FI90239C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90239C FI90239C FI893883A FI893883A FI90239C FI 90239 C FI90239 C FI 90239C FI 893883 A FI893883 A FI 893883A FI 893883 A FI893883 A FI 893883A FI 90239 C FI90239 C FI 90239C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- mmol
- fluoro
- tetrahydro
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
1 90239
Menetelma terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaf-tyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihappojen valmistamiseksi 5 T9ma keksintO koskee menetelmaa l-substituoitu-6- fluori-7-tetrahydronaftyridiini-l,4-dihydrokinol-4-oni-karboksyylihappoja tai niiden farmaseuttisesti hyvaksyt-tavien happoadditio- tai emassuolojen valmistamiseksi.
Useat US-patenttijulkaisut esittavat 1-substituoi-10 tu-6-fluori-(tai 6,8-difluori)-7-heterosykli-l,4-dihyd- rokinol-4-onikarboksyylihappoja, joilla on antibakteeris-ta vaikutusta. US-patenttijulkaisussa 4 146 719 7-substi-tuentti on syklinen amiini, kuten piperatsinyyli tai pyr-rolidinyyli, US-patenttijulkaisussa 4 530 930 7-substi-15 tuentti on 1-imidatsolyyli, US-patenttijulkaisussa 4 636 506 7-substituentti on 6-kinolyyli ja US-patenttijulkaisussa 4 382 892 7-substituentti on syklinen amiini, kuten pyrrolidiini tai piperidiini.
Tyydyttynyt bisyklinen substituutio 7-asemaan on 20 esitetty japanilaisessa patenttijulkaisussa 59 204 194, joka esittåS 7-diatsabisykloalkaanisubstituution.
KeksinnOn mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat bisyklillS 7-substituoituja, ja toinen bisyklisen ryhmdn renkaista on tyydyttynyt, kun taas toinen on tyydyttymå-25 tOn.
Keksinnbn mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappoja, joilla on kaava o 30 F COr1 TJ jj R2^
Y
35 2 90239 tai niiden farmaseuttisesti hyvaksyttSviS happoadditio-tai emåssuoloja, jolloin Y on C1.3-alkyyli, halogeeni-C1.3-alkyyli, jolloin halogeeni on fluori tai kloori, syklopropyyli, metyyli-5 amino tai p-fluorifenyyli, R1 on hydroksi tai OM, jossa M on farmaseuttisesti hyvaksyttåvå kationi, R2 on 10 00' 00' 15
uU " CO
20 ja R3 on vety, fluori tai kloori.
KeksinnOn mukaiselle menetelmSlle kaavan I mukais-25 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, etta yhdiste, jolla on kaava 0 30 UI) R 5 35 3 90239 jossa R1, Y ja R3 ovat edelia maåriteltyjS ja L on sopiva poistuva ryhma, kuten halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan R2H mukaisen tetrahydronaftyridiinijohdannaisen kanssa, jossa R2 on edelia maaritelty.
5 Poistuva ryhma L voi olla paitsi halogeeni my5s alkyylisulfonyyli, jossa on yhdesta kolmeen hiiliatomia. Sopivia poistuvia ryhmia ovat esimerkiksi fluori, kloori, metyylisulfonyyli tai etyylisulfonyyli.
Edelia esitetty reaktio kaavan II mukaisen yhdis-10 teen ja kaavan R2H mukaisen amiinin vaiilia voidaan suo-rittaa liuottimen kanssa tai ilman liuotinta, edullisesti korotetussa lampOtilassa, riittava aika, niin etta reaktio on oleellisesti valmis. KStevia liuottimia ovat liuottimet, jotka ovat inertteja reaktio-olosuhteissa, 15 kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloro-formi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, pyridii-ni, pikoliini ja vesi. Voidaan kayttaa rnyds liuottimien seoksia. Reaktioiampdtilat ovat kaytannollisesti vaiilia noin 20 - 150 °C.
20 Reaktio voidaan suorittaa hapon vastaanottajan, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -vetykarbonaatin, tai tertiaarisen amiinin, kuten tri-etyyliamiinin, 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eenin, py-ridiinin tai pikoliinin låsnS ollessa.
25 Erityisia edullisia keksinndn mukaisesti valmis- tettuja yhdisteita ovat l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karbok-syylihappo, 30 l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karbok-syylihappo, 6-fluori-l-metyyliamino-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karbok-35 syylihappo, 4 90239 6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-7-[6 — (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karboksyylihappo ja 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-l,4-dihydro-4-okso-7-5 [6-( 5, 6, 7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-kar- boksyylihappo tai niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåva happoadditio- tai emdssuola.
Termi "halogeeni" aina patenttivaatimuksissa ja selityksessS kaytettynå tarkoittaa fluoria, klooria, bro-10 mia tai jodia. Alkyyliryhmat kasittavat seka suorat etta haarautuneet hiiliketjut.
Keksinnon mukaisessa menetelmassa lahtdaineina kåytetyt kaavan II ja R2H mukaiset yhdisteet ovat alalla tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tavanomaisilla mene-15 telmilia tunnetuista låhtoaineista, kuten alla selite-taan.
5.6.7.8- tetrahydronaftyridiinit 5.6.7.8- tetrahydro-l,6-naftyridiinit, joilla on kaava 20
O
25 voidaan valmistaa antamalla 4-aminopyridiinin ja glysero-lin reagoida nitrobentseenin ja savuavan rikkihapon seok-sessa menetelmdn Paudlerin ja Kressin, J. Chem. Comm. 3 (1967), mukaan. Muodostunut 1,6-naftyridiini muodostaa reaktiossa bentsyylibromidin kanssa 6-asemaan kvaternaa-30 risen suolan, joka natriumboorihydridilia pelkistettaessS muodostaa N-bentsyylitetrahydronaftyridiiniå. TSmS vdli-tuote debentsyloitaessa vedyn ja palladioidun hiilikata-lysaattorin avulla johtaa kaavan i mukaiseen yhdistee-seen.
35 5 90239 5.6.7.8- tetrahydro-l,7-naftyridiinit 5.6.7.8- tetrahydro-l,7-naftyridiinit, joilla on kaava
-N
(s' ^nh 5 (2) voidaan valmistaa analogisesti sellaisen kaavan 1 mukai-sen yhdisteen kanssa antamalla 2-hydroksi-3-aminopyridii-10 nin ja glyserolin reagoida nitrobentseenin ja savuavan rikkihapon seoksessa, poistamalla 8-hydroksi konversiolla 8-halogeenijohdannaiseksi, minks jalkeen seuraa pelkista-minen ja suojauksen poisto.
5.6.7.8- tetrahydro-2,6-naftyridiinit 15 5,6,7,8-tetrahydro-2,6-naftyridiinit, joilla on kaava n<\ J (3) 20 voidaan valmistaa kaaviossa A esitetyllS reaktiosarjalla. Tamdn menetelmSn mukaan N-bentsyyli-3-pyridonin annetaan reagoida pyrrolidiinin kanssa kaavan III mukaisen enamii-25 nin muodostamiseksi, jolle suoritetaan sykloadditio sopi-van X substituoidun 1,2,4-triatsiinin kanssa, jota seuraa typen ja pyrrolidiinin eliminaatio, jolloin saadaan kaavan IV mukainen fuusioitunut pyridiini, Boger et al., J. Org. Chem. 46 (1981) 2179. Bentsyyliryhmå poistetaan 30 vedyllå ja palladioidulla hiilellå.
5.6.7.8- tetrahydro-2,7-naftyridiinit 5.6.7.8- tetrahydro-2,7-naftyridiinit, joilla on kaava 35 (4) 6 90239 voidaan valmistaa kaavion A menetelnrån mukaan kSyttamaiia N-bentsyyli-4-pyridonia N-bentsyyli-3-pyridonin sijasta.
Kaavio A 5 N-bentsyyli ! N-bentsyyli U—->
III
Il I i| N-bentsyyli 15
IV
20
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyvSksyttåvåt emSssuolat muodostetaan metallien tai amii-25 nien kanssa. Esimerkkeja sopivista kationeina kåytetyista metalleista ovat alkalimetallit, kuten natrium tai kalium, ja maa-alkalimetallit, kuten magnesium ja kalsium. Sopivia amiineja ovat esimerkiksi N,N-dibentsyyliety-leenidiamiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, 30 etyleenidiamiini, N-metyyliglukamiini ja prokaiini.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyvaksytt&våt happoadditiosuolat valmistetaan tavanomai-sella tavalla kåsittelemailS vapaan emåksen I liuosta tai suspensiota noin yhdelia kemiallisella ekvivalentilla 35 farmaseuttisesti hyvSksyttSvaa orgaanista tai epåorgaa- 7 90239 nista happoa. Sopivia happoja ovat vetykioridi-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, maloni-, salisyy-li-, omena-, maito-, p-tolueenisulfoni-, glukoni-, fumaa-ri-, meripihka-, askorbiini-, maleiini- ja metaanisulfo-* 5 nihappo. Happoadditiosuolat saattavat olla edullisia joh- tuen tietyista fysikaalisista ominaisuuksista kuten liu-koisuus poolisiin liuottimiin, erityisesti veteen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoi-tumattomassa tai solvatoituneessa muodossa mukaan lukien 10 hydratoituneet muodot. Solvataatiotila ei vaikuta kaavan I mukaisten yhdisteiden antibakteerisiin ominaisuuksiin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseut-tisesti hyvaksyttåvåt happoadditio- ja emSssuolat ovat hyddyllisia laajaspektristen bakteeri-infektioiden hoi-15 dossa. Yhdisteet voidaan antaa yksin, mutta yleenså ne annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka valitaan ottaen huomioon aiottu antotie ja tavanomainen farmaseuttinen kéytantd. Esimerkiksi, ne voidaan antaa oraalisesti tax tabletteina, jotka sisaitavat sellaisia 20 tayteaineita, kuten tarkkelys tai laktoosi, tai kapselei-na joko yksin tai seoksena tayteaineiden kanssa tai elik-siireina tai suspensioina, jotka sisaitavat maku- tai va-riaineita. Elainten ollessa kyseessd ne sisSllytetSSn edullisesti elSimen rehuun tai juomaveteen pitoisuuksina 25 5-5 000 ppm, edullisesti 25 - 500 ppm. Ne voidaan inji- soida parenteraalisesti, esimerkiksi lihakseen, laskimon-sisSisesti tai ihon alle. Parenteraalista annostelua vårten ne on parasta kéyttaa steriileina vesiliuoksina, jotka voivat sisaitaé muita liuenneita aineita, esimerkiksi 30 riittavasti suolaa tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi. Eiainten ollessa kyseessa yhdisteet voidaan antaa lihakseen tai nahan alle annostasoina noin 0,1 - 50 mg/kg/paiva, edullisesti 0,2 - 10 mg/kg/paiva annettuna yhtena paivittaisena annoksena tai korkeintaan kolmena 35 jaettuna annoksena.
