FI90867C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90867C FI90867C FI886066A FI886066A FI90867C FI 90867 C FI90867 C FI 90867C FI 886066 A FI886066 A FI 886066A FI 886066 A FI886066 A FI 886066A FI 90867 C FI90867 C FI 90867C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethyl
- vinyl
- general formula
- process according
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 125000003011 styrenyl group Chemical class [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- -1 ethylene, trimethylene Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 49
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 34
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100083446 Danio rerio plekhh1 gene Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 4
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 4
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCC(C)CN(C)C UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100129500 Caenorhabditis elegans max-2 gene Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCl DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-methylpiperazine Chemical compound CN1CCN(CCCCl)CC1 AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGOXTETZABNTND-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCCN1Cl ZGOXTETZABNTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002522 Wood fibre Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- SVPUUXTXNGMZOT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;sulfane Chemical compound S.CN(C)C=O SVPUUXTXNGMZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- UBBNIVKIGCXFLQ-UHFFFAOYSA-N o-[3-(dimethylamino)propyl]hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCON UBBNIVKIGCXFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000002025 wood fiber Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
90867
Menetelmå uusien terapeuttisesti kåyttokelpoisten substitu-oitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi Tåmå keksinto liittyy uusiin substituoituihin styreeni-johdannaisiin, ja etenkin keksinto koskee menetelmaa niiden valmistamiseksi.
Tåman keksinnon mukaisesti saadaan aikaan uusia kaavan I
R1 CI> r2 y. v CH CH3 mukaisia styreenijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti so-pivia happoadditiosuoloja ja kvaternaarisia ammoniumsuoloja, jossa kaavassa A merkitsee suoraa tai haarautunutta Cj^-alkyleeniryh- maa, R1 ja R2 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ne merkit-sevat vetya, halogeenia, tai alempaa alkoksia, R3 ja R4 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ne merkit-sevat C1.5-alkyylia tai R3 ja R4 muodostavat yhdessa sen typpiatomin kanssa, johon ne liittyvåt, 4-...6-jasenisen renkaan, joka voi sisaltaa ylimaaraisena rengasjasenena happiatomin tai viela yhden typpiatomin ja viimeksi mainittu typpiatomi voi sisaltaa valinnanvaraisesti C^-al-kyyli- tai bentsyylisubstituentin.
Kasite "alempi" tarkoittaa ryhmia, joissa on 1 - 4 hiiliato-mia. Kasite "alkyyli" tarkoittaa suoria tai haarautuneita 2 tyydyttyneitå alifaattisia hiilivetyryhmiå (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli jne.)· Kasite "alkoksi” tar-koittaa alkyylieetteriryhmiå, joissa kasite "alkyyli" vastaa ylla esitettya mååritelmåå. Kasite "halogeeni" tarkoittaa kloori-, bromi-, fluori- tai jodiatomeja ja etenkin se mer-kitsee klooria tai bromia. Heterosyklinen rengas -NR3R4 voi olla etenkin piperatsinyyli, N-metyylipiperatsinyyli, N-bentsyylipiperatsinyyli, morfolino, pyrrolidino tai piperi-dino.
A merkitsee etenkin etyleeniå, trimetyleeniå tai 2-metyyli-tr iinetyleeniå.
R1 ja R2 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja etenkin ne merkitsevåt vetyå, klooria tai metoksia.
R3 ja R4 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevåt etenkin metyyliå tai etyyliå. -NR3R4-ryhmå voi olla edullises-ti dimetyyliamino, dietyyliamino, metyylietyyliamino, pipe-ratsino, N-bentsyylipiperatsino, N-metyylipiperatsino, morfo-lino, pyrrolidino tai piperidino.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja voivat olla suolat, jotka on muodostettu farmaseuttisesti hyvåksyttåvien epåorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa (esim. vetyha-lidit, kuten kloorivetyhappo, vetybromidi, tai rikkihappo, . typpihappo, fosforihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, sit- ruunahappo, viinihappo, maitohappo, meripihkahappo, etikka-happo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, propionihap-po, omenahappo jne.). 2-(E)-buteenidioaatit ovat erityisen sopivia suoloja.
Kvaternaariset ammoniumsuolat voivat olla yleenså terapiassa kåytettyjå kvaternaarisia suoloja.
Tåma keksinto sisåltåå kaikki yleisen kaavan I mukaiset ste-reoisomeerit ja optiset isomeerit ja kaikki niiden seokset.
3 90867
Tekniikan tasoa on kuvattu FI-patenttijulkaisuissa 78682 ja 70579, jotka koskevat terapeuttisesti kåyttokelpoisia oksii-mieettereita.
Taman keksinnon mukaisesti saadaan nyt aikaan menetelmå ylei-sen kaavan I mukaisten yhdisteiden
(jossa kaavassa A, R1, R2, R3 ja R4 merkitsevat samaa kuin ylla) ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyttåvien happoaddi-tiosuolojen ja kvaternaaristen ammoniumsuolojen valmistami-seksi, jonka roenetelman mukaan yleisen kaavan II
CH3 ch3
mukainen stilbeenijohdannainen, jossa kaavassa R1 ja R2 mer-kitsevat samaa kuin ylla ja Y merkitsee happea, rikkia tai kaavan =N-OH mukaista ryhmaa, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III
/R3 X-A-NC , (in) mukaisen aminoalkyylijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa A, R3 ja R4 merkitsevat samaa kuin ylla ja X merkitsee halogeenia tai kaavan -0-NH2 mukaista ryhmaa, inertissa liuottimessa tai liuotinseoksessa emaksisen kondensaatioaineen lasnåollessa ja haluttaessa muunnetaan saatu yleisen kaavan I mukainen yhdis-te farmaseuttisesti hyvaksyttavaksi happoadditiosuolaksi tai kvaternaariseksi ammoniumsuolaksi tai haluttaessa vapautetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste suolastaan.
4
Yleisen kaavan II inukaisen stilbeenijohdannaisen ja yleisen kaavan III inukaisen yhdisteen reaktio voidaan suorittaa edul-lisesti inertisså liuottimessa tai liuotinseoksessa. Reaktio-valiaineena voidaan kayttaå esim. alkoholia (esim. etanolia), pyridiiniå, alkyylipyridiiniå, trietyyliamiinia, aromaattista hiilivetya (esim. bentseeniå, tolueenia, ksyleeniå, kresolia jne.), eetteriå (esim. tetrahydrofuraania, di-isopropyylieet-teriå, dibutyylieetteria), dimetyyliformamidia, dimetyyli-asetamidia tai niiden seosta (esim. dimetyylisulfoksidin ja veden seosta).
Reaktio suoritetaan emaksisen kondensaatioaineen låsnåolles-sa. Kondensaatioaine valitaan symbolien X ja Y maåritelman mukaan. Tahan tarkoitukseen voidaan kayttaå esim. alkalialko-holaattia (esim. natriummetylaattia), alkalimetallia (esim. natriumia), alkalihydridiå (esim. natriumhydridiå), alkali-amidia (esim. natriumamidia), alkalihydroksidia (esim. natrium- tai kaliumhydroksidia tai niiden seosta) tai orgaanista emåstå (esim. pyridiiniå, pikoliiniå tai trietyyliamiinia).
Reaktiolåmpotila vaihtelee laajalti. Reaktio voidaan suorittaa n. 25 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen vålisesså låmpotilassa. Etenkin voidaan tyoskennellå 50 - 130 °C:ssa. Nåin saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muun-taa farmaseuttisesti hyvåksyttåviksi happoadditiosuoloiksi tai kvaternaarisiksi ammoniumsuoloiksi. Tåmå reaktio voidaan suorittaa sinånså tunnetulla tavalla saattamalla yleisen kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivassa liuottimessa vastaavan hapon kanssa. Kvaternaariset ammoniumyhdisteet voidaan valmistaa myos sinånså tunnetulla tavalla saattamalla yleisen kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan alkyyli-halidin tai kvaternisointiin sopivan metaanisulfonihappoeste-rin kanssa.
Låhtoaineena kåytetyt yleisen kaavan II mukaiset stilbeeni-johdannaiset voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillå saattamalla isoforoni reagoimaan aromaattisen aldehydin kanssa.
II
90867 5
Yleisen kaavan III mukaiset IShtdaineet, joissa X merkitsee ryhmSS H2N-O-, voidaan valmistaa julkaisussa J. Pharm. Sci.
58, 138 - 140 (1969) esitetyn menetelmån mukaisesti.
Yleisen kaavan III mukaiset IShtdaineet, joissa X merkitsee halogeenia, ovat tunnettuja yhdisteitS ja kaupallisia tuot-teita.
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillS on arvokkaita farma-kologisia ominaisuuksia. YhdisteillS on alhainen toksisuus (LD50-arvot ovat 1000 - 2000 mg/kg) ja ne osoittautuvat bio-logisesti arvokkaiksi eri testeissS. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat etenkin tehokkaita heksobarbitaalinarkoo-sin tehostamis-, liikkuvuuden inhibointi-, tetrabenatsiini-ptoosin antagonismi-, johimbiini-toksisuus-, penetetratsoli-spasmin inhibointi-, maksimaalisen sShkdiskun inhibointi-, etikkahapolla aiheutetun "vSSntelehtimisen" ja nikotiini-spasmi- ja letaalisuustestissS.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteillS on etenkin arvokas rauhoittava, antidepressiivinen, antiepileptinen, antipar-kinsonistinen, analgeettinen, paikallisanesteettinen, maha-hapon eritystS inhiboiva ja antianginaalinen vaikutus.
Akuutti toksisuus KSytetSSn koiras- ja naaraspuolisia hiiriS (CFLP-kanta, 18 -22 g) 10 elSimen ryhminS. Testiyhdisteet annetaan oraalises-ti 20 ml/kg:n annoksena. Antamisen jSlkeen hiiriS tarkkail-laan 7 pMivSn ajan. ElSimet pidetSSn muovihSkeissa puukui-vikkeiden paSHS huoneen ISmpdtilassa. ElSimet saavat vakio-ta hiirirehua ja vesijohtovettS mielinmSSrin. Toksisuusarvot mSSritetSSn Litchfieldin ja Wilcoxonin menetelmSllS (J. L. Litchfield ja F. W. Wilcoxon: J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949). NSin saadut LDsø-arvot ovat 1000 - 2000 mg/kg.
6
Heksobarbitaali-narkoosia tehostava vaikutus
Testi suoritetaan valkoisilla hiirilia. KSytetSan 6 hiiren ryhmiS jokaisen annoksen ja testiyhdisteen kohdalla. Testi-yhdiste annetaan oraalisesti ja tunnin kuluttua tSstS kSsit-telystS narkoosi saadaan aikaan antamalla 40 mg/kg i.v. hek-sobarbitaalia. KontrolliryhmS saa kantoainetta testiyhdisteen sijasta.
Arvostelu
ElSnten, joiden narkoosiaika on våhintSSn 2,5 kertaa pidempi kuin kontrolliryhmSn, katsotaan omaavan positiivisen reaktion. Lasketaan nSin muunnetut EDsø-arvot. Tulokset on esi-tetty taulukossa I.
Taulukko I
Heksobarbitaali-narkoosia tehostava vaikutus
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim. n:o_mq/kq mq/kq_indeksi 16 1850 40 46,0 17 1600 13 123,0 15 2000 25 80,0 13 1800 9 200,0 30 > 2000 21,5 > 93,0 29 > 2000 21,5 > 93,0 meprobamaatti 1100 260 4,2 klooridiatsepoksidi 620 10 62,0
Liikkuvuuden inhibointi hiirissS
Testi suoritetaan Borsyn et al.:n menetelmSn mukaisesti 10-kanavaisessa Dews-laitteessa, jolloin kanavaa kohden kSy-tetSSn 3 hiirta. Testiyhdiste tai vast, kantoaine annetaan
II
90867 7 oraalisesti ja tunnin kuluttua kSsittelystS elåimet sijoite-taan laitteeseen ja infrapuna-sSteilyn keskeytysten mSSrS rekisterdidSSn 30 sekunnin ajan.
Arvostelu
Tulokset on esitetty taulukossa II ja ne dokumentoidaan so-pivien tilastojen avulla jokaisen kokeen kohdalla.
Taulukko II
Liikkuvuuden inhibointi hiirissS
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim. n:o_mq/kq mq/kq_indeksi_ 2 2000 190 10,5 1 1300 60 22,0 3 1000 58 17,0 16 1850 150 12,3 5 2000 120 17,0 13 1800 100 18,0 10 1000 60 16,7 8 2000 170 11,8 25 1300 n. 200 6,5 26 > 1000 n. 200 > 5,0 30 > 2000 n. 200 > 10,0 29 > 2000 n. 200 > 10,0 meprobamaatti 1100 270 4,1 (J. Borsy, E. Csånyi, I. Låzår: Arch. Int. Pharmacodyn. 124, 1, 1960).
8
Tetrabenatsiini-ptoosin antagonism!
MenetelmS
Testi suoritetaan Hoffmeisterin et al.:n menetelmSHS hii-riin sovellettuna. 10 - 20 elåimen ryhmSt kSsitellåån oraa-lisesti testiyhdisteen jokaisella annoksella. KontrolliryhmS kåsitellåån oraalisesti kantoaineella. 30 minuutin kuluttua annetaan 50 mg/kg i.p. tetrabenatsiiniS, minka jålkeen las-ketaan 30, 60, 90 ja 120 minuutin kuluttua elSimet, joilla on suljetut silmSluomet.
Arvostelu
Kaikkien mittausten perusteella lasketaan jokaisen ryhmån keskimSSrSinen ptsoosi (laskeuma) ja ilmaistaan poikkeaman (inhiboinnin) prosenttimaSrSnS kontrolliryhmSstS. EDsg-arvot lasketaan nSiden tulosten perusteella. Tulokset on esitetty taulukossa III.
Taulukko III
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim. n:o_mg/kg mq/kq_ indeksi 18 2000 40,0 50,0 20 2000 8,5 235,3 amitriptyliini 225 12,0 18,7 (Hoffmeister, F., Wuttke, w. ja Kroneberg, G.: Arzneim.-Forsch. (Drug. Res.) 1JJ, 846, 1969).
II
90867 9
Johimbiini-toksisuus hiirissg MenetelmS
Testi suoritetaan Quintonin menetelmSn mukaisesti. Jokaisen annoksen yhteydessS kSytetSSn 10 hiiren ryhmiS. ElSinryhmSt kasitellSSn testiyhdisteiden sopivilla annoksilla, kun taas kontrolliryhmS kSsitellSSn kantoaineella. Tunnin kuluttua kSsittelystS annetaan johimbiinin subletaalinen annos intra-peritoneaalisesti mSSrSn ollessa 20 mg/kg. Menehtyneet elSi-met lasketaan 1 ja 24 tunnin kuluttua. Tulokset on esitetty taulukossa IV.
Taulukko IV Johimbiini-toksisuus
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim. n:o_mq/kq mq/kq_indeksi 11 2000 40 50 10 1000 40 25 9 2000 50 40 8 2000 35 57,1 7 2000 60 33,3 viloksatsiini 440 20 22 imipramiini 320 21 15,2 amitriptyliini 225 12,5 18
(Quinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol. 21, 51, 1963). Pentetratsoli-spasmin inhibointi hiirissS MenetelmS
Valkoisiin hiiriin sovelletaan Banzingerin ja Hanen modi-fioitua menetelmSS. Jokaisen annoksen yhteydessS kSytetSSn 6 elSimen ryhmiS. RekisterdidSSn takaraajojen ojentajalihas- 10 ten tooniset spasmit, jotka on aiheutettu pentetratsolin 125 mg/kg:n i.p.-annoksella. Testiyhdisteet annetaan oraalisesti tuntia ennen pentetratsoli-kSsittelyS. KontrolliryhmSn elSi-met saavat kantoainetta oraalisesti samoina ajankohtina. Tu-lokset on esitetty taulukossa V.
Taulukko V
Pentetratsoli-spasmin inhibointi hiirissS
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim. n:o_mq/kq mq/kq_indeksi 2 2000 140 14,3 1 1300 56 23,2 3 1000 68 14,7 16 1850 185 10,0 17 1600 148 10,8 18 2000 190 10,5 4 2000 180 11,1 5 2000 125 16,0 15 2000 120 16,6 14 2000 70 28,5 12 1000 23 43,5 11 2000 78 25,6 9 2000 160 12,5 8 2000 58 34,5 7 2000 80 25,0 23 1000 58,0 17,2 25 1300 15,5 83,9 33 > 1000 63,0 > 15,9 24 > 1000 110,0 > 9,1 34 > 2000 180,0 > 11,0 trimetadioni 2050 490 4,3 (Bensinger, R., Hane, D.: Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245, 1967) .
90867 11 SShkSiskun maksimaalinen inhibointi valkoisissa hiirissS Menetelma
Testi suoritetaan valkoisilla hiirilia, jotka painavat 20 -25 g. ElSimet saavat sShkSiskun sarveiskalvoelektrodin kaut-ta (50 Hz, 45 mA, 0,4 sek.). Takaraajojen ojentajalihasten toonisten spasmien koko inhibointia pidetSSn antikonvulsii-visen vaikutuksen kriteerinS. Testiyhdiste ja vast, kantoai-ne annetaan oraalisesti tuntia ennen sShkfiiskua. Tulokset on esitetty taulukossa vi.
Taulukko VI
Maksimaalisen sShkdiskun inhibointi hiirissS
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim. n:o_mq/kq mq/kq_indeksi 1 1300 110 11,8 3 1000 88 11,4 13 1800 64 28,1 trimetadioni 2050 400 5,1
(Swinyard et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319, 1952). Etikkahapolla aiheutettu vSantelehtiminen hiirissa MenetelmS
Testi suoritetaan Newbouldin menetelmSn mukaisesti valkoisilla hiirillS sillS erotuksella, ettS intraperitoneaalises-ti annetun etikkahapon mSSraa on muunnettu. Luotettavampia tuloksia saadaan kayttamaiia 0,75 %:n konsentraatiota 20 mg/kg:n annoksena ja 20 mg/kg:n maarana. 5. ja 10. minuutin vaiisena jaksona etikkahapon antamisen jaikeen lasketaan jo-kaisen eiaimen luonteenomaisten "vaantelehtimis"-reaktioiden maara ja "koko vaantelehtimismaara" (5 minuutin kuluessa) 12 ilmaistaan prosenttimSSranS kontrollielSimille saadusta ar-vosta. Hiiret kSsitellSSn testiyhdisteelia ja vastaavasti kantoaineella oraalisesti tuntia ennen etikkahapon antamis-ta. Annosta kohden kaytetaan 12 eiainta. Tulokset on esitet-ty taulukossa VII.
Taulukko VII
Etikkahapolla aiheutettu "vaantelehtimistesti" hiirilia
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim. n:o_mq/kq mq/kq_indeksi 1 1300 160 8,1 5 2000 155 12,9 12 1000 50 20,0 10 1000 153 6,5 8 2000 178 11,2 25 1300 n. 200 65 29 > 2000 n. 160 > 12,5 34 > 2000 n. 200 > 10,0 parasetamoli 510 180 2,8 (Newbould, B. D. : Brit. J. Pharmacol. J35, 487, 1969). Nikotiinispasmin ja letaliteetin inhibointi hiirissa Menetelma
Testi suoritetaan Stonen menetelman mukaisesti. Testiyhdis-teet ja vast, kantoaine annetaan oraalisesti. Tunnin kulut-tua elSimet saavat 1,4 mg/kg i.v. nikotiinia ja spasmit ja letaliteetti rekisterfiidaSn tunnin ajan kSsiteltyjen ja kontrolliryhmien suhteen. Tulokset on esitetty taulukossa VIII.
90867 13
Taulukko VIII
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim. n:o_mq/kq mq/kq_indeksi_ 2 2000 78 25,6 1 1300 12 108,0 3 1000 33 30,3 16 1850 70 26,4 17 1600 40 40,0 18 2000 88 22,7 15 2000 70 28,6 8 2000 35 57,1 7 2000 80 25 triheksyfenidyyli 365 20 18,3 (Stone, C. C., Mecklenburg, K. L., Torchiana, M. L.: Arch.
Int. Pharmacodyn. 117, 419, 1958).
Antianqinaalinen vaikutus rotissa
MenetelmS
Testi suoritetaan koiraspuolisilla rotilla, jotka painavat 180 - 220 g. ElSimet narkotisoiddaan kloraloosiuretaanilla (70 - 700 mg/kg i.p.). EKG rekisterdidSSn neulaelektrodien avulla vakiossa II-tulostuksessa. Antianginaalinen vaikutus testataan Nieschultzin menetelmSn mukaisesti. Kokeellinen sydåninsuffisienssi indusoidaan antamalla vasopressiiniS (1 IU/kg i.v.) 10 - 12 elciimelle jokaista annosta kohden. T-aallon suuruus ennen vasopressiinin antamista ja sen jålkeen mitataan kSsitellyissS ja kontrolliryhmissS. Tulokset on esitetty taulukossa IX.
14
Taulukko IX
Testiyhd. Annos Inhibointi-% esim. n:o_mq/kq_ 28 2 -31 30 2 -45 33 2 -47,1 20 2 -54,4 prenyyliamiini 2 -32,0
Ulkuserityksen inhibointi rotissa MenetelmS
Testi suoritetaan Nakamuran menetelmSn mukaisesti rotilla (Wistar-kanta), jotka painavat 150 - 230 g ja ovat paaston-neet 48 tunnin ajan. Jokaisessa elSinryhmassS on 4 koiras-puolista ja 4 naaraspuolista rottaa. KoepSivånS elSinten ma-hanportti sidotaan ja testiyhdisteen vastaava annos annetaan oraalisesti vålittdmSsti operaation jålkeen. ElSimet tape-taan eetterillS 5 tunnin kuluttua operaatiosta, niiden maha-laukku poistetaan, leikataan isokaarretta pitkin ja sijoite-taan muovilevyille. Tulokset on esitetty taulukossa X.
Taulukko X
Testiyhd. LD50 ED50 Terapeuttinen esim. n:o_mq/kq mq/kq_indeksi 26 yli 1000 n. 50 yli 20 30 yli 2000 n. 150 yli 13,3 29 yli 2000 n. 200 yli 10,0 34 yli 2000 n. 100 yli 20,0 tritiotsiini yli 200 n. 240 yli 8,3 Y113 olevissa taulukoissa esitetty terapeuttinen indeksi lasketaan seuraavan yhtaiSn avulla: li 90867 15 ld5 0 terapeuttinen indeksi = _ ed50 TSmSn keksinndn mukaisesti saadaan edelleen aikaan farma-seuttisia koostumuksia, jotka sisSltSvSt aktiivisena aine-osana vShintSSn yhtS yleisen kaavan I mukaista yhdistettS tai sen farmaseuttisesti hyvSksyttSvSS happoadditiosuolaa tai kvaternaarista ammoniumsuolaa. TSmSn keksinnfin mukaiset farmaseuttiset koostumukset sopivat oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen k3ytt88n. Aktiivinen aineosa voidaan viimeistellS kiinteSssS (esim. tablettina, pillerinS, pSSl-lystettynS pillerinS, rakeena, kapselina, suppositoriona), puolikiinteSssS (esim. nestemSisenS voiteena) tai nestemSi-sessS (esim. liuoksena, emulsiona, suspensiona) muodossa. Farmaseuttiset koostumukset sisSltSvSt sopivia tavanomaisia orgaanisia tai epSorgaanisia kiinteitS tai nestemSisiS kan-toaineita (esim. tSrkkelystS, talkkia, magnesiumstearaattia, kalsiumkarbonaattia, vettS, polyalkyleeniglykoleja jne.). Koostumukset voivat sisSltSS my8s sopivia tavanomaisia apu-aineita (esim. sSilfintS-, stabilointi-, suspendointi-, emul-gointi-, kostutus-, hajotusaineita, puskureita, suoloja os-moottisen paineen sSStSmiseksi jne.). Koostumukset voivat sisSltSS yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden lisSksi mySs muita terapeuttisesti arvokkaita yhdisteitS.
TSmSn keksinnOn mukaiset farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa sinSnsS farmaseuttisessa teollisuudessa tunnetuil-la menetelmillS sekoittamalla yleisen kaavan I mukainen yh-diste tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttSvfi happoadditiosuo-la tai kvaternaarinen ammoniumsuola sopivien·inerttien kiin-teiden tai nestemSisten farmaseuttisten kantoaineiden kanssa ja saattamalla seos galeeniseen muotoon.
TSmSn keksinnOn kohteena on edelleen yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyvaksyttS-vien happoadditiosuolojen tai kvaternaaristen ammoniumsuolo- 16 jen kSyttd farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, joilla on rauhoittava, antidepressiivinen, antiepileptinen, antiparkinsonistinen, analgeettinen, paikallisanesteettinen, mahahappoeritystå inhiboiva ja/tai antianginaalinen vaiku-tus.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet viimeistellSSn edulli-sesti annostusmuotoihin, joiden aktiivisen aineen pitoisuus on 0,5 - 500 mg.
Tåmån keksinndn mukaisesti saadaan aikaan myds menetelmS rauhoittavaa, antidepressiivistå, antiepileptistå, antipar-kinsonistista, analgeettista, paikallisanesteettista, mahahappoeristystå inhiboivaa ja/tai antianginaalista hoitoa vårten, jossa menetelmSssS potilaalle annetaan tehokas mSSrS yleisen kaavan I mukaista yhdistettS tai sen farmaseuttises-ti hyvSksyttSvSS happoadditiosuolaa tai kvaternaarista ammo-niumsuolaa.
Keksinndn muut yksityiskohdat on esitetty seuraavissa esi-merkeissS rajoittamatta keksinnSn piiriS nSihin esimerkkei-hin.
Esimerkki 1 5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-1-(E)-(31-dimetyyliami-no-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Suspensioon, jossa on 2,4 g (0,1 moolia) natriumhydridiS ja 50 ml vedetdnta ksyleeniS, lisatSSn 60eC:ssa jatkuvasti se-koittaen liuos, jossa on 22,9 (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia 150 ml:ssa vedetdnta ksyleeniS. Reaktioseosta sekoitetaan 60°C:ssa 2 tunnin ajan, minkS jSlkeen lisStSån jatkuvasti sekoittaen liuos, jossa on 13,3 g (0,11 moolia) 1-dimetyyli-amino-3-kloori-propaania ja 20 ml ksyleeniå. Reaktioseosta sekoitetaan vielS 6 tunnin ajan 130°C:ssa, sitten se jSShdy-tetSSn 30eC:seen. Seos pestaHn 100 ml:lla vetta ja sitten se li 90867 17 uutetaan vesiliuoksella, jossa on 15 g (0,1 moolia) viini-happoa, tai seoksella, jossa on 11,0 g (0,11 moolia) 36,5%:ista vesipitoista kloorivetyhappoa ja 50 ml vettå. Ve-siliuos jååhdytetåån 0 - 5°C:seen, minkå jålkeen se tehdåån alkaliseksi pH-arvoon 10 vSkevSHS ammoniumhydroksidiliuok-sella. Saostunut dljymåinen emSs uutetaan dikloorietaanilla. Liuotin haihdutetaan ja jåånnds jakotislataan tyhjidsså.
Nåin saadaan 23,3 g halutta yhdistettå, saanto 71,5 %. Kp.
178 - 180°C/25 Pa.
2-(E)-buteenidioaatti (1/1) 22,8 g (0,07 moolia) yllå esitettyå emåstå liuotetaan 200 mlraan asetonia, minkå jålkeen lisåtåån 8,1 g (0,07 moolia) fumaarihappoa voimakkaasti sekoittaen. Fumaarihapon liukene-misen jålkeen keltaisia hienoja kiteitå saostuu muutaman mi-nuutin kuluessa. Seoksen annetaan kiteytyå 0eC:ssa 3 tunnin ajan, saostuneet kiteet suodatetaan ja kuivatetaan. Nåin saadaan 29,9 g haluttua suolaa, saanto 96,4 %, sp. 152 -154 eC.
Analyysi yhdisteelle C25H34N2O5 (442,5): laskettu (%): C = 67,85, H = 7,74, N = 6,33, . saatu <%): C = 67,93, H = 7,97, N = 6,19.
UV:Xmax1 = 320 nm (£ = 48363) ja %max2 * 328 nm (£= 38973).
Esimerkki 2 5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-l-(E)-(4'-metyyli-1’-pi-peratsinyyli-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Ty6skennellåån esimerkin 1 mukaisesti sillå erotuksella, et-tå l-dimetyyliamino-3-kloori-propaanin sijasta kåytetåån 19,4 g (0,11 moolia) 1-(4'-metyyli-piperatsinyyli)-3-kloori-propaania. Nåin saadaan 32,2 g haluttua yhdistettå, saanto 87,0 %, viskoosi dljy.
18 2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/2) sulaa 218 - 220°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C32H43N3O9 (613,7): laskettu (%): C = 62,63, H = 7,06, N = 6,85, saatu (%): C = 63,07, H = 7,12, N = 6,87.
UV: Rmax = 318 nrn ( £,= 48388).
Esimerkki 3 5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-1-(E)-(2'-dimetyyliami-no-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
Suspensioon, jossa on 2,4 g (0,1 moolia) natriumhydridiS 100 ml:ssa vedetfintS bentseeniS, lisStSSn 50°C:ssa jatkuvasti sekoittaen liuos, jossa on 22,9 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3- (E)-fenyyli-vinyyli-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 50 ml vedetfintS dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 10 minuutin ajan, minkS jSlkeen lisStSSn 60eC:ssa seos, jossa on 11,8 g (0,11 moolia) l-dimetyyliamino-2-kloori-etaania ja 20 ml vedetfintS bentseeniS. Reaktioseosta sekoitetaan 4 tun-nin ajan keittSen, sitten se jSShdytetSSn, minkS jSlkeen se uutetaan liuoksella, jossa on 16,5 g (0,11 moolia) viinihap-poa ja 100 ml vettS. Vesifaasi jSShdytetSSn 0 - 5eC:seen, tehdSSn alkaliseksi ammoniumhydroksidilla pH-arvoon 10, uutetaan dikloorietaanilla ja liuotin haihdutetaan. NSin saa-daan 29,8 g haluttua yhdistettS, saanto 95,3 %.
2-(E)-buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 216 - 219°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C24H32N2O5 (428,5): laskettu (%): C = 67,26, H = 7,53, N = 6,54, saatu (%): C = 67,73, H 7,67, N = 6,64.
UV: ?-max = 318 nm ( £. = 48475).
90867 19
Eslmerkki 4 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli)-l-(E)-(4"-metyyli-1"-piperatsinyyli-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
TydskennellSSn esimerkissS 2 esitetylia tavalla sillS ero-tuksella, ettS 5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-2-syklo-heksen-l-oni-(E)-oksiimin sijasta kSytetSSn 26,4 g (0,1 moo-lia) 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia. Saanto 48,1 g (93,2 %).
2-(E)-buteenidioaattisuola (1/2) sulaa 218 - 220°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C32H42CIN3O9: laskettu (%): C = 59,59, H = 6,53, Cl = 5,47, N = 6,48, saatu (%): C = 59,61, H = 6,62, Cl = 5,50, N = 6,42.
UV: Λmax = 324 nm (£ = 500,99).
Esimerkki 5 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-1-(E)-(3"-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Natriumetylaattiliuokseen, joka on valmistettu 9,2 g:sta (0,4 moolia) natriumia ja 200 ml:sta vedetCntå etanolia, li-sStSSn huoneen lSmpOtilassa 26,4 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyy-li-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 23,7 g (0,15 moolia) l-dimetyyliamino-3-kloori-propaani-hydrokloridia. Reaktioseos kuumennetaan kie-humaan 4 tunnin ajaksi, minks jSlkeen se jSåhdytetSSn huoneen lSmpdtilaan, saostunut natriumklorid! suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan tyhjidssS. JSSnndkseen sekoitetaan 100 ml vettS, uutetaan kloroformilla ja haihdutetaan. NSin saadaan 128,8 g haluttua yhdistettS, saanto 89,2 %.
2-(E)-buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 178 - 180°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C25H33CIN2O5 (477,0): laskettu (%): C = 62,96, H = 6,97, Cl = 7,43, N = 5,87, saatu (%): C = 63,05, H = 7,03, Cl = 7,47, N = 5,84.
UV: Ti-max1 = 229 nm ( £ = 13517), rlmax2 = 322 nm ( £= 53312).
20
Esimerkki 6 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(3', 4'-dikloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)- (3"-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
TySskenneliaan esimerkin 1 mukaisesti silia erotuksella, et-ta natriumhydridin sijasta kaytetaan 3,9 g (0,1 moolia) nat-riumamidia ja 5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-2-syklo-heksen-l-oni-(E)-oksiimin sijasta kåytetaan 29,8 g (0,1 moolia ) 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(3',4'-dikloori-fenyyli)-vinyyli)- 2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia. Nåin saadaan 34,9 g halut-tua yhdistetta, saanto 88,3 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 164 - 166°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C25H32CI2N2O5 (511,4): laskettu (%): C = 58,71, H = 6,31, Cl = 13,86, N = 5,48, saatu (%): C = 58,92, H = 6,51, Cl = 13,83, N = 5,41. U^Amax1 = 322 nm (£= 25500) ja flmax2 = 240 nm ( £, = 6923) .
Esimerkki 7 5.5- dimetyyli-3-[(2',6'-dikloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(3"-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
TySskenneliaan esimerkin 1 mukaisesti silia erotuksella, et-ta natriumhydridin sijasta kaytetaan 5,5 g (0,1 moolia) ka-liumamidia ja oksiimina kaytetaan 29,8 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli-3-(E)-[2',6'-dikloori-fenyyli)-vinyyli]-2-syklo-heksen-l-oni-(E)-oksiimia. N3in saadaan 37,1 g haluttua yhdistetta, saanto 93,8 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 135 - 137°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C25H32CI2N2O5 (511,4): laskettu (%): C = 58,71, H = 6,31, Cl = 13,86, N = 5,48, saatu (%): C = 58,87, H = 6,42, Cl = 13,78, N = 5,40.
UV: f^max = 308 11111 (£= 34345).
90867 21
Esimerkki 8 5.5- dimetyyli-3-(E) -[(31-kloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(3"~ dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Seos, jossa on 24,8 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(3'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-onia, 19,1 g (0,1 moolia) l-dimetyyliamino-3-propoksi-amiini-hydrokloridia, 200 ml vedetdntS etanolia ja 75 ml pyridiiniM, kuumennetaan kiehumaan 2 tunnin ajaksi, minkS jaikeen liuotin poistetaan tyhjidssS. JSSnnds tehdMSn alkaliseksi natriumhydroksidi-liuoksella pH-arvoon 10, minkS jaikeen em3s uutetaan dikloo-rietaanilla. NSin saadaan 33,0 g haluttua yhdistetta, saanto 91,4 %.
2- (E)-buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 150 - 153°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C25H33CIN2O5 (477,0): laskettu (%): C = 62,95, H = 6,97, Cl = 7,43, N = 5,87, saatu (%): C = 62,87, H = 7,10, Cl = 7,34, N = 5,80.
UV: λ-max = 322 ™ (&= 46681).
Esimerkki 9 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(2'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(3"-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
Liuokseen, jossa on 40 g (1,0 moolia) natriumhydroksidia ja 11,2 g (0,2 moolia) kaliumhydroksidia 50 ml:ssa vetta, liså-tSSn 20 ml dimetyylisulfoksidia, 26,5 g (0,1 moolia) 5,5-di-metyyli-3-(E)-[(2'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen- 1- oni-(E)-oksiimia ja 13,4 g (0,11 moolia) 1-dimetyyliamino- 3- kloori-propaania, minka jSlkeen seosta sekoitetaan viela 4 tunnin ajan 50 - 60"C:ssa voimakkaasti sekoittaen. Seos jSShdytetaan, laimennetaan vedellS, emSs uutetaan bentsee-nilia ja liuotin poistetaan tyhjibssS. NSin saadaan 31,2 g haluttua yhdistetta, saanto 86,7 %. 1 (E)-buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 136 - 138°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C25H32CIN2O5 (476,0): 22 laskettu (%): C = 63,08, H = 6,78, Cl = 7,45, N = 5,88, saatu (%): C = 62,94, H = 6,82, Cl = 7,35, N = 5,82.
UV:^.max = 322 nm (£= 41356).
Esimerkki 10 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(3',4'-dimetoksi-fenyyli)-vinyyli]-1-(E)-(3"-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
TyfiskennellSSn esimerkin 9 mukaisesti silia erotuksella, et-ta oksiimina kSytetSSn 28,9 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(3',4'-dimetoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia. NSin saadaan 34,1 g haluttua yhdistetta, saan-to 88,3 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 135 - 138eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H3QN2O7 (502,6): laskettu (%): C = 64,52, H = 7,62, N = 5,58, saatu (%): C = 64,79, H = 7,66, N = 5,62.
UV: ^max1 = 839,8 nm (6 = 42215) ja Amax1 = 253,6 nm (I= 12759).
Esimerkki 11 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(4'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(3"-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
TydskennellSSn esimerkin 9 mukaisesti sillS erotuksella, et-ta oksiimina kaytetaan 25,9 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(4'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia. Nain saadaan 32,9 g haluttua yhdistetta, saanto 92,3 %.
: 2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 163 - 165eC:ssa.
Analyysi yhdisteelle C26H36N2O6 (472,6): laskettu (%): C = 66,08, H = 7,68, N = 5,93, saatu (%): C = 66,15, H = 7,76, N = 5,89.
UV: ?.max = nm ( £- 45532) .
Il 90867 23
Esimerkki 12 5.5- dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-1-(E)-2'-[bis-(2"-me-tyyli-etyyli)-amino-etoksi-imino]-2-syklohekseeni
Suspensioon, jossa on 2,4 g (0,1 moolia) natriumhydridiS ja 100 ml vedetdntS bentseeniS, lisStSSn 50°C:ssa tipoittain jatkuvasti sekoittaen liuos, jossa on 22,9 g (0,1 moolia) 5.5- dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia 50 ml:ssa vedetdntS dimetyyliformamidia. Kun kaasun kehittyminen on pSSttynyt, lisStSSn 15,7 g (0,1 moolia) l-bromi-3-kloori-propaania 60°C:ssa, minks jSlkeen suspensio kuumennetaan kiehumaan 2 tunnin ajaksi. JSShdyttSmisen jSl-keen reaktioseos pestSSn vedellS ja haihdutetaan tyhjifissS. NSin saadaan 28,5 g 5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-l-(E)- (3'-kloori-propoksi-imino)-2-syklohekseenia (saanto 9 3,2 %). TShSn tuotteeseen lisStSSn 250 ml vedetbnta etanolia ja 20,2 g (0,2 moolia) di-isopropyyliamiinia. Reaktioseos kuumennetaan kiehumaan 10 tunniksi. Ruskea liuos haihdutetaan tyhjidssS, minks jSlkeen lisStSSn 200 ml vettS ja 20 ml vSkevSS ammoniumhydroksidiliuosta. Seos uutetaan 2 kertaa 100 ml:11a bentseeniS, kuivatetaan ja haihdutetaan tyhjifis-sS. NSin saadaan 29,9 g haluttua yhdistettS, saanto 81,3 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 123 - 125°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C28H40N2O5 (484,6): laskettu (%): C = 69,39, H = 8,32, N = 5,78, saatu (%): C = 69,55, H = 8,25, N = 5,75.
UV: ^max = 320 nm ( 53413).
Esimerkki 13 D,L-5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-1-(E)- (3'-dimetyyli-amino-2'-metyyli-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
TyfiskennellSSn esimerkissS 3 esitetyllS tavalla sillS ero-tuksella, ettS l-dimetyyliamino-3-kloori-propaanin sijasta kSytetSSn 14,9 g (0,11 moolia) l-dimetyyliamino-2-metyyli-3-kloori-propaania. NSin saadaan 29,0 g haluttua yhdistettS, saanto 85,2 %.
24 2-(E)-buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 173 - 175°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C26H36N2°5 (456,6): laskettu (%): C = 69,39, H = 7,95, N = 6,15, saatu (%): C = 69,12, H = 8,04, N = 6,04.
UV:/lmaxl = 227 nm (£ = 13848) ja l^max2 = 318 nm ( £, = 52267) .
Esimerkki 14 5.5- dimetyyli-3-(E)—[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-2"' -[bis-(2"-metyyli-etyyli)-amino-etoksi-imino]-2-syklohekseeni
TySskennellSSn esimerkin 3 mukaisesti silia erotuksella, et-tS 26,4 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli-3-(E)-(4'-kloori-fenyyli) -vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia saatetaan rea-goimaan l-di-isopropyyliamino-2-kloori-etaanin 18,0 g:n (0,11 moolia) kanssa. N3in saadaan 34,2 g haluttua yhdistet-ta, saanto 84,9 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 150 - 151°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C28H39C-LN2°5 (519,1): laskettu (%): C = 64,78, H = 7,57, Cl = 6,83, N = 5,39, saatu (%): C = 64,37, H = 7,44, Cl = 6,66, N = 5,32.
UV: λ-max = 325 nm ( £= 53228).
Esimerkki 15 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-1-(E)-(2"-dimetyyliamino-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
TySskennellSSn esimerkin 5 mukaisesti sillS erotuksella, et-tS l-dimetyyliamino-3-kloori-propaanin sijasta kaytetaan 11,8 g (0,11 moolia) l-dimetyyliamino-2-kloori-etaania. N3in saadaan 29,5 g haluttua yhdistetta, saanto 84,9 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 176 - 178°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C24H31CIN2O5 (463,0): laskettu (%): C = 62,26, H = 6,74, Cl = 7,65, N = 6,05, saatu (%): C » 62,26, H = 6,38, Cl = 7,57, N = 5,99. uv: Λ max = 325 nm (£ = 55759).
90867 25
Esimerkki 16 5.5- dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-1-(E)- (2'-N-piperidyyli-etyyli)-oksi-imino-2-syklohekseeni
TydskennellSSn esimerkin 3 mukaisesti sillS erotuksella, et-tS 2-dimetyyliamino-l-kloori-etaanin sijasta kSytetSSn 16,2 g (0,11 moolia) N-piperidyyli-2-kloori-etaania. NSin saadaan 26,2 g haluttua yhdistetta, saanto 74,3 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 157 - 159°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H36N2O5 (468,6): laskettu (%): C = 69,19, H = 7,75, N = 5,98, saatu (%): C .= 68,92, H = 7,82, N = 5,95.
UV:^max = 318 nm (£.= 47116).
Esimerkki 17 5.5- dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-1-(E)-(N-morfolino-etok-si-imino)-2-syklohekseeni
TydskennellSSn esimerkissS 3 esitetyllS tavalla sillS erotuksella, etta l-dimetyyliamino-2-kloori-etaanin sijasta kSytetS3n 16,5 g (0,11 moolia) l-morfolino-2-kloori-etaania. N3in saadaan 30,0 g haluttua yhdistetta, saanto 87,8 %.
2-(E)-buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 154 - 155eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C25H34N2O6 (458,5): laskettu (%): C = 65,48, H = 7,47, N = 6,11, saatu (%): C = 65,73, H = 7,56, N = 6,05.
UV: f^max = 318 nm ( £= 42172).
26
Esimerkki 18 D,L-5,5-dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-1-(E) -(3"-dimetyyliamino-2"-metyyli-propoksi-imino)-2-sykloheksee-ni
TyfiskennellSSn esimerkissS 3 esitetyllS tavalla silia ero-tuksella, ettS IShtdaineina kSytetSSn 26,4 g 5,5-dimetyyli- 3- (E) — [(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E) -oksiimia ja 14,91 g (0,11 moolia) l-dimetyyliamino-2-metyy-li-3-kloori-propaania. NSin saadaan 34,2 g haluttua yhdis-tettS, saanto 91,3 %. Sp. 65 - 67°C.
.2-(E)-buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 180 - 183°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C26H35CIN2O5 (491,0): laskettu (%): C = 63,59, H = 7,19, Cl = 7,22, N = 5,71, saatu (%): C = 63,53, H = 7,23, Cl = 7,19, N = 5,43.
UV: λ-max = 238 nm (6= 13867).
Esimerkki 19 5,5-dimetyyli-3-(E) — [(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-1-(E)- (3"-[bis-(2'-metyyli-etyyli)-amino-propoksi-imino]-2-syklohek-seeni
TydskennellSSn esimerkin 12 mukaisesti sillS erotuksella, ettS oksiimikomponenttina kSytetSSn 26,4 g (0,1 moolia) 5,5-, dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen- 1- oni-(E)-oksiimia. NSin saadaan 34,1 g haluttua yhdistetta, saanto 81,8 %.
2- (E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 104 - 109eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C29H41CIN2O5 (533,1): \ laskettu (%): C = 65,33, H = 7,75, N = 5,26, Cl = 6,66, saatu (%): C = 65,29, H = 7,92, N = 5,22, Cl = 6,65.
UV:^max = 323 nm (£= 53985).
90867 27
Esimerkki 20 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(4"-fenyyli-metyyli-1"-piperatsinyyli-propoksi-imino)-2-syklo-hekseeni
Tydskenneliaan esimerkin 1 mukaisesti silia erotuksella, et-ta lShtCaineina kSytetSSn 26,4 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-1-oni-(E)-oksiimia ja 27,8 g (0,11 moolia) 1-(4'-fenyyli-metyyli-1'-piperatsinyyli)-3-kloori-propaania. NSin saadaan 48,0 g ha-luttua yhdistetta, saanto 97,6 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/2) sulaa 218 - 219°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C38H46CIN3O9 (724,2): laskettu (%): C = 63,02, H = 6,40, N = 5,80, Cl = 4,90, saatu (%): C = 63,10, H = 6,62, N = 5,71, Cl = 4,90.
UV: max = 324 nm (£= 52501).
Esimerkki 21 5.5- dimetyyli-3-(E)-fenyyli)-vinyyli-1-(E)-[(4"-fenyyli-me-tyyli)-piperatsinyyli]-propoksi-imino-2-syklohekseeni
TydskennellSSn esimerkin 1 mukaisesti silia erotuksella, et-ta i-dimetyyliamino-3-kloori-propaanin sijasta kaytetaan 27,8 g (0,11 moolia) 1-(4'-fenyyli-metyyli-1'-piperatsinyyli )-3-kloori-propaania. Nain saadaan 43,3 g haluttua yhdistetta, saanto 94,7 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/2) sulaa 210 - 212°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C38H47N3O9 (689,8): laskettu (%): C = 66,16, H = 6,87, N = 6,10, saatu (%): C = 66,04, H = 6,91, N = 5,97.
UV: i^max = 319 ™ (£-= 50887).
Esimerkki 22 D,L-5,5-dimetyyli-3-(E)-fenyyli-vinyyli-1-(E)-[(2'-dimetyy- li-amino-2'-metyyli)-etoksi-imino]-2-syklohekseeni 28
TydskennellSSn esimerkin 3 mukaisesti silia erotuksella, et-tS l-dimetyyliamino-2-kloori-etaanin sijasta kaytetaan 13,3 g (0,11 moolia) D,L-dimetyyliamino-2-metyyli-l-kloori-etaa-nia. Ν3ΐη saadaan 26,3 g haluttua yhdistetta, saanto 80,4 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 142 - 144°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C25H34N2O5 (442,5): laskettu (%): C = 67,85, H = 7,75, N = 6,33, saatu (%): C = 67,82, H = 7,81, N = 6,30.
UV:/lmax = 318 nm (£ = 47946).
Esimerkki 23 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(4'-metoksi-fenyyli)-vinyyli] -1-(E)-(2"-dietyyliamino-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
Tydskenneliaan esimerkin 3 mukaisesti silia erotuksella, etta lahtdaineina kaytetaan 27,1 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyy-li-3-(E)-[(4'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 14,91 g (0,11 moolia) l-dietyyliamino-2-kloori-etaania. N8in saadaan 32,5 g haluttua yhdistetta, saanto 87,7 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 138 - 14l°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H38N2O6 (486,6): laskettu (%): C = 66,64, H = 7,87, N = 5,76, saatu (%): C = 66,75, H = 7,75, N = 5,84. uv: max1 = 3 31 nm (£= 38142) ja ·! ^max2 = 243 nm ( £= 12940).
Esimerkki 24 5,5-dimetyyli-3-(E) — [(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)- (N- morfolino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni 29 90867
TyCskennellSSn esimerkin 3 mukaisesti silia erotuksella, et-tS lahtdaineina kaytetaan 27,5 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3-(E)-[(4’-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 18,01 g (0,11 moolia) l-kloori-3-morfolino-pro-paania. N3in saadaan 38,28 g haluttua yhdistetta, saanto 95 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 186 - 191°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H35CIN2O5 (51.9,02): laskettu (%): C = 62,47, H = 6,79, Cl = 6,83, N = 5,39, saatu (%): C = 62,51, H = 6,63, Cl = 6,76, N = 5,35.
UV: (I max1 = 327 nm (£ = 47821), max2 = 340 nm (£ = 37664).
Esimerkki 25 D,L-5,5-dimetyyli-3-(E)-[(4'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)- (2"-metyyli-3"-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2-syklo-hekseeni
Ty5skenneliaan esimerkin 3 mukaisesti silia erotuksella, et-ta lahtaaineina kaytetaan 27,1 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyy-li-3-(E)-[(4'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-i-oni-(E)-oksiimia ja 14,9 g (0,11 moolia) l-dimetyyliamino-2-me-tyyli-3-kloori-propaania. N3in saadaan 30,46 g haluttua yhdistetta, saanto 82,2 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 160 - 167eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H30N2O6 (486,6): laskettu (%): C = 66,64, H = 7,87, N = 5,76, saatu (%): C = 66,56, H = 7,86, N = 5,77 UV^max1 = 3 30 nm (£= 42345) ja (imax2 = 244 nm (C = 12199).
30
Esimerkki 26 5.5- dimetyyli-3-(E) -[(2'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(N-piperidinyyli-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
TyfiskennellSSn esimerkin 3 mukaisesti silia erotuksella, et-ta lShtdaineina kSytetSSn 27,5 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3-(E)-[(2'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E) -oksiimia ja 14,3 g (0,11 moolia) 1-kloori-piperidinyyli-etaania. N3in saadaan 31 g haluttua yhdistetta, saanto 80,3 %.
2- (E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 147 - 149eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H35CIN2O5 (503,02): laskettu (%): C = 64,46, H = 7,01, Cl = 7,04, N = 5,57, saatu (%): c = 64,55, H = 6,97, Cl = 7,06, N = 5,55.
UV: i^max1 = 235 nm ( £ = 12600) ja ^max2 = 322 nm ( £ = 41487).
Esimerkki 27 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(N-morfolino-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
Tydskenneliaan esimerkin 3 mukaisesti silia erotuksella, et-ta lahtfiaineina kaytetaan 27,5 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3- (E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E) -oksiimia ja 16,46 g (0,11 moolia) l-kloori-2-morfolino-etaa-nia. N8in saadaan 36,56 g haluttua yhdistetta, saanto 95 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 154 - 157°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C26H33ClN206 (504,99): laskettu (%): C = 61,83, H = 6,58, Cl = 7,01, N = 5,54, saatu (%): C = 61,81, H = 6,53, Cl = 6,95, N = 5,59.
UV: maxi = 327 nm ( 48132) ja ^.max2 = 340 nm (£,= 36921).
90867 31
Esimerkki 28 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(3'-kloori-fenyyli)-vinyyli] — l— (E) — (N— morfolino-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
TydskennellSSn esimerkin 3 mukaisesti sills erotuksella, et-tS IShtdaineina kSytetSSn 27,5 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3-(E)-[(3'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 16,4 g (0,11 moolia) l-kloori-2-morfolino-etaa-nia. NSin saadaan 33,91 g haluttua yhdistettS, saanto 87,2 %.
2- (E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 136 - 138eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C26H33CIN2O6 (504,99): laskettu (%): C = 61,83, H = 6,58, Cl = 7,01, N = 5,54, saatu (%): C = 61,62, H = 6,59, Cl = 6,96, N = 5,49.
UV:/^maxl = 324 nm (£ = 43152), f^max2 = 337 nm ( = 33209).
Esimerkki 29 5.5- dimetyyli-3-(E) — [(3'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(N-morfolino-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
TydskennellSSn esimerkin 3 mukaisesti sillS erotuksella, et-tS lShtfiaineina kSytetSSn 27,1 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3- (E)-[(3'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 16,46 g (0,11 moolia) l-kloori-2-morfolino-etaania. NSin saadaan 31,8 g haluttua yhdistettS, saanto 82,7 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 123 - 125eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H36N2O7: laskettu (%): C = 64,77, H = 7,24, N = 5,59, saatu (%): C = 64,52, H = 7,17, N = 5,56.
UV:<^max = 327 nm (6,= 42260).
32
Esimerkki 30 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(31-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-1-(E) -(N-morfolino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni
TySskennellSSn esimerkin 3 mukaisesti sills erotuksella, et-tS lShtfiaineina kaytetSSn 27,1 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3-(E)-[(31-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-1-oni-(E)-oksiimia ja 18,01 g (0,11 moolia) l-kloori-3-morfolino-propaania. NSin saadaan 35,78 g haluttua yhdistettS, saanto 89,8 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 125 - 130eC:ssa. Analyysi yhdisteelle C2BH32N2O7 (514,6): laskettu (%): C = 65,34, H = 7,14, N = 5,44, saatu (%): C = 66,74, H = 7,75, N = 5,47.
UV: ilmax = 327 nm ( £ = 41736).
Esimerkki 31 5.5- dimetyyli-3-(E) -[(4'kloori-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(2"-dietyyliamino-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
TyfiskennellSSn esimerkissS 3 esitetyllS tavalla sills erotuksella, ettS lMhtSaineina kaytetaan 27,5 g (0,1 moolia) 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(4'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-syklo-heksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 14,91 g (0,11 moolia) 1-dietyy-liamino-2-kloori-etaania. N3in saadaan 33,45 g haluttua yhdistetta, saanto 89,2 %.
2-(E)-buteenidioaattisuola (1/1) sulaa 134 - 137°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C26H35CIN2O5 (491,0): laskettu (%): C = 63,59, H = 7,19, Cl = 7,22, N = 5,7, saatu (%): C = 63,50, H = 7,13, Cl = 7,20, N = 5,65. uv: K max1 = 32 3 nm (£ = 51805) ja flmax2 = 239 nm ( t = 13375) .
II
90867 33
Esimerkki 32 5.5- dimetyyli-3-(E)-[(2'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-l-(E) -(2"-di-isopropyyliamino-etoksi-imino)-2-syklohekseeni
TydskenneliaSn esimerkin 3 mukaisesti sills erotuksella, et-ta lahtdaineina kaytetaan 27,1 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3-(E)-[(2'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 18,8 g (0,11 moolia) 1-di-isopropyyliamino- 2-kloori-etaania. N3in saadaan 34,64 g haluttua yhdistetta, saanto 87 %.
2- (E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 131 - 133°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C29H42N2O6 (514,2): laskettu (%): C = 67,71, H = 8,17, N = 5,44, saatu (%): C = 67,57, H = 8,22, N = 5,56.
U^i-max1 = 336 nm ( £ = 30953 ) ja l^max2 = 240 nm (^ = 11878).
Esimerkki 33 5.5- dimetyyli-3-(E) -[(2'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-l-(E)-(N-piperidinyyli-etoksi-imino)-syklohekseeni
Tyfiskenneliaan esimerkin 3 mukaisesti silia erotuksella, et-ta lahtdaineina kaytetaan 27,1 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyyli- 3— (E) — [(2'-metoksi-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 14,3 g (0,11 moolia) l-kloori-2-piperidinyy-li-etaania. Nain saadaan 34,78 g haluttua yhdistetta, saanto 91 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 146 - 148°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C28H38N2°6 (498,6): laskettu (%): C = 67,44, H = 7,68, N = 5,61, saatu (%): C = 67,29, H = 7,77, N = 5,59.
UV:/lmax = 338 nm (£= 37914).
Esimerkki 34 5,5-dimetyyli-3-(E)-[(3'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-1-(E)-(N- morfolino-propoksi-imino)-2-syklohekseeni 34
TydskennellSSn esimerkin 3 mukaisesti sillS erotuksella, ettS lMhtSaineina kaytetaan 27,5 g (0,1 moolia) 5,5-dimetyy-li-3-(E)-[(3'-kloori-fenyyli)-vinyyli]-2-sykloheksen-l-oni-(E)-oksiimia ja 18,81 g (0,11 moolia) l-kloori-3-morfolino-propaania. N3in saadaan 37,56 g haluttua yhdistetta, saanto 93,4 %.
2-(E)-buteenidioaatti-suola (1/1) sulaa 141 - 145°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C27H35CIN2O6 (519,02): laskettu (%): C = 62,47, H = 6,79, Cl = 6,83, N = 5,39, saatu (%): C = 62,61, H = 6,71, Cl = 6,85, N = 5,33.
UV: l^maxl = 320 nm ( £ = 43529) ja (I max2 = 239 nm ( ζ, = 12868).
Esimerkki 35
Injektoitavat koostumukset, joiden aktiivisen aineosan pi-toisuus on 25 mg
Yhden ampullin koostumus on seuraava: aktiivista aineosaa 25,0 mg kahdesti tislattua vetta 5 ml
Esimerkki 36
Tabletit, joiden aktiivisen aineosan pitoisuus on 25 mg
Valmistetaan tabletteja, joiden koostumus on seuraava: aktiivista.aineosaa 25,0 mg maissitarkkelystS 97,0 mg polyvinyylipyrrolidonia 175,0 mg magnesiumstearaattia 3,0 mg kokonaispaino 300,0 mg
Aktiivisen aineosan ja maissitarkkelyksen seos m3rkagranu-loidaan 10 - 15%:isen polyvinyylipyrrolidonin vesiliuoksen li 90867 35 kanssa. Rakeet kuivatetaan, sekoitetaan magnesiumstearaatin kanssa ja puristetaan tableteiksi.
Esimerkki 37
Rakeet, joiden aktiivisen aineosan pitoisuus on 25 mg
Valmistetaan raeytimiS, joiden koostumus on seuraava: aktiivista aineosaa 25,0 mg maissitårkkelysta 245,0 mg gelatiinia 8,0 mg talkkia 18,0 mg magnesiumstearaattia 4,0 mg kokonaispaino 300,0 mg
Aktiivisen aineosan ja maissitarkkelyksen seos kostutetaan 10%:isella gelatiinin vesiliuoksella, granuloidaan purista-malla seulan lapi ja rakeet kuivatetaan 40 - 45°C:ssa. Kui-vatut rakeet seulotaan uudelleen, homogenoidaan talkin ja magnesiumstearaatin kanssa ja puristetaan raeytimiksi, joiden paino on 300,0 mg.
Raeytimet pSSllystetSSn sokerista ja talkista koostuvalla kerroksella tunnetulla tavalla. NSin saadut rakeet vårjStSSn myrkyttdmSllå ruoka-ainevSrillS halutun vårisiksi ja kiillo-tetaan mehilSisvahalla.
Esimerkki 38
Rakeet, joiden aktiivisen aineosan pitoisuus on 50 mg
Valmistetaan raeytimiS, joiden koostumus on seuraava: aktiivista aineosaa 50,0 mg laktoosia 97,0 mg polyvinyylipyrrolidonia 2,0 mg magnesiumstearaattia 1,0 mg kokonaispaino 150,0 mg
Rakeiden valmistus, pMSllystys ja kiillotus suoritetaan esi-merkissS 37 esitetyllS tavalla.
36
Esimerkki 39
Gelatiinikapselit, joiden aktiivisen aineosan pitoisuus on 100 mg
Valmistetaan gelatiinikapseleita, joiden koostumus on seu-raava: aktiivista aineosaa 100,0 mg maissitarkkelystå 190,0 mg aerosiilia 6,0 mg magnesiumstearaattia 4,0 mg kokonaispaino 300,0 mg
Ylia esitetyt aineosat homogenoidaan ja seos tSytetaSn sopi-van kokoisiin gelatiinikapseleihin.
II
Claims (8)
- 90867 37
- 1. Menetelmå uusien terapeuttisesti kåyttokelpoisten kaavan I mukaisten R1 /R R2 \R4 ch3 CH3 substituoitujen styreenijohdannaisten ja niiden farmaseutti-sesti sopivien happoadditiosuolojen ja kvaternaaristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa A merkitsee suoraa tai haarautunutta C2Jj-alkyleeniryh- maa, R1 ja R2 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ne merkit-sevat vetyå, halogeenia, tai alempaa alkoksia, R3 ja R4 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ne merkit-sevat C1.5-alkyylia tai R3 ja R4 muodostavat yhdessa sen typpiatomin kanssa, johon ne liittyvat, 4-...6-jasenisen renkaan, joka voi sisaltaa ylimaaraisena rengasjasenena happiatomin tai viela yhden typpiatomin ja viimeksi mainittu typpiatomi voi sisaltaa valinnanvaraisesti C,.3-al-kyyli- tai bentsyylisubstituentin, tunnettu siita, etta yleisen kaavan II 38 ch3 ch3 mukainen stilbeenijohdannainen, jossa kaavassa R1 ja R2 mer-kitsevåt samaa kuin yllå ja Y merkitsee happea, rikkiå tai kaavan =N-OH mukaista ryhmåå, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III /r3 X-A'N mukaisen aminoalkyylijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa A, R1 ja R2 merkitsevåt samaa kuin yllå ja X merkitsee halogee-nia tai kaavan -0-NH2 mukaista ryhmåå, inertisså liuottimessa tai liuotinseoksessa emåksisen kondensaatioaineen låsnåolles-sa ja haluttaessa muunnetaan saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyvåksyttåvåksi happoadditiosuolaksi tai kvaternaariseksi ammoniumsuolaksi tai haluttaessa vapautetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste sen suolasta.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå valmistetaan yleiskaavan I mukaiset yhdis-teet, jossa kaavassa A merkitsee etyleeniå, trimetyleeniå tai 2-metyylitrimetyleeniå. li Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmå, 2 tunnettu siitå, ettå valmistetaan kaavan I mukaiset 90867 39 yhdisteet, jossa kaavassa R1 ja R2 ovat samanlaisia tai eri-laisia ja ne merkitsevåt vetyå, klooria tai metoksia.
- 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R3 ja R4 ovat samanlaisia tai eri-laisia ja merkitsevåt metyyliå tai etyyliå.
- 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R3 ja R4 muodostavat yhdesså viereisen typpiatomin kanssa piperatsinyyli-, N-metyylipiperatsi-nyyli-, N-bentsyylipiperatsinyyli-, morfolino- tai piperi-dinorenkaan.
- 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen 2(E)-buteenidioaattisuolat.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå emåksisenå kondensaatioaineena kåytetåån alkalimetallialkoholaattia, orgaanista emåstå, alkalimetalli-hydridiå, alkalimetalliamidia tai alkalimetallihydroksidia.
- 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå emåksisenå kondensaatioaineena kåytetåån natriummetylaattia, pyridiiniå, natriumhydridiå, natriumami-dia tai natrium- tai kaliumhydroksidia. 40
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU876171A HU202195B (en) | 1987-12-31 | 1987-12-31 | Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds |
| HU617187 | 1987-12-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI886066A7 FI886066A7 (fi) | 1989-07-01 |
| FI90867B FI90867B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90867C true FI90867C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=10971303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI886066A FI90867C (fi) | 1987-12-31 | 1988-12-30 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4939142A (fi) |
| JP (1) | JPH0222258A (fi) |
| CN (1) | CN1022103C (fi) |
| AT (1) | AT396362B (fi) |
| AU (1) | AU610966B2 (fi) |
| BE (1) | BE1004906A3 (fi) |
| CA (1) | CA1326484C (fi) |
| CH (1) | CH678322A5 (fi) |
| CS (1) | CS274494B2 (fi) |
| DD (1) | DD287491A5 (fi) |
| DE (1) | DE3900028A1 (fi) |
| DK (1) | DK728888A (fi) |
| ES (1) | ES2024077A6 (fi) |
| FI (1) | FI90867C (fi) |
| FR (1) | FR2625501B1 (fi) |
| GB (1) | GB2213481B (fi) |
| GR (1) | GR1002384B (fi) |
| HU (1) | HU202195B (fi) |
| IL (1) | IL88827A (fi) |
| IT (1) | IT1227919B (fi) |
| NL (1) | NL8803221A (fi) |
| PL (1) | PL154358B1 (fi) |
| SE (1) | SE503227C2 (fi) |
| YU (1) | YU47605B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT67314A (en) * | 1993-04-09 | 1995-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them |
| US6573282B1 (en) | 1995-09-12 | 2003-06-03 | Adolor Corporation | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
| US5849761A (en) * | 1995-09-12 | 1998-12-15 | Regents Of The University Of California | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
| WO2001068621A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Novel cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor |
| US7415634B2 (en) * | 2004-03-25 | 2008-08-19 | International Business Machines Corporation | Method for fast system recovery via degraded reboot |
| JP4912281B2 (ja) * | 2007-11-27 | 2012-04-11 | 三菱電機株式会社 | 回路基板のはんだ付け用治具 |
| US20100021276A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-28 | James Baughman | Tilt loading platform for wheeled vehicles |
| MX2017013222A (es) * | 2015-04-15 | 2018-02-15 | Valent Biosciences Llc | Derivados de acido (s)-2'-vinil-abscisico. |
| WO2019084476A1 (en) * | 2017-10-26 | 2019-05-02 | University Of Tennessee Research Foundation | ANTAGONISTS OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR 23 AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS |
| CN110305054B (zh) * | 2019-07-19 | 2021-03-02 | 哈尔滨工业大学 | 一种双取代苯乙烯类衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4083978A (en) * | 1976-01-27 | 1978-04-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxime ethers |
| GB1493222A (en) * | 1976-01-27 | 1977-11-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Cycloalkanone oxime ethers and process for the preparation thereof |
| HU180739B (en) * | 1979-07-03 | 1983-04-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing basic oxime-ethers |
| HU188250B (en) * | 1983-02-08 | 1986-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for producing of basical oxim-ethers |
| HU189226B (en) * | 1983-02-08 | 1986-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for producing basic oxime-ethers |
| HU189227B (en) * | 1983-02-08 | 1986-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for preparing basic oxime-ethers |
| HU197205B (en) * | 1984-07-10 | 1989-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of medical compositions against angine |
| US4803286A (en) * | 1987-08-19 | 1989-02-07 | Merck & Co., Inc. | Amino-2-hydroxypropyloximinoheterocycle α-blockers |
-
1987
- 1987-12-31 HU HU876171A patent/HU202195B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-28 CH CH4830/88A patent/CH678322A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-28 JP JP63329543A patent/JPH0222258A/ja active Pending
- 1988-12-29 DK DK728888A patent/DK728888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-29 IL IL88827A patent/IL88827A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 SE SE8804688A patent/SE503227C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 CS CS900788A patent/CS274494B2/cs unknown
- 1988-12-29 YU YU238288A patent/YU47605B/sh unknown
- 1988-12-29 FR FR8817386A patent/FR2625501B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 DD DD88324422A patent/DD287491A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 CN CN88105623A patent/CN1022103C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 BE BE8801447A patent/BE1004906A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 AT AT0320788A patent/AT396362B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 FI FI886066A patent/FI90867C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 GR GR880100869A patent/GR1002384B/el unknown
- 1988-12-30 AU AU27627/88A patent/AU610966B2/en not_active Ceased
- 1988-12-30 IT IT8823180A patent/IT1227919B/it active
- 1988-12-30 PL PL1988276892A patent/PL154358B1/pl unknown
- 1988-12-30 ES ES8900368A patent/ES2024077A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 GB GB8830417A patent/GB2213481B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 NL NL8803221A patent/NL8803221A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-30 CA CA000587330A patent/CA1326484C/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-02 DE DE3900028A patent/DE3900028A1/de not_active Ceased
- 1989-01-26 US US07/301,944 patent/US4939142A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3813384A (en) | Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof | |
| DE68915900T2 (de) | Angiogenese hemmendes Mittel. | |
| HU211679A9 (en) | Benzamide derivatives | |
| FI90867C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2000500481A (ja) | 新規ニューロキニンアンタゴニストとしての３―（４―置換―ピペリジニル―１）―１―（３，４―ジクロロフェニル）プロピルカーバメートおよび尿素および誘導体 | |
| EP1324992B1 (en) | Cyclized benzamide neurokinin antagonists for use in therapy | |
| DE69002079T2 (de) | 5,11-Dihydro-6H-dipyrido [3,2-b:2',3'-e]diazepin-6-one und deren Verwendung in der Vorbeugung und Behandlung von AIDS. | |
| FI80269B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner. | |
| US5130487A (en) | Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| US4110472A (en) | Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes | |
| US3954764A (en) | Dibenzo [b,f]thiepins bearing piperazinyl substitution | |
| US3966737A (en) | Fluoro-substituted dibenso[b,f] thiepins | |
| HU199813B (en) | Process for producing new benzothiazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| HU181580B (en) | Process for preparing 1-benzoxepin-5/2h/-one derivatives | |
| FI78682C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar. | |
| US3963740A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides | |
| US5234934A (en) | Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| RU2134683C1 (ru) | Амиды аминокарбоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| AU650375B2 (en) | Aminoalkyl-substituted 5,6-dihydro-dibenz(b,e)azepine-6,11-dione-11-oximes | |
| US5439940A (en) | Benz[e]indene derivatives | |
| US4304790A (en) | 2-(Alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)-4-[2-anilinoalkylamino)-1-hydroxyethyl]phenols and derivatives thereof | |
| US5523303A (en) | Trisubstituted cycloalkane derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR102253721B1 (ko) | 벤조티오펜 화합물 | |
| HU211257A9 (hu) | Szubsztituált sztirolszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-6., 10., 13-15., 17. és 18. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYOER |