FI57589C - Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket saenkande 6-substituerade 3-karbetoksihydrazinopyridaziner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket saenkande 6-substituerade 3-karbetoksihydrazinopyridaziner Download PDFInfo
- Publication number
- FI57589C FI57589C FI627/74A FI62774A FI57589C FI 57589 C FI57589 C FI 57589C FI 627/74 A FI627/74 A FI 627/74A FI 62774 A FI62774 A FI 62774A FI 57589 C FI57589 C FI 57589C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridazine
- radicals
- hydroxypropyl
- general formula
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
- -1 2-substituted 3-substituted 3-carbethoxyhydrazinopyridazines Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- OMCOKCNIYWULQH-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(phthalazin-1-ylamino)carbamate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NNC(=O)OCC)=NN=CC2=C1 OMCOKCNIYWULQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WGZDBVOTUVNQFP-UHFFFAOYSA-N N-(1-phthalazinylamino)carbamic acid ethyl ester Chemical compound C1=CC=C2C(NNC(=O)OCC)=NN=CC2=C1 WGZDBVOTUVNQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- TWLUCQHODWVRCF-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridazin-3-amine Chemical compound CNC1=CC=CN=N1 TWLUCQHODWVRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- WFJZBOIOPMOUCB-UHFFFAOYSA-N pyridazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=NN=C1 WFJZBOIOPMOUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
EjSSr^l ΓβΊ m>KUULUTUSjULKAISU C 7 C O O
JgTft w (11) UTUÄGGNINGSSKRIFT 5 /009 «gB c (AS) ‘ t; ’ 0 09 1999 ^ V ^ (51) Kv.ik.3/int.ci.3 c 07 D 237/20 SUOMI —FINLAND (21) P*»ottIh»k*«mi*-P»t«nt*n^knln| 627/71* (22) Hrnkamitpilvl — AmSknlngadtf OU.03-71* (23) Alkupliv·—Giftlghatidag 0^.03.7^ (41) Tullut Julklnktl — Bllvlt off«itll| 08.09.7l
Patentti· ja reki«terlhallitu. NlhtMlulp™ j. kuuLlullol*.» pvm.-
Patent- och regifterstyralaan Antöktn utltfd och uti.ikrifMn publkcrtd 30.05.80 (32)(33)(31) Pyritty •tuolkai* —Begird priorlut 07.03*73
It aiia-It aii en(IT) 21297A/73 (71) I-S-F Societä per Azioni, Via Leonardo da Vinci, 1, 20090 Trezzano S/N- ^ Milano, Italia-Italien(lT) (72) Carlo Carpi, Trezzano S/H-Milano, Luciano Dorigotti, Trezzano S/N-Milano, Giorgio Pifferi, Trezzano S/N-Milano, Italia-Italien(lT) (7l) Oy Borenius & Co Ab (5l) Menetelmä verenpainetta alentavien β-substituoitujen 3-karbetoksihydratsi.no-pyridatsiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av blodtrycket sankande 6-substituerade 3-karbetoxihydrazinopyridaziner Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien pyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla johdannaisilla on kiinnostavia farmakodynaami-sia ominaisuuksia.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut uudet pyridatsiini-johdannaiset ovat 6-substituoituja 3-karbetoksihydratsinopyridatsiine-— ja, joita esittää yleiskaava .NHNH-C00CoHc
Rl \ lii «> R2^ jossa ja R2, jotka voivat olla keskenään samoja tai eri ryhmiä, ovat enintään 6 hiiliatomia sisältäviä alkyyliradikaaleja, allyyliradi-kaaleja, 2-hydroksietyyliradikaaleja tai 2-hydroksipropyyliradikaaleja, taikka näiden yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon ja niiden tapaisten kanssa tai orgaanisten happojen, esim. etikkahapon, meripihkahapon, bentsoehapon, p-tolueenisulfonihapon ja niiden tapaisten kanssa.
Tiedetään, että että eräillä 6-substituoitujen 3-hydratsinopyridatsii- 2 57589 nien johdannaisilla on voimakkaasti verenpainetta alentava vaikutus, (ks. esim. DE-patenttijulkaisua 2154245). Näiden tunnettujen yhdisteiden käyttöä lääkkeenä rajoittaa kuitenkin se, että ne aiheuttavat sydämen tiheälyöntisyyttä, päänsärkyä, huimausta ym., mikä johtuu verenpainetta alentavan vaikutuksen äkillisyydestä; lisäksi tarvitaan useita päivittäisiä annoksia halutun vaikutuksen ylläpitämiseksi.
Olemme nyt havainneet, että yleiskaavan ¢1) mukaisilla yhdisteillä, jotka sisältävät 2-karbetoksihydratsiiniradikaalin molekyylissään, verenpainetta alentava vaikutus syntyy vähitellen ja se on selvästi __ pitkäaikaisempi ennestään tunnettuihin vastaaviin lääkeaineisiin, esim. hydralatsiiniin ja binatsiiniin verrattuna, joita nimityksiä 1-hydrat-sino-ftaaliatsiinista ja N'-(1-ftaaliatsyniili)-hydratsinokarbonihapon _ etyyliesteristä tavallisesti käytetään.
Seuraavassa taulukossa on esitetty eräitä vertailevia tuloksia munuais-liikajännitteisellä, hereillä olevalla rotalla A. Grollmanin menetelmällä (Proc.Soc. Explt. Biol, and Med., 57, 102/1944) tehdyillä kokeilla. Vaikuttavia yhdisteitä annettiin suun kautta 4 rotan ryhmille eri annostusmääriä. Valtimopaine mitattiin verettömällä menetelmällä juuri ennen kuin oli kulunut 1,3,5,7,12,24,36,48 ja 60 tuntia vaikuttavien yhdisteiden antamisesta.
Äkillisen myrkyllisyyden arviointi suoritettiin hiirillä antamalla niille vaikuttavaa yhdistettä vatsaontelon sisäpuolisesta (i.p.) erisuuruisena annoksena, jolloin määrättiin keskimääräinen LDgg. Äkillisistä myrkyllisyyttä osoittavat tulokset esitetään myös seuraavassa taulukossa.
Taulukko __
Hiirien _Munuaisliikajännitteinen hereillä oleva rotta
Yhdiste LDS° ED20 X Maksimi- Puolittaisen mg/kg mg/kg suun vaikutuksen vaikutuksen _i.p._kautta_ajankohta (t) ajankohta (t)_
Esim. 3 700 1 5 36
Esim. 5 300 1 5 48
Esim. 6 700 1 5 36
Binatsiini 500 7 3 20
Hydralatsiini 100_3_1_5_^ x ΕΕ>2ο = annos, joka alentaa verenpainetta 20% perusarvosta laskettuna.
3 57589
Edelläolevan taulukon tulokset osoittavat, että tämän keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on vahainen myrkyllisyys ja suuri tehokkuus sekä että niille on ominaista myös enemmän asteittain kehittyvä verenpainetta alentava vaikutus, mitä osoittaa maksimivaikutusta osoittavien aikojen arvo. Suuremmat puolittaisen vaikutuksen arvot osoittavat myös verenpainetta alentavan vaikutuksen poikkeuksellista säilymistä eläimillä, joilla on kokeellisesti aikaansaatu kohonnut verenpaine.
Tämän keksinnön mukaisia uusia pyridatsiinijohdannaisia (l) voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan ^ VO" v Νίί^? (II) mukainen yhdiste, jossa kaavasea ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on kloori— tai bromiatomi, reagoimaan kaavan
HglMiB-COOCgHg (III) mukaisen monokarbetoksihydratsiinin kanssa.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan (il) mukaiset yhdisteet sekä myös mono-karbetoksihydratsiini (lii) ovat tunnettuja aineita.
Menetelmän suorittamiseksi yleiskaavan (il) mukaisia yhdisteitä kuumennetaan kahden ekvivalentin kanssa monokarbetokaihydrataiinia, edullisesti liuotinta käyttämättä, lämpötilaan 100 - 180 °C, edullisesti 140 - 160 °C. Monokarbetok-sihydratsiiniylimäärä edistää reaktiota neutraloimalla kondensaation aikana (il)jn kanssa muodostuneen suolahapon tai bromivetyhapon. Reaktion kestoaika ei ole ratkaiseva, mutta reaktio suoritetaan edullisesti noin puolen tunnin — tunnin aikana. Senjälkeen reaktio seosta käsitellään proottisella liuottimena, edullisesti vedellä tai alkoholilla, ja haluttu emäs (i) vapautetaan tekemällä alkali seksi sopivalla emäksellä, esim. alkalimetallibikarbonaatilla, -karbonaatilla tai -alkoholaatilla. Lopputuotteen eristäminen voidaan suorittaa esimerkiksi seostamalla, väkevöimällä tai uuttamalla tavalliseen tapaan. Senjälkeen tuote voidaan puhdistaa esimerkiksi kiteyttämällä tai kromatograa-f i eesti.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu kuvaamaan keksintöä tarkemmin.
« S7S89
Esimerkki 1 3-(2-karbetokBihydrataino)-6-dime tyyli ami no pyri da tsiinihydrokloridi
Seosta, joka sisältää 1,57 g (0,01 moolia) 3-kloori-6-dimetyyliaminopyrid-atsiinia ja 2,08 g (0,02 moolia) monokarbetoksikydratsiinia, kuumennetaan puolen tunnin ajan 160 °Cjsea· Saatu seos jäähdytetään, siihen lisätään vettä, jc erottuva kiinteä aine erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen suodos neutraloidaan natriumkarbonaatilla, niin että pH-arvoksi tulee 7. Seos uutetaan sitten kloroformilla ja kloroformiuute kuivataan vedettömän natriumsul-faetin yläpuolella sekä haihdutetaan liuotin pois. Jäännökseksi saatu öljy puhdistetaan kromatograafisesti piigeelillä, eluoidaan kloroformi-roetanoli-seoksella (8,5:1,5). Ohutkerroskromatografiillä saadut eri fraktiot, joilla on sama Ef, yhdistetään, haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä keitetään dietyyli- ~ eetterissä, minkä jälkeen jäännös erotetaan suodattamalla, Lisäämällä kloori-vetyä auodokseen saostuu 3-(2-karbetokeihydrateino)-6-diinetyylia»jinopyridetsii-nihydrokloridi hyvin saantoarvoin, sp. 215-217 °C (hajoaa)j infrapuna-spektri (mineraaliöljy): 3200 cm”* (NH), 1715 cm”* (C*0 karbamaatti), 1595 cm”* (pyridatsiinirengas) ja 840 cm“* (kaksi orto-aromaattista vetyatomia).
Anclyy ai lasketut arvot yhdisteelle gNgQg.HCl C 41,30 H 6,16 %, N 26,76 $6, Cl 13,55 f, saatu 41,59 6,20 }6, 26,77 13,29 £
Esimerkki 2 — 3-(2«-k arbe tok sihy dr a t sino )-6-^-(2-hydr oksi e tyyli)-me tyyli amino7-pyridatsiini
Seos, joka sisältää 1,87 g (0,01 moolia) 3-kloori-6-^!R-(2-hydroksietyyli)-n;etyyliemino7-pyridateiinia ja 2,08 g (0,02 moolia) roonokarbetoksihydratsii-nia, kuumennetaan 155 °C:een ja pidetään tässä lämpötilassa puolen tunnin ajan. Sitten reaktioseos jäähdytetään ja liuotetaan veteen, tehdään alkalisek-si lisäämällä kiinteää kaliumkarbonaattia, ja vesiliuos kyllästetään natrium-kloridilla. Erottuva höytelöinen saostuma erotetaan suodattamalla ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan hyvä saalis 3-(2-karbetokeihydrataino)-6-/!?-(2-hydrokeietyyli)-metyylianiino7~pyridatsiiniaj sp. 131-133 °C} infrapuna-spektri (mineraaliöljy): 3320-3080 cm (OH ja NH), 1715 cm” (C*K) karbamaat-ti), 1500 cm”* (pyridatsiinirengas) ja 840 cm”* (kaksi orto-aromaattista vetyatomia)· 5 57589
Analyysi lasketut arvot yhdisteelle C10H17N5°3! C 47,05 J<, H 6,71 $6, N 27,43 $ saatu 46,89 6,81 27,74 %
Esimerkki 3 3~( 2-karbetoksihy drat 2~hydroksipropyy li )~me tyyli aminoT-pyrid- atsiini
Seos, joka sisältää 6 g (0,029 moolia) 3-kloori-6-^5i-(2~hydroksipropyyli)-metyylianinoT-pyridatsiinia ja 6,2 g (0,069 moolia) monokarbetoksihydrat-siinia, kuumennetaan 145 °Cseen ja pidetään tässä lämpötilassa tunnin ajan» Reektioseosta käsitellään jäähtymisen jälkeen vedellä ja liuos uutetaan kloroformilla· Kylmää vesifaasia käsitellään kaliumkarbonaatilla ja muodostunut saostuma erotetaan suodattamalla ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan hyvänä saaliina 3-(2-karbetokeihydratsino)-6-7S-(2-hydrokeipropyyli)-iifetyyli-araino7-pyridatsiiniaj sp· 150-152 °C, infrapuna-spektri (mineraaliöljy): 3450-3150 cm-* (OH ja NH), 1735 cm”* (C«0 karbamaatti), 1500 cm”* (pyridatsii-nirengas) ja 840 cm”* (kaksi orto-aromaattista vetyatomia).
Ana lyy si
lasketut arvot yhdisteelle °iAAV
C 49,06 Ji, H 7,11 }6, N 26,00 «( _ saatu 49,15 7,50 26,04 ?
Esimerkki 4 3-(2-karbetok8ihydratsino)-e-/3i-(2-hydroksietyyli)-amino7-pyridatsiini- hydrokloridi
Seos, joka sisältää 4,34 g (0,02 moolia) 3-kloori-6-bis-(2-hydroksietyyli)~ aminopyridatsiinia ja 4,16 g (0,04 moolia) monokarbetoksihydratsiinia, kuumennetaan 140 °C:een ja pidetään tässä lämpötilassa tunnin ajan. Sitten reak-tioseos jäähdytetään, lisätään siihen metanolia, ja neutraloidaan liuos pH—arvoon 7 natriusunetoksidin metanoliliuoksella· Sitten liuotin haihdutetaan pois, ja jäännös puhdistetaan kromatograefisesti piigeelipylväässä, eluoimal— la kloroformi-metanoii-seoksella (8,5 : 1,5). Ohutkerroskromato^rafialla saadut eri fraktiot, joilla on sama Rf, yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin, β 57589 sekä liuotetaan jäännös asetoniin ja tehdään liuos happamaksi kloorivedyllä. Tällöin saadaan hyvänä saaliina 3-(2-karbetoksihydratsino)-6-^3i-(2-hydrokei-· ®byyli)—amino/-pyridatsiinihydrokloridia$ sp. 162-165 °C (hajoaa); infrapuna-spektri (mineraaliöljy): 3450-3200 cm-1 (OH ja NH), 1710 cm-1 (OO karbamaat-ti), 1595 cm”1 (pyridatsiinirengas) ja 840 cm”1 (kaksi orto-aromaattista vety-atomia) ·
Analyysi lasketut arvot yhdisteelle C11H19N5° ^•HCl C 41,06 E 6,26 Jfi, Cl 11,01 ft, N 21,76 ft saatu 40,90 ft, 5,90 ft, 10,50 ft, 22,41 ft
Esimerkki 5 3-(2-karbetoksihydrat»ino)-6—diallyyliaminopyridataiini
Seos, joka sisältää 4,18 g (0,02 moolia) 3-kloori-6-diallyyliaminopyrid-a taimia ja 4,16 g (0,04 moolia) monokarbetoksihydratsiinia, kuumennetaan 140 °C:een ja pidetään tässä lämpötilassa tunnin ajan· Beaktioseos liuotetaan sitten kylmään veteen ja siihen lisätään natriumkarbonaattia kunnes pH on neutraali· Sitten seos uutetaan metyleenikloridilla ja .orgaaniset fraktiot yhdistetään, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella ja väkevöidään· jäännöksenä saatu öljy puhdistetaan kromatograafisesti piigeelipylväässä elu— oimalla kloroformi-metanoliseoksella (9,5 : 0,5)· Qhutkerroskromatografiän eri fraktiot, joilla on sama Bf, yhdistetään ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 3-(2-karbetoksihydratsino)-6-diallyyliaminopyridateiinia keltaisena öljynä; infrapuna-spektri (mineraaliöljy): 3350-3100 cm 1 (NH), 1715 cm”1 (C»»0 karbamaatti), 1645 cm’1'1 (-CH*CSg) ja 830—825 cm”1 (kaksi orto—aromaattista vetyatomia).
analyysi lasketut arvot yhdisteelle Cj^H^NgOg C 56,30 fi, H 6,90 ft, N 25,25 f, saatu 56,01 ft, 6,80 ft, 25,48 ft.
\ 7 57589
Esimerkki 6 3-(2-karhetoksihydratsino(2-hydroksipropyyli)-etyyliamino_7-pyridatsiini
Valmistus tapahtuu esimerkin 3 mukaisella tavalla, jolloin lähtöaineena käytetään yhdistettä 3-kloori-6-/”N-(2-hydroksipropyyli)-etyyliamino_7-pyridatsiinia. Tällöin saadaan 3-(2-karbetoksihydratsino)-6-^”N-(2-hydroksipropyyli)-etyyliamino_7-pyridatsiinia, jonka sulamispiste on - 160...162 °C.
Analyysi lasketut arvot yhdisteelle C12H21N5°3: c 50,87, H 7.47, N 24.72 w saatu C 50.95, H 7.57, N 24.81
Claims (3)
- 8 57589 Patenttivaatimus
- 1. Menetelmä yleiskaavan NHNH-COOC0Hc p 1\ Il R *2 esittämien verenpainetta alentavien 6-substituoitujen 3-karbetoksi-hydratsinopyridatsiinien, jossa kaavassa ja , jotka voivat olla keskenään samoja tai eri ryhmiä, ovat enintään 6 hiiliatomia sisältäviä alkyyliradikaaleja, allyyliradikaaleja, 2-hydroksietyyliradikaaleja tai 2-hydroksipropyyliradikaaleja, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleiskaavan V I J *2 esittämä pyridatsiiniyhdiste, jossa kaavassa R^ ja R? tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on kloori- tai bromiatomi, saatetaan reagoimaan monokarbetoksihydratsiinin kanssa sekä haluttaessa muutetaan reaktio-tulos suoloikseen.
- 1. Förfarande för framställning av blodtrycket sänkande 6-substitu-erade 3-karbetoxihydrazinopyridaziner med den allmänna formeln σΝΗΝΗ-COOC-Hr R2 i vilken R^ och R2, vilka kan vara samma eller olika grupper, är alkylradikaler med högst 6 kolatomer, allylradikaler, 2-hydroxietyl-radikaler eller 2-hydroxipropylradikaler, samt farmaceutiskt använd-bara salter därav, kännetecknat därav, att en pyridazin-förening med den allmänna formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2129773 | 1973-03-07 | ||
| IT2129773 | 1973-03-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57589B FI57589B (fi) | 1980-05-30 |
| FI57589C true FI57589C (fi) | 1980-09-10 |
Family
ID=11179697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI627/74A FI57589C (fi) | 1973-03-07 | 1974-03-04 | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket saenkande 6-substituerade 3-karbetoksihydrazinopyridaziner |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3925381A (fi) |
| JP (1) | JPS5229751B2 (fi) |
| AR (1) | AR197762A1 (fi) |
| AT (1) | AT330194B (fi) |
| AU (1) | AU474997B2 (fi) |
| BE (1) | BE811847A (fi) |
| CA (1) | CA1016549A (fi) |
| CH (1) | CH586683A5 (fi) |
| DE (1) | DE2410201C3 (fi) |
| DK (1) | DK135504B (fi) |
| ES (1) | ES423950A1 (fi) |
| FI (1) | FI57589C (fi) |
| FR (1) | FR2220264B1 (fi) |
| GB (1) | GB1407581A (fi) |
| IE (1) | IE40847B1 (fi) |
| IL (1) | IL44341A (fi) |
| NL (1) | NL165156C (fi) |
| NO (1) | NO140010C (fi) |
| PH (2) | PH10333A (fi) |
| SE (1) | SE403107B (fi) |
| YU (2) | YU35877B (fi) |
| ZA (1) | ZA741396B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4002753A (en) * | 1973-03-07 | 1977-01-11 | I.S.F. S.P.A. | 6-Substituted 3-carbethoxyhydrazinopyridazines |
| US4092311A (en) * | 1976-06-03 | 1978-05-30 | American Cyanamid Company | Hypotensive alkyl-3-[6-(aryl)-3-pyridazinyl]-carbazates |
| IT1063908B (it) * | 1976-06-11 | 1985-02-18 | Isf Spa | Derivati idrazinopiridazinici |
| ATE30911T1 (de) * | 1982-06-23 | 1987-12-15 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Hydrazinopyridazinverbindung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| IT1164198B (it) * | 1983-04-28 | 1987-04-08 | Isf Spa | Preparazione di un derivato piridazinico farmacologicamente attivo |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1157642A (en) * | 1965-10-08 | 1969-07-09 | Lepetit Spa | 3-Hydrazino-6-Amino-Pyridazines |
| US3706744A (en) * | 1970-11-16 | 1972-12-19 | Sandoz Ag | Hydrazone derivatives of 3-substituted amino-6-hydrazino pyridazines |
| IT1054107B (it) * | 1970-12-15 | 1981-11-10 | Isf Spa | Nuove 3,idrazinopiridazine 6,sostituite ad attivita antiiperten siva e loro preparazione |
-
1974
- 1974-03-04 SE SE7402859A patent/SE403107B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-04 IL IL44341A patent/IL44341A/en unknown
- 1974-03-04 CH CH301774A patent/CH586683A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-04 DE DE2410201A patent/DE2410201C3/de not_active Expired
- 1974-03-04 AR AR252608A patent/AR197762A1/es active
- 1974-03-04 AT AT175174A patent/AT330194B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-03-04 BE BE141624A patent/BE811847A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-04 ZA ZA00741396A patent/ZA741396B/xx unknown
- 1974-03-04 GB GB961974A patent/GB1407581A/en not_active Expired
- 1974-03-04 US US447523A patent/US3925381A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-03-04 CA CA193,915A patent/CA1016549A/en not_active Expired
- 1974-03-04 FI FI627/74A patent/FI57589C/fi active
- 1974-03-04 IE IE454/74A patent/IE40847B1/xx unknown
- 1974-03-05 PH PH15575*A patent/PH10333A/en unknown
- 1974-03-05 YU YU573/74A patent/YU35877B/xx unknown
- 1974-03-05 YU YU00573/74A patent/YU57374A/xx unknown
- 1974-03-06 AU AU66331/74A patent/AU474997B2/en not_active Expired
- 1974-03-06 NO NO740779A patent/NO140010C/no unknown
- 1974-03-06 ES ES423950A patent/ES423950A1/es not_active Expired
- 1974-03-06 FR FR7407564A patent/FR2220264B1/fr not_active Expired
- 1974-03-06 JP JP49025336A patent/JPS5229751B2/ja not_active Expired
- 1974-03-06 DK DK121574AA patent/DK135504B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-03-06 NL NL7403050.A patent/NL165156C/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-09-01 PH PH18857A patent/PH10949A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| JP3247769B2 (ja) | 新規なピペラジンおよびホモピペラジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物の製法 | |
| EP0042593A1 (de) | Aryloxypropanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CZ113297A3 (cs) | Derivát karboxylové kyseliny | |
| JPH07228558A (ja) | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 | |
| EP0682027A1 (de) | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung | |
| CN114763324A (zh) | 一种脂质化合物及脂质体与药物组合物 | |
| PT87229B (pt) | Processo para a preparacao de novas pirazolo{3,4-d}-pirimidinas e de composcoes farmaceuticas que as contem | |
| EP2882753B1 (en) | Process for the preparation of pemetrexed and lysin salt thereof | |
| JP2738946B2 (ja) | ジデオキシジデヒドロ炭素環式ヌクレオシド | |
| US3463850A (en) | Arabinofuranosyl 2-thiopyrimidines and pharmaceutical compositions thereof | |
| FI57589C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket saenkande 6-substituerade 3-karbetoksihydrazinopyridaziner | |
| US3769278A (en) | Antihypertensive 6-substituted 3-hydrazino-pyridazines and their preparation | |
| US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
| US4232023A (en) | Novel soluble derivatives of 2,4-diamino pyrimidine | |
| JP2690749B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 | |
| FI70218C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo/1,2-a/pyrimidiner | |
| US4002753A (en) | 6-Substituted 3-carbethoxyhydrazinopyridazines | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| RU2768451C1 (ru) | Селективный антагонист рецепторов типа A2A | |
| CN113583003A (zh) | 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 | |
| Danagulyan et al. | A new example of the Dimroth rearrangement in the 1, 2, 4-triazolo [4, 3-c] pyrimidine series | |
| FR2478094A1 (fr) | Derives de cinnamylmoranoline a substitution ammonio, a activite d'inhibition de l'augmentation de niveau de sucre dans le sang | |
| US4100287A (en) | Pyrimidine derivative | |
| CA1045135A (en) | Pyrrolo(3,4-d)pyrimidines and methods for their preparation |