FI91758C - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyyli)pyridiini-johdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Description

91758

Menetelma laakeaineena kavttokelpoisen 5-(6-imidatso-Γ1.2-alpyridvvli)pvridiini-iohdannaisen valmistamiseksi

Taman keksinnon kohteena ovat uudet 5-(6-imidatso[l,2- a)pyridyyli)pyridiini-johdannaiset, joilla on erinomainen 5 kardiotoninen vaikutus. Etenkin taman keksinnSn kohteena ovat uusien 5-(6-imidatso[l,2-a]pyridyyli)pyridiini-johdan-naisten ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmis-tusmenetelmat.

Kongestiivisten sydamen toiminnanvajavuuksien erSMnS va-10 kavana syyna on sydanlihaksen supistumisen heikentyminen.

Tållaisten sydamen toiminnanvajavuuksien hoitoon on tahan asti kåytetty digitalisvalmisteita. Digitalisvalmisteita on tehty jo 200 vuoden ajan ja niista on tullut lahes sydan-låakkeiden synonyymi. Kuitenkin digitalisvalmisteisiin liit-15 tyy ongelmia, koska seka tehokkaiden annosten etta toksisten annosten rajat ovat alhaiset. Lisaksi niiden vaikutus ei myoskåån ole riittåvå.

Sydånlååkkeita, jotka vaikuttava sympaattisiin hermoihin, kuten isoprotenolia, dopamiinia, dobutamiinia jne. on kay-20 tetty myoskin laajalti. Kuitenkaan nåilla sydanlaakkeilla ei ole ainoastaan sivuvaikutuksia, kuten sydanlyontien maårSn kasvu, pyrkimys aiheuttaa arytmiaa jne., vaan niiden vaikutus tehoaa ainoastaan intravenoosisså tiputusinjektiossa. Siten nSitå sydånlaakkeita ei voida kåyttaå kroonisten syda-25 men toiminnanvajavuuksien hoitoon.

Siten huomio on nyt kiinnitetty sydånlaakkeiden kehityk-seen, joita voidaan antaa oraalisesti ja joilla on sopiva vaikutuksen kestavyys; tallaiset sydanlSSkkeet ovat todella toivottuja.

30 Esimerkiksi saksalaisessa hakemusjulkaisussa 3406329 on kuvattu eraita sydamen toimintaan vaikuttavia imidatso(l,2-, a)pyridiini-johdannaisia.

Tåmån keksinnon keksijSt ovat tutkineet yhdisteita, joilla on tehokas ja pitkSSn vaikuttava kardiotoninen vaikutus 35 oraalisessa kåytosså pitkaan, ja lopulta todenneet, ettS

seuraavat yhdisteet voivat saada aikaan halutun tarkoituksen ja ovat siten saaneet aikaan taman keksinnSn.

t 91758 2

Taman keksinnon kohteena ovat uudet yleisen kaavan (I) Υυί L-"nJ^ <»

W^N^^OH

10 mukaiset imidatso[l, 2-a]pyridinyylipyridiini-johdannaiset, missa kaavassa R1 merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmaa ja W merkitsee metyyli- tai etyyliryhmaa ja naiden yhdisteiden 15 farmaseuttisesti sopivat suolat.

Keksinto on tasmallisesti maaritelty patenttivaatimuksis-sa.

Keksintomme mukaiset yhdisteet ovat aktiivisempia kuin esimerkiksi julkaisusta DE 3406329 tunnetut.

20 Yleisen kaavan (II) TY^ .:25 (n)

H

mukaiset tautomeerit sisaltyvåt ilman muuta taman keksinnon puitteisiin. Tautomeerit voivat olla låsnå myos tasapaino-seoksena.

TMman keksinnon mukaisen yhdisteen farmakologisesti so-35 piva suola koskee tavanomaista ei-toksista suolaa. Erityisi- na esimerkkeina tallaisista suoloista mainittakoon alkalime-tallisuolat, kuten natriumsuolat, kaliumsuolat jne., maa-al- 3 91758 kalimetallisuolat, kuten kalsiumsuolat, magnesiumsuolat jne., ammoniumsuolat, orgaaniset emåssuolat, kuten trimetyy-liamiinisuolat, pyridiinisuolat, pikoliinisuolat, disyklo-heksyyliamiinisuolat, Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiamiinisuolat 5 jne., epaorgaaniset happosuolat, kuten vetykloridit, ve- tybromidit, sulfaatit, fosfaatit jne., orgaaniset happosuolat, kuten formaatit, asetaatit, trifluoriasetaatit, maleaa-tit, tartaraatit, metaanisulfonaatit, bentseenisulfonaatit, tolueenisulfonaatit jne., suolat, jotka on muodostettu ami-10 nohappojen kanssa, kuten arginiinisuolat, ornitiinisuolat jne.

Y11M mainitun kardiotonisen vaikutuksen lisaksi tamån keksinndn inukaisilla yhdisteillS on ominaisuuksia, kuten sy-dMmen sykinnan maaran kasvu on erittSin hyvin minimoitu, 15 niilla on verisuonia dilatoiva vaikutus, niiden turvalli- suusalue on laaja ja niilla on myos verihiutaleiden aggluti-naatiota estavS vaikutus jne.

Siten taman keksinndn tehtavånå on saada aikaan myos uu-sia yhdisteita, joilla on erinomainen kardiotoninen vaiku-20 tus.

Taman keksinnon tehtSvanM on myos saada aikaan uusia yhdisteita, joilla on tehokas ja pitkaan vaikuttava kardiotoninen vaikutus oraalisessa kaytossa.

Taman keksinnon mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on .-25 olemassa useita menetelmiå. Naistå menetelmistå on seuraa- vassa esitetty muutama.

Taman keksinnon mukainen yhdiste voidaan valmistaa esi-merkiksi seuraavalla menetelmallå XX u)

H

• · t 4 91758 jossa tåhteilla R1 ja W on yllå esitetyt merkitykset.

Vr> <0 10

Nimittåin yleisen kaavan (II') mukaista i,2-dihydro-5-(imidatso[l, 2-a]pyridin-6-yyli) -2-okso-3-pyridiinikarbonit-riilijohdannaista kuumennetaan 80 - 200 °C:ssa mineraaliha-15 pon vesipitoisessa liuoksessa, jolloin saadaan yhdiste (I).

Parhaiten kuumentaminen suoritetaan 100 - 180 °C:ssa n. 15 -30 tunnin kuluessa fosforihapon 80 %:sessa vesipitoisessa liuoksessa tai rikkihapon 80 %:sessa vesipitoisessa liuoksessa.

20 Kaavan (II') mukaista yhdistettå voidaan valmistaa seu- raavalla tavalla.

Valmistusmenetelma 1

Seuraavan yleisen kaavan (III) ·: 25 -<s> w 35 mukainen yhdiste, jossa tåhteillå R1 ja W on yllå esitetty merkitys, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IV) » .

5 91758 R' °~ R“ rt>-C-H (jv 5 0-R» 10 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R7 ja R8 merkitsevåt alem- pialkyyliryhmaå, jolloin saadaan yleisen kaavan (V) r,ynv\ T i i ? nAAw δ (V) i

N

/\

R8 RT

20 mukainen yhdiste, jossa tåhteillS R1 ja W on ylla esitetyt merkitykset (ensimmåinen vaihe).

Sitten saatu yhdiste (V) saatetaan reagoimaan syaani-,.25 asetamidin kanssa emSksisissM olosuhteissa, jolloin saadaan yleisen kaavan (II') νΎι ^ (n) «Il N ^

w H

mukainen yhdiste, jossa tahteillå R1 ja W on ylla esitetyt 35 6 91758 merkitykset (toinen vaihe).

Ensimmåisen vaiheen reaktio suoritetaan huoneenlampoti-lassa -120 °C:ssa liuottixnien lMsnaollessa tai ilman niita tavanomaisella tavalla. Esimerkkeinå liuottimista mainitta-5 koon asetonitriili, dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani, dioksaani, bentseeni, heksametyylifosforiamidi, eetteri jne. Silloin, kun mitåan liuotinta ei kåyteta, yhdisteen (IV) kaytto ylimaårånå tuottaa parhaimmat tulokset.

Toisen vaiheen reaktio voidaan suorittaa kuumentamalla 10 liuottimissa emåksisten kondensointiaineiden lasnaollessa.

Erityisesti parhaimpia tuloksia saadaan suorittamalla reaktio liuottimissa, kuten alemmissa alkoholeissa, esim. metyylialkoholissa, etyylialkoholissa, propyylialkoholissa jne., dimetyyliformamidissa tai heksametyylifosforiamidissa 15 jne., emasten, kuten alkalielampialkoksidien, mieluummin na- triummetoksidin tai natriumetoksidin lasnaollessa. Muiden liuottimien ja emasten parhaimpien yhdistelmien erityisiå esimerkkejå ovat liuottimena kaytetyn tetrahydrofuraanin, asetonitriilin, dioksaanin jne. ja emaksena kaytetyn nat-20 riumhydridin, litiumdietyyliamidin, litiumdi-isopropyyliami- din jne. yhdistelma.

Låhtoaineen valmistusmenetelma

Taman keksinnon mukaisten yhdisteiden valmistusmenetel-.. 25 massa yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste, jota voidaan kayttaå låhtoaineena, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraa-villa menetelmi11a.

(Valmistusmenetelma 1) 30 Menete1™? on esitetty ccuraavassa havainno11isesti.

[ensimmainen vaihe] YV^ 7 91758 jossa Hal merkitsee halogeeniatomia ja tåhteella R1 on ylla esitetty merkitys, + 5 CH,

Ha^~ CH,—W

10 jossa tahteilla Hal ja W on yllå esitetyt merkitykset.

I Grignard-reaktio RVNv\ 20 (vc) jossa tahteilla R1 ja W on yllå esitetyt merkitykset.

[toinen vaihe] * * s 91758 I Hapetus 5 i vv^ io [I_I 9 (ni) 15 jossa tahteilla R1 ja W on ylla esitetyt merkitykset.

Valmistusmenetelma 1 on esitetty seuraavassa yksityis-kohtaisemmin.

Ensimmainen vaihe TSssS vaiheessa valmistetaan yleisen kaavan (IX) mukai-20 nen yhdiste saattamalla reagoimaan yleisen kaavan (VII) mu- kainen 6-halogeeni-imidatso[l,2-a]pyridiini-johdannainen ja yleisen kaavan (VIII) mukainen β-alkyyliallyylihalidi. Tava-nomaisessa Grignard-reaktiossa yleisen kaavan (VII) mukainen yhdiste saatetaan ensin reagoimaan magnesiumin kanssa eette-., 25 rityyppisissa liuottimissa, kuten dietyylieetterissa, tetra hydrofuraanissa, dibutyylieetterissa, diglymesså jne. tai hiilivetytyyppisisså liuottimissa, kuten tolueenissa, ksy-leenissa, tetraliinisså jne. Grignard-reagenssin muodostami-seksi; sitten Grignard-reagenssi saatetaan reagoimaan fi-ai-10 kyyliallyylihalidin (III) kanssa. Paras esimerkki on esitet ty erityisesti seuraavassa: yleisen kaavan (VII) mukainen yhdiste lisatåan 4 ekvivalenttiin magnesiumia dietyylieetterissa tai tetrahydrofuraanissa kåyttåmalla 3 ekvivalenttia etyylibromidia Grignard-reagenssin muodostamiseksi. Sitten 35 liuos, jossa on 4 ekvivalenttia β-alkyyliallyylihalidia di etyylieetterissa tai tetrahydrofuraanissa, saatetaan reagoi-; maan Grignard-reagenssin kanssa reaktion suorittamiseksi.

9 91758

Reaktio suoritetaan huoneenlHmpotilassa palautusjaahdyttaen. Toinen vaihe

Tassa vaiheessa hapetetaan ensimmaisessa vaiheessa saatu 5 yhdiste (IX), jolloin saadaan yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste.

Esimerkkeina hapetuksesta mainittakoon hapetusmenetelma, jossa reaktioon johdetaan otsonia alle 10 °C:n lampotilassa liuotinseoksessa, kuten metanoli-vesi-, metanoli-laimennettu 10 kloorivetyhappo-, etikkahappo-vesi-seoksessa jne. tai liuot- timissa, kuten metanolissa, etikkahapossa, metyleeniklori-dissa, kloroformissa jne., hapetusmenetelma, jossa hapetetaan osmiumtetraoksidilla ja perjodaatilla, osmiumtetraoksi-dilla ja vetyperoksidilla jne. liuottimissa, kuten dioksaa-15 nissa, pyridiinissa, tetrahydrofuraanissa, alkoholeissa jne.

Eras parhaimmista menetelma on johtaa reaktioon otsonia n.

5 eC:ssa liuotinseoksessa, kuten metanoli-laimennettu kloo-ri-vetyhappo- tai etikkahappo-vesi-seoksessa.

20 Valmistusmenetelma 2 tv) jt_i i ;25 jossa R9 on vety tai aleapialkyyliryhmS ja tahteella R1 Ί0 on yllå esitetty merkitys.

[ensimmainen vaihe] • » 10 91758

Pelkistys 5 Ψ τχι -f 15

OjNCH,W (XE) jossa W merkitsee vetyatomia tai alempialkyyliryhmaa.

[toinen vaihe] 20 . 35

VVS

l!_i NO, =c/ I Nw

H W

jossa tahteella W on ylla esitetty merkitys.

Γ·5 [kolmas vaihe] |] 5 11 91758

Pelkistys

Hydrolyysi 'r ‘VS-*, 0 (lll) 15 jossa tahteilla R1 ja W on ylla esitetyt merkitykset.

Valmistusmenetelmå 2 on esitetty seuraavassa yksityis-kohtaisemmin.

20 Ensimmainen vaihe Tåsså vaiheessa pelkistetaan yleisen kaavan (X) mukai-nen yhdiste, joka on tunnetulla menelmalla valmistettu låh-tdaine, yleisen kaavan (XI) mukaisen formyyliyhdisteen val-mistamiseksi. Reaktio suoritetaan alle -40 °C:n reaktiolam- 25 potiloissa yleensa kayttamalla pelkistysaineena litiumialu- miniumhydridiå, hydridiå, di-isobutyylialuminiumhydridiå • jne. ja liuottimena dietyylieetteria, tetrahydrofuraania, dioksaania, tolueenia, dikloorietaania jne.

30 Toinen vaihe

Tasså vaiheessa kondensoidaan yleisen kaavan (XI) mukai-nen formyyliyhdiste nitroalkaanin (XII) kanssa yleisen kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen tuottamiseksi.

Nitroalkaani (XII) merkitsee etenkin nitroalempialkaa- 35 nia, kuten nitrometaania, nitroetaania, nitropropaania, nit- robutaania jne.

Kondensointi suoritetaan yleensa esimerkiksi alkyyli- 12 91 758 amiinien, ammoniumasetaatin, β-alaniinin jne. låsnåollessa. Kolmas vaihe

Reaktiossa yleisen kaavan (XIII) mukainen yhdiste pel-kistetåån ja hydrolysoidaan yleisen kaavan (III) mukaisen 5 yhdisteen tuottamiseksi. Reaktio suoritetaan tavanomaisella tavalla. Esimerkkinå parhaimpien tuloksien aikaansaamiseksi yhdiste (XIII) kasitellaan konsentroidulla kloorivetyhapolla kuumentaen vetta sisåltåvåsså alkoholiliuottimessa raudan tai rautakloridihydraatin lasnåollessa tai kasitellaan sink-10 kijauheilla etikkahapossa.

Yleisen kaavan (XI) mukaisista formyyliyhdisteistå, joi-ta kåytetåån låhtoaineina toisessa vaiheessa, yhdisteet, joissa R2 on vetyatomi ja R3 on vetyatomi, alempialkyyliryh-må, alempialkyyliryhmå tai fluoriatomi, voidaan saada myos 15 saattamalla edellå mainittu yhdiste (VII) reagoimaan magne- siumin kanssa eetterityyppisisså liuottimissa, kuten dietyy-lieetterisså, tetrahydrofuraanissa, dibutyylieetterisså, diglymesså jne. tai hiilivetytyyppisisså liuottimissa, kuten tolueenissa, ksyleenisså, tetraliinisså jne. Grignard-rea-20 genssien muodostamiseksi ja saattamalla sitten Grignard-rea- genssit reagoimaan alkyyliformaattien, Ν,Ν-dimetyyliformami-din tai magnesiumbromidiformaatin kanssa. Parhaiten nåmå yh-disteet voidaan valmistaa lisååmållå yhdiste (VII) ekvimo-laariseen mååråån magnesiumia dietyylieetteri- tai tetrahyd-25 rofuraaniliuottimessa, muodostamalla Grignard-reagenssi kåyttåmållå 3 ekvivalenttia etyylibromidia ja saattamalla Grignard-reagenssi reagoimaan N,N-dimetyyliformamidin, al-kyyliortoformaatin tai magnesiumbromididiformaatin 4 ekviva-lentin kanssa.

30

Koe 1

Marsun eristetvn svdånlihaksen toiminta supistuksessa Vålittomåsti sen jålkeen, kun koiraspuoliset marsut, paino 300 - 500 g, oli tapettu, sydån eristettiin ja oikea 35 kammionystylihas poistettiin ravintoliuokseen, joka sisålsi liuosta, joka oli kyllåstetty kaasuseoksella (95 % 02 ja 5 % C02) ja suspendoitiin Magnus-putkeen.

• * • · 13 91758 Kåyttåmallå ravintoliuoksena Krebs-Henseleit-liuosta liuos kostutettiin n. 3 ml/min:n nopeudella. Magnus-putken låmpotila pidettiin 36 °C:ssa ja kaasuseos johdettiin putken lapi.

5 Oikeaa kammionystyslihasta stimuloitiin såhkoisesti seu- raavissa olosuhteissa: 1 Hz, 3 ms (stimulointiaika) ja kyn-nysarvo x 120 % (V). Nain saatu supistus rekisteroitiin FD-rekisterointilaitteella. Koe suoritettiin kohdistamalla eristettyyn oikeaan kammionystylihakseen sellainen kuormi-10 tus, etta saatiin maksimisupistus. Testiyhdiste liuotet- tiin lairaennettuun kloorivetyhappovåliaineeseen ja saatu liuos laitettiin Magnus-sMilioon. Supistusta verrattiin aineiden antamisen jålkeen ja ennen antamista.

Testiyhdisteenå oli myohemmin esimerkissa esitetty yhdis- 15 te.

Tulokset on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1 2 0 _

Konsentraatio Supistuminen (M)__(A %)_ 10"6 37,9 10"5 76,3 25 10~4__110,1_ 30 Koe 2

Nukutetun koiran syd^men supistuminen

Kayttamalla koiras- ja naaraspuolisia sekarotuisia koi-ria, joille annettiin tekohengitysta ja jotka nukutettiin Halocenella inhaloinnin kautta, tutkittiin kardiotonista "5 toimintaa. Aortan pulssipaine ja vasen intraventrikulåårinen pulssipaine rekisteroitiin katetrilla, joka oli sovitettu femoraalisesta valtimosta rinnan aorttaan, ja mikrokSrkipai-neanturilla (Millar), joka oli sovitettu kaulavaltimosta va-·* sempaan kammioon. Sydaroen lyontimaarå laskettiin mittaamalla 14 91758 vasemman intraventrikulåårisen paineen aaltokuvio kåyttåmål-la takometriå. Sydåmen supistumisen indeksinå rekisteroitiin vasemman intraventrikulåårisen paineen primåårinen differen-tiaatio (LV dp/dt max). Testiyhdiste liuotettiin fysiolo-5 giseen suolaliuokseen tai laimennettuun kloorivetyhappoon tai polyeteeniglykoliin ja liuokset annettiin intravenodsi-sesti femoraaliseen laskimoon sovitetulla katetrilla.

Taulukossa 2 on esitetty testiyhdisteen muutosnopeudet sydånlihaksen supistumisen kasvussa, sydånlyontien maåra 10 tåsså tapauksessa ja edellisellå menetelmållå saatu veren- paine verrattuna ennen testiyhdisteiden antamista saa-tuihin arvoihin. Taulukossa 2 testiyhdiste on mydhemmin esimerkisså valmistettu yhdiste.

15 Taulukko 2

Annos Sydan Sydåmen Veren- (Mg/kg) lihaksen lyontimåå- paineen supistumi- rån muutos muutos sen muutos % % __%___ 10 11 2 -2 20 30__25__4_ -5 |

Kokeista nåhdåån, ettå tåmån keksinnon mukaisilla yhdis-teillå on erinomainen kardiotoninen vaikutus.

25

Akuutin toksisuuden testi

Akuuttia toksisuutta testattiin oraalisessa kåytosså kåyttåmållå rottv* ja hiiriå. Tulokset osoittavat, ettå tåmån keksinnon mukaisilla yhdisteillå on erittåin alhainen 30 toksisuus.

Siten tåmån keksinnon mukaisille yhdisteille on tunnus-omaista se, ettå niillå on erinomainen kardiotoninen vaikutus, erittåin alhainen toksisuus ja ne ovat erittåin turval-lisia. Erittåin alhainen toksisuus on hyvin tårkeåå ottaen 35 huomioon, ettå sydåmen toiminnanvajavuuden hoitamiseen tar- » * koitettuja lååkkeitå tai kardiotonisia aineita on annettava 15 91758 jatkuvasti pitkiå aikoja ja siten tåmå keksinto on erittåin arvokas.

Edelleen kokeessa, missa taman keksinnon mukaisia yhdis-teita annettiin oraalisesti normaaleille koirille, havait-5 tiin sydamen supistumisen paranemista ilman, etta se olisi suuresti vaikuttanut sydamen lyontimaåraån ja tama vaikutus oli pitkaan kestava. Tama pitkaan kestava kardiotoninen vaikutus on myos erittåin tårkeåå sydåmen toiminnanvajavuuden hoitamiseen tarkoitetuissa IMMkkeissa ja kardiotonisissa ai-10 neissa.

Edella olevasta voidaan sanoa, etta taman keksinnon mukaiset yhdisteet ovat erinomaisia laakkeita sydamen toiminnanvajavuuden hoitamiseksi ja ne ovat erittain turvallisia ja vaikuttavat pitkaan.

15 Taman keksinnon mukaiset yhdisteet ovat erittain kaytto- kelpoisia etenkin seuraavien sairauksien hoitamiseksi.

S.o. yhdisteet ovat kayttokelpoisia hoidettaessa krooni-sia kongestiivisia sydamen toiminnanvajavuuksia, joihin liittyy vanha sydåninfarkti, sydanlappien tulehdus, sydamen 20 laajentuma (dilation myocardiosis), verenpainetauti jne.

Kun taman keksinnon mukainen yhdiste annetaan yllå mai-nittuja sairauksia sairastaville potilaille sydamen toiminnanvajavuuden hoitamiseksi, sen annos ei ole erityisen ra-joitettu, koska se vaihtelee riippuen sairauden laadusta, 25 tilasta, yhdisteesta, potilaan iSsta jne.; kuitenkin yhdis- ·. tettå annetaan yleensa oraalisesti tai parenteraalisesti taysikasvuiselle n. 10 - 1000 mg:n, mieluummin n. 10 - 100 mg:n påivittåisenå annoksena 1-4 kertaa påivassa.

Seuraavaksi esitetaan esimerkkiyhdisteita rajoittamatta 30 keksintoa kuitenkaan nSihin.

Lahtoaineen valmistus a) 1-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-propanoni: (1) 24,5 g:aan magnesiumia, joka on laitettu 4-kaulai-35 seen, 2 litran pulloon, lisataan tipoittain typpivirtaukses- sa liuos, jossa on 8,25 g etyylibromidia 14 ml:ssa tetrahyd-rofuraania. Lisayksen loputtua seokseen lisataan 40 minuutin 16 91758 kuluessa pitåmalla sisainen låmpotila 50 - 60 °C:ssa liuos, jossa on 49,25 g 6-bromi-imidatso[l,2-a]pyridiinia ja 74,25 g etyylibromidia 300 mlrssa tetrahydrofuraania. Lisayksen loputtua reaktioseosta sekoitetaan palautusjååhdyttaen tun-5 nin ajan Grignard-reagenssin muodostamiseksi.

Seuraavaksi reaktioseos jaåhdytetåån ja lisMtaan tipoit-tain 0-10 °C:n sisalampotilassa liuos, jossa on 97,5 g 2-kloorimetyyli-l-propeenia 200 mlrssa tetrahydrofuraania. Lisayksen loputtua seosta sekoitetaan palautusjååhdyttåen 2 10 tunnin ajan. JaShtymisen jalkeen (30 - 40 °C) reaktioseok- seen lisataan tipoittain liuos, jossa on 50 g ammoniumklori-dia 500 mlrssa vetta. Jåahtymisen jalkeen seokseen lisataan 250 ml tolueenia, 200 ml n-heksaania ja 200 ml vetta. Or-gaaninen kerros suodatetaan. Orgaaninen kerros peståan kaksi 15 kertaa kyllastetylla suolaliuoksella ja kuivataan magnesium- sulfaatin paalla. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saadaan 30,5 g (70,9 %) 6-(2-metyyli-2-propenyyli)imidatso[l,2-a]pyridiiniå, kp. 118 - 122 °C (0,5 mmHg).

20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13)r 7,94 (IH, m), 7,72 (IH, d, J = 1 Hz), 7,56 (IH, d, J = 9 HZ), 7,52 (IH, d, J = 1 Hz), 7,02 (IH, dd, J = 2,9 Hz), 4,90 (IH, d, J = 1 Hz), 4,80 (IH, d, J = 1 Hz), 3,28 (2H, s), 1,70 (3H, s).

25 (2) Liuokseen, jossa on 12,3 g kons. kloorivetyhappoa, . 45 ml vetta ja 45 ml metanolia, liuotetaan 20 g 6-isobute- nyyli-imidatso[l,2-a]pyridiiniå. Liuos jaahdytetåan -5 eCrseen. Otsonia johdetaan liuokseen -5-0 °Crssa 4 tunnin ajan. Reaktion pååttyminen vahvistetaan ohutkerros-30 kromatografian avulla. Reaktion paatyttya lisataan tipoit tain jaahdyttaen liuos, jossa on 30,6 g natriumsulfiittia 160 mlrssa vetta, sellaisella nopeudella, etta lampotila ei nouse yli 20 °C. Sitten lisataSn 22 g natriumbikarbonaattia ja sopiva maarå suolaa kiintoaineina ja seos uuutetaan klo-35 roformilla. Kloroformiuute pestaan kaksi kertaa kyllåstetyl- la suolaliuoksella. Kuivataan magnesiumsulfaatin paalla, minkå jalkeen kloroformi poistetaan tislaamalla alennetussa 17 91758 paineessa. Jåånnos puhdistetaan tislaaroalla alennetussa paineessa, jolloin saadaan 14,2 g (70,5 %) l-(imidat-so[l,2-a]pyridin-6-yyli)-2-propanonia, kp. 155 - 159 °C (0,4 mmHg).

5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 8,03 (IH, m), 7,64 (IH, s), 7,60 (IH, d, J = 9 Hz), 7,56 (IH, s), 6,95 (IH, dd, J = 2,9 Hz), 3,70 (2H, s), 2,24 (3H, s).

b) 1-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-propanoni: 10 (1) 40 ml:ssa etanolia sekoitetaan 6,9 g 6-imidatso- [1,2-a]pyridiinikarbaldehydiå sekå 10,6 g nitroetaania ja 30 tippaa n-butyyliamiinia palautusjååhdyttåen 14 tunnin ajan. Sitten lisatåån pieni måårå etyyliamiinia ja seosta sekoitetaan palautusjååhdyttåen viela 18 tunnin ajan. Liukenematto-15 mat aineet poistetaan suodattamalla kuumentaen, minka jål- keen lisataan 50 ml etanolia ja 150 ml eetteria liukenemat-tomien aineiden poistamiseksi suodattamalla. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa ja jaånnos kiteyte-taan uudelleen kaksi kertaa etanolista, jolloin saadaan 1,14 20 g 6-(2-nitro-l-propenyyli)imidatso[l,2-a]pyridiiniå, sp.

190 - 192 °C (hajaantunut).

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 8,30 (IH, d, J = 2 Hz), 8,04 (IH, d, J = 1 Hz), 7,73 (IH, d, J = 1 Hz), 7,70 (IH, d, J = 9 Hz), 7,66 25 (IH, d, J = 1 Hz), 7,26 (IH, dd, J = 2,9 Hz), 2,52 (3H, ·. d, J = 1 Hz) .

(2) 25 mlrssa vetta ja 25 mlrssa EtOH:a kuumennetaan 1,14 g 6-(2-nitro-l-propenyyli)imidatso[l,2-a]pyridiiniå ja 100 mg rautakloridia 80 °C:seen. Sekoittaen lisatåån 2,5 ml 30 kons. kloorivetyhappoa palautusjååhdytysnopeudella ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Kuumentaen poistetaan liukenematto-mat aineet suodattamalla. Liukenemattomat aineet peståån pe-rusteellisesti etanolilla, minkå jålkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Vesipitoista natriumbi-35 karbonaattiliuoista lisåtåån jåånnokseen ja seos uutetaan kloroformilla. Peståån vedellå ja kuivataan magnesiumsulfaa-tin påållå, minkå jålkeen kloroformi poistetaan tislaamalla 18 91758 alennetussa paineessa. Jaannos puhdistetaan pylvåskromato-grafian avulla, jolloin saadaan 500 mg 1-(imidatso[1,2-a]-pyridin-6-yyli)-2-propanonia.

Ydinmagneettinen resonanssispektri on identtinen kohdassa 5 a esitetyn kanssa.

c) Reaktio suoritetaan samalla tavalla kuin kohdassa a. Saadaan vastaavat alla esitetyt johdannaiset.

1-(imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-2-butanoni: ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 10 7,98 (IH, d, J = 2 Hz), 7,56 (IH, s), 7,53 (IH, d, J = 9 HZ), 7,50 (IH, s), 6,94 (IH, dd, J = 2,9 Hz),3,64 (2H, s)., 2,52 (2H, q, J = 7 Hz) , 1,06 (3H, t, J = 7 Hz) .

1-(metyyli-imidatso[l,2-a]pyridin-2-yyli)2-butanoni: ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCL3): 15 7,76 (IH, m), 7,30 (IH, d, J = 9 Hz), 7,12 (IH, s), 6,76 (IH, dd, J « 2,9 Hz), 3,48 (2H, s), 2,40 (2H, q, J = 7 HZ), 2,30 (3H, s), 0,94 (3H, t, J = 7 Hz).

1-(5-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-2-propanoni: sulamispiste: 70 - 73 °C

20 ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,61 (IH, d, J = 1 Hz), 7,46 (IH, d, J = 10 Hz), 7,42 (IH, d, J = 1 Hz), 6,92 (IH, d, J = 10 Hz), 3,92 (IH, d, J = 10 Hz), 3,71 (2H, s), 2,44 (3H, s).

2,12 (3H, S).

25 *: Valituotteen valmistus 1,2-dihydro-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-6-metyyli-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili 230 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotetaan 23,5 g 4-30 dimetyyliamino-3-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-3-buten-2- onia. Liuosta sekoitetaan 80 - 90 °C:ssa 12 tunnin ajan yh-dessa a-syaaniasetamidin (9,48 g) ja natriummetoksidin (12,2 g) kanssa. Jåahtymisen jalkeen liuotin poistetaan tislaamal-la alennetussa paineessa ja jåånnoksen liuottamiseksi siihen 35 lisataan 500 ml vetta. Liuos peståån 600 ml:11a kloroformia.

Sitten lisataan n. 5 ml etikkahappoa vesipitoiseen kerrok-seen pH-arvon sååtåmiseksi arvoon 6,5. Jaahtyesså saostuneet • »

II

19 91758 kiteet otetaan talteen suodattamalla. Kiteet pestaan vedel-1S, asetonitriililla ja sitten eetterillå, minka jSlkeen ne liuotetaan 200 ml:aan 2,5 %:sta vesipitoista natriumhydrok-sidiliuosta. Liuos kasitellaan aktivoidulla hiilellå. Suodos 5 saadetaan jålleen pH-arvoon 6,5 n. 7 ml:11a etikkahappoa.

Jaahtyessa saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla. Kiteet pestaan vedella, asetonitriililla ja sitten eetterilia, minka jalkeen ne kiteytetaan uudelleen 100 mlrsta N,N-dimetyyliformamidia, jolloin saadaan 13 g 1,2-dihydro-6-me-10 tyyli-2-okso-5-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-3-pyridiini- karbonitriilia, sp. 300 °C tai yli.

( -arvo, ppm, TMS kansainvalinen standardi, DMSO-d6). Ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-D6): 12,77 (b, s), 8,58 (IH, m), 8,15 (IH, S), 7,92 (IH, s), 15 7,61 (IH, S), 7,60 (IH, d, J = 9 Hz), 7,22 (IH, dd, J = 9,2 Hz), 2,29 (3H, s)

Esitetyllå tavalla saadaan seuraavat yhdisteet.

1.2- dihydro-6-etyyli-5-(2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili: 20 sulamispiste: 274 - 278 °C (hajaantunut) ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6): 12,68 (b, s), 8,44 (IH, m), 8,10 (IH, s), 7,65 (IH, s), 7,45 (IH, d, J = 9 HZ), 7,08 (IH, dd, J = 2,9 Hz), 2,52 (2H, q, J = 7 Hz), 2,33 (3H, s), 25 1,09 (3H, t, J = 7 Hz) 1.2- dihydro-6-etyyli-5- (imidatso[ 1,2-a] pyridin-6-yyli) -2-ok-so-3-pyridiinikarbonitriili: sulamispiste: 250 - 252 °C (hajaantunut) ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6): 30 12,72 (b, s), 8,58 (IH, m), 8,12 (IH, s), 7,96 (IH, s), 7,64 (IH, S), 7,63 (IH, d, J = 9 Hz), 7,20 (IH, dd, J = 2,9 HZ), 2,49 (2H, q, J = 7 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7 Hz).

Esimerkki 35 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(imidatso(l,2-a]pyridin-6-yyli)-2- okso-pyridiini: 10 ml:ssa 85 %:sta fosforihappoa kuumennetaan palautus- 20 91758 jMåhdyttaen 1 g l,2-dihydro-6-metyyli-5-(imidatso[l,2-a]py-ridin-6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitriilia 18 tunnin ajan. jSåhtymisen jalkeen lisåtaan vettå ja sitten lisåtåån edelleen kons. ammoaniakkivettS reaktioseokseen sen tekexni-5 seksi alkaliseksi. Seos uutetaan klorofontiilla. Pestaån ve- della ja kuivataan magnesiumsulfaatin paMlla, minkS jalkeen kloroformi poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jaånnos kiteytetaan uudelleen etanoli-eetterista, jolloin saadaan 0,4 g l,2-dihydro-6“inetyyli-5-(iniidatso[l,2-a]pyri-10 din-6-yyli)-2-okso-pyridiinia, sp. 290 - 292 °C.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6): 12,62 (IH, b, S), 8,0 (IH, d, J = 1 Hz), 7,52 7,70 (3H, t-mainen), 7,4 (IH, d, J = 9,2 Hz), 7,06 (IH, dd, J = 2,10 Hz), 6,52 (IH, d, J = 9,2 Hz), 2,38 (3H, s).

« I • ·

Claims (2)

1. 21 91758