β 90239
Keksinndn mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan annostella ihmisille bakteerisairauksien hoitamiseksi joko oraalista tai parenteraalista tietå, ja niitå voidaan annostella oraalisesti annostasoina noin 0,1 - 50 mg/kg/-5 pSivå, edullisesti 0,5-5 mg/kg/påivå annettuna yhtenå annoksena tai korkeintaan 3 jaettuna annoksena. Lihakseen tai laskimonsisSisesti suoritettua annostelua vårten an-nostasot ovat noin 0,1 - 20 mg/kg/påiva, edullisesti 0,5 - 5 mg/kg/paivS. Samalla kun annostelu lihakseen voi olla 10 yksi annos tai korkeintaan kolme jaettua annosta, laski-monsisåinen annostelu voi kSsittaS jatkuvan tiputuksen. Variaatioita esiintyy vaittåmStta riippuen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta ja valitusta yksittåisestå antotiesta, kuten amrnattimiehille on tunnettua.
15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden antibakteerinen vaikutus osoitetaan testaamalla Steersin replikaattori-tekniikalla, joka on standardi in vitro bakteerien tes-tausmenetelma, joka ovat esittaneet Steers, E. et al.. Antibiotics and Chemotherapy 9 (1959) 307.
20 Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnon mukaista menetelmaa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamista. Lampdtilat ovat celsiusasteina.
Esimerkki 1 l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-25 (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)jkinoliini- 3-karboksyy1ihappo
Seos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridii-niS (600 mg, 4,48 mmol) ja l-etyyli-6,7-difluori-1,4-di-hydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (506 mg, 2 30 mmol) pyridiinissS (5 ml), kuumennettiin 95 °C:seen kol-meksi tunniksi. Reaktioseos jaahdytettiin ja suodatet-tiin; saostumaa pestiin pienelia mååraiia kylmaa kloro-formia, sitten pestiin runsaasti etyylieetterilia. Kui-vauksen jaikeen otsikon tuote saatiin kiinteånå aineena, 35 sp. 235 - 236 °C (333 mg, 0,9 mmol, saanto 45 %).
9 90239
Bsimerkki 2 l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini- 3-karboksyylihappo 5 Seos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridii- niS (2,5 g, 18,6 mmol) ja l-syklopropyyli-6,7-difluori- 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (2,5 g, 9.4 mmol) pyridiinissa (25 ml), kuumennettiin 85 °C:seen kolmeksi tunniksi. Reaktioseos suodatettiin, ja saostuma 10 pestiin kloroformilla. UudelleenkiteyttSminen dimetyyli-formamidista antoi otsikon tuotteen kiinteana aineena, sp. 273 - 274 °C (1,9 g, 5,0 mmol, saanto 53 %).
Esimerkki 3 6-fluori-l,4-dihydro-l-metyyli-4-okso-7-[6-15 (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini- 3-karboksyylihappo
Liuos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyri-diinia (295 mg, 1,75 mmol), 6,7-difluori-1,4-dihydro-l-metyyli-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (239 mg, 1 20 mmol) ja 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniS (533 mg, 3.5 mmol) pyridiinissa (5 ml), kuumennettiin 80 °C:seen yhdeksi tunniksi; sitten reaktioseos jåahdytettiin ja suodatettiin. Saostumaa pestiin kloroformilla ja eette-rilia, se kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin kerran iso- 25 propyylialkoholista ja kerran dimetyylisulfoksidista, jolloin saatiin otsikon tuote, sp. 305 °C (75 mg, 0,21 mmol, saanto 21 %).
Esimerkki 4 6-fluori-l,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-7-[6-30 (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini- 3-karboksyylihappo
Liuos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyri-diinia (268 mg, 2 mmol) ja 6,7-difluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (254 mg, 35 1 mmol) pyridiinisså (3 ml), kuumennettiin 80 °C:seen 18 10 90239 tunniksi. Reaktioseos jåahdytettiin ja suodatettiin; saostuma pestiin hyvin kloroformilla ja eetterillå, sit-ten se uudelleenkiteytettiin dimetyylisulfoksidista, jol-loin saatiin otsikon tuote, sp. 275 °C (280 mg, 0,76 5 mmol, saanto 76 %).
Eslmerkki 5 6- fluori-l-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso- 7- [6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kino-1iini-3-karboksyy1ihappo 10 Liuos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyri- diinia (268 mg, 2 mmol) ja 6,7-difluori-l-(4-fluorifenyy-li)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (319 mg, 1 mmol) pyridiinissa (3 ml), kuumennettiin 80 °C:seen neljaksi tunniksi ja 60 °C:seen 16 tunniksi. Reaktioseos 15 suodatettiin, ja saostumaa pestiin kloroformilla. Suodos-ta laimennettiin viela kloroformilla ja pestiin vedelia, sitten 1 N vetykloridihapolla; yhdistettyja vesipitoisia pesuliuoksia kasiteltiin natriumvetykarbonaatilla ja ta-kaisinuutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset ker-20 rokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja vakevOitiin va-kuumissa, jolloin saatiin likaisen valkoinen kiintea ai-ne. Tama aine yhdistettiin saostuman kanssa ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon tuote, sp. 254 - 255 °C (110 mg, 0,25 mmol, saanto 25 %). 25 Esimerkki 6 l-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[β-ί 5, 6, 7, 8-tetrahydro-l, 6-naftyridiini ) ]kinoliini- 3-karboksyy1ihappo
Seos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridii-30 nia (300 mg, 2,24 mmol) ja l-etyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (300 mg, 1,25 mmol) pyridiinissa (5 ml), kuumennettiin 80 °C:seen 90 tunniksi. Reaktioseosta laimennettiin kloroformilla (100 ml) ja pestiin vedelia. Orgaaninen kerros vakevdi-35 tiin vakuumissa, ja kiinteåa jaanndsta hierrettiin etyy- 11 90239 lieetterin kanssa; saatu jaannos liuotettiin kloroform!in (100 ml), ja sita uutettiin 1 N vetykloridihapolla. Sit-ten vesikerros saadettiin pH-arvoon 7 kyliaiselia nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella; saatu saostuma kerat-• 5 tiin suodattamalla. UudelleenkiteyttSminen etyyliasetaa- tista antoi otsikon tuotteen, sp. 224 - 225 eC (65 mg, 0,17 mmol, saanto 14 %).
Esimerkki 7 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-okso-7-10 [6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinolii- ni-3-karboksyylihappo
Seos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridii-niS (300 mg, 2,24 mmol) ja 6,7-difluori-l-(2-fluorietyyli ) -1 , 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (325 15 mg, 1,2 mmol) pyridiinissa (3 ml), kuumennettiin 90 °C:seen 18 tunniksi. Reaktioseos suodatettiin, ja saos-tumaa hierrettiin kahdesti refluksoituvan etyyliasetaatin kanssa, sitten refluksoituvan isopropyylialkoholin kanssa. Saatu kiintea aine uudelleenkiteytettiin dimetyyli-20 formamidista, jolloin saatiin otsikon tuote kiinteana ai-neena, sp. 261 - 262 °C (50 mg, 0,13 mmol, saanto 11 %).
LåhtOaineiden valmistaminen
Esimerkki A
1. 6,7-difluori-l-(2-fluorietyyli)-l,4-dihydro-4-25 oksokinoliini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 6,7-difluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihapon etyyliesteri (10,0 g, 39,5 mmol), l-bromi-2-fluorietaani (25,1 g, 197,5 mmol) ja kaliumkarbonaatti (10,9 g, 79 mmol) yhdistettiin dimetyyliformamidissa 30 (200 ml) ja kuumennettiin 90 °C:seen 20 tunniksi. Reak tioseos kaadettiin kylmaan veteen (1,5 1), ja runsas saostuma suodatettiin. Saostuma pestiin kylmaiia vedelia ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon tuote vaalean ruskeina neuloina, sp. 178 -35 180 °C (8,22 g, 2,75 mmol, saanto 70 %).
12 90239 2. 6,7-difluori-1-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4- oksokinoliini-3-karboksyylihappo 6.7- difluori-l-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon etyyliesteri (7,74 g, 5 25,9 mmol) sekoitettiin 1 N vetykloridihapon vesiliuoksen (300 ml) kanssa, ja sita kuumennettiin palautusjaahdyt-tåen kaksl tuntia. Reaktioseos jååhdytettiin, suodatet-tiin, ja saostumaa pestiin vedelia ja kuivattiin vakuu-missa, jolloin saatiin otsikon tuote valkoisena kiirvteana 10 aineena, sp. 249 - 251 °C (6,07 g, 22,4 mmol, saanto 86 %).
1H-NMR (DMS0-d6): 9,05 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,75 (m, 1H).
Eslmerkki B
15 1. 6,7-difluori-1,4-dihydro-l-metyyli-4-oksokino- liini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 6.7- difluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihapon etyyliesteri (10,0 g, 39,5 mmol), metyylijodi-di (56 g, 395 mmol) ja kaliumkarbonaatti (10,9 g, 79 20 mmol) yhdistettiin dimetyyliformamidissa (200 ml) ja kuumennettiin 90 °C:seen 20 tunniksi. Reaktioseos jaahdytet-tiin ja kaadettiin kylmaan veteen (1,5 1). Saostuma suo-datettiin ja pestiin kylmaiia vedelia ja uudelleenkitey-tettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon tuote 25 valkoisina neuloina, sp. 210 - 212 °C (6,60 g, 24,7 mmol, saanto 63 %).
2. 6,7-difluori-1,4-dihydro-l-metyyli-4-oksokino- liini-3-karboksyylihappo 6.7- difluori-1,4-dihydro-l-metyyli-4-oksokinolii-30 ni-3-karboksyylihapon etyyliesteri (7,74 g, 27,1 mmol) sekoitettiin 1 N vetykloridihapon (300 ml) kanssa, ja sita kuumennettiin palautusjaahdyttaen kaksi tuntia. Reaktioseos suodatettiin, ja saostuma pestiin vedelia ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon tuote valkoi-35 sena kiinteana aineena, sp. 284 - 287 °C (5,78 g, 24,2 mmol, saanto 89 %).
13 90 239 1H-NMR (CF3COOD): 9,42 (s, IH), 8,5 (ilmeinen t, J = 7 Hz, IH), 8,19 (dd, J = 8, 13 Hz, IH), 4,5 (s, 3H).
Esimerkki C
1. 2-kloori-4,5-difluoribentsoyylikloridi * 5 2-kloorl-4,5-difluoribentsoehappo (19,2 g, 0,1 mol) sekoitettiin tionyylikloridin (50 ml) kanssa, ja si-ta kuumennettiin palautusjaahdyttaen kolme tuntia. Reak-tioseos haihdutettiin kuiviin, ja jaannOs liuotettiin me-tyleenikloridiin. Liuotin poistettiin vakuumissa, ja me-10 nettely toistettiin kerran metyleenikloridilla ja kerran bentseenilia. Aine (19 g, 0,09 mol, saanto 90 %) kaytet-tiin ilman lisapuhdistusta.
2. 2-kloori-4,5-difluori-a-oksobentseenipropioni- hapon etyyliesteri 15 Malonihapon monoetyyliesteria (26 g, 199 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (500 ml), ja se jaahdy-tettiin -70 °C:seen. n-butyylilitiumin (112,5 ml 1,6 M liuosta heksaaneissa, 180 mmol) lisayksen jaikeen reak-tioseoksen annettiin lammita -10 °C:seen, ja lisattiin 20 viela n-butyylilitiumia (112,5 ml kuten ylia). Saatu mai-tomaisen valkoinen seos jaahdytettiin -70 °C:seen, ja si-ta kasiteltiin 2-kloori-4,5-difluoribensoyylikloridilla (19 g, 90 mmol) tetrahydrofuraanissa (200 ml). Sen jaikeen, kun reaktioseos oli lammitetty huoneen lampOtilaan, 25 sen annettiin sekoittua viela kaksi tuntia, sitten se kaadettiin 2 N vetykloridihappoon (750 ml). Vesiseosta uutettiin etyylieetterilia, ja yhdistetyt orgaaniset ker-rokset kuivattiin ja vakevditiin, jolloin saatiin otsikon tuote vaalean kullanruskeana Oljyna (20,6 g, 78,6 mmol, 30 saanto 87 %), joka kaytettiin ilman lisapuhdistusta.
3. 2-(2-kloori-4,5-difluoribentsoyyli)-3-etoksi- 2-propeenihapon etyyliesteri 2-kloori-4,5-difluori-a-okso-bentseenipropioniha-pon etyyliesteri (20 g, 76 mmol), trietyyliortoformiaatti 35 (17,0 g, 115 mmol) ja etikkahappoanhydridi (19,5 g.
14 90239 191 mmol) yhdistettiin, ja niita kuumennettiin palautus-jaahdyttaen kolme tuntia. Liuotinylimaara polstettiin va-kuumissa, jolloin saatiin otsikon mukainen raakatuote, joka kaytettiin liman puhdistusta.
5 4. 2-(2-kloori-4,5-difluoribentsoyyli)-3-(4-fluo- rianilino)-2-propeenihapon etyyliesteri 2-(2-kloori-4,5-difluoribentsoyyli)-3-etoksi-2-propeenihapon etyyliesterl (aine edellisesta valmistuk-sesta) sekoitettiin isopropyylialkoholin (250 ml) kanssa 10 ja jaahdytettiin 0 °C:seen. Lisattiin 4-fluorianiliinia (9,33 g, 84,0 mmol), ja reaktioseoksen annettiin lammita huoneen lampotilaan ja sekoittua 18 tuntia. Saostuma suo-datettiin, ja sita pestiin isopropyylieetterilia, jolloin saatiin otsikon tuote (11,0 g, 28,7 mmol). Lisaa tuotetta 15 (10,2 g, 26,6 mmol, kahden vaiheen kokonaissaanto 73 %) saatiin suodoksesta, joka vakevoitiin vakuumissa ja jolle suoritettiin pylvaskromatografointi (eluoiden klorofor-milla), jolloin saatiin ainetta, jota puhdistettiin edel-leen uudelleenkiteyttamaiia eetteri/heksaanit-seoksesta. 20 1H-NMR (CDC13): 12,7 ja 11,3 (levea d, 1H), 8,6 ja 8,5 (d, 1H), 7,2 (m, 6H), 4,0 (m, 2H), 1,1 ja 0,9 (t, 3H).
5. 6,7-difluori-1-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro- 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 25 2-(2-kloori-4,5-difluoribentsoyyli)-3-(4-fluori- anilino)-2-propeenihapon etyyliesteri (11,0 g, 28,7 mmol) liuotettiin dimetoksietaaniin (200 ml) ja jaahdytettiin 0 °C:seen. Natriumhydridia (1,65 g 50-% suspensiota mi-neraalidljyssa, 34,5 mmol) lisattiin annoksittain, ja 30 seosta kuumennettiin palautusjaahdyttaen kolme tuntia.
Sitten reaktioseos kaadettiin veteen (2 1), ja otsikon tuote kerattiin suodattamalla (8,96 g, 25,8 mmol, saanto 90 %).
1H-NMR (DMS0-d6): 8,5 (s, 1H), 8,1 (dd, J = 6, 7 35 Hz, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,0 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 4,2 (q, J = 5 Hz, 2H), 1,3 (t, J = 5 Hz, 3H).
is 90239 6. 6,7-difluori-l-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro- 4-oksokinoli ini-3-karboksyy1ihappo 6,7-difluori-l-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-ok-sokinoliini-3-karboksyylihapon etyyliesteri (14,5 g, * 5 42 mmol) sekoitettiin etikkahapon (300 ml) kanssa, sita kåsiteltiin 1 N vetyklorldihapolla (100 ml) ja se kuumen-nettlin 100 °C:seen neljSksi tunniksi. Reaktioseos jaah-dytettiin ja suodatettiln, ja saostumaa pestiin vedelia ja etyylieetterilia, jolloin saatiin otsikon tuote kiin-10 te3na aineena, sp. 252 - 256 °C (11,5 g, 36,0 mmol, saanto 86 %).
1H-NMR (DMS0-d6): 8,8 (s, 1H), 8,3 (dd, J = 6, 7 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,2 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H).
15 Esimerkki D
1. 1,6-naftyridiini
Glyserolia (138,15 g, 1,5 mol) lisattiin pisaroit-tain jaakylmaan seokseen, jossa oli "sulfo-mixiå" (nitro-bentseenin ja savuavan rikkihapon seos, ks. Utermohlen, 20 W.P., J. Org. Chem. 8 (1943) 544). 4-aminopyridiinin (56,46 g, 0,6 mol) lisaysta seurasi nopea veden lisays pisaroittain (225 ml), joka sai aikaan lSmpOtilan nousun 80 °C:seen; reaktioseoksen annettiin sekoittua, kunnes se tuli homogeeniseksi, ja seuraavaksi se kuumennettiin 25 135 °C:seen 48 tunniksi. Sitten sen annettiin jaahtya, se kaadettiin 1 l:aan jaavetta, ja pH saadettiin arvoon 13 lisaamana natriumhydroksidipelletteja. Saatu paksu saos-tuma poistettiin suodattamalla, ja suodosta uutettiin me-tyleenikloridilla (2 x 2 1). Yhdistetyt orgaaniset uut-30 teet kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja v£ke-vditiin, jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin pylvåskromatografisesti (98:2 metyleenikloridi:metanoli ). Otsikon tuote saatiin kullanruskeana OljynS, joka kitey-tyi seisoessaan (13,7 g, 0,11 mol, saanto 18 %).
35 16 90239 2. 6-bentsyyli-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini 1,6-naftyridiini (13,7 g, 105 mmol) ja bentsyyli-bromidi (36,05 g, 210 mmol) yhdistettiin asetonitriilisså (200 ml), ja niitå kuumennettiin palautusjååhdyttåen niin 5 kauan, etta 1,6-naftyridiinia ei enaa havaittu ohutker-roskromatografialla. Liuottimen vakuumissa poistamisen jaikeen jåånnOstå pestiin useita kertoja eetterilia ja se liuotettiin metanoliin (700 ml). Llsattiin vetta (250 ml), ja lluos jaahdytettiin 0 °C:seen; natriumboro-10 hydridin (20,8 g, 550 mmol) annoksittainen lisååminen sai aikaan kiivasta kaasun vapautumista ja lievån nousun låm-piitilassa. Reaktioseoksen annettiin lammita huoneenlåmpd-tilaan ja sekoittua 18 tuntia. Sitten liuotin poistettiin vakuumissa, ja jåånndksen annettiin jakautua veden (750 15 ml) ja metyleenikloridin (300 ml) valillå. Vesikerrosta uutettiin vieia metyleenikloridilla (2 x 300 ml), ja yh-distettyja orgaanisia uutteita pestiin kerran vedellå ja kerran kyllåisellå natriumkloridin vesiliuoksella. Liuottimen poisto antoi tumman kullanruskean vaahdon, joka pu-20 hdistettiin pylvåskromatografisesti (99:1 metyleeniklo-ridi:metanoli ), jolloin saatiin otsikon tuote (12,1 g, 54 mmol, saanto 51 %).
3. 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini 6-bentsyyli-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini 25 (5,0 g, 22,3 mmol) liuotettiin etikkahappoon (150 ml), ja sita kasiteltiin 10 % palladioidulla hiilelia (2,5 g). Reaktioseos alistettiin 373,87 kPa:n (40 psig) vetykehai-le 55 °C:ssa Parrin hydrauslaitteessa 18 tunniksi; sitten seos suodatettiin Super-Celin låpi. Suodos haihdutettiin 30 kullanruskeaksi Oljyksi, joka liuotettiin 6 N matriumhyd-roksidiliuokseen ja jota uutettiin tolueenilla (2 x 50 ml) ja metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaa-niset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja våkevOi-tiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon tuote vaalean 35 kullanruskeana dljynå (2,8 g, 21 mmol, saanto 94 %).
Claims (5)
1. Menetelma terapeuttisesti aktiivisten 7-tetra-hydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-* 5 3-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava 0 F JL COR1 10 jossa Y on C^-alkyyli, halogeeni-C^-alkyyli, jolloln 15 halogeeni on fluori tai kloori, syklopropyyli, metyyliamino tai p-fluorifenyyli, R1 on hydroksi tai OM, jossa M on farmaseuttisesti hyvSksyttSva kationi, R2 on 20 f'Y'r ^Γί' OO' - 00' 30 ja R3 on vety, fluori tai kloori, tai niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavien happoadditio-tai emassuolojen valmistamiseksi, 35 tunnettu siita, etta yhdiste, jolla on kaava le 902 59 o XX JT R3 jossa R1, Y ja R3 ovat edelia maariteltyja ja L on sopiva 10 poistuva ryhma, kuten halogeeni, saatetaan reagolmaan kaavan R2H mukaisen tetrahydronaftyrldilnijohdannaisen kanssa, jossa R2 on edelia maaritelty.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukalnen menetelma l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetra- 15 hydro-1,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karboksyylihapon tal sen farmaseuttisesti hyvaksyttavan happoaddltio- tai emassuolan valmistamiseksi, tunnettu siita, etta kaytetaan sopivia lahtOaineita.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma 1-syk- 20 lopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tet- rahydro-1,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavan happoadditio-tai emassuolan valmistamiseksi, tunnettu siita, etta kaytetaan sopivia lahtOaineita.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma 6-fluori-1-(4-fluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karbok-syylihapon tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavan happo-additio- tai emassuolan valmistamiseksi, tunnettu 30 siita, etta kåytetaan sopivia lahtOaineita.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma 6-fluori-1-(2-fluorietyyli)-l,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karbok-syylihapon tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavan happo-35 additio- tai emassuolan valmistamiseksi, tunnettu siita, etta kaytetaan sopivia lahtOaineita. 19 90 239
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI925208A FI925208A7 (fi) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisubstituoitujen kinol iinikarboksyylihappojen valmistamiseksi |
| FI925209A FI925209A7 (fi) | 1987-12-18 | 1992-11-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliskt substituerade foereningar |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1987/003412 WO1989005643A1 (en) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| US8703412 | 1987-12-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893883A7 FI893883A7 (fi) | 1989-08-17 |
| FI893883A0 FI893883A0 (fi) | 1989-08-17 |
| FI90239B FI90239B (fi) | 1993-09-30 |
| FI90239C true FI90239C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=22202722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893883A FI90239C (fi) | 1987-12-18 | 1989-08-17 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5037834A (fi) |
| EP (1) | EP0321191B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0725757B2 (fi) |
| KR (1) | KR900008568B1 (fi) |
| AT (1) | ATE113599T1 (fi) |
| AU (1) | AU600188B2 (fi) |
| DE (1) | DE3852010T2 (fi) |
| DK (1) | DK699788A (fi) |
| ES (1) | ES2061695T3 (fi) |
| FI (1) | FI90239C (fi) |
| IE (1) | IE65732B1 (fi) |
| IL (1) | IL88664A (fi) |
| MY (1) | MY104072A (fi) |
| NO (1) | NO178149C (fi) |
| NZ (1) | NZ227357A (fi) |
| PT (1) | PT89222B (fi) |
| WO (1) | WO1989005643A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA889395B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL83049A (en) * | 1986-07-04 | 1991-12-12 | Chemie Linz Ag | 4-quinolinone-3-carboxylic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US5093515A (en) * | 1987-08-14 | 1992-03-03 | Asahi Glass Company Ltd. | Fluorinated benzoyl compounds |
| DE3853654T2 (de) * | 1987-08-14 | 1996-01-18 | Asahi Glass Co Ltd | Fluorierte Benzoylverbindungen. |
| US5214051A (en) * | 1989-08-01 | 1993-05-25 | Pfizer Inc. | Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed |
| KR910009333B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
| KR910009330B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
| DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| DE4342186A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
| DE19652239A1 (de) | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
| US6608081B2 (en) | 1999-08-12 | 2003-08-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| US6855385B2 (en) * | 2000-05-31 | 2005-02-15 | Ttm Advanced Circuits, Inc. | PCB support plate for PCB via fill |
| WO2002064574A2 (en) * | 2001-02-07 | 2002-08-22 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| ATE386741T1 (de) * | 2002-09-26 | 2008-03-15 | Pfizer | Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen |
| CL2004000553A1 (es) * | 2003-03-20 | 2005-02-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Uso de compuestos derivados de guanidina como antagonistas del receptor de neuropeptido ff; compuestos derivados de guanidina; procedimientos de preparacion; y composicion farmaceutica que los comprende. |
| GB0610804D0 (en) * | 2006-05-31 | 2006-07-12 | Portela & Ca Sa | New crystal forms |
| MX2009001036A (es) * | 2006-08-04 | 2009-04-23 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Pirazolopirimidinas, proceso para su preparacion y su uso como medicina. |
| WO2009072915A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Bial - Portela & Ca., S.A. | New salts and crystal forms |
| NO2751083T3 (fi) * | 2011-08-31 | 2018-05-26 | ||
| TWI695000B (zh) * | 2017-10-29 | 2020-06-01 | 中國醫藥大學 | 用於抑制ａｄａｍ９活性之化合物、其醫藥組合物及其用途 |
| CN116829562B (zh) * | 2021-02-10 | 2025-04-01 | 深圳国顺康医药科技有限公司 | 一种巨环化合物、药物组合物以及其用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS59128383A (ja) * | 1982-12-29 | 1984-07-24 | Kanebo Ltd | 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤 |
| JPS59204194A (ja) * | 1983-05-09 | 1984-11-19 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−ジアザビシクロアルカン置換−６，８−ジフオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4636506A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Pfizer, Inc. | 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones |
| US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
| DE3519286A1 (de) * | 1985-05-30 | 1986-12-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-azolyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsaeuren und -1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| IN166416B (fi) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer |
-
1987
- 1987-12-18 WO PCT/US1987/003412 patent/WO1989005643A1/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-12-12 IL IL88664A patent/IL88664A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 EP EP88311797A patent/EP0321191B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 ES ES88311797T patent/ES2061695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 AT AT88311797T patent/ATE113599T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 DE DE3852010T patent/DE3852010T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 MY MYPI88001451A patent/MY104072A/en unknown
- 1988-12-15 ZA ZA889395A patent/ZA889395B/xx unknown
- 1988-12-15 PT PT89222A patent/PT89222B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 AU AU26987/88A patent/AU600188B2/en not_active Ceased
- 1988-12-16 DK DK699788A patent/DK699788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-16 JP JP31934188A patent/JPH0725757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-16 NZ NZ227357A patent/NZ227357A/en unknown
- 1988-12-16 IE IE376388A patent/IE65732B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-17 KR KR1019880016841A patent/KR900008568B1/ko not_active Expired
-
1989
- 1989-08-01 US US07/435,496 patent/US5037834A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-17 NO NO893305A patent/NO178149C/no unknown
- 1989-08-17 FI FI893883A patent/FI90239C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI90239B (fi) | 1993-09-30 |
| FI893883A7 (fi) | 1989-08-17 |
| JPH0725757B2 (ja) | 1995-03-22 |
| US5037834A (en) | 1991-08-06 |
| NZ227357A (en) | 1991-04-26 |
| ATE113599T1 (de) | 1994-11-15 |
| DE3852010D1 (de) | 1994-12-08 |
| KR900008568B1 (ko) | 1990-11-24 |
| NO893305L (no) | 1989-10-17 |
| ZA889395B (en) | 1990-08-29 |
| IE883763L (en) | 1989-06-18 |
| NO178149B (no) | 1995-10-23 |
| PT89222B (pt) | 1994-11-30 |
| NO178149C (no) | 1996-01-31 |
| KR890009925A (ko) | 1989-08-04 |
| EP0321191A2 (en) | 1989-06-21 |
| EP0321191A3 (en) | 1991-02-27 |
| DE3852010T2 (de) | 1995-03-09 |
| MY104072A (en) | 1993-11-30 |
| EP0321191B1 (en) | 1994-11-02 |
| AU600188B2 (en) | 1990-08-02 |
| ES2061695T3 (es) | 1994-12-16 |
| IL88664A0 (en) | 1989-07-31 |
| IE65732B1 (en) | 1995-11-15 |
| NO893305D0 (no) | 1989-08-17 |
| PT89222A (pt) | 1989-12-29 |
| AU2698788A (en) | 1989-06-22 |
| FI893883A0 (fi) | 1989-08-17 |
| DK699788D0 (da) | 1988-12-16 |
| DK699788A (da) | 1989-08-11 |
| WO1989005643A1 (en) | 1989-06-29 |
| JPH01211587A (ja) | 1989-08-24 |
| IL88664A (en) | 1993-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90239C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi | |
| KR0130931B1 (ko) | 항균제 | |
| KR900004995B1 (ko) | 항균성 카복실산류 | |
| KR900003494B1 (ko) | 항균성 카복실산류 | |
| JPH05239051A (ja) | ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| KR910009330B1 (ko) | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| JPH05271229A (ja) | キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類 | |
| CZ192892A3 (en) | Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| KR0148277B1 (ko) | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JP3448305B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを有効成分とする医薬 | |
| JPH06247962A (ja) | キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| US4771054A (en) | Antibacterial agents | |
| KR920006236B1 (ko) | 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 | |
| EP0787720B1 (en) | Pyridonecarboxylate derivative or salt thereof and antibacterial containing the same as active ingredient | |
| JPS62167769A (ja) | キノリン−３−カルボン酸抗菌剤の製法 | |
| AU648212B2 (en) | Azetidine compounds | |
| US5498615A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same | |
| JPH08225567A (ja) | キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| US5631266A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same | |
| US5585491A (en) | Antibacterial agents | |
| KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR0139261B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법 | |
| KR930006164B1 (ko) | 신규한 퀴놀론화합물과 그 제조방법 | |
| KR920008165B1 (ko) | 항균 작용을 갖는 2,5-디히드로-1h-피롤로[3.4.c]피리딘 유도체와 그의 제조방법 | |
| KR100330141B1 (ko) | 6-플루오로-2-할로겐퀴놀린의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |