FI90311B - Menetelmän kuivan nopeasti liukenevan -laktaamiantibioottikoostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmän kuivan nopeasti liukenevan -laktaamiantibioottikoostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90311B FI90311B FI890326A FI890326A FI90311B FI 90311 B FI90311 B FI 90311B FI 890326 A FI890326 A FI 890326A FI 890326 A FI890326 A FI 890326A FI 90311 B FI90311 B FI 90311B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- dry
- process according
- amount
- amphoteric
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 12
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 12
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 12
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 9
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- JUAGNSFMKLTCCT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.NCC(O)=O JUAGNSFMKLTCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 claims 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 18
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 15
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 12
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 229940043810 zinc pyrithione Drugs 0.000 description 2
- PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N zinc;1-oxidopyridine-2-thione Chemical compound [Zn+2].[O-]N1C=CC=CC1=S.[O-]N1C=CC=CC1=S PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- 240000003550 Eusideroxylon zwageri Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- SLFHWLMXLIRLPS-DFWYDOINSA-N N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O.[Na] Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O.[Na] SLFHWLMXLIRLPS-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- FGHSTPNOXKDLKU-UHFFFAOYSA-N nitric acid;hydrate Chemical compound O.O[N+]([O-])=O FGHSTPNOXKDLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 90311
Menetelmä kuivan nopeasti liukenevan β-laktaamiantibioot-tikoostumuksen valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää kuivien amfoteeristen β-5 laktaami-antibioottien farmaseuttisten koostumusten val mistamiseksi, jotka käyttövalmiina liukenevat nopeasti veteen.
Erityisemmin keksintö koskee sellaisten koostumusten valmistamista, jotka on tarkoitettu käytettäviksi maa-10 tilojen eläinten juomaveden lääkeaineella kyllästämiseen.
Vaikka amfoteeriset β-laktaami-antibiootit kuten amoksisilliini, ampisilliini ja kefaleksiini ovat vain heikonlaisesti veteen liukenevia, β-laktaamiantibioottien konsentraatiot, jotka ovat välttämättömiä maatilojen 15 eläinten juomaveden lääkeaineella kyllästämiseen, ovat yleensä näiden aineiden maksimiliukoisuuden alapuolella. Esimerkiksi, amoksisilliini-trihydraatin osalta maksimi-liukoisuus Merck Index, 10th Edition-julkaisun mukaisesti on 4 g/1. Kuitenkin niiden yhdisteiden liukenemisnopeus 20 käytännössä näyttää muodostavan vakavan rajoittavan tekijän niiden käytölle. Kun suhteellisen pieni määrä antibioottia yksinkertaisesti kaadetaan suhteellisen suureen tilavuusmäärään juomavettä, joka on käytäntönä maatilalla, huomattava osa antibiootista vaatii useita tunteja liue-25 takseen. Tämä ei ainoastaan vaikuta haitallisesti an tibiootin absorptioon tätä vettä juotaessa, vaan epätäydellisillä liuoksilla on myös taipumus kokkaroitua ja tukkia laitteistoa, erityisesti juomanippeleitä.
Sen vuoksi tämän keksinnön tavoitteena on saada 30 aikaan amfoteeristen β-laktaamiantibioottien kuivia farmaseuttisia kokoomuksia, joiden liukenemisnopeudet ovat huomattavasti kiihdytettyjä, suuruusluokkaa alle 10 minuuttia ja ensisijaisesti alle 5 minuuttia.
Kuivaa farmaseuttista valmistetta, joka voi sisäl-35 tää aktiivisena aineenaan amoksisilliinia, on selostettu — ''· Λ Λ
2 y ι·I I
kansainvälisessä patenttihakemuksessa 86/03675. Tämän patenttihakemuksen mukaisesti aktiivinen aine, hienonnetun jauheen muodossa, pinnoitetaan pienen pinta-aktiivisen ainemäärän koossa pysyvällä kerroksella suuremmalla mää-5 rällä sideainetta. Tämän valmisteen tuotantomenetelmä on suhteellisen mutkikas, edellyttäen ensisijaisesti vakuumi-olosuhteita.
Nyt on keksitty, että amfoteeristen B-laktaamian-tibioottien liukenemisnopeutta voidaan suuresti parantaa 10 yksinkertaisesti lisäämällä (erotukseksi koossa pysyvästä pinnoitteesta) mainittuun antibioottiin suhteellisen pieni määrä apuainetta, joka on aminohappokarbonaatin alkali-metallisuolaa. Tämän apuaineen tarvittava määrä on rajoissa 0,1-50 paino-%, kuivan kokoomuksen kokonaismäärästä 15 laskien. Parhaat tulokset saatiin käytettäessä natrium-glysiinikarbonaattia, ensisijaisesti määrin 0,5-30 paino-%, ensisijaisemmin 0,5-20 paino-%. Keksinnön mukainen kokoomus voi sisältää enintään 99 % amfoteerista β-laktaa-miantibioottia.
20 Ranskalaisessa patentissa 2 305 194 on mainittu na- triumglysiinikarbonaatti, mutta vain hiilidioksidinlähtee-nä poresysteemissä, hapon, kuten sitruunahapon yhteydessä.
Japanilaisessa patenttihakemuksessa 57 209 210 far-25 maseuttisina apuaineina on selostettu muita aminohappoja, arginiini, lysiini, ja niiden alkalimetallisuolat mukaan lukien. Kuitenkin dokumentti kuvaa ainoastaan ulkonaisesti käytettäviä liuoksia, joissa bis(2-pyridyylitio-lok-sidi)sinkki (sinkkipyritioni, hilseen vastainen yhdiste) 30 on aktiivinen yhdiste, joka on liuotettava. Tämän dokumentin mukaisesti mainittuja apuaineita käytetään sinkkipyri-tionin määrään nähden 50-1000 kertaa suuremmin määrin.
Keksinnölle on tunnusomaista, että amfoteerinen B-laktaamiantibiootti sekoitetaan kuivana 0,1-50 paino-%:n 35 3 90211 nön lisäkohteen mukaisesti voidaan valmistaa muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä valmisteita kuten rakeita, jotka voivat edellyttää suhteellisen pienen pinta-aktiivisen tai sideaineen määrän lisäämistä. On todettu, että sellaiset 5 apuaineet eivät vaikuta liukenemisnopeuteen.
Pinta-aktiivisen aineen tai sideaineen määrä on ensisijaisesti välillä 0,01-20 paino-%, ja ensisijaisemmin 0,5-10 paino-%, kuivan kokoomuksen kokonaismäärästä laskien.
10 Esimerkkejä sopivista pinta-aktiivisista aineista ovat natriumlauryylisulfaatti ja natriumdioktyylisulfosuk-kinaatti, kumpiakin määrin 0,01-2 paino-%, polyoksiety-leeni-alkyylieetteri, polyoksietyleeni-alkyylihappoesteri ja polyoksietyleeni-sorbitaanirasvahappoesteri, kutakin 15 määrin 0,1-20 paino-%.
Esimerkkejä sopivista sideaineista ovat polyety-leeniglykoli, jonka molekyylipaino on välillä 900-20 000, ensisijaisesti 1800-9000, ensijaisemmin 3000-9000, ja poly vinyylipyrrolidoni. Mikä tahansa polyvinyylipyrrolidoni-20 tyyppi on sopiva.
Muitakin farmaseuttisia apuaineita, kuten laktoosia tai ruokosokeria, voidaan myöskin mahdollisesti lisätä, vaikkakaan ne eivät vaikuta liukenemisnopeuteen.
Hyvin käyttökelpoinen keksinnön mukainen kuiva ko-25 koomus sisältää amoksisilliini-trihydraattia, ensisijai sesti määrin 70-99 paino-%, natriumglysiinikarbonaattia, ensisijaisesti määrin 5-20 paino-% ja ensisijaisemmin 5-15 %, ja mahdollisesti polyetyleeniglykolia 6000 (se on, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 5400-6000), ensi-30 sijaisesti määrin 2-10 paino-%.
Keksinnön mukaista farmaseuttista kokoomusta voidaan valmistaa millä tahansa mukavilla alalla yleisesti käytettävillä kuivasekoitusmenetelmillä. Ensisijaisesti tätä seuraa granulointi, joka jälleen voidaan tehdä millä 4 90311 tahansa tunnetuista kuiva- tai märkägranulointimenetelmis-tä.
Keksintö valaistaan nyt seuraavin esimerkein.
Aina jauhemaisia aineosia käytettäessä, ne lasket-5 tiin ensin 1 mm:n seulan läpi.
Esimerkki 1 9 grammaa amoksisilliini-trihydraattia sekoitettiin perusteellisesti kuivana 20 minuuttia Turbula mixer'issä 1 g:n kanssa natriumglysiinikarbonaattia (seos A). 1 g:n 10 kanssa valmistetta polyetyleeniglykoli 6000 (seos B) ja 0,5 g:n kanssa natriumglysiinikarbonaattia sekä 0,5 g:n kanssa valmistetta polyetyleeniglykoli 6000 (seos C).
Puhtaan amoksisilliini-trihydraatin ja seosten liu-kenemisnopeus määritettiin seuraavasti.
15 Jauhemäärä, joka vastasi 500 mg:aa antibioottia,
lisättiin litraan suolatonta vettä huoneenlämpötilassa. Heti sen jälkeen nestettä sekoitettiin käsin liikuttamalla spaattelia kiertoliikkein seitsemän kertaa. Tätä sekoitus-menetelmää toistettiin kerran minuutissa ensimmäisten 10 20 minuutin aikana ja edelleen kerran 10-15 minuuttia kohden kunnes jauhe oli liuennut tai enintään 120 minuutin ajan. Tulokset tästä liukenemisnopeuskokeesta olivat seuraavat: Jauhe Liuennut kokoneen Liuoksen pH
Puhdas amoksillii- >120 minuutissa 4,30 25 nitrihydraatti
Seos A 6-7 minuutissa 6,50
Seos B >120 minuutissa 5,20
Seos C 6-7 minuutissa 6,35
Seuraavissa esimerkeissä 2-9 kokeiltavien jauhe-30 seosten granulaatteja käytettiin kussakin kokeessa.
Kullakin kerralla 10 g jauhetta sekoitettiin 10 minuutin ajan 150 ml:n dekantterilasissa 3 ml:n kanssa rakeistusnestettä (ellei esimerkeissä toisin ole mainittu, tämä 10 tilavuusprosenttista suolattoman veden liuosta 35 isopropanolissa). Kosteata seosta kuivattiin yön ajan 9031 1 uunissa 50°C:ssa. Lopuksi kuivattu massa laskettiin 0,8 mm:n seulan läpi. * Käytettäessä sideainetta ja/tai pinta-aktiivista ainetta, ne voitiin liuottaa rakeistusnesteeseen, tarvit-5 taessa lämmittämällä noin 50eC:ssa, ennen jauheeseen lisäämistä (menetelmä 1). Vaihtoehtoisesti sideaine ja/tai pinta-aktiivinen aine voitiin ensin sekoittaa muiden jauhemaisten aineosien kanssa, ennen rakeistusnesteeseen lisäämistä (menetelmä 2).
10 Näin valmistettujen rakeiden liukenemisnopeus ar vioitiin kuten edellä esimerkissä 1 on selostettu.
Esimerkki 2 15
Granulaatti A B c || D E F G
Amoksisillii- nitrihydraat- χο g 9 q 9 g 9 q 9 q 9 q 9,5 q ti ===== == ===== ===== == ===== =^==
Natriumglysii- nikarbonaatti — 1 g — — 0,5 g 0,5 g —
Polyetyleeni- | glykoli 6000 __ __ l g | 1 g 0,5 q 0,5 q 0,5 g
Rakeistus- 25 menetelmä 12 1 2 1
Liukenemis- aika (min.) >120 3-4 120 120 2-3 2-3 >120 sbsssbs sassss v i saa s==3 aossm^^^sss aassaa
Liuoksen pH 4,7 7,0 5,3 | 5,3 6,4 6,2 5,1 30 Tämä esimerkki osoittaa, että seoksen rakeistus 35 parantaa liukenemisnopeutta edelleen noin 6 minuutista 6 9 0 31 1 noin 3 minuuttiin. Molemmilla menetelmillä 1 ja 2 on sama vaikutus.
Esimerkki 3 Tässä esimerkissä rakeistusnesteenä on käytetty 5 puhdasta metyleenikloridia ja sideaineena on käytetty PVPrtä polyetyleeniglykolin asemesta.
Granulaatti A B C D E
Amoks is Uliini- trlhydraatti 9f5 g 9j5 g 9f0 g g g 9,5 g
Natriumglysiini- 15 karbonaatti — — 0,5 g 0y5 g pvp K30 — Of 5 g — Of5 g 0,5 g pvp Ki7 o,5 g — 0,5 g
Rakeistus- menetelmä o o 1 1 20 z ii ii -
Liukenemis- aika (min) >120 25 3_4 3_4 >120
Liuoksen pH
5,4 5,4 6,3 6,4 5/3 25 7 9 0 31 1
Esimerkki 4
Granulaatti ABCDE F G H
5 Ampisilliini- trihydraattig g g g 9 g 10 g —
Kefaleksiini monohydraat ti__ __ __ __9 g 9 g 9 g 10 g
Natriumgly- siinikarbo- 0 5 g — i g - 0,5 g - lg -*~υ naatti * I 1
Polyetyleeni- glykoli 0,5 g 1 g — — 0,5 g 1 g 6000 —----== - —"- " ' " I-
Rake istus- menetclmä 11 11 -^3 Liukenemis-
aika (mm) 4_5 >120 6_? >12() g_g χ50 7_g >12Q
Liuoksen pH 6,2 4,6 6,54,1 6,4 5,2 6,4 5,4 20
Esimerkki 5
Granulaatti A B C D E F G
Amoksis illi ini- trihydraatti 9^9 g 9^9 g 9j5 g 9^5 g 7?5 g 5f0 g 5f0 g
Natriumglysii- | I
nikarbonaatti 0,1 g 0,05 g 0,5 g 0,4 g 2,0 g 2,0 g 2,0 g
PolyetyIconi- glykoli 6000 — 0,05 g __ 0,1 g — 0,5 g 30 Laktoosi — — — — 0,5 g 2,5 g 3,0 g
Rakeistus- ( 1 1 menetelmä 1 12 12
Liukenemis- aika (min) 3-4 2-3 3-4 2-3 2-3 3-4 3-4 35 === ' _==
Liuoksen pH 5^7 5f 6 I 5, 5 6,5 7,5 7,7 7,7 8 90311
Esimerkki G
Granulaatti ABC D
Arnoksi silliini- trihydraatti g g g g g g g g 5 — _ — —
Laktoosi 0.5 g 1 — --
Ruokosokeri — - —— 0,5 g 1
Polyetyleeni- glykoli 6000 0,5 g — 0f5 g 10 Rakeistus- menetelmä 12 12
Liukenemis- aika (min) >120 >120 >120 >120 ^ Liuoksen pH 5,0 4,9 5,0 4,9
Esimerkki 7
GranulaaLti A B C D E
20 Amoks isilliini - III II II I
trihydraatti 9g 9g 9g 9g 9g
Natriumglysii- nikarbonaatti _ _ _ _
Of 5 g Of 5 g — 0,5 g
Polyetyleeni-glykoli 4000 _ 25 0,5 g
Laktoosi — 0,4 g 0,9 g 0,4 g 0,9 g
Natriumdioktyy-lisulfosukki- naatti . , „ , 0,1 g 0,1 g
Natr iumlauryy- =jr -------- Γ " ~— =1- lisulf aatt i — I — I — Qfi g Qfi g
Rakeistus- mene telinä 111 11
Liukenemis- aika (min) „ „ ___ _ „ ___ 3-4 2-3 >120 2-3 >120
Liuoksen pH 6,8 6,5 5,3 6,5 5,1 9031 1 9
Esimerkki 8
Granulaatti ABCDEFGH
5 -;---H-h ........-ij--““ir |
Amoksisi11iini- trihydraat- g g 9 g 9 g g g gg gg gg gg
Natriumqly- s i in i k a 3ft)o ^ ~ λ c λ c —» λ c naatit:i r * r r ^ I ^
Laktoosi — 0.5 g — 0.5 g — 0.5 g — 0.5 g 10 +)
Brij 35 0,5 gIor5 g| — — -- — — —
Tween 20+) — — 0f5 g 0,5 g MYrl 52 __ — __ __ 0f 5 g 0,5 g — | — PVP Kl7+) __ __ „ „ „ „ or5 g 0,5 g
Rakeistus- menetelmä 11111111 Liukene- misaika 2-3 120 2_3 120 2_3 120 2_3 i20
(m i n) ___ .. . ______—...... 1L
Liuok.n 7,0 5,1 6,5 5,1 6,5 5,1 6,5 5,2 PH ---------- 25 +)
Bnj 35 = farmaseuttinen polyetyleeni-alkyylieetterityyppinen apuaine
Tween 20 = polyoksietyleeni-sorbitaani-rasvahappoesterityyppi- nen apuaine
Myrj 52 = polyoksietyleeni-stearaatti PVP -- polyvinyylipyrrolidoni 10 S0311
Esimerkki 9
Granulaatti A B C D E F
Amoksisilliini- trihydraatti 9 g 9 g 9 g 99 9 g 9 g L-arginiini 0.5 g 1 g 10 .......—1[— -
Glysiini — — 0?5 g 1 g L-histidiini — __ — — 1 g
Natriumglutami- naatti — __ — — — 1 g ^ Polyetyleenigly- koli 6000 o7 5 g — 0,5 g —
Rakeistus- menetelmä 3 __ 3 — — —
Liukenemis- 20 aika (min) 9-10 9-10 >120 >120 >120 >120
Liuoksen pH 6,3 6,5 4,s 4?5 6,2 5,3 25 30 Esimerkki 10 675 g amoksisilliini-trihydraattia ja 37,5 g nat-riumglysiini-karbonaattia sekoitettiin 10 minuutin ajan Hobart-planeetta-sekoittimessa. Sillä välin 250 ml:n de-kantterilasissa valmistettiin liuos, jossa oli 37,5 g val-35 mistetta polyetyleeniglykoli 6000 150 ml:ssa suolattoman 11 9031 1 veden ja isopropanolin seosta (tilavuussuhteessa) 1:9, lämmittämällä seos noin 55eC:seen. Sekoittamista jatkettaessa, liuos lisättiin hitaasti jauheseokseen. Dekantte-rilasi puhdistettiin 75 ml:11a suolattoman veden ja iso-5 propanolin seoksella (tilavuussuhde) 1:9, joka sen jälkeen myöskin lisättiin jauheseokseen. Sekoittamista jatkettiin edelleen 20 minuutin ajan, ja märkä massa siirrettiin lei-jukuivattimeen. Granulaattia kuivattiin noin tunnin ajan sisään johdetun ilman lämpötilan ollessa 50°C. Lopuksi 10 kuivattu granulaatti laskettiin 0,8 mm:n seulan läpi. Se sisälsi (paino-%:na) 90 % amoksisilliini-trihydraattia, 5 % valmistetta polyetyleeniglykoli 6000 ja 5 % natriumgly-siini-karbonaattia.
Tämän granulaatin 550 mg:n erän liukenemisaika lit-15 raan suolatonta vettä, esimerkin 1 mukaisesti määritettynä, oli 2-3 minuuttia. Liuoksen pH oli 6,6.
Esimerkki 11 609 grammaa amoksisilliini-trihydraattia ja 103,5 grammaa natriumglysiini-karbonaattia sekoitettiin 10 mi-20 nuuttia Hobart-planeetta-sekoittimessa.
Sekoitettuun jauheseokseen lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 37,5 g valmistetta polyetyleeniglykoli 6000 seoksessa, jossa oli 250 ml isopropanolia ja 20 ml suolatonta vettä. Sekoittamista jatkettiin toiset 20 mi-25 nuuttia ja muodostunut granulaatti siirrettiin leijukui-vattimeen. Ainetta kuivattiin noin 30 minuuttia sisään johdetun ilman lämpötilan ollessa noin 45°C, ja laskettiin sitten 0,8 mm:n seulan läpi. Se sisälsi (paino-%:na) 81,2 % amoksisilliini-trihydraattia, 13,8 % natriumglysiini-30 karbonaattia ja 5 % valmistetta polyetyleeniglykoli 6000.
Tämän granulaatin 650 mg:n erän liukenemisaika, esimerkin 1 mukaisesti määritettynä, oli 2-3 minuuttia ja liuoksen pH oli 7,3.
Esimerkki 12 35 Seosta, jossa oli 731 g amoksisilliini-trihydraat- 9031 1 12 tia, 45 g valmistetta polyetyleeniglykoli 6000 ja 124 g natriumglysiini-karbonaattia, sekoitettiin 10 minuutin ajan Hobart-planeetta-sekoittimessa. Sekoitettuun jauhe-seokseen lisättiin hitaasti 345 ml isopropanolia. Kosteaa 5 massaa sekoitettiin toiset 20 minuuttia ja siirrettiin sitten leijukuivattimeen. Granulaattia kuivattiin noin tunnin ajan sisään johdetun ilman lämpötilan ollessa 45°C, ja laskettiin lopuksi 0,8 mm:n seulan läpi. Se sisälsi (paino-%:na) 81,2 % amoksisilliini-trihydraattia, 13,8 % 10 natriumglysiini-karbonaattia ja 5 % valmistetta polyetyleeniglykoli 6000. Granulaatin 650 mg:n erän liukenemis-aika, esimerkin 1 mukaisesti määritettynä, oli 2-3 minuuttia ja liuoksen pH oli 7,2.
Claims (8)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kui- * van, farmaseuttisen, nopeasti veteen liukenevan koostumuk-5 sen valmistamiseksi, joka käsittää amfoteerisen β-laktaa-mi-antibiootin ja glysiinikarbonaatin natriumsuolan, tunnettu siitä, että amfoteerinen β-laktaamianti-biootti sekoitetaan kuivana 0,5 - 20 paino-%:n kanssa glysiinikarbonaatin natriumsuolaa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuiva sekoitettu jauhe kuiva-tai märkägranuloidaan ennestään tunnetulla menetelmällä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sideaine ja/tai hydrofiilinen 15 pinta-aktiivinen aine lisätään sekoitettuun jauheeseen ennen kuiva- tai märkägranulointia, tai granulointinestee-seen ennen märkägranulointia.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sideaineen tai hydrofiilisen 20 pinta-aktiivisen aineen osuus on 0,01 - 20 paino-%.
5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sideaine on polyetyleenigly-koli, jonka molekyylipaino on välillä 900 - 20 000, tai polyvinyylipyrrolidoni.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinta-aktiivinen aine on nat-riumlauryylisulfaatti määränä 0,01 - 2 paino-% tai natri-umdioktyylisulfosukkinaatti määränä 0,01 - 2 paino-%.
7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että pinta-aktiivinen aine on po-lyoksietyleenialkyylieetteri, polyoksietyleenirasvahappo tai polyoksietyleenisorbitaanirasvahappoesteri, kukin määränä 0,1 - 20 paino-%.
8. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-7 mukai- 35 nen menetelmä, tunnettu siitä, että amfoteerinen r- η·, Ί Λ y U O I I 14 β-laktaamiantibiootti on amoksisilliinitrihydraatti määränä 70 - 99 paino-%, ja mahdollinen sideaine on polyetylee-niglykoli 6000 (keskimääräinen molekyylipaino 5 400 -6 600) määränä 2 -10 paino-%. SC311
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87201002 | 1987-05-27 | ||
| EP87201002 | 1987-05-27 | ||
| PCT/EP1988/000475 WO1988009173A1 (en) | 1987-05-27 | 1988-05-24 | DRY, RAPIDLY SOLUBLE, COMPOSITIONS OF beta-LACTAM ANTIBIOTICS |
| EP8800475 | 1988-05-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890326L FI890326L (fi) | 1989-01-23 |
| FI890326A0 FI890326A0 (fi) | 1989-01-23 |
| FI90311B true FI90311B (fi) | 1993-10-15 |
| FI90311C FI90311C (fi) | 1994-01-25 |
Family
ID=8197622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890326A FI90311C (fi) | 1987-05-27 | 1989-01-23 | Menetelmän kuivan nopeasti liukenevan -laktaamiantibioottikoostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0293975B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02500591A (fi) |
| KR (1) | KR890701104A (fi) |
| AU (1) | AU607784B2 (fi) |
| DE (1) | DE3863847D1 (fi) |
| DK (1) | DK669588D0 (fi) |
| ES (1) | ES2028987T3 (fi) |
| FI (1) | FI90311C (fi) |
| GR (1) | GR3002972T3 (fi) |
| WO (1) | WO1988009173A1 (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5814337A (en) * | 1992-10-07 | 1998-09-29 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9405856D0 (en) * | 1994-03-24 | 1994-05-11 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| SI20411A (sl) * | 1999-12-22 | 2001-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. | Vodotopni praški za peroralno raztopino in njihova uporaba |
| GB2404336A (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-02 | Cipla Ltd | Stabilisation of therapeutic agents using a carbonate salt of an amino acid, preferably in the presence of a saccharide, & pharmaceutical compositions thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1113492A (en) * | 1964-05-20 | 1968-05-15 | Bristol Myers Co | Chewable tablets comprising a penicillin antibiotic |
| FR2096949B1 (fi) * | 1970-07-20 | 1973-08-10 | Peirano Berthe | |
| US3940483A (en) * | 1971-02-05 | 1976-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antibiotic compositions and method |
| GB1437788A (en) * | 1973-01-31 | 1976-06-03 | Gist Brocades Nv | Therapeutic compositions |
| GB1504767A (en) * | 1976-08-23 | 1978-03-22 | Beecham Group Ltd | Antibiotic compositions |
| JPS563851A (en) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Matsushita Electric Works Ltd | Fireplace in floor |
| ES525492A0 (es) * | 1982-09-10 | 1985-02-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama. |
| ATE68695T1 (de) * | 1984-12-14 | 1991-11-15 | Gergely Gerhard | Teilchen aus einer hydrophoben oder schwerloeslichen substanz und verfahren zu ihrer hydrophilisierung. |
-
1988
- 1988-05-24 KR KR1019890700146A patent/KR890701104A/ko not_active Ceased
- 1988-05-24 AU AU19320/88A patent/AU607784B2/en not_active Ceased
- 1988-05-24 JP JP63504705A patent/JPH02500591A/ja active Pending
- 1988-05-24 WO PCT/EP1988/000475 patent/WO1988009173A1/en not_active Ceased
- 1988-05-25 ES ES198888201049T patent/ES2028987T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-25 EP EP88201049A patent/EP0293975B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-25 DE DE8888201049T patent/DE3863847D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-30 DK DK669588A patent/DK669588D0/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-01-23 FI FI890326A patent/FI90311C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-23 GR GR91401600T patent/GR3002972T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1932088A (en) | 1988-12-21 |
| JPH02500591A (ja) | 1990-03-01 |
| AU607784B2 (en) | 1991-03-14 |
| DK669588A (da) | 1988-11-30 |
| GR3002972T3 (en) | 1993-01-25 |
| ES2028987T3 (es) | 1992-07-16 |
| DE3863847D1 (de) | 1991-08-29 |
| FI890326L (fi) | 1989-01-23 |
| DK669588D0 (da) | 1988-11-30 |
| WO1988009173A1 (en) | 1988-12-01 |
| EP0293975B1 (en) | 1991-07-24 |
| EP0293975A1 (en) | 1988-12-07 |
| KR890701104A (ko) | 1989-12-19 |
| FI890326A0 (fi) | 1989-01-23 |
| FI90311C (fi) | 1994-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2062582B1 (en) | Antibiotic composition comprising beta-lactam antibiotics, aminoglycosides and buffers | |
| US5387420A (en) | Morphine-containing efferverscent composition | |
| CA1275933C (en) | Therapeutic composition containing ibuprofen | |
| US5445827A (en) | Effervescent ibuprofen preparations | |
| US5211958A (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| EP1192961B1 (en) | Solid preparation for dialysis and process for producing the same | |
| IE61616B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CZ288545B6 (cs) | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové | |
| EP0399918A2 (en) | Preparation for blood dialysis and method for production thereof | |
| JPS6411007B2 (fi) | ||
| AU2002329311B2 (en) | Pharmaceutical formulation having a masked taste and method for the production thereof | |
| EP1192960B1 (en) | Solid preparation for dialysis and process for producing the same | |
| FI90311B (fi) | Menetelmän kuivan nopeasti liukenevan -laktaamiantibioottikoostumuksen valmistamiseksi | |
| CA1288333C (en) | Solid iodophor composition | |
| SU1009467A1 (ru) | Средство дл растворени мочевых конкрементов | |
| US5089276A (en) | Calcium pantothenate composite | |
| JPH029007B2 (fi) | ||
| US5043168A (en) | Solid choline magnesium salicylate composition and method of preparing same | |
| JPH11114054A (ja) | 固体透析用剤 | |
| EP1086700B1 (en) | A solid pharmaceutical composition for dialysate containing sodium bicarbonate and a process for producing the same | |
| JP2001327597A (ja) | 固形重曹透析用製剤およびその製造方法 | |
| JPH0242811B2 (fi) | ||
| KR100283538B1 (ko) | 오메프라졸 경구용 제제 및 그 제조방법 | |
| JPH1045580A (ja) | 塩化カルニチン含有製剤の製造方法 | |
| KR960004018B1 (ko) | L-글루타민과 수용성아줄렌 복합 항궤양용 제제의 안정화 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |