrisframstäiIningsförfaranden inklusive kitteldra-gering, pelletterisering, strdngsprutning och sfaronisering, svdvtorksförfaranden, spruttorkning, sprutkylning, sprutkyl-10 ningskoacervering och andra förfaranden.

Mikrosfärer, mikrokapslar eller matrisparlor i storleksomrd-det 10-1000 mikron är lämpade att suspenderas i den flytande bdraren. Företrädesvis används storleksomrddet 50-150 /xm ef-15 tersom detta storleksomrdde är tillräckligt litet för att ge en kansia av släthet i munnen, vilket dr speciellt viktigt för formuleringar för barn. Detta storleksomrdde kan latt erhdllas med hjdlp av t. ex. sprutkylning eller spruttorkning och dessa förfaranden dr dven ldmpliga för att alstra 20 mikrokapslar för styrd frisattning i samma storleksomrdde.

Storleksomrddet 50-150 μαι dr dven föredraget pd grund av den ldga risken att krossa sfdrerna mellan tanderna efter ad-ministrering vilket kan vara fallet för större parlor.

25 Vilken som heist kombination av ovannamnda polymerer, fetter i. och vaxar kan anvdndas för inkapslingsdndamdl, dvs. olika polymerer kan blandas, polymeren kan blandas med fett eller vax, osv.

30 Inkapslingen av medicinet kan utföras i form av mikrokapslar, men inkapslingen dr inte begrdnsad till mikrostorlek.

Mikrokapslar definieras som en fast eller flytande kdrna innesluten i en belaggning. Beldggningen kan dven benamnas 35 vdggen eller skalet. Olika typer av mikrokapselstrukturer kan erhdllas beroende pd tillverkningsförfarandet, t. ex. mononukleara sfariska, multinukleara sfariska, multinukleara oregelbundna, inkapslade mononukleara kapslar, dubbelvaggiga 94923 28 mikrokapslar etc. När ingen distinkt belaggning eller kärn-omräde kan iakttagas är de analoga uttrycken mikropartiklar, mikrosfärer, mikromatriser eller mikropärlor (jfr. multinuk-leära mikrokapslar ovan). Mikrokapslarna har i allmänhet en 5 partikelstorlek mellan 1 och 2000 μιη. Det föredragna stor-leksomrädet for denna uppfinning är 50-150 μπι.

De mikrokapslar som hänvisas till i föreliggande uppfinning kan sälunda betecknas som mikromatriser, belagda mikromat-10 riser eller belagda homogena mikrosfärkärnor.

En icke-vattenhaltig bärare är en farmaceutiskt godtagbar vätska, säsom en farmaceutiskt godtagbar oija, t ex hydrerad kokosnötsolja säsom Miglyol® och Viscoleo®, kokosnötsolja, 15 jordnötsolja, sesamolja, majsolja.

Emulgeringsmedel (superaktiva medel) för användning är tili exempel: 20 gallsaiter och derivat därav propylgallat sorbitolfettsyraestrar polyoxietylensorbitanfettsyraestrar polyoxietylensorbitolestrar 25 polyoxietylensyror :. polyoxietylenalkoholer additionsprodukter av polyoxietylen som inte klassificerats pä annat sätt mono- och diglycerider 30 polyoxietylenglycerylfettsyraestrar fusidinsyraderivat • \ natriumlaurylsulfat

En föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning er-35 hälles när remoxiprid inkapslas i carnaubavax och blandas med en bärare bestäende av hydrerad kokosnötsolja.

» • · 29 94923

En annan föredragen utföringsform erhälles när fenoximetyl-penicillin, bakampicillin, bensylpenicillin, flukloxacillin eller acetaminofen inkapslas i carnaubavax och blandas med en bärare bestäende av hydrerad kokosnötsolja.

5

Ytterligare andra föredragna utföringsformer erhälles när den aktiva substansen inkapslas i antingen carnaubavax och bivax eller etylcellulosa, carnaubavax och bivax och blandas med en bärare bestäende av hydrerad kokosnötsolja.

10

Ytterligare andra föredragna utföringsformer erhälles när den aktiva substansen inkapslas i antingen carnaubavax, bivax eller etylcellulosa, carnaubavax och bivax och blandas med en bärare bestäende av hydrerad kokosnötsolja och en 15 lämplig emulgeringsmedel, t ex. gallsalter.

Beredningen görs företrädesvis genom att sätta de fasta pulvren (t. ex. arommedlen och sockren) tili den flytande komponenten genom blandning till dess en homogen suspension 20 erhälles. Slutligen tillsätts mikrokapslarna och blandas försiktigt. Suspensionen kan sedan sättas tili glas- eller plastflaskor. I vissa fall är ett förtjockningsmedel före-draget för att undvika en för snabb sedimentering av de sus-penderade partiklarna (t. ex. aluminiummonostearat, stearin-25 syra, bivax etc.)

Exempel 1

Remoxipridsubstans med en partikelstorlek mindre än 10 μιη suspenderades i en carnaubavaxsmälta vid 100°C. Uppslamnin-30 gen sprutkyldes tili mikrosfärer med en diameter mellan 50 och 125 μπι.

Remoxipridmikrosfärer bestär av: 35 Remoxipridhydrokloridmonohydrat 40 %

Carnaubavax 60 %

Saranansattning av en oral suspension: 94923 30

Remoxipridmikrokapslar 13,5 g

Natriumbikarbonat 0,84 g 5 Karamellarom 0,50 g

Sackarospulver 35,50 g

Hydrerad kokosnötsolja 60,00 g I en bägare tillsattes oljan och sackarospulvret tillsattes 10 i smä portioner under kraftig omrörning. Natriumbikarbonat och aromkomponenten tillsattes och slutligen tillsattes re-moxipridmikrokapslarna. Den resulterande produkten var en friflytande suspension med fint utseende.

15 Denna produkts smak bedömdes av 10 människor och jämfördes med en vattenlösning med sarana koncentration av remoxiprid. Människorna ombads bedöma om produkten var godtagbar ur smaksynpunkt jämfört med den rena remoxipridlösningen.

20 Resultat:

Godtagbar Ei godtagbar Kompositionen enligt ex. 1 10 0

Remoxiprid vattenlösning 0 10 25 Den uppfunna produkten var överlägsen en ej smakmaskerad : vattenprodukt. Sälunda har den uppfunna produkten mycket hög grad av smakmaskering, eftersom den rena lösningen har en mycket bitter smak, vilket var huvudkommentaren frän testpanelen för den rena remoxipridlösningen.

30

Exempel 2 * En suspension enligt uppfinningen innehdllande remoxiprid- mikromatriser (40 % remoxiprid och 60 % väggmaterial) fyll-des i härda gelatinkapslar nr. l. Kapslarna administrerades 35 tili tvd beaglehundar av hankön och plasma uppsamlades. Som referens användes en lösning av remoxiprid. Dosen av olje-suspensionen (den uppfunna produkten) var 215 μπιοί remoxiprid och av lösningen 250 μιηοΐ remoxiprid. Plasmakoncentra- >1 iu j min i i j ui . ; 31 94923 tionen för remoxiprid analyserades med högtrycksvätskekroma-tografimetod.

Den erhällna maximala plasmakoncentrationen (C,^) och graden 5 av biotillgänglighet (AUC) visas i tabellen.

äterspeglar den högsta koncentrationen av läkemedlet.

Det läkemedel som absorberas snabbt när högre C^-värde än om det absorberas längsamt. Ytan under kurvan för plasmakon-10 centrationen mot tiden (AUC) äterspeglar mängden av läkemedel som har absorberats under experimenttiden.

Resultat:

Caux AUC

15 μπιοί 1/1 μπιοοίϊ lxh/1 _hund 1 hund 2_hund 1 hund 2

Den uppfunna produkten 10,5 9,4 72 56

Remoxipridlösning 11,9 11,2 72 58 20 Man kan lätt se att den uppfunna produkten är bioekvivalent med en ren lösning av remoxipridd. Om korrektioner görs för doseringsskillnaden har den uppfunna produkten faktiskt 9 resp. 4 procent bättre biotillgänglighet i de bäda hundarna. Sälunda har smakmaskeringsansträngningarna ingen negativ 25 effekt pä läkemedlets biofarmaceutiska egenskaper.

•

Exempel 3

Mikrokapslar för styrd frisättning framställdes med hjälp av sprutkylning. Partiklarna bestod av 16 % remoxipridhydroklo-30 ridmonohydrat och 84 % carnaubavax/bivax. Partiklar med en storlek mellan 53 och 106 μπι uppsamlades och användes för fortsatta experiment.

Frisättningshastigheten för remoxiprid frän mikrokapslarna i 35 vatten vid 37°C ges nedan.

94923 32

Procent (%) frisatt remoxiprid 1 h_2_h_4 h_£_h_8_h 56 66 80 86 92 5 Mikrokapslarna för styrd frisättning sattes till en oljefor-mulering.

Sammansättning: 10 Remoxipridmikrokapslar för styrd frisättning beskrivna ovan: 8,3 g

Karamellarom 0,5 g

Pepparmyntolja 0,5 g

Sackarospulver 41,0 g 15 Hydrerad kokosnötsolja 60,0 g

Karamellarom, pepparmyntolja och sackarospulver sattes till oljan och blandades kraftigt. Sedan tillsattes mikrokapslarna för styrd frisättning och blandades försiktigt. Den re-20 sulterande produkten har sälunda styrda frisättningsegen-skaper och den är även smakmaskerad.

Exempel 4

Dubbelväggiga mikrokapslar för styrd frisättning framställ-25 des med hjälp av spruttorkning och sprutkylning. Mikrokap-: selkärnan bestod av remoxipridhydrokloridmonohydrat och etylcellulosa. Kämorna belades sedan med carnaubavax resp. bivax. Partiklar med en storlek mellan 50 och 150 μπι uppsam-lades och användes för fortsatta experiment. Den slutliga 30 haiten remoxipridhydrokloridmonohydrat befanns vara 16 %.

Frisättningshastigheten för remoxiprid frän mikrokapslarna i vatten vid 37°C ges nedan: 35 Procent (%) frisatt remoxiprid 2 h 4 h 6 h 8 h 10 h 15 h 20 h 24 h 30 38 45 53 58 70 76 81

· UI lilM II I M

9 · 94923 33

Mikrokapslarna för styrd frisättning sattes till en oljefor-mulering.

Sammansättning: 5

Dubbelväggiga remoxipridmikrokapslar för styrd frisättning 15,6 g

Karamellarom 0,5 g

Pepparmyntolja 0,5 g 10 Sackarospulver 35,4 g

Hydrerad kokosnötsolja 60,0 g

Karamellarom, pepparmyntolja och sackarospulver sattes tili oijän och blandades kraftigt. Sedan tillsattes mikrokapslar-15 na för styrd frisättning och blandades försiktigt. Den re-sulterande produkten har styrda frisättningsegenskaper och är även smakmaskerad.

Exempel 5 20 Fenoximetylpenicillin-K-mikrokapslar bestär av

Fenoximetylpenicillin-K 40 %

Carnaubavax 60 % 25 Penicillinpulvret med en partikelstorlek mindre än 10 μια ·. suspenderades i en carnaubavaxsmälta vid 105°C. Uppslamnin- gen sprutkyldes tili mikrosfärer med en diameter mellan 50 och 125 /im.

30 Sammansättning för en oral suspension

Fenoximetylpenicillin-K mikrokapslar 11,6 g

Citronarom 0,42 g 35 Jordgubbsarom 0,70 g

Maltol 0,28 g

Sackarospulver 30,4 g

Hydrerad kokosnötsolja 56,5 g 34 9 4 9 2 3 34

Smaken hos denna produkt bedömdes av sju människor och jäm-fördes med en fenoximetylpenicillin-K-suspension pä markna-den med samma doseringsstyrka (Kävepenin 50 mg/ml). Tabellen sammanfattar de erhällna smakpoängen, där 0 betecknar en 5 mycket dälig smak och 100 betecknar en perfekt smak.

Person Nr._Ny suspension Marknadssuspension 1 91 80 2 92 54 10 3 92 79 4 78 31 5 91 74 6 91 47 7 _77_82_ 15 x 87,6 63,9

Data visar mycket bättre godtagande för den nya typen av suspension av fenoximetylpenicillin-K. Smakprofilen är även mer oregelbunden för marknadssuspensionen och med enhetlig 20 för den nya, vilket visar att den nya suspensionen har mycket bättre smak i allmanhet.

Exempel 6

Bakampicillinhydrokloridsubstans med en partikelstorlek min-25 dre än 10 μτη suspenderades i en carnaubavaxsmälta vid 100°C.

·. Uppslamningen sprutkyldes till mikrokapslar med en diameter mellan 50 och 125 μιη.

Bakampicillinhydrokloridmikrokapslar bestdr av 30

Bakampicillinhydroklorid 25 % : Carnaubavax 75 %

Sammansättning för en oral suspension 94923 35

Bakampicillinmikrokapslar 14,14 g

Jordgubbsarom 1,30 g 5 Citronarom 0,69 g

Maltol 0,29 g

Sackarospulver 25,08 g

Hydrerad kokosnötsolja 58,51 g 10 Exemoel 7

Bakampicillinhydrokloridsubstans med en partikelstorlek mindre än 10 μαι suspenderades i en carnaubavaxsmälta vid 100°C. Uppslamningen sprutkyldes tili mikrokapslar med en diameter mellan 50 och 125 μπι.

15

Bakampicillinhydrokloridmikrokapslar bestär av

Bakampicillinhydroklorid 40 %

Carnaubavax 60 % 20

Sammansättning för en oral suspension

Bakampicillinmikrokapslar 8,81 g

Jordgubbsarom 1,30 g 25 Citronarom 0,69 g ·. Sackarospulver 20,00 g

Hydrerad kokosnötsolja 58,51 g

Exempel 8 30 Fenoximetylpenicillin-K-substans med en partikelstorlek mindre än 10 μιη suspenderades i en carnaubavaxsmälta vid : 100°C. Uppslamningen sprutkyldes tili mikrokapslar med en diameter mellan 50 och 125 /xm.

35 Fenoximetyipenicillin-K-mikrokapslar bestär av

Fenoximetylpenicillin 40 % • ·

Carnaubavax 60 %

Sammansättning för en oral suspension 94923 36

Fenoximetylpenicillinmikrokapslar 15,63 g

Jordgubbsarom 0,35 g 5 Citronarom 0,15 g

Sackarospulver 61,91 g

Hydrerad kokosnötsolja 70,00 g

Stabiliteten hos denna produkt undersöktes under förvaring 10 vid 25°C och 37°C i fyra mAnader. Tabellen visar den bestäm-da mAngden nedbrytningsprodukt (mg penicillinsyra/g suspension) .

Förvarinastid 25 °C_37°C

15 0 0,20 mg/g 0,20 mg/g 4 mAnader 0,45 mg/g 0,60 mg/g

Resultatet i tabellen visar att den enligt uppfinningen framstäiIda formuleringen av fenoximetylpenicillin-K är 20 mycket stabil. En ökning med endast 0,4 mg/g penicillinsyra erhälles efter 4 mänaders förvaring vid betingelser för pA-skyndad lagring (37°C). Detta motsvarar endast omkring 1 % i förhallande tili fenoximetylpenicillin-K-koncentrationen i suspensionen.

25 ·. Exempel 9

Bensylpenicillin-K-substans med en partikelstorlek mindre An 10 μιη suspenderades i en carnaubavaxsmälta vid 100°C. Upp-slamningen sprutkyldes tili mikrokapslar med en diameter 30 mellan 50 och 125 μιη.

; Bensylpenicillin-K-mikrokapslar bestAr av

Bensylpenicillin-K 40 % 35 Carnaubavax 60 %

Sammansättning för en oral suspension 94923 37

Bensylpenicillin-K-mikrokapslar 11,6 g

Citronarom 2,2 g 5 Jordgubbsarom 2,8 g

Sackarospulver 41,1 g

Hydrerad kokosnötsolja 54,7 g

Exempel 10 10 Flukloxacillin-Na-substans med en partikelstorlek mindre an 10 μχα suspenderades i en carnaubavaxsmälta vid 100°C. Upp-slamningen sprutkyldes tili mikrokapslar med en diameter mellan 50 och 125 μπι.

15 Flukloxacillin-Na-mikrokapslar bestär av

Flukloxacillin-Na 36 %

Carnaubavax 64 % 20 Sammansättning för en oral suspension

Flukloxacillin-Na-mikrokapslar 6,41 g

Jordgubbsarom 1,32 g

Citronarom 0,70 g 25 Maltol 0,26 g ·. Sackarospulver 31,95 g

Hydrerad kokosnötsolja 59,34 g

Exempel 11 30 1,0 polyisobutylen löstes i 200 ml cyklohexan under omrör- ning och uppvärmning tili 80°C. Sedan polyisobutylenet hade lösts upplöstes 1,0 g etylcellulosa. Tili cyklohexanlösnin- gen suspenderades 2,0 g remoxipridhydrokloridmonohydratpul-ver. Under omrörning och kontrollerad kylning uppsamlades de 35 resulterande belagda partiklarna och filtrerades av. De be-lagda partiklarna, eller mikrokapslarna, tvättades med kali cyklohexan och lufttorkades sedan.

• · 94923 38

Saminansa ttning:

Mikrokapslar beskrivna ovan 2,0 g

Mintkaramellarom 0,1 g 5 Natriumbikarbonat 0,1 g

Sackarospulver 3,0 g

Jordnötsolja 8,0 g

Mikrokapslarna, arom, natriumbikarbonat och sackaros sattes 10 till jordnötsoljän och blandades försiktigt. Den resulteran-de orala suspensionen hade ingen bitter smak av remoxiprid.

Il I I Ul· III ti I . » Iti I

Claims

94923

1. Menetelmä nestemäisen annostelumuodon valmistamiseksi sellaisen farmaseuttisesti aktiivisen aineen oraalista antamista varten, joka käsittää farmaseuttisesti hyväksyttävään 5 öljyyn suspendoidun farmaseuttisesti aktiivisen aineen, jossa aktiivinen aine on a) yksiseinäisesti kapseloitu, jolloin päällystysmateriaali on karnaubavaha, etyyliselluloosa ja/tai karnaubavahan ja mehiläisvahan yhdistelmä, tai 10 b) kaksiseinäisesti kapseloitu, jolloin farmaseuttisesti aktiivinen aine on kapseloitu etyyliselluloosaan, karnauba-vahaan tai mehiläisvahaan, tunnettu siitä, että valinnaisesti kiinteitä adjuvantteja lisätään farmaseuttisesti hyväksyttävään öljyyn ja sekoitetaan sen kanssa, kunnes saavute-15 taan homogeeninen suspensio, minkä jälkeen kapseloidussa muodossa oleva farmaseuttisesti aktiivinen aine lisätään ja varovasti sekoitetaan suspension kanssa.

2. Menetelmä makunaamioinnin/kontrolloidun vapautumisen/ 20 parannetun stabiilisuuden aikaansaamiseksi farmaseuttisesti aktiivisen aineen nestemäiseen oraaliseen annostelumuotoon, tunnettu siitä, että lisätään farmaseuttisesti aktiivinen aine mikrokapseloidussa muodossa vehikkeliin, joka muodostuu farmaseuttisesti hyväksyttävästä öljystä, jolloin aktiivinen 25 aine on ·. a) yksiseinäisesti kapseloitu, jolloin päällystysmateriaali on karnaubavaha, etyyliselluloosa ja/tai karnaubavahan ja mehiläisvahan yhdistelmä, tai b) kaksiseinäisesti kapseloitu, jolloin farmaseuttisesti 30 aktiivinen aine on kapseloitu etyyliselluloosaan, karnauba- vahaan ja mehiläisvahaan. «

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä vedetön neste on hydrattu kookosöljy. 35

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä farmaseuttisesti aktiivinen aine on kapseloitu karnaubavahaan. 94923

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä farmaseuttisesti aktiivinen aine on kapseloitu karnaubavahaan tai mehiläisvahaan.

6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että siinä farmaseuttisesti aktiivinen aine on kapseloitu etyyliselluloosaan, karnaubavahaan tai mehiläisvahaan.

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siilo tä, että siinä aktiivinen aine on remoksipridi.

8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä aktiivinen aine valitaan ryhmästä, joka koostuu bakampisilliinistä, penisilliini V:stä, bentsyylipeni- 15 silliinistä ja flukloksasilliinistä